N. Hatzenbuhler, R. Baudy, D. Evrad, et al…

12junio 2008

Eduviges Bustos

Elizabeth Campos

Laura Gurdián

La depresión es una enfermedad mental cuya prevalencia se estima entre el 3 y el 5 % y cuya morbilidad puede llegar a ser del 10 %.

Pérdida de interés por las actividades usuales

Fatiga Sentimientos de inutilidad Falta de concentración Deseos de muerte Pérdida de apetito o de peso Insomnio, agitación o retrasopsicomotor

↓

MALA CALIDAD DE VIDA

Aunque la depresión es uno de los trastornos psiquiátricos más frecuentemente diagnosticados, las terapias actuales tienen varios inconvenientes

ATC ISRS ISRSN

40% → abandonan el tratamiento e interrumpen la medicación cuando no aprecian mejoría sintomática en el plazo de un mes

ISRS y ATC, presentan un retraso en el inicio de la acción (2-6 semanas)

García A, Gastelurrutia MA. Guía de Seguimiento Farmacoterapéutico sobre Depresión. Espai Grafic S.L. España. 2003. Tomado de Dr. Luis Esteban Hernández, clase magistral.

Varios estudios han demostrado que los efectos antidepresivos de ISRS pueden ser acelerados por la coadministración de un antagonista 5-HT1A

Basic & Clinical pharmacology. Tomado de Dr.a Laura López, clase magistral.

Las drogas antidepresivas presentan un periodo de latencia muy extenso para lograr el efecto terapéutico deseado.

Crear un nuevo fármaco que combine un antagonista 5-HT1A con ISRS, para reducir el tiempo de latencia que presentan las drogas antidepresivas, y de esta forma lograr el efecto terapéutico deseado de manera más rápida

Se utilizaron células del carcinoma humano (células Jar) que poseen niveles bajos de transportadores 5-HT endógenos.

Para el ensayo de agonismo/antagonismo de receptor 5-HT1A usando GTPS unidas a receptores humanos 5-HT1A clonados.

1•Efecto de la fracción cromano para los derivados N-

propílicos

34c, 34f y 34e son los que demostraron mejores afinidades sobre receptor 5-HT1A

34c y 34f tuvieron excelente afinidad por el transportador 5-HT

R-(-)-34c es antagonista de 5-HT1A y S-(+)-34c es un agonista parcial con una afinidad excelente tanto sobre el receptor como por el transportador

R-(-)-34b como S-(+)-34b son agonistas parciales del receptor en estudio y demostraron afinidad moderada por el receptor y transportador

1•Efecto de la fracción cromano para los derivados N-

propílicos

En resumen: Con estos estudios se concluyó que la

estereoquímica en la posición 3 del anillo cromano juega un papel determinante de la actividad de agonista o antagonista de estas moléculas de actividad dual.

La carboxamida también podría tener influencia sobre la actividad sobre el receptor 5-HT1A.

1•Efecto de la fracción cromano para los derivados N-

propílicos

2•Efecto de la fracción cromano para los derivados N-

ciclobutil

35d, 35f y 35e poseen excelentes afinidades tanto para el receptor 5-HT como para el receptor 5-HT1A

R-(-)-35a, R-(-)-35c, (-)-35d y R-(-)-35f son antagonistas de 5-HT1A

(-)-35e y (+)-35e son agonistas parciales (-)- 35d es un potente en ambos

receptores y además es antagonista

2•Efecto de la fracción cromano para los derivados N-

ciclobutil

En resumen: El ciclobutil parece tener un papel

importante en las propiedades antagonistas del grupo.

La sustitución en la posición 8 debe tener un papel importante en ser agonista o antagonista para con los receptores 5-HT1A

2•Efecto de la fracción cromano para los derivados N-

ciclobutil

3 •Funcionalidad en la sustitución de la carboxamida

Compuesto predilecto: sustitución 5-carbozamida-8-fluoro en cromano, con una sustitución de ciclobutil en el nitrógeno básico, → 35c

35f, 40a, 40d presentaron una afinidad más similar a la que muestra la carboxamida primaria, pero según los ensayos de actividad fueron menores que la carboxamida sin sustituir.

3 •Funcionalidad en la sustitución de la carboxamida

En resumen: Es necesaria la presencia de una

carboxamida primaria, carboxamida secundaria sustituida con grupos pequeños, o un grupo metoxi son necesarios para una buena afinidad por 5-HT1A

3 •Funcionalidad en la sustitución de la carboxamida

La afinidad del 5-HT1A parece depender de la sustitución del nitrógeno básico con sustituyentes favorables como ciclobutil, propil y metilciclopropil.

En cuanto a la sustitución de carboxamida en la posición 5 del grupo cromano, se prefiere no estar sustituida o con grupos no voluminosos.

La fracción ISRS enlazada con una cadena alquilo lineal en la posición 3 o en el nitrógeno del indol es preferible a una sustitución alquilindol como el tetrahidrocarbazol.

La afinidad del ISRS se ve más influenciada por la sustitución en el nitrógeno básico con un propil, ciclobutil o metilciclopropil como sustituyentes favorables.

La presencia de un metoxi, una carboxamida primaria o secundaria en la posición 5 de la porción aromática del cromano y la sustitución en el indol con flúor o ciano en la posición 5 o 5,7-difluoro se ve favorecido por los derivados con cadena lineal alquilo.

Cualquier sustitución sobre la cadena alquilo disminuye la afinidad por el 5-HT en el sitio de recaptura

Las propiedades agonistas o antagonistas de los compuestos de acción dual parecen ser más influenciados por la estereoquímica en la posición 3 de la fracción cromana con un enantiómero usualmente preferido.

De este estudio relación estructura-actividad el compuesto R-(-)-35c es el que tiene el mejor perfil, y será sujeto de futuras publicaciones.