M.Orozco J.L.Gelpí M.Rueda J.R.Blas
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M.OrozcoJ.L.GelpíM.RuedaJ.R.Blas
No a laGuerraNo a laGuerra
Clase 3: El force-Clase 3: El force-field y su field y su
parametrizaciónparametrización
El Hamiltoniano:El Hamiltoniano:
• Clásico:Clásico:– H(H(xx)= H(R))= H(R)– Solo se integran los movimientos Solo se integran los movimientos
nucleares.nucleares.– Los electrones están en equilibrio y su Los electrones están en equilibrio y su
efecto sobre el sistema se introduce efecto sobre el sistema se introduce paramétricamente: Force-Fieldparamétricamente: Force-Field
El Force-FieldEl Force-Field
• Representa la dependencia de la Representa la dependencia de la energía potencial de un sistema energía potencial de un sistema con su geometría.con su geometría.
• Es el elemento crucial en cualquier Es el elemento crucial en cualquier cálculo clásico:cálculo clásico:– Mal force-field Mal force-field mal resultado mal resultado– Buen force-field Buen force-field ? ?
FORCE-FIELDSFORCE-FIELDS
• Force fields primera generación (80’s) Force fields primera generación (80’s) parametrizados con datos QM de escasa calidad parametrizados con datos QM de escasa calidad (STO-3G). (STO-3G). – Poco precisos.Poco precisos.
• Force-fields segunda generación (90’s): AMBER-Force-fields segunda generación (90’s): AMBER-98, CHARMM, OPLS-AA, GROMOS. Utilizan 98, CHARMM, OPLS-AA, GROMOS. Utilizan cálculos QM de calidad más elevada (HF/6-31G*). cálculos QM de calidad más elevada (HF/6-31G*). Se refinan con datos experimentales en fases Se refinan con datos experimentales en fases condensadascondensadas– Precisos siempre que sistemas simulados no sufran de Precisos siempre que sistemas simulados no sufran de
efectos fuertes de polarización ni cambios de topologíaefectos fuertes de polarización ni cambios de topología
FORCE-FIELDSFORCE-FIELDS
• Force-fields de tercera generación (ej. Force-fields de tercera generación (ej. AMBER-2002).AMBER-2002).– La parametrización QM es muy precisa La parametrización QM es muy precisa
(B3LYP/cc-pVTZ, MP2,...).(B3LYP/cc-pVTZ, MP2,...).– Pueden incluir explícitamente polarización.Pueden incluir explícitamente polarización.– Incluyen representaciones multicéntricas Incluyen representaciones multicéntricas
de cargas (i.e., # partículas(MD)> # de cargas (i.e., # partículas(MD)> # átomos)átomos)
– Se presuponen muy flexibles y “portables”Se presuponen muy flexibles y “portables”
Recomendaciones,...Recomendaciones,...
• Proteínas:Proteínas:– Los más populares: AMBER-98, Los más populares: AMBER-98,
GROMOS98, CHARMM22, OPLS/AAGROMOS98, CHARMM22, OPLS/AA– Entre ellos no detectamos excesivas Entre ellos no detectamos excesivas
diferencias.diferencias.– Es conveniente usar los force-fields con Es conveniente usar los force-fields con
las condiciones de simulación por las condiciones de simulación por defecto:defecto: Cuidado al usar force-fields Cuidado al usar force-fields fuera del programa de defecto.fuera del programa de defecto.
Recomendaciones,...Recomendaciones,...
• Ácidos nucleicos:Ácidos nucleicos:– Más complejos de representar que las Más complejos de representar que las
proteínasproteínas– AMBER-94/98, CHARM29, BMSAMBER-94/98, CHARM29, BMS– Proporcionan resultados ligeramente Proporcionan resultados ligeramente
diferentes. CHARMM: A-philic, BMS: diferentes. CHARMM: A-philic, BMS: estructuras similar a cristal, pero muy estructuras similar a cristal, pero muy rígido.rígido.
– Nosotros elegimos por defecto AMBER-99Nosotros elegimos por defecto AMBER-99
Que calidad podemos Que calidad podemos esperar de los Force-Field esperar de los Force-Field
actuales?actuales?
