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Nanomedicina y sensores: alcance de la nanotecnología para el monitoreo y

control de la glucosa en pacientes con diabetes

Elaborado por Rodrigo Muñoz Arrieta

Estudiante de la Carrera de Química Industrial

Curso de Nanotecnología

Carrera de Química Industrial

Universidad Nacional

Profesor del curso

Dr. José Roberto Vega Baudrit

Catedrático, Universidad Nacional

Coordinador Red NanoUNA, Universidad Nacional

Director del Laboratorio Nacional de Nanotecnología LANOTEC-CeNAT-CONARE

Resumen

En las últimas décadas, ha existido un crecimiento exponencial en cuanto a la investigacióndel

desarrollo de nanobiosensores para elcontrol de la glucosa, así como el desarrollo de nuevas

nanoparticulas poliméricas, y sistemas de liberación controlada, para tratamientos alternativos y

mejoramiento de la calidad de vida de los enfermosdiabéticos.

La implementación de nanobiosensores y nanopartículas en el mercado ha sido afectada por

grandes limitantes, sin embargo con el progreso de la nanotecnología y el desarrollo de nuevas

nanopartículas, se espera lograrun mayor control de la enfermedad y sus devastadores efectos.

Esteartículo de revisióndiscutelasaplicacionespotencialesde las nanopartículas ybiosensores

comosistemasde administración de fármacospara el tratamiento dela diabetes y el monitoreo de

la glucosa en la sangre, así como los nuevas investigaciones y materiales que ofrece la

nanotecnología sobre este tema.

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Introducción

La nanotecnología es el área del conocimiento humano que estudia laspropiedades de los

materialesa escala nanométrica, endimensiones que van entre1y 100nm aproximadamente, en

donde en particular,los procesosfisicoquímicosse hacen mássusceptiblescomo por ejemplo, la

mejora dela plasticidad,cambios en las propiedades térmicas, reactividad yactividad.

La nanotecnologíaes una herramienta útilpara adquirir conocimientossobre los

fenómenosbiofísicosen la nanoescala, y proyectarnuevos materialesconnuevas propiedadescon

una ampliagama de aplicaciones.

Entre ellos, los biosensores representanhoy en día, uno de losprincipales logros en esta disciplina

ya que susbiocomponentesintercambiables, mejoran la sensibilidad, estabilidad, la miniaturización

yel intercambio de microfluidos con diferentes sistemas del cuerpo(1).

En particular, la investigación de los biosensorespara el monitoreo de la glucosaen la diabetesha

recibidoenormes contribuciones dela nanotecnologíapromoviendo el diseño de

nuevosnanomateriales(comoelectrodos, membranas, microfluidos, entre otros),así como la

integración de superficies nanoestructuradasonanomaterialesque puedan mejorarel desempeño

de biocomponentesy la construcción dedispositivosbiocompatibles(2).

En esta revisión,sedescribenlos avancesen el desarrollo delmonitoreode glucosa, centrándose

específicamente en nanosensores electroquímicosy ópticos, que de paso, los que se han

desarrollado de mayor manera en la últimadécada.Asimismo, se describen los diferentes tipos de

biosensoresbasados ennanomaterialestales como nanopartículas, nanotubos, nanofibras,

nanocables, entre otros.

1. Monitoreo de glucosa

La glucosa es la fuente principal de energía para las células, y esta es transportada hacia las células

a través de la insulina por la sangre. El cuerpo humano regula los niveles de glucosa en la sangre a

una concentración de 4-8 mM(70 - 120mgdL-1) y en presencia de condiciones fisiopatológicaslos

niveles de glucosa en la sangre puede variar entre 2 -30mM (30 - 500mg dL-1).

