NEFROPATÍA DIABÉTICA

EndocrinologíaDra. Magdalena Moreno Todd.

Paola Cervantes Hernández901

UNIVERSIDAD VERACRUZANAFacultad de Medicina

Contenido: INTRODUCCIÓN ETIOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA

Alteraciones hemodinámicas. MEDIADORES DE LESIÓN RENAL

Sistema renina angiotensina aldosterona SRRA LESIONES ESTRUCTURALES EN ND CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS, ESTADIOS Y

EVOLUCIÓN Prevención y tratamiento Control intensivo de glucosa Hipertensión arterial Bloqueo del SRRA Lípidos y ND Otras medidas.

La diabetes es una enfermedad vascular

Retinopatía diabética~ 50%Causa principal de ceguera en adultos en edad de trabajo1

Nefropatía diabética~ 35%

Causa principal de enfermedad renal en etapa terminal2

Enfermedad cardiovascular~ 45%

ApoplejíaAumento en la mortalidad cardiovascular y apoplejía de 2 a veces3

Neuropatía diabética~ 40%Causa principal de amputaciones no traumáticas de las extremidades inferiores5

8/10 pacientes diabéticos mueren deeventos CV4

1 Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99–S102. 2 Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94–S98.

3 Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672–676. 4 Gray RP & Yudkin JS. In Textbook of Diabetes 1997.5Mayfield JA, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S78–S79. Decision Resources., Inc.1999.

6.8 millones de mexicanos con diabetes

2025: >11 millones con diabetes. Alrededor de 99% con DM2

2005: causa No. 1 de muerte en México

Triplica el riesgo de infartos y enfermedad cerebrovascular

Principal causa de insuficiencia renal, ceguera y amputaciones no traumáticas. Principal causa de hospitalización

Consume un porcentaje muy elevado del presupuesto en salud

6.8 millones de mexicanos con diabetes

2025: >11 millones con diabetes. Alrededor de 99% con DM2

2005: causa No. 1 de muerte en México

Triplica el riesgo de infartos y enfermedad cerebrovascular

Principal causa de insuficiencia renal, ceguera y amputaciones no traumáticas. Principal causa de hospitalización

Consume un porcentaje muy elevado del presupuesto en salud

Fuente: Atlas de Diabetes, Federación Internacional de Diabetes 2010 /Salud Publica de México 2002;44:572-3Salud Publica de México 2005;47:179-80

Panorama en México

Enfermedad de Kimmelstiel-Wilson

Glomeruloesclerosis diabética

Nefropatía del diabético

Inzucchi SE, Sherwin RS. Diabetes Mellitus. In: Goldman L, Ausiello D, eds. Cecil Textbook of Medicine. 23rd ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier; 2007: chap 248.

NEFROPATÍA DIABÉTICA (ND)

Causa más frecuente de Insuficiencia Renal Crónica (IRC) en México. Cerca de 50% de los pacientes que ingresan a diálisis son diabéticos. Somos el país con mayor prevalencia de nefropatía:

DM-2: 70% algún grado de nefropatía▪ Promedio de duración de DM con microalbuminuria: 6 años.▪ Promedio de duración de DM con macroalbuminuria: 11 años.

Síndrome Clínico

ND sólo de desarrolla en un subgrupo de pacientes con DM.

Estudios epidemiológicos y familiares: asociación genética.

En México no hay polimorfismos que confiera susceptibilidad.

Factores que modifican desarrollo de ND: valores de glucosa sérica, PA.

NEFROPATÍA DIABÉTICA

DM-1

• Incidencia acumulativa de microalbuminuria es de 12.6% a los 7 años.

• 33% a los 18 años.

DM-2

• 8% proteinuria en el Dx.

Microalbuminuria presente

desde el Dx.

En términos globales 20% de la pob con DM-1 desarrolla algún grado de nefropatía mientras que un 10-40% pob con DM-2 la

presenta.