Formic acid dimerFormic acid dimer
GeometryGeometry WavefunctionWavefunction E(kcal/mol)E(kcal/mol)
HF/6-31G(d)HF/6-31G(d) HF/6-31G(d)HF/6-31G(d) -12.9-12.9
MP2/6-31+G(d)MP2/6-31+G(d) QCISD(T)/6-QCISD(T)/6-311G(d,p)311G(d,p)
-11.7-11.7
B3LYP/6-31G(d)B3LYP/6-31G(d) B3LYP/6-31G(d)B3LYP/6-31G(d) -15.2-15.2
MP2/6-31+G(d)MP2/6-31+G(d) MP2/aug-cc-pVTZMP2/aug-cc-pVTZ -15.3-15.3
OPLSOPLS OPLSOPLS -15.6-15.6
Colominas et al., J.Phys.Chem.B., 102, 2269, 1998
Acetic acid dimerAcetic acid dimer
GeometryGeometry WavefunctionWavefunction E(kcal/mol)E(kcal/mol)
HF/6-31G(d)HF/6-31G(d) HF/6-31G(d)HF/6-31G(d) -13.1-13.1
MP2/6-31+G(d)MP2/6-31+G(d) MP4/6-31+G(d,p)MP4/6-31+G(d,p) -13.0-13.0
B3LYP/6-31G(d)B3LYP/6-31G(d) B3LYP/6-31G(d)B3LYP/6-31G(d) -15.6-15.6
MP2/6-31+G(d)MP2/6-31+G(d) MP2/aug-cc-pVTZMP2/aug-cc-pVTZ -15.8-15.8
OPLSOPLS OPLSOPLS -15.7-15.7
Colominas et al., J.Phys.Chem.B., 102, 2269, 1998
Formamide dimerFormamide dimer
GeometryGeometry WavefunctionWavefunction E(kcal/mol)E(kcal/mol)
HF/6-31G(d)HF/6-31G(d) HF/6-31G(d)HF/6-31G(d) -11.1-11.1
MP2/6-31+G(d)MP2/6-31+G(d) QCISD(T)/6-QCISD(T)/6-311G(d,p)311G(d,p)
-10.7-10.7
B3LYP/6-31G(d)B3LYP/6-31G(d) B3LYP/6-31G(d)B3LYP/6-31G(d) -13.4-13.4
MP2/6-31+G(d)MP2/6-31+G(d) MP2/6-MP2/6-311+G(3df,2p)311+G(3df,2p)
-13.6-13.6
OPLSOPLS OPLSOPLS -13.5-13.5
Colominas et al., J.Phys.Chem.A., 103, 6200, 1999
H-bond nucleobasesH-bond nucleobases
0
10
20
30
40
0 5 10 15 20 25 30 35 40
E(MP2;kcal/mol)
E(k
ca
l/m
ol)
AM1
HF/6-31G(d)
AMBER
Hobza et al., JCC,18,1136, 1997
E(stab) DNA pairsE(stab) DNA pairs
-5
0
5
10
15
20
25
30
35
-5 0 5 10 15 20 25 30 35
E(MP2; kcal/mol)
E(A
MB
ER
; kca
l/m
ol)
Hobza et al., JCC,18,1136, 1997
Cálculos clásicos F-F reproducen el espectro IR-Raman de biomoléculas
Alemán & Orozco., Biopolymers, 34, 941 (1994)
En general Force-Fields En general Force-Fields son muy precisos siempre son muy precisos siempre
que se usen para que se usen para representar cambios representar cambios conformacionales o conformacionales o
interacciones no interacciones no covalentescovalentes
Formalismo básico de un Formalismo básico de un force-fieldforce-field
• La energía del sistema se expresa La energía del sistema se expresa como una suma de términos como una suma de términos enlazantes y no enlazantesenlazantes y no enlazantes
othernbtorbndstr EEEEEE
Bonded-terms Non bonded-terms
Other restrains
Términos de stretchingTérminos de stretching
• Representa la variación de energía Representa la variación de energía relacionada a los cambios en la relacionada a los cambios en la longitud de enlace.longitud de enlace.
• En los force-field de macromoléculas En los force-field de macromoléculas se representa con un término se representa con un término armónicoarmónico
2)( obonds
strstr llKE
Modelos de stretchingModelos de stretching
Orozco et al., Models in Chemistry, 130, 695 (1993)
Términos de enlace
Validez aproximación Validez aproximación armónicaarmónica
• La función armónica La función armónica reproduce bien reproduce bien potencial MCSF/DZP potencial MCSF/DZP cerca del mínimocerca del mínimo
• Potenciales con Potenciales con términos superiores términos superiores amplian el margenamplian el margen
• El potencial de El potencial de Morse se comporta Morse se comporta bien en todo el bien en todo el rango.rango.
Orozco & Luque., J.Comp.Chem, 14, 881 (1993)
Términos de enlace
Los FF reproducen bien Los FF reproducen bien constantes de stretching constantes de stretching
MCSCFMCSCF
Orozco & Luque., J.Comp.Chem, 14, 881 (1993)
Términos de bendingTérminos de bending
• Representa la variación de energía Representa la variación de energía relacionada a los cambios en el relacionada a los cambios en el ángulo de enlaceángulo de enlace
• En los force-field de macromoléculas En los force-field de macromoléculas se representa con un término se representa con un término armónicoarmónico
2)( oangless
angbnd KE
Términos de enlace
Modelos de bendingModelos de bending
Orozco et al., Models in Chemistry, 130, 695 (1993)
Términos de enlace
Términos de torsiónTérminos de torsión
• Propia: representa rotación respecto Propia: representa rotación respecto a los enlaces químicosa los enlaces químicos
• Impropia: básicamente sirve para Impropia: básicamente sirve para reforzar planaridad de enlaces reforzar planaridad de enlaces conjugadosconjugados
• Se expresan como una serie de Se expresan como una serie de FourierFourier
Términos de enlace
)cos1(2
3
1
nV
Etor n
ntor
Modelos de torsiónModelos de torsiónpropia /impropiapropia /impropia
Orozco et al., Models in Chemistry, 130, 695 (1993)
Términos de enlace
Términos de no-enlaceTérminos de no-enlace
• Términos de van der WaalsTérminos de van der Waals• Términos electrostáticosTérminos electrostáticos• Otros términos (por ejemplo formulas Otros términos (por ejemplo formulas
específicas de puente de hidrógeno).específicas de puente de hidrógeno).• Se calculan entre interacciones 1-5 y Se calculan entre interacciones 1-5 y
superiorsuperior• Las interacciones 1-4 se escalan para Las interacciones 1-4 se escalan para
reducir su magnitudreducir su magnitud
Términos de no-enlace
Términos de van der WaalsTérminos de van der Waals
• Representa las interacciones de dispersión Representa las interacciones de dispersión repulsion entre átomos.repulsion entre átomos.
• Los parámetros ALos parámetros Aijij, B, Bijij se pueden considerar se pueden considerar dependientes de par (GROMOS), o calcular con dependientes de par (GROMOS), o calcular con reglas combinatorias (AMBER, OPLS, CHARMM)reglas combinatorias (AMBER, OPLS, CHARMM)
Términos de no-enlace
ji ij
ij
ij
ijvw R
C
R
AE
,612
Reglas combinatoriasReglas combinatorias
Términos de no-enlace
Regla aritmética
122/1 )()( jvw
ivwjiij RRA
62/1 )()(2 jvw
ivwjiij RRC
Regla geométrica
2/112122/1 )(4)( jijiijA 2/1662/1 )(4)( jijiijC
Modelos de van der WaalsModelos de van der Waals
Orozco et al., Models in Chemistry, 130, 695 (1993)
Ejemplo de potenciales Ejemplo de potenciales adicionalesadicionales
Términos de no-enlace
612612
,
)cos1(coskl
kl
kl
kl
kl
kl
kl
kl
lkbondH R
C
R
A
R
D
R
BE
Término electrostáticoTérmino electrostático
• Representa las interacciones de carga entre Representa las interacciones de carga entre átomosátomos
• Se suele representar mediante modelo Se suele representar mediante modelo Coulombico con cargas localizadas sobre Coulombico con cargas localizadas sobre núcleosnúcleos
Términos de no-enlace
nm mnmn
nmele RR
QQE
, )(
Modelos electrostáticosModelos electrostáticos
Orozco et al., Models in Chemistry, 130, 695 (1993)
ParametrizaciónParametrización
• ExperimentalExperimental– NMRNMR– CristalCristal– IR, Raman,...IR, Raman,...– Datos termodinámicosDatos termodinámicos– Mapas de densidad electrónicaMapas de densidad electrónica
• TeóricaTeórica– Ajuste de cargasAjuste de cargas– Ajustes de perfiles de energía de distorsiónAjustes de perfiles de energía de distorsión– Ajustes de energías de interacciónAjustes de energías de interacción
Parametrización Parametrización experimentalexperimental
• Stretching,bendings, torsiones Stretching,bendings, torsiones impropias:impropias:– Datos de espectroscopía IR, RAMAN (K), Datos de espectroscopía IR, RAMAN (K),
datos de X-ray o difracción neutrones (l)datos de X-ray o difracción neutrones (l)
• Torsiones:Torsiones:– Datos de NMRDatos de NMR
Términos de enlace
Parametrización Parametrización experimentalexperimental
• Van der Waals:Van der Waals:– Datos packing cristalinoDatos packing cristalino
• Electrostático:Electrostático:– Datos de densidad electrónica (poco Datos de densidad electrónica (poco
común). Normalmente se parametriza QM común). Normalmente se parametriza QM o cojuntamente con el término de VWo cojuntamente con el término de VW
• Parametrización conjunta:Parametrización conjunta:– Se ajustan a datos termodinámicos Se ajustan a datos termodinámicos
líquidoslíquidos
Términos de no-enlace
Parametrización Parametrización experimentalexperimental
conjunta electrostática-vWconjunta electrostática-vW
Conjunto deparámetros
Simulación MD o MC
Propiedades líquido
OK?