La diabetes es una enfermedad metabólica, queresulta en un nivel anormal de azúcar en sangre y

por consiguiente en la activación de varias rutas metabólicas relacionadas con la inflamación y

eventos de apoptosis en la células(3). Existen importantes problemas asociados con

manifestaciones de la enfermedad, lo que representa una causa importante de mortalidad y varias

complicaciones para la salud humana, como lo son los problemas en laretina, sistema circulatorio

y los riñones. De acuerdo con un estudio reciente la incidencia mundial de diabetes (20 - 79 años)

se estima en alrededor de 6,4 % en 2010, y aumentará a 7,7% en el 2030 (4). Entre el 2010 y 2030,

habrá un 69 % de aumento en el número de pacientes diabéticos en los países en vías de

desarrollo y un aumento del 20 % en los países desarrollados. Por otro lado, según la Organización

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Mundial de la Salud (OMS)en el año 2000 las personas con diabetes a nivel mundial fueron de

aproximadamente 171 millones, y se espera que aumente a 366 millones en 2030 (5). Con el fin de

controlar los niveles de glucosa en la sangre y por lo tanto reducir las complicaciones de la híper o

hipoglucemia,la comunidad científica ha dedicado importantes recursos en el desarrollo de

herramientas de diagnóstico inteligente para la combate de la diabetes (6). Para lograr un control

óptimo, los pacientes necesitan controlar los niveles de glucosa en la sangre constante, por medio

de un muestreo doloroso y la obtención de grandes variaciones en los monitoreos.

Por estas razones,ha habido una demanda creciente para el desarrollo de nuevas técnicas capaces

de satisfacer un seguimiento continuo y no invasivo de glucosa con una alta precisión,bajo coste,

sencillez en el muestreo y ensayo. En este contexto, se ha proporcionado diferentes enfoques de

biosensores para la monitorización de la glucosa, de acuerdo al primer biosensor diseñado por

Clark y Lyons (1962)basado en transducciones electroquímicas ligadas a enzimas, mediante la

colocación de la glucosa oxidasa en solución entre una membrana y un electrodo.

1.1. Biosensores electroquímicos.

Los biosensores combinan la elevada selectividad delos enzimas con la simplicidad de los

transductores amperométricos. En la figura 1 se muestra el funcionamiento básico de este tipo de

dispositivos. El analito difunde primero a través de la solución (i)y después a través de la

membrana (ii)(en el caso de existir), hasta entrar en contacto con el centro activo del enzima,

donde reacciona generando un producto, generalmente con propiedades redox(iii).Éste es

oxidado o reducido sobre el electrodo (iv),generando un producto que difunde de nuevo a la

solución (v). (7)

Figura 1: Esquema general del funcionamiento de un detector de glucosa. (7)

La intensidad recogida es proporcional a la concentración del analito según la ley de Faraday

estando limitada por los pasos (i) (ii) (iii).

La reacción electroquímica suele ser mucho más rápida que la enzimática, por tanto no se puede

considerar un paso limitante del mecanismo global.

Se han desarrollado diferentes métodos para la transferencia de electrones entre el enzima y el

transductor amperométrico, lo que permite diferenciar tres generaciones de biosensores

amperométricos (Figura 2) que han venido a satisfacer de manera más eficiente las necesidades

de los diabéticos.

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Figura 2: Esquema de las tres generaciones de biosensores basados en oxidoreductasas. a) Primera

generación (b) Segunda generación. (c) Tercera generación. (7)

1.2. Biosensores ópticos.

Las moléculas de glucosa tienen grandes propiedades ópticas en disolución. Dentro deellas se

puede destacar la particular polarización de la luz, o afectar la refracción de la

soluciónsignificantemente (para longitudes de onda específicas).Estudiando la relación que existe

entre laconcentración de glucosa y la variación de estas propiedades, se pueden obtener

relaciones quepermiten saber cual es la concentración de glucosa en la solución. Dentro de este

método encontramos sensores biomédicos interferométricos.

Estos sensores sebasan en la interacción física de la luz y depende de la superposición de una o

más ondas,originadas a partir de una misma fuente. En estos sensores generalmente se utiliza el

interferómetro de Michelson que es muy utilizado en otras aplicaciones ópticas. En general, la

absorción de la luz en una muestra está gobernada por la ley de Beer-Lambert, que establece que

la luz transmitida depende de la longitud de onda y la intensidad de la luz incidente así como

también como de la longitud del trayecto recorrido y el coeficiente deabsorción de la muestra. (8)

También existen otros sensores que explotan una propiedad de la luz llamada luminiscencia. Esta

propiedad se refiere a la absorción de fotones de radiación electromagnética a una longitud de

onda y su re-emisión de fotones a otra longitud de onda. El efecto luminiscente también se conoce

como fluorescencia o fosforescencia. En el caso de la fluorescencia, se trata de luminiscencia que

posee transiciones de energía que no involucran cambios en el spin de los electrones, razón por la

cual este fenómeno ocurre más rápido. En consecuencia, la fluorescencia solamente ocurre

durante la excitación de la muestra, mientras que la fosforescencia puede continuar luego de la

excitación. (8)