Etiología de la IRC

ETIOLOGÍA % Nefropatía Diabética 41

Hipertensión Arterial 28

Glomerulonefritis Crónica 11

Enf. Quísticas y hereditarias 3

Otras 12Desconocidas 5

La Diabetes Mellitus es la causa más importante de IRC en nuestro medio

Manual CTO 7ma. Edición

Etiología y Fisiopatología

Mismos mecanismos DM1 y DM2.

HTA, Dislipidemia, Obesidad, Enfermedad Renal Isquémica.

Expansión mesangial acumulación de matriz extracelular.

Incremento en el grosor de la membrana basal glomerular

Aumento en la excreción urinaria de albúmina

Hipertrofia glomerular

Hiperfiltración glomerular

ND Temprana:

Fibrosis intersticial

Glomeruloesclerosis

Disminución de la función renal

Proteinuria

ND Avanzada:

No exenta de daño renal, se han demostrado lesiones glomerulares en biopsias renales de pacientes sin evidencia clínica de afección renal

Etiología y Fisiopatología…

HIPERGLUCEMIA

Nefropatía Diabética

Mediadores humorales Citocinas Factores de crecimiento

Alteraciones hemodinámicas, metabólicas y estructurales

Activación de vías de señalización Factores de transcripción

Median y Amplifican la lesión renal

GLUT-1

Intracelular de Glucosa

ND

Alteraciones Hemodinámicas

Hiperglucemia

lesión endotelial, glomerular y tubular.

Disminución de resistencias vasculares en arteriolas eferente

y aferente del glomérulo

Hiperfiltración glomerular.

Hiperperfusión glomerular.

1. Hipertrofia del túbulo proximal

2. Aumento en el número de transportadores de Na/glucosa

El incremento en la reabsorción proximal del Na disminuye la cantidad de Na y Cl en el asa de Henle, lo cuál activa la mácula densa originando mayor liberación de sustancias vasoactivas (adenosina, NO, prostaglandinas) que provocan disminución en la resistencia arteriolas aferentes, incremento síntesis de renina y activación del SRAA con el consiguiente aumento del flujo glomerular.

Alteraciones hemodinámicas

Sustancias involucradas en la fisiopatogenia de la nefropatía

diabética:

• Angiotensina II• Óxido Nítrico• Prostaglandinas• Insulina• Productos avanzados de la

glucosilación• Radicales libres• Glucagón• Hormona de crecimiento• TGF-β• Factor de crecimiento vascular

endotelial (VEGF)• PKC• Sorbitol

*Aumento de presión

intraglomerular

Hipertensión

Glomerular

-Aumento síntesis de matriz mesangial.-Engrosamiento de la membrana basal glomerular

*Aumento de filtración

glomerular

+ liberación de citocinas y factores de crecimiento.

Mediadores de lesión renal

Elevada concentración glucosa

*1AGEs

aumenta el estrés oxidativo

+ producción de radicales libres

activa SRAA

Libera citocinas

Libera factores de crecimiento.

*1 productos avanzados de la glucosilación

AGEs

Alteran estructura y función de moléculas intra y extracelulares.

Aumentan formación de radicales libres y estrés oxidativo.

Modulan expresión de citocinas y factores del crecimiento.

Síntesis de TGF-β, activan PKC y aumentan síntesis de componentes de membrana basal .

Mediadores de lesión renal…

Glucosa Sorbitolaldosarreductasa

A nivel : • Regula osmolaridad medular.• Control del volumen capilar.

Los componentes celulares del riñón ingresan la glucosa de manera insulinodependiente. • un aumento en los valores plasmáticos de glucosa

origina un aumento en los niveles de glucosa intracelular.

Este incremento activa la aldosarreductasa con lo cuál aumente el sorbitol intracelular.

Sistema Renina Angiotensina Aldosterona SRAA

SRAA sistémi

co

SRAA local:

Todos se manifiestan en las células renales .La hiperglucemia aumenta la síntesis de angiotensinógeno y angiotensina II.

corazón

cerebro

riñón

Vasos sanguíneos

Sistema Renina Angiotensina Aldosterona SRAA

•Aumento en síntesis de matriz mesangial

•Aumento componentes de membrana basal

Alteraciones estructurales

•Podocitos

•Células tubulares

Apoptosis

•PKC•Sistema

Regulador JAK/STAT

•Incrementa síntesis de TGF-β

Activa

•Flujo y presión intraglomerular por vasoconstricción.