DensidadCapacidad calorífica
CompresibilidadEnergía vaporización
,....
NO
Parámetros óptimos
SI
Parametrización QMParametrización QM
• Se optimiza el sistema QM: Parámetros de equilibrio.Se optimiza el sistema QM: Parámetros de equilibrio.• Se perturba una coordenada de equilibrio y se Se perturba una coordenada de equilibrio y se
reoptimiza el sistema con esa restricción: {X}, {Ereoptimiza el sistema con esa restricción: {X}, {Eqmqm}}• Se refieren las energías a la de lequilibrio {Se refieren las energías a la de lequilibrio {EEqmqm}}• Se calcula clásicamente la energía para cada set de Se calcula clásicamente la energía para cada set de
coordenadas con el parámetro fuerza a determinar coordenadas con el parámetro fuerza a determinar puesto a 0. Se refieren al equilibrio {puesto a 0. Se refieren al equilibrio {EEmmmm}}
• Se determina el residual QM-MM y se ajusta el Se determina el residual QM-MM y se ajusta el parámetro de fuerza:parámetro de fuerza:
Términos de enlace (1 parámetro)
)()( iKEEE inoMM
iQM
ires
Parametrización QM: ..., y Parametrización QM: ..., y cuando hay muchos cuando hay muchos
parámetros de enlace?parámetros de enlace?• Intentar simplificar el problema: Intentar simplificar el problema:
asegurarnos que no es correcto asegurarnos que no es correcto transferir parámetros.transferir parámetros.
• Repetir el proceso de la diapositiva Repetir el proceso de la diapositiva anterioranterior
• Recurrir a programas automáticos de Recurrir a programas automáticos de parametrización como PAPQMD parametrización como PAPQMD ((J.Comp.Chem., 12, 664 (1991))J.Comp.Chem., 12, 664 (1991))
Estrategia parametrización QM: PAPQMD; Estrategia parametrización QM: PAPQMD; Alemán et al. J.Comp.Chem., 12, 664 (1991)Alemán et al. J.Comp.Chem., 12, 664 (1991)
Parametrización QM: CargasParametrización QM: Cargas
• Actualmente es general el uso de cargas Actualmente es general el uso de cargas adaptadas para representar el potencial adaptadas para representar el potencial electrostatico molecular QM.electrostatico molecular QM.– Se calcula el MEP cuánticamente HF/6-Se calcula el MEP cuánticamente HF/6-
31G(d) alrededor de la molécula31G(d) alrededor de la molécula– Se ajustan cargas clásicas (ESP) para Se ajustan cargas clásicas (ESP) para
representar ese MEP.representar ese MEP.– Algunas veces se realizan refinados Algunas veces se realizan refinados
posteriores (RESP)posteriores (RESP)0
1)(
i i
i
ii r
q
rq
Parametrización QM: vWParametrización QM: vW
• En general se transfieren, o se ajustan En general se transfieren, o se ajustan al residual de la energía de interacción al residual de la energía de interacción
• En algunos casos se ajustan En algunos casos se ajustan simultáneamente cargas y parámetros simultáneamente cargas y parámetros de van der Waals.de van der Waals.
0)()( int ivwMM
eleMMQMi vwEEEvw
Parametrización mixtaParametrización mixta
• Es lo más preciso, pero es lento, tedioso Es lo más preciso, pero es lento, tedioso y requiere conocer datos y requiere conocer datos experimentalesexperimentales– Se inicia con una parametrización QMSe inicia con una parametrización QM– Se refinan los parámetros por comparación Se refinan los parámetros por comparación
con los datos experimentalescon los datos experimentales
• Típicamente lo hacemos solo para Típicamente lo hacemos solo para solventes, o constituyentes de solventes, o constituyentes de macromoléculasmacromoléculas
RECORDAR,...RECORDAR,...
• La calidad de un resultado de un La calidad de un resultado de un cálculo clásico (MM, MC, MD) nunca cálculo clásico (MM, MC, MD) nunca será mejor que la de los parámetros será mejor que la de los parámetros del force-field.del force-field.
• La parametrización es tediosa, lenta y La parametrización es tediosa, lenta y desagradecida. Hacerla solo cuando desagradecida. Hacerla solo cuando sea necesaria.sea necesaria.
• Los parámetros nunca serán de Los parámetros nunca serán de calidad superior a los datos usados calidad superior a los datos usados como referencia.como referencia.