La gran desventaja de los sensores basados en la fluorescencia de la glucosa, es que estossensores

deben estar en contacto estrecho con la muestra a analizar, sin embargo poseen laventaja de que

son muy específicos a la glucosa. (8)

Otro tipo de sensores ópticos se basan en medir la rotación total de luz polarizada por una

sustancia ópticamente activa, la cual depende del espesor de la muestra atravesada, la longitud

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deonda utilizada, la temperatura, el pH del solvente y de la concentración del material

ópticamente activo, en nuestro caso, la glucosa en sangre.

2. Biosensores a nanoescala.

A pesar de que los biosensores de glucosa se conocen a lo largo de la historia, el término de

nanobiosensores es relativamente nuevo. Los Biosensores a nanoescala o nanobiosensores

representan un paso fundamental para el desarrollo de nuevos dispositivos destinados a medir

los niveles de azúcar en la sangre , ya que con sus numerosas ventajas pueden contribuir con la

mejora en la atención de la salud de los pacientes diabéticos favoreciendo a un mejor control de

su enfermedad. (9)

Los Nanobiosensores, proporcionan un aumento en la sensibilidad en los límites de cuantificación,

los cuales son requeridos para un mejoramiento en el análisis. El uso de nanomateriales

funcionalizados con biocomponentes puede mejorar drásticamente la estabilidad y la

especificidad de la detección en el sistema, mejorando así su reproducibilidad y fiabilidad. La

Nanotecnología permite la miniaturización y la integración de biocomponentes en

nanobiosensores complejos,así como sistemas de transducción, capaces de realizar el monitoreo

continuo de la glucosa con dispositivos implantables y de análisis de alta sensibilidad como los

dispositivos lab-on-chip para la detección rápida y de bajo coste. Estas características han

motivado a un gran número de investigadores a explorar estrategias alternativas basadas en

diferentesnanotecnologías de nanomateriales o nanoestructuras, para el desarrollo de

biosensores ópticos y electroquímicos.

Hasta la fechalos nanomateriales modernos han alcanzado un alto grado de complejidad,en

cuanto a la síntesis de herramientas funcionales con propiedades a medida y controlada

nanoescala. Numerosos tipos de nanomateriales han sido empleados para el desarrollo de

biosensores, relacionados a partículas (nanopartículas metálicas, puntos cuánticos), a los

nanotubos, nanocables, nanovarillas, nanofibras, así como nano compuestos, nanopelículas,

nanopolímeros y nanoplacas. Estos materiales son capaces de mejorar el rendimiento de los

sistemas de detección, gracias a sus característicasfísicas,químicas,mecánicas, magnéticas y

propiedades ópticas (10). El desarrollo de la nanotecnología ha contribuido a los esfuerzos para

hacer realidad el uso de los nanomateriales para la detección de glucosa, con un tiempo de

respuesta mucho más rápido, estabilidad operativa,selectividad y fácil muestreo.

2.1. Nanopartículas.

Entrelos nanomateriales, las nanopartículas metálicas(PN) se han utilizadoampliamenteen los

sistemas debiosensoreselectroquímicos, así como inmunosensores, mostrando grandesmejorasen

la sensibilidad de los límites de concentración. Las nanopartículas de oro(AuNPs) pueden servir

como superficiepara la fijación debiocomponentesenplataformasestablecidas, tales como

monocapasautoensambladas(SAM) oinmunoensayos de tipo sándwich. Las nanopartículas de oro

han tenido siempre un gran atractivo tanto desde el punto de vista biológico, por la excelente

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biocompatibilidad entre las proteínas y el oro, como por sus aplicaciones electroanalíticas,debido

tanto a la elevada conductividad de las mismas como a la elevada relación superficie/volumen que

presentan.

Esto unido a la fiabilidad de obtener suspensiones coloidales estables con un tamaño medio de

partícula con muy poca desviación ha abierto en la actualidad un nuevo campo en la transducción

electroquímica

Las AuNPstambién hansido empleadas comodesactivadores de fluorescencia (11). Asimismo se

demostró quela inmovilizaciónde la enzimaglucosa oxidasaen las nanopartículas de

oroproporcionauna mayor estabilidadde los biosensoren eltiempo, ya quelas nanopartículas de

oroson capaces deretener fuertemente la enzimay por lo tantoevitar la pérdida de la misma. En

uno de estos estudios,se analizó la electrodeposición de una película con biocompuestos como

quitosano, glucosa oxidasa yAuNPs,sobreun electrodo de oro, asimismo se midió el efecto delas

nanopartículas de orosobrela inmovilizaciónde enzimas, en donde se comparó

larespuestadelosbiosensorespreparados conysin nanopartículas de oroa la glucosa, concluyéndose

así que los biosensorescon nanopartículas de oroeranmás estables en los límites de

cuantificación(11).

Las nanopartículas de oro tienen una influencia notable en la interfaz de electrodo y juegan un

papel importante en la mejora del rendimiento analítico de los biosensores. En efecto, el

funcionamiento analítico de los biosensores muestran una respuesta lineal a la detección de

glucosa en una amplia gama de concentraciones que van desde 2,0 × 10-5 - 5,7 × 10-3 M.

Asimismo, se ha estudiado la electroquímica de glucosa oxidasa (GOx) como modelo para

comparar el rendimiento de un biosensor de electrodo de varilla de grafito en ausencia y en

presencia de nanopartículas de oro. Esta investigación demostró que la aplicación de AuPNs

aumenta la velocidad mediante transferencia de electrones en respuesta a la concentración de

glucosa en un rango lineal de 0.1 a 10 mmolL-1.

Entre los diversos tipos de nanopartículas, las magnéticas han cobrado gran interés debido a sus

prometedoras aplicaciones en biosensores.Las nanopartículas de óxido de hierro ( Fe3O4 ) se han

considerado interesantes, para la inmovilización de biocomponentes, gracias a su

biocompatibilidad, propiedades paramagnéticas, y a su baja toxicidad (12). Utilizandoeste modelo

se han empleado nanopartículas de Fe3O4 para la fabricación de películas de quitosano (CH) con

óxido de indio - estaño (ITO), para la inmovilización de la oxidasa de la glucosa a través de

adsorción física. Se demostró que el nuevo material compuesto de CH - Fe3O4 proporciona una alta

afinidad de los electrones entre la enzima y el electrodo, mejorando el comportamiento

electrocatalítico y en consecuencia un mejor rendimiento del biosensor en cuanto a repetitividad

y fiabilidad (12).

2.2. Nanocables, nanopelículas y nanofibras.

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Los nanocables, nanopelículas y nanofibras también muestran características físicas, electrónicas

exclusivas en términos de transferencia de electrones y área superficial. Los recientes resultados

han sugerido que estas nanoestructuras se pueden utilizar como soportes para la absorción de

biomateriales, proporcionando altas cargas y microambientes responsables de la estabilización de

moléculas inmovilizadas. Además, estos materiales pueden ser incorporados en matrices de alta

densidad, proporcionando una mayor área superficial de alta densidad de corriente, provocando

así un aumento en la transferencia de electrones y una mayor sensibilidad. En la actualidad, el

aumento de las investigaciones se ha enfocado en nanomateriales, lo que resulta en una notable

mejora en los rendimientos de los biosensores de glucosa (13).

Los Biosensores basados en nanocables fueron desarrollados por varios científicos en el 2010

mediante la inmovilización de la glucosa oxidasa con nanocables, lo que produjo un aumento en la

absorción de la enzima y transferencia de electrones con la superficie. Con ello se obtuvo una alta

sensibilidad, bajos límites de detección, respuesta rápida, y una buena estabilidad del sensor.

Las nanofibras, junto con otras nanoestructuras poliméricas conductoras, incluyendo

nanobastones y nanotubos, también han sido ampliamente empleados como materiales para

biosensores. Las nanofibras tienen propiedades electrónicas, magnéticas y ópticas especiales, por

lo que se han utilizado para varias aplicaciones que van desde el desarrollo de electrodos,

capacitadoreso como hilos conductores moleculares para la inmovilización del material biológico

para los sensores. Varias investigaciones se han centrado en la aplicación de nanofibras para

inmovilizar la glucosa oxidasa, con el fin de facilitar la transferencia directa de electrones de la

enzima. .

Utilizando la técnica de electrospinning, se fabricó nanofibras de polivinil pirrolidona (PVP) con

diámetros en el intervalo de 350 - 195nm. Cada nanofibra se depositó sobre un electrodo de oro

que reaccionaría con la glucosa oxidasa por adsorción física, para el desarrollo de un biosensor

electroquímico de glucosa altamente sensible. Este trabajo demostró que este nanomaterial

puede proporcionar una estabilidad favorable y un tiempo largo de almacenaje (más de 4 meses),

así como una buena capacidad de anti interferencia(13).

Las nanopartículas de 3,4-polietilendioxitiofeno (PEDOT) se utilizan para la deposición de

nanopartículas de paladio y glucosa oxidase. Por otro lado, se han utilizado nanofibras de Co3O4

para construir un sensor no enzimático para la detección de glucosa, que muestra una alta

sensibilidad, reproducibilidad y selectividad para detectar la glucosa en muestras de suero de

sangre humana

2.3. Nanotubos de carbono -CNT.

Los nanotubos de carbono, descubiertos en 1992 (14), se pueden considerar como estructuras

cilíndricas enrolladas de láminas de grafeno.Cuando están constituidas por sólo una lámina de

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grafeno se conocen como SWCNT, (correspondiente a las siglas en inglés de «single

walledcarbonnanotubes», nanotubos de carbono de pared sencilla) y cuando están constituidas

por varias láminas concéntricas se les asigna el nombre de MWCNT,(correspondiente a las siglas

en inglés de «multi walled carbon nanotubes», nanotubos de carbono de pared múltiple).

Los primeros tienen un diámetro que oscila entre 0,4 y 2 nm y los segundos tienen un diámetro

que puede oscilar entre 2 y 100 nm, mientras que la longitud puede llegar incluso a los

centímetros.

Figura 3. Nanotubos de carbono y dimensiones de los mismos. A) SWCNT; B) MWCNT. (15)

Aunque la quiralidad afecta considerablemente a la conductividad eléctrica de los SWCNT (15), a

los MWCNT se les considera como conductores metálicos y esta propiedad junto con su alta

elasticidad, dureza, conductividad térmica y estabilidad son consecuencias propias del tipo de

nanoestructuración que presentan.

Las dimensiones nanométricas de los nanotubos de carbono, junto con la química de su superficie

y sus propiedades electrónicas, han impulsado a los investigadores a considerar a estos

nanomateriales como componentes ideales para su uso en sensores químicos y bioquímicos (15).

Estas nanoestructuras han sido de gran interés para la construcción de nano y micro dispositivos,

ya que permiten interaccionar al biocomponete con una mayor área superficial, proporcionando

una mayor conductividad, y una mejor comunicación eléctrica entre las superficies y los

biocomponentes inmovilizados. La combinación de nanotubos con enzimas activas redox ha

proporcionado el desarrollo de plataformas más reactivas en nanobiosensores. En este contexto,

se describen varios sistemas de biosensores electroquímicos, sobre la base de electrodos

revestidos con nanotubos de pared única (SWNT), nanotubos de paredes múltiples de carbono

(NWNTs) y en nanotubos de carbono (CNT). Estas configuraciones han mostrado un mejoramiento

en la señal catalítica por varios órdenes de magnitud en comparación con la observada por el

electrodo de macrocarbono (16).

Al inmovilizar la glucosa oxidasa utilizando nanotubos de carbono se describió como la

transferencia de electrones entre la enzima y los CNT producían mejoras en el análisis,debido a

una disminución en las señales de interferencia y el tiempo de respuesta, en comparación con

biosensores sin nanotubos de carbono. Así mismo se ha investigado la capacidad de transferencia

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de electrones de MWNT para la fabricación de biosensores sensibles y estables para el monitoreo

de la glucosa, en donde sea concluido que los MWNT son buenos materiales para la inmovilización

de la enzima y candidatos para el desarrollo de nuevos productos.Por otro lado los nanotubos de

carbono presentan grandes ventajas en la construcción de nanosensores ópticos, en comparación

con los fluoróforos orgánicos y nanopartículas tradicionales, debido a que la fluorescencia de los

SWNT es altamente sensible a los cambios físicos y químicos de su entorno, haciendo a los SWNT

una plataforma altamente sensible para la detección de sustancias químicas y biológicas(17).

2.4. Nanocompuestos.

Respecto a los nanocompuestos,se incluyen diferentes tipos de nanomateriales a partir de

partículas como tubos, cables o fibras, ampliamente utilizados en la configuración de biosensores.

Por ejemplo , se han construido matrices ZrO2/quitosano para la fabricación de biosensores de

glucosa, combinando las ventajas que ofrecen las nanopartículas inorgánicas (ZrO2) y los polímeros

orgánicos como el quitosano. Estos nanomateriales compuestos confieren a la enzima una

actividad 5 veces mayor que el con el sustrato del glutaraldehído(18).

Una gran cantidad de biosensores se basan en nanoestructuras compuestas, por nanopartículas y

nanotubos. Estos sistemas se construyeron empleando la superficie de los nanotubos de carbono

como soporte para la inmovilización de nanopartículas de oro o platino, combinando así las

ventajas físicas y químicas que poseen los nanotubos y las nanoparticulas metálicas. En particular,

las propiedades físicas y electrónicas que poseen los nanotubos de carbono, tales como la alta

conductividad electrónica, área superficial y la habilidad exclusiva para promover la transferencia

de electrones, combinado con la excelente actividad catalítica hacia H2O2 de las nanopartículas de

metales preciosos, que puede reducir la oxidación/reducción de peróxido de

hidrógeno,mejorando el comportamiento electroquímico de los biocomponentes (19).

También se han empleadopuntos cuánticos en micro geles poliméricos para el desarrollo de

nuevos biosensores,con esto se aumenta la trasducción de las señales electroquímicas

provocando una mayor sensibilidad en el análisis, esto se debe a que el gel polimérico es capaz de

adaptarse a las concentraciones de glucosa circundante, y regular la fluorescencia de los puntos

cuánticos integrados.

3. Problemas de rendimiento en los nanobiosensores.

3.1. Miniaturización.

Las perspectivas denanobiosensores paraserempleados enlos dispositivos de mano, así como para

el monitoreocontinuo de dispositivosimplantables,se puedeniniciara través de laminiaturizaciónde

los componentes funcionales, tales como electrodos, fuentes de alimentación, unidades de

procesamiento de señalesy elementossensoriales, así comosu posterior integracióny envasado.

Eneste contexto, la nanotecnologíaestá dotadapara lograrla miniaturización y laintegración

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decomponentes. Lasdimensiones manométricasdevariosnanomateriales, comonanopartículas,

nanotubos, nanocables, nanovarillasynanopolimeros, junto consuspropiedades fisicoquímicasy su

alta área superficial, han llevadoa la realización desoportesinteligentes paraelreconocimiento de

sistemas biológicos, conventajasrealesen la mejoraen la capacidad de respuesta y

rendimiento.Por ejemplo, lananoescala de los nanotubos combinado conlas

propiedadeselectrocatalíticoy su alta área superficiehan llevadoa varios investigadores

aemplearloscomonanoelectrodos (20). Enesta configuración cadananotubofuncionacomo

unnanoelectrodoindividual yel pequeño espacio entrelos nanotubosessuficientementecapaz

deimpedir la difusiónentre electrodosvecinos, proporcionando una buenarelación señal-ruido y

una mejora en los límites de detección. Con respectoa la miniaturizaciónde la electrónica,

lananofabricacióna través detécnicas de litografíahaproporcionadouna poderosa herramientapara

la construcciónsubmicrónica.

Por otra parte, la nanotecnología puede proporcionar avances en las tecnologías de baterías y

circuitos de generación de energía, por medio de nuevos nanomateriales y metodologías de

fabricación para acoplamiento inductivo, provocando variaciones en los campos

electromagnéticos, conversiones electrostáticas de vibraciones mecánicas, y cambios de

capacitancia debido a las vibraciones externas. Por ejemplo, los nanocables inorgánicos y

nanotubos de carbono se emplean en configuraciones de transistores, o como interconexiones, en

varios dispositivos de monitores (21). Además, nanocompuestos basados en varios nanomateriales

pueden tener la ventaja de alterar la carga superficial, la hidrofilia y resistencia a la tracción de los

dispositivos de detección con el fin de prevenir eventos de incrustación biológica.

Por último, la naturaleza suave y flexible de varios nanomateriales, tales como por ejemplo

nanopolimeros, podría permitir la reducción al mínimo de la respuesta a un cuerpo extraño o

daño a los tejidos, lo que puede tener implicaciones importantes en el diseño de dispositivos

implantables.

3.2. Sensibilidad y selectividad.

La sensibilidad y laselectividadson requisitosimportantesparalosbiosensores. Estos

parámetrosestán relacionados entre sí, ya que las metodologíasque aumentanla

sensibilidadsuelenreducirla selectividad.En estesentidola nanotecnologíapuedemejorar la

selectividady la sensibilidadpor medio delnuevodiseño físicodel sensor, mediante el empleo

denuevos materialescapaces demejorar la actividad debiocomponentesoamplificarla superficie de

trabajodel electrodo (es decir, nanopartículas, nanotubos, entre otros), ymediante el uso

demembranas de polímeroevitar interferenciaso prevenirla contaminación biológica.

Enese contexto, la nanotecnologíapuede aofrecer nanomaterialesinteligentes para el desarrollo de

biosensores , tales como nanotubosde pared única(SWNT) , nanotubos

demúltiplesparedes(MWNT), o nanotubosde carbono (CNT), capaces de disminuirel potencial y

mejorarla selectividad. Ademáslos biosensores ananoescalason capaces deajustar con precisiónlos

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límitesdedeteccióngracias a la integracióníntimadelabiocomponenteconlasnanosuperficies, oa

través de laconfiguracióndelas matricesdebiocomponentespara obtener una mayor precisión y

exactitud en el análisis (17).

3.3. Biocompatibilidad de los nanomateriales.

La implementación de dispositivos como los biosensores junto con la nanotecnología, ha sido

afectada debido a que hoy en día se desconocela toxicidadylabiocompatibilidad de los

nanomateriales paramonitorización in vivo. Hay una seriede puntos adiscutirrelativo a los

nanomateriales. Entre ellos, que las nanopartículaspuedenentrar en elcuerpo humanoe interferir

conprocesos biológicos, causando posiblesriesgos para la salud. Por esta razón, varios estudios han

sidorealizados para estimarla inmunogenicidadde las nanopartículas, y deducirla absorciónde los

nanomateriales enlos diferentes tejidos donde se encuentra el biosensor, así comola búsqueda de

nuevas soluciones para abarcar esta incógnita. Un ejemplo, que se ha implementado son las

uniones covalentesdelos nanomateriales para que el componentefuncional del

dispositivopuedareducir el riesgo delixiviación, disminuyendo así sus propiedades nocivas (22).

4. Nanopartículas para la administración de insulina.

4.1. Nanopartículas poliméricas.

Estas son partículas coloidales sólidas, que consisten en sustancias macromoleculares que varían

en tamaño de 10 nm a 1000 nm (23). En función de los métodos de preparación (24), (25), las

nanopartículas puede ser de dos tipos, nanoesferas onanocápsulas. Estas nanoestructuras le

brindan al fármaco diferentes tipos de caracterizas que benefician a los enfermos de diabetes.

La nanoesfera es un sistema en el que el fármaco se dispersa de manera uniforme, mientras que

las nanocápsulas son sistemas vesiculares en el que el fármaco se limita a una cavidad rodeada por

una única membrana de polímero(26). Estas partículas se degradan en componentes

biológicamente activos por mecanismos de hidrolisis, disminuyendo el tiempo de entrega del

medicamento en el tejido. El polímero se degradaen los ácidos glicólico y láctico, los cuales

finalmente son reducidos a dióxido de carbono y agua por ciclo de Krebs.

Muchas investigaciones se han centralizado en el uso de polímeros naturales como el colágeno,

celulosa, para el encapsulamiento de fármacos, sin embargo las investigaciones se han trasladado

a sintetizar químicamente polímeros biodegradables con características mejoradas. Los ejemplos

incluyen polianhídridos , ácidos poliacrílicos , poliuretanos , poliésteres y

polimetilmetacrilatos(27).

Los ensayos de citotoxicidad demostraron que las nanoesferas retuvieron y liberaron el fármaco

sin causar daño celular. Las nanopartículas poliméricas representan una mejora significativa en la

administración sobre métodos tradicionales orales e intravenosas en términos de eficiencia y

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eficacia, debido a que las nanopartículas poliméricas presentan una alta especificidad, lo que les

permite ofrecer una mayor concentración de agente farmacéutico a un lugar deseado. Esta

característica hace que las nanopartículas poliméricas sean candidatos ideales para la entrega de

insulina y la terapia de la diabetes.

Estos son polímeros biodegradables formados por una matriz de polímero-insulina rodeado de

membrana nanoporosa que contiene injertada la enzima glucosa oxidasa. Un aumento en el nivel

de glucosa en la sangre provoca un cambio en la membrana nanoporosa que rodea el polímero,

provocando su biodegradación y su posterior entrega de insulina. La reacción entre la glucosa y

glucosa oxidasa provoca una disminución del pH en el microambiente del sistema de entrega. Esto

puede causar un aumento en la hinchazón del sistema polimérico, lo que lleva a un aumento de la

liberación de la insulina.

Estos sistemas de entrega de la insulina oral con nanopartículas poliméricas han progresado en los

últimos años, obteniendo resultados favorables.

4.2. Administración oral de insulina a travésde polisacáridosconjugados connanopartículas

poliméricas.

El desarrollo de la mejora en la administración oral de insulina es muy esencial para el tratamiento

dediabetes mellitus con el fin de superar el problema de las inyecciones subcutáneas diarias.

Cuando la insulina es administrada vía oral, se somete a la degradación en el estómago debido a

las enzimas gástricas por lo que la insulina debe ser envuelta en una matriz como sistema para

protegerla de las enzimas gástricas (28).

Esto puede ser logrado mediante la encapsulación de las moléculas de insulina con nanopartículas

poliméricas. En uno de estos estudios,se combinó el polímero de insulina con la caseína (29). El

recubrimiento de caseína protege la insulina de las enzimas gástricas debido a la propiedad muco -

adhesiva de la caseína, provocando una disminución en la biodegracion en el intestino delgado y

en consecuencia una mayor disponibilidad del fármaco en el torrente sanguíneo.

Polisacáridos tales como quitosano,sulfato de dextrano, ciclodextrina se han utilizado como

sistemas de liberación de controlado de moléculas insulina con nanoparticulas poliméricas como

soporte, ofreciendo grandes resultados para el desarrollo de nuevos medicamentos.

Conclusiones.

La implementación de los biosensores en sistemas de detección de glucosa en la sangre esta

acoplada a varios retos. Para que el dispositivo tenga un gran auge comercial y alcance el interés

de millones de pacientes diabéticos, debe de ser pequeño, barato, portátil y de funcionamiento

sencillo. En este contexto, un verdadero reto es reducir al mínimo el volumen de sangre y el

diseño de un sistema alternativo para evitar la toma de muestras dolorosas. Desde un punto de

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vista de la fabricación, un biosensor para la monitorización de glucosa en sangre tiene que ser de

bajo costo y adaptada a una producción en masa. Como consecuencia de ello, los componentes

biológicos deben mostrar gran capacidad de almacenamiento y estabilidad operativa, así como

de poseer de una calibración sencilla y estable (15, 16,17).

Por último, tanto los elementos biológicos de reconocimiento y los sistemas de transducción,

deben integrarse de la mejor manera para que se garantice la facilidad de uso por parte del

usuario final.El uso de tecnologías como las nanoparticulas y complejos poliméricos para la

administración de fármacos aún se encuentra en etapas de investigación y desarrollo. Se espera

que estas limitaciones se puedan superar y que los nuevos descubrimientos entren en uso

práctico en los próximos 5-10 años.

La diabetes es una enfermedad de rápido crecimiento, que requiere una gestión a nivel del

paciente, a través del control de glucosa en sangre paraprevenir el empeoramiento de la

enfermedad. Teniendo en cuenta las herramientas de diagnóstico limitados, hay una necesidad

demejores métodos para medir el nivel de glucosa en la sangre. La nanotecnología ha demostrado

ser beneficioso en estecaso, no sólo por el aumento de la superficie disponible del complejo del

receptor-sensor, sino también porla mejora de las propiedades catalíticas de los electrodos y

proporcionar sensores a nanoescala.

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