Incrementa

Angiotensina II: Aldosterona:

Incrementa

• síntesis de TGF-β

Lesiones

• Lesión Endotelial• Fibrosis tubulointersticial

Lesiones estructurales en ND

Anormalidades estructurales en ND:

• Expansión mesangial• Glomeruloesclerosis• Engrosamiento de la membrana basal• Células endoteliales en espuma• Aplanamiento y pérdida de los

podocitos• Células tubulares con depósitos de

glucógeno• Atrofia tubular• Inflamación intersticial• Fibrosis intersticial• Arterioesclerosis

NefronaGlomérulo

Tubulointersticio

Endotelio

Hallazgo temprano.Pacientes con ND podocitopenia visible antes de la evidencia clínica de lesión renal.La reducción en el num de podocitos correlaciona con el grado de albuminuria.Detectados en la orina de pacientes con proteinuria.

Lesiones estructurales en ND

Expansión mesangial: Secundaria a al aumento en la síntesis de los componentes

de la matriz mesangial por las células mesangiales glomerulares.

Los nódulos de Kimmelstiel-Wilson representan áreas de glomeruloesclerosis nodular debido al marcado incremento de la matriz mesangial.

Tubulointersticio: En ND hay un aumento de grosor en la membrana basal

tubular, fibrosis intersticial y arteriolosclerosis.

Características Clínicas, estadios y evolución:

MicroalbuminuriaExpresión urinaria : 30 a 300µg/dL.

DM-2 sin retinopatía

Deterioro de función renal en ausencia de

proteinuria.

DM-1 Microalbuminuria Proteinuria

•Microalbuminuria de corta duración.•Hb A1 menores de 8%.•Mantener PA diastólica < 90mmHg.•Concentración de Colesterol y triglicéridos normales.

Disminución de función renal en ausencia de proteinuria indica un mayor grado de daño tubulointersticial

Medición de la función renal

DM-1: 5 años después del Dx.

DM-2: cada año después de Dx.

Normoalbuminuria

Inserra F. Microalbuminaria como Marcador de Disfunción Endotelial, Riesgo Renal y Cardiovascular

Instituto de Investigaciones Cardiológicas (ININCA) – Universidad de Buenos Aires, Diciembre 2001. Recuperado el 26/09/10. http://www.renal.org.ar/rn/nc/gl/gl02.htm

EstadioCaracterísticas

Filtración glomerular Excreción renal

Albumina urinaria

posejercicioPresión Arterial

I. Hipertrofia e Hiperfunción

RenalElevada Normal +/- Normal

II. Lesiones Glomerulares sin

Enf. CrónicaElevada Normal Normal Normal

III. Nefropatía Incipiente Normal 20-200 μg/min Normal o

elevadaNormal o elevada

IV. Nefropatía Clínica Baja Proteinuria

nefrótica Elevada Elevada

V. Uremia Muy baja Proteinuria Elevada Elevada

Estadios clínicos de la ND

Mogensen y Christiansen demostraron que la microalbuminuria tiene un alto valor predictivo de

progresión de la lesión renal.

Prevención y Tratamiento

Buen control de la glucosa sérica (HbA1 < 7%)

Control intensivo de la presión arterial (< 130/80 mmHg).

Manejo temprano con inhibidores del SRAA.

Control de:

• Dislipidemia• Peso• Tabaquismo

Cuidado de uso de agentes nefrotóxicos.• Medios de contraste y aminoglucósidos.

Tratamiento no farmacológicoCambios en el estilo de vida

– Reducción de peso

– Evitar la ingesta excesiva de

alcohol

– Evitar la ingesta excesiva de sal

– Realizar actividad física

– Cambios en la alimentación

– Control del estrés

– Suspender tabaquismo.

Control intensivo de glucosa:

HbA1 menor a 7%= ND.

Disminución incidencia:

Microalbuminuria 39% Albuminuria 56%

con control intensivo de glucosa:

DM-1:

DCCT

Disminución incidencia:

Microalbuminuria 11%

Microalbuminuria- Albuminuria

3.5%

con control intensivo de glucosa:

DM-2:

UKPDS

Después de 8 años de seguimiento:

Tx intensivo: 11.5%

Tx convencional: 43.5%

Pacientes que progresaron a ND:DM-1:

Estudio de Kumamoto

Control intensivo de glucosa:

DM-2. Hipoglucemiantes orales (Tiazoledinedionas):

Disminuyen excreción urinaria de podocitos Previenen glomeruloesclerosis Reducen microalbuminuria. *No hay información acerca del efecto en la

progresión del daño renal.

HTA

DM-140%

DM-270%

PA > 140/90

Meta de Tx

TA <130-85TA <130-75

*proteinuria >1g/24hrs.

Uso de 2 o + fármacos.

PA 154 a 144 mmHg.

Reduce riesgo de microalbuminuria

un 29%

UKDPSTA 84 a 81mmHg

Reduce eventos cardiovasculares

un 50%.

HOT

UKDPS: United Kindom Prospective Diabetes StudyHOT: Hypertension Optimal Treatment

Bloqueo de sistema renina angiotensina aldosterona SRAA

Disminuye progresión de daño renal en pacientes con DM.

*Independiente de efecto en PA

DM-1

• APR elevada

DM-2

• APR disminuida

• Activación de sistemas locales del eje renina angiotensina

APR: Actividad plasmática de la renina.

El efecto nefroprotector de inhibición de SRAA en DM-2

fue demostrado con el uso de antagonistas del receptor de

angiotensina II (ARA II).

3 diferentes estudios (comparando losartán o irbesartán vs placebo) mostraron que este tipo de fármacos mejoran el control de la proteinuria y disminuyen la velocidad de la progresión de daño renal.

Bloqueo de sistema renina angiotensina aldosterona SRAA

En pacientes con ND el uso de antagonistas de aldosterona (espironolactona o eplenorona) ha demostrado disminución en la excreción urinaria de albúmina pero ningún efecto sobre la reducción de la tasa de filtración glomerular.

Con el uso de IECA o agentes ARA II puede observarse un incremento de 30% de las cifras de creatinina sérica posterior al inicio de estos medicamentos y estabilizarse a los dos meses de uso.

Un deterioro mayor de la función renal puede ser indicativo de presencia de estenosis de arteria renal.

Conclusión…

IECAARA

II

Efecto benéfico en el control de la PA.

Disminución de proteiuria.

Retraso en la progresión de daño renal.

Fármacos de 1era elección

Lípidos y ND

Hay evidencia de que las estatinas pueden:

preservar la tasa de filtración glomerular (TFG).

Disminuir proteinuria en DM.

<100 mg/dL

<70 mg/dL

Valores séricos

de colestero

l: LDL:

Otras medidas:a) Anemia: Etapas tempranas, antes de IRC. Relacionada con disminución en la

producción de eritropoyetina. Factor de riesgo para la progresión de ND y

retinopatías.

b) Eventos cardiovasculares:AAS a dosis menores. No se ha demostrado impacto negativo en función renal.

Otras medidas:c)Dieta: No se ha demostrado relación entre ingesta

protéica y desarrollo de enfermedad renal. Microalbuminuria presente: reducción

proteínas en 0.8-1.0 g/kg/día. Macroalbuminuria presente: reducción

proteínas 0.8 gr/kg/día y fósforo a 500-1000 mg/día.

Ingesta Na: 2000-2500 mg/día.

d) Calcificaciones Vasculares: Arterias coronarias. ND hay 25 veces más riesgo.

Bibliografía:

DORANTES CA, MARTÍNEZ SA. Endocrinología Clínica. Editorial: Manual Moderno. 3era edición. México DF, 2008.