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Índice

Introducción 7

LPA - una leucemia única 11

Tratamiento actual de la LPA 15

El tratamiento de casos nuevos 16

Tratamiento de pacientes en recaída 21

Arsénico - un remedio antiguo 27

Cómo funciona ATO - un enfoque moderno 31

Inducción de apoptosis 32

Degradación de la proteína de fusión

específica de LPA y diferenciación parcial 35

Inhibición de la proliferación 36

Cambiando el microambiente 38

ATO en el organismo 39

Absorción 40

Distribución 41

Metabolismo 41

Eliminación 42

Dosis recomendada 43

TRISENOX® - eficacia clínica 45

Estudio piloto en fase II de LPA recurrente/refractaria 46

Ensayo en fase II multicéntrico

en LPA recurrente/refractaria 49

Resultados combinados 61

TRISENOX® - seguridad y tolerancia 67

Leucocitosis y síndrome de diferenciación LPA 69

Coagulación intravascular diseminada (CID) 71

Prolongación del intervalo QT/QTc 72

Neuropatía periférica 73

Potenciales efectos adversos tardíos 74

Consideraciones de enfermería 75

Interacciones medicamentosas 77

TRISENOX®- presentación, dosis y administración 79

TRISENOX® - posibilidades futuras 83

ATO en casos nuevos de LPA 84

ATO como tratamiento post-consolidación en LPA 84

Otras indicaciones 85

Referencias 87

5

Introducción

7

Introducción

La leucemia promielocítica aguda (LPA) se distingue fácilmente de

otras leucemias mieloides agudas (LMA) por criterios morfológicos y

citogenéticos. Las leucemias mieloides agudas son enfermedades

clonales de las células madre mieloides caracterizadas por la acu-

mulación de células neoplásicas en la médula ósea y en la circula-

ción periférica y por la asociación con una variedad de anomalías ge-

néticas. La LPA posee un gen de fusión único que resulta de una

translocación cromosómica específica, t(15;17) q22;q21.

Se estima que cada año se diagnostican 1.000 - 1.500 casos nuevos

de LPA en EEUU y 1.100 - 1.200 en Europa (representando 8-10% de

todas las LMA).

Los protocolos terapéuticos que se utilizan actualmente para los ca-

sos nuevos de LPA inducen remisiones a largo plazo en la mayoría de

los pacientes. Se induce remisión empleando ácido all-transretinoi-

co (ATRA) en combinación con una antraciclina, comunmente

idarubicina, seguido de consolidación con quimioterapia basada en

antraciclina, con o sin citarabina. No obstante, 10-20% de los pacien-

tes sufren recurrencias después de una remisión completa (RC) y

requieren terapia de re-inducción.

Salvo que puedan ser rescatados por trasplante de células madre en

una segunda RC, los pacientes con LPA recurrente tienen mal pro-

nóstico ya que con frecuencia no responden ni a terapia estándar

con retinoides ni a quimioterapia convencional. Los antibióticos del

8

grupo de las antraciclinas cumplen un papel central en la quimiote-

rapia para el tratamiento de LPA. Por ello, la mayoría de los

pacientes se ven expuestos a dosis tóxicas de estos compuestos y

pueden sufrir efectos adversos a corto o mediano plazo.

Se han investigado distintos enfoques de la terapia de re-inducción

en pacientes con enfermedad recurrente, incluyendo el uso de

agentes inductores de la diferenciación diferentes de ATRA, anticuer-

pos monoclonales, trasplante de células madre y trióxido de arséni-

co (ATO).

Se ha demostrado que ATO es marcadamente eficaz en el tratamien-

to de LPA recurrente y representa una alternativa esperanzadora pa-

ra el tratamiento de pacientes con enfermedad recurrente.

TTRRIISSEENNOOXX®® es el nombre comercial de ATO, presentado como un con-

centrado de 1 mg/ml para una solución de infusión. TTRRIISSEENNOOXX®® está

indicado para la inducción de remisión y consolidación en pacientes

adultos con LPA recurrente/refractaria caracterizada por la presen-

cia de la translocación t(15;17) y/o la presencia del oncogen pml-

rarα cuyo tratamiento previo incluyó un retinoide y quimioterapia.

Los datos presentados en esta monografía indican que este agente

es muy efectivo para el tratamiento de LPA recurrente/refractaria y

tiene un perfil de toxicidad moderado y manejable.

9

Leucemia Promielocítica Aguda (LPA)

Una leucemia única

11

Leucemia Promielocítca aguda (LPA)

Una leucemia única

La leucemia promielocítica aguda (LPA) es un subtipo clínico y bioló-

gico de la leucemia mieloide aguda (LMA). Clínicamente, LPA se ca-

racteriza frecuentemente por una diátesis hemorrágica que puede

dar lugar a una muerte prematura por hemorragia en pulmón o

cerebro. En esta enfermedad, la morfología de la médula ósea se ca-

racteriza por la presencia de > 30% de blastos y promielocitos anor-

males que no se diferencian en granulocitos normales.

Estos promielocitos característicos contienen múltiples bastones de

Auer, a veces dispuestos en haces, abundantes gránulos que oscure-

cen el citoplasma basófilo y una reacción citoquímica positiva e in-

tensa a la peroxidasa.1 Estos gránulos contienen factores responsa-

bles de la coagulopatía característica de esta enfermedad.

Una variante de LPA se caracteriza por promielocitos

que no contienen gránulos ni bastones de Auer, y que

presentan una reacción citoquímica más débil.2

Así, la característica de LPA es la presencia de pro-

mielocitos anormales en la médula ósea y/o en san-

gre periférica. LPA es biológicamente distinta de

otros subtipos de LMA y está asociada con anomalías

de la coagulación, incluyendo coagulación intravascular

diseminada (CID) que se presenta en un cierto número de

los pacientes que consultan por primera vez, fibrogenolisis depen-

diente de plasmina y proteolisis difusa.3

La LPA se asocia con coagulopatías

peligrosas

12

LPA posee un gen quimérico único (pml-rar o PML-RARα) que resul-

ta de una translocación cromosómica específica, t(15;17) q22;q21. La

proteína de fusión, producto de este gen PML-RARα contiene el

dominio de dimerización y el dominio de unión con DNA de PML na-

tiva y los dominios de unión a DNA y a ligandos de RARα.

La proteína de fusión PML-RARα expresada tiene un pa-

pel importante en la patogénesis de LPA, causando

una detención en la maduración en la etapa de pro-

mielocito de diferenciación mieloide.4 Entre otras

acciones, esta proteína desagrega los dominios

oncológicos de PML (PODs), constituidos por cuer-

pos esféricos adheridos a la matriz nuclear.

Esta desorganización de los PODs jugaría un papel cen-

tral en la patogénesis de LPA originando la inhibición de la

apoptosis.

La translocación t(15;17) puede ser detectada mediante la reacción

de transcripción inversa por la polimerasa (RT-PCR) con oligonucleó-

tidos específicos para PML y RARα. Esta herramienta molecular es

útil para confirmar el diagnóstico, evaluar la presencia de enferme-

dad residual mínima (EMR) después de la terapia y detectar recu-

rrencias tempranas.5

El gen PML-RARααcaracterístico de LPA puede ser detectado

por RT-PCR

13

Tratamiento actual de la LPA

15

El tratamiento de casos nuevos

Inicialmente se trataba la LPA con quimioterapia exclusivamente pe-

ro, una vez que se comprendió la naturaleza de la translocación ca-

racterística, se estudió el potencial papel terapéutico del ácido reti-

noico. El tratamiento de casos nuevos de LPA cambió dramáticamen-

te con el descubrimiento de la actividad del ácido all-transretinoico

(ATRA) en esta enfermedad.

En 1988, investigadores en Shangai informaron que era posible ob-

tener respuestas completas (RC) empleando ATRA para tratar pa-

cientes con LPA.6 A diferencia de la quimioterapia, el ATRA no causa-

ba hipoplasia de la médula ósea. En cambio, inducía la diferencia-

ción de las células leucémicas y permitía que se reanudara la forma-

ción normal de células sanguíneas en la médula ósea.

En 1992, Fenaux y col. informaron que 25/26 (96%) de los pacientes

experimentaban RC cuando se los trataba con ATRA solamente

(n=14) o con ATRA + daunorubicina + Ara-C (n=11).7 El ensayo euro-

peo LPA 91 comparó el efecto de sólo quimioterapia (tres ciclos de

daunorubicina + citarabina) con el efecto de ATRA seguido por la

misma quimioterapia en casos nuevos de LPA. Este ensayo confirmó

la superioridad del tratamiento por ATRA.8 En un ensayo

multicéntrico con 110 pacientes en Japón, el 89% de los pacientes ex-

perimentaron RC después del tratamiento con ATRA solamente o con

ATRA + quimioterapia.9 Los resultados del ensayo europeo de LPA,

AP 93, mostraron que 92% de 413 pacientes experimentaron RC

cuando fueron tratados con antraciclina + ATRA.10 La eficacia de es-

te protocolo ha sido confirmada por el grupo GIMEMA en Italia11,12 y

16

por el grupo PETHEMA en España.13 El MRC Adult Leukaemia

Working Group realizó un estudio randomizado en 239

pacientes que permitió comparar protocolos largos y

cortos de inducción con ATRA. El 70% de los

pacientes que fueron tratados con protocolos cor-

tos de ATRA experimentaron RC mientras que el

87% de los pacientes tratados con protocolos

largos de ATRA experimentaron RC (p<0.001).14

Una vez que el paciente experimenta RC, recibe

uno o dos ciclos de quimioterapia de consolidación.

Los pacientes que permanecen en RC pueden recibir

terapia de mantenimiento. No obstante, el protocolo de

mantenimiento óptimo aún no ha sido definido. Se obtuvieron

resultados positivos cuando se usó solamente ATRA15 o quimiotera-

pia con 6-mercaptopurina-metotrexato + ATRA10 como terapia

de mantenimiento.

Resultados recientes del ensayo europeo LPA 93,

después de 4 años de seguimiento, han confirma-

do la ventaja terapéutica, en términos de supervi-

vencia de la inducción usando ATRA combinado

con quimioterapia, respecto de ATRA seguido de

quimioterapia. Se verificó una supervivencia libre

de enfermedad del 80% en pacientes tratados por

inducción con ATRA + quimioterapia.16,18. Asimismo,

se confirmó la ventaja terapéutica del mantenimiento

con ATRA + quimioterapia en términos de una mejoría en

la supervivencia.16,18

Se trata LPA con terapia

de diferenciación

El objetivo de la terapia es eliminar

el clon leucémico

17

Algunos ensayos en fase II exploraron el papel de altas dosis

de citarabina en la terapia de consolidación y demostraron resulta-

dos alentadores.19, 20

En resumen, los resultados de los ensayos multicéntricos muestran

que la combinación de ATRA y quimioterapia induce remisiones a lar-

go plazo y la cura potencial en el 70-80% de los casos nuevos de LPA.

No obstante, los efectos secundarios tóxicos de la quimioterapia y el

tratamiento con ATRA siguen causando morbilidad y mortalidad

significativa. El "síndrome ATRA" (también llamado "sín-

drome del ácido retinoico" y "síndrome de diferencia-

ción LPA") es el principal efecto secundario de ATRA.

Este síndrome consiste en un grupo de síntomas de-

finido con cierta ambigüedad y que pueden incluir

retención de líquidos, fiebre con agitación, infiltra-

dos pulmonares y derrames pleurales.

El síndrome se desarrolla en el 25-50% de los pacien-

tes tratados con ATRA21,22 y está asociado con muertes

aún cuando se utilicen corticoesteroides para controlar los

síntomas.10,13,15 También se observan muertes atribuíbles a los efec-

tos tóxicos de la quimioterapia de rutina en ensayos clínicos.9,12-14

Desde 1992, se ha utilizado RT-PCR para evaluar la presencia del gen

de fusión PML- RARα en muestras de médula ósea de pacientes con

LPA en remisión.23 Ha habido gran interés en el uso de RT-PCR para el

seguimiento de pacientes para explorar la presencia de enfermedad

Los tratamientos actuales de primera línea son efectivos

pero tóxicos

18

residual mínima (EMR) post-tratamiento. El objetivo es distinguir

aquellos pacientes que tienen alto riesgo de recurrencia clíni-

ca.5,12,24,30 Los ensayos de RT-PCR positivos, en forma persistente o

recurrente, tienen una clara asociación con una recurrencia clínica

relativamente rápida.5,12,29,31,32 En un estudio prospectivo, Lo Coco et

al. usaron RT-PCR para evