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Directorate General for Advanced Therapies and Transplantation (DGTATx)

MINISTERIO DE SANIDADY POLITICA SOCIAL

Terapia celular y uso de células Madre

Natividad CalventeAugusto SilvaDirección General de TerapiasAvanzadas y Trasplantes

Ministerio de Sanidad y PoliticaSocial



Advanced Therapies and Transplantation

• Many diseases develop tissue destruction

• Sometimes, solutions deal with organ procurement and transplantation

• No specific organs are achievable for many diseases

• Cellular and tissue repair and regenerative medicine are arising as new alternatives to treatment of these diseases



• EuropeoPart IV of Annex I to Directive 2001/83/EC, as amended

by Directive 2003/63/EC.

• EspañolRD 1345/2007, de 11 de octubre, por el que se regula el procedimiento de autorización, registro y condiciones de dispensación de los medicamentos de uso humano fabricados industrialmente (BOE núm. 267, de 7 denoviembre)



LEGISLATION

MEDICAL DEVICES

93/42

? MEDICINAL PRODUCTS2001/83

MEDICALDEVICES

TISSUE ENGINEERING

CELL THERAPY GENE THERAPY BIOTECH CHEMICALS

ADVANCED THERAPIES



LEGISLATION

MEDICAL DEVICES

93/42

MEDICINAL PRODUCTS2001/83

MEDICALDEVICES

TISSUE ENGINEERING

CELL THERAPY GENE THERAPY BIOTECH CHEMICALS

ADVANCED THERAPIES



• Europeo

– Reglamento del parlamento europeo y del consejo sobre medicamentos de terapia avanzada, y por el que se modifican la Directiva 2001/83/CE y el Reglamento (CE) nº 726/2004



• DIRECTIVA 2004/23/CE del PARLAMENTO EUROPEO Y DEL CONSEJO, de 31 de marzo, que establecenormas de calidad y seguridad para la donación, obtención, evaluación, procesamiento, preservación, almacenamiento y distribución de células y tejidoshumanos

• Real Decreto 1301/2006, de 10 de noviembre, por el que se establecen las normas de calidad y seguridad para la donación, la obtención, la evaluación, el procesamiento, la preservación, el almacenamiento y la distribución de células y tejidos humanos y se aprueban las normas de coordinación y funcionamiento para su uso en humanos



• Donación, obtención, evaluación

• Procesamiento, preservación, almacenamiento y distribución



Advanced Therapies types

• Cellular somatic– Development of new techniques related with

regenerative medicine– Cellular growth and expansion

• Gene Therapy• Tissue Engineering

– Use of bio-molecules – synthetic matrix together with cells and tissues



Medicamentos de terapia celular somática la utilización en seres humanos de células somáticas vivas, tanto autólogas (procedentes del propio paciente), como alogénicas (de otro ser humano) o xenogénicas (de animales), cuyas características biológicas han sido alteradas sustancialmentecomo resultado de su manipulación para obtener un efecto terapéutico, de diagnóstico o preventivo por medios metabólicos, farmacológicos e inmunológicos. Dicha manipulación incluye la expansión o activación de poblaciones celulares autólogas «ex vivo» (p. ej., inmunoterapia adoptiva), la utilización de células alogénicas y xenogénicas asociadas con productos sanitarios empleados «ex vivo» o «in vivo» (p. ej., microcápsulas, matrices y andamiajes intrínsecos, biodegradables o no biodegradables).



• Autólogo, alogénico y xenogénico• Funcion curaiva o paliativa• Modificación sustancial• Medios metabólicos, farmacológicos o

inmunológicos• Asociación con productos sanitarios



INGENIERIA TISULAR

• consiste en células o tejidos genomanipulados, o los contiene; y

• del que se alega que tiene propiedades, se emplea o se administra a las personas para regenerar, restaurar o reemplazar un tejido humano.;



– corte;– trituración;– moldeo;– centrifugación;– imbibición en disoluciones antibióticas o antimicrobianas;– esterilización;– irradiación;– separación, concentración o purificación celular;– filtrado;– liofilización;– congelación;– criopreservación;– vitrificación.



DEFINICION DE MEDICAMENTO COMBINADO DE TERAPIA AVANZADA

• por «medicamento combinado de terapia avanzada»se entiende el medicamento de terapia avanzada que cumple las siguientes condiciones: – tiene que incorporar, como parte integrante del mismo, uno

o más productos sanitarios en el sentido del artículo 1, apartado 2, letra a), de la Directiva 93/42/CEE, o uno o más productos sanitarios implantables activos en el sentido del artículo 1, apartado 2, letra c), de la Directiva 90/385/CEE, y

– su parte celular o tisular tiene que contener células o tejidos viables; o

– su parte celular o tisular que contenga células o tejidos no viables tiene que poder ejercer en el organismo humano una acción que pueda considerarse fundamental respecto de la de los productos sanitarios mencionados.



EN RELACIÓN CON LA INVESTIGACIÓN

• Directiva 2001/20/CE de ensayos clínicos (art 6.7,9.4,9.6)

• Modificación de la directiva 2005/28/CE sobre BPC.– Requisitos específicos en ensayos con

terapias avanzadas– Publicación de guías específicas

• Guías detalladas sobre NCF



Células como medicamentos?

Legislación de medicamentos

Ley de medicamentosLey de ensayos clínicosLey….

Tratamiento Intraoperatorio

Modificación de algo (?)

sustancial

No sustancial (?)Centrifugaciónficoll-hypaquePercoll

ProliferacionIntroducción de material



Células como medicamentos



Terapia Consolidada

Celulas limbocornealMesenquimales/cicatrizaciónCondrocitosPiel

Terapia Experimental

Autóloga

Alogénico

MedicamentoIndustrial

MedicamentoNO industrial



Células como medicamentos



Células desconocidas(pool celular)

Células conocidas(?)

Células derivadasde la Médula ósea

•Células adultas, maduras (fibroblasto)

•Células stem(progenitores intermedios)(células multipotentes

Progenitoras MesenquimalesCondrocitosCélulas limbocornealesCelulas progenitoras hematopoyeticas

•Células maduras modificadas A otra función (Melton)

•Células stem pluripotentes

Embryo-derived

Adult-derived(reprogramación)

Diferenciación hacia progenitoreso celulas diferenciadas

©√©√

Intraoperatorio ???Autólogo

alogénico©√©√



Embryonicstem cells

(ES)Somatic lineages

Endodermal NSC HSC NEURAL CREST-SC

LIVERPANCREAS

BRAIN BLOOD PERIPHERAL NERVESPIGMENTED CELLS SMOOTH MUSCLE

Self renewal

ADULT STEM CELLS (MULTIPOTENT)

PLURIPOTENT

4 cells 8 cells morula2 cells

CANCER STEM CELLS

(origin and maintenance of cancer)

Stem cell hierarchy



New source of stem cells: iPS(induced pluripotent stem cells)

MycSox2Klf4Oct4

Fbx15 expression+Takahashi & Yamanaka, Cell 2006

=

GFP IRES PURO

Nanog

fibroblast

OkitaIchisakaYamanakaNature, 2007

Chimaeras mice

c-myc ??



• Not always tissue specific stem cells are available.• Low frequency and accessibility .

Sources of stem cells for cellular therapy

Osteoblastos

Estroma de la Médula Ósea (MSC)

Hematopoyéticas (HSC)

Sistema Nervioso Central (SNC)

Cordón Umbilical

Mioblastos Endotelio Vascular

Limbo Corneal

Condroblastos



P(0)

Use of bone marrow cells as source of neural progenitors

R2

R1Sca-1

Sca-1

CD

117

CD

117

• Transgenic mice plp-sh ble-LacZ (Spassky et al. 1998).

• Host and donor mice carrying different H-2 haplotype.

• Transgenic-GFP mice; (Okabeet al.1997).

Bonilla et al. Neuroscience 2005



No adherent

adipocytes

chondriocytes

osteocytes

Early MSC progenitorsNilo1+, Sox2+, CD29+, CD45-

mature MSCNilo1-, Sox2-, CD29+, CD45-

MesenCult®

Mesenchymal Stem Cells (Adult Pluripotential Cells)

-MEM

Bone marrow tissue

Fat tissue



CARACTERISTICAS DE LOS ECs

• 50% ECs en TC promovidos por investigadores independientes

• Estos generalmente sin interés comercial• 90% son en Fase I-II• Suelen ser unicéntricos• Generalmente se investiga en patologías que

no tienen un tto farmacológico convencional (regeneración cardiaca, epidermolisis bullosa)



PATOLOGÍAS• Fundamentalmente cardiopatías (células madre derivadas

del tejido adiposo en el tratamiento de pacientes con miocardio isquémico no revascularizable)

• Regeneración ósea (AplicaciAplicacióón de las TRC en el Tratamiento n de las TRC en el Tratamiento QuirQuirúúrgico de Pseudoartrosis no Hipertrrgico de Pseudoartrosis no Hipertróóficas y Fracturas ficas y Fracturas Complejas de Huesos Largos)Complejas de Huesos Largos)

• EICH (tratamiento de EICH refractaria mediante la infusión de células mesenquimales alogénicas expandidas in vitro)

• Incontinencia urinaria• ELA• Fístula anal (medicamento huérfano)• Epidermolisis bullosa (medicamento huérfano)



DG Advanced Therapies & Transplantation(October 2008)

•Political Development of the Ministry of Health in Advanced Therapies

•Coordination with the Ministry of Science and Innovation

•Coordination with International Cooperation Foundation and Spanish Genome Foundation

•National Committee of Assisted Human Reproduction



- Directorate General on Advanced Therapies & Transplantation

- Action plan

-Normative Actions

- Public and private financial support

- Job opportunity

OBJECTIVES 2009



1. Diabetes:Pancreatic Islands TransplantationComplications: Diabetic foot and diabetic cardiopathies

2. Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) 3. Multiple Sclerosis 4. Muscular Dystrophies 5. Medullar Lesions6. Vascular Cardiopathies7. Skin Regeneration 8. Graft versus Host disease9. Crohn and intestinal diseases10.Bone and Cartilage regeneration11.Hepatic regeneration

ADVANCED THERAPIES PLAN 2007-2009




- Action plan

-Normative Actions


- Job opportunity

OBJECTIVES 2009



Techniques into Assisted Human Reproduction Act, 2006 (mod)

National Committee on Advanced Therapies

Import- export embryo stem cells

Non-commercial clinical trials

Strategic invesment

European Advanced Therapy Forum

Normative Actions




- Action plan

-Normative Actions


- Job opportunity

OBJECTIVES 2009



Budget (2009) MSPS Health DepartmentIndependent, non-commercial research:

16 M €Investment into strategic projects

54 M €




- Action plan

-Normative Actions


- Job opportunity

OBJECTIVES 2009



Job opportunity(Better Regulation for Growth and Jobs in the European Union, 2005)

Highly Qualified Personnel Training

Centres of Research and Production

Development of New BioIndustrialTissue Sector

Surveillance & Transfer Technology



Evaluation and Register of clinical trials

Scientific meetings

Public Clinical Research Organization (C.R.O.)

Advanced Therapies European Forum

Cell production GMP rooms (clean/sterile rooms)

Other actions



Projects in Cellular Therapy

• Project no– 6 / 2004; – 6 / 2005– 14 / 2006– 9 / 2007– 16 / 2008.

51 developed projecs



CELULAS MONONUCLEADAS



ACS



MIOBLASTOS



Progenitores M.O. Estromales M.O.

expandidas

balón de infusión

Descendente anterior



SISTEMA NOGA:



ESCALA EN COLOR: max14mVvioleta, min 6mV rojo

UE

Sano 14 mV

UELesionado 6mV

Electrograma unipolar

Electrodo NOGA (aguja extendida)

MAPA DE VOLTAJE EN PSEUDOCOLOR

MAPEO ELECTROMECÁNICO



ACS



Fibroblastos



• GMPs e instalaciones: actualmente no existen GMPs especificas para terapias avanzadas

• No hay tampoco adaptación de GCPs para estas terapias

• Investigadores poco familiarizados con los procedimientos administrativos relativos a ECs(gralmente el expertise proviene del mundo de órganos y tejidos)

• Legislación de ECs pensada para fcosconvencionales, dificultad de adaptación para estos ptos ( IMPD, diferentes conceptos dosis, PK, PD…)



• En debate aspectos específicos que se relacionan directamente con la investigación:– Consentimiento informado (se debe informar al

paciente del destino de las células especialmente de aquellas que finalmente no se utilizan para el cultivo)

– Abandonos del EC (aunque abandone el medicamento sigue siendo activo y no se controla al paciente)

– Seguimiento de los pacientes (tiempo, registros específicos)

– Coordinación entre los distintos smas de vigilancia (farmacovigilancia, biovigilancia y vigilancia de PS)



MUCHAS GRACIAS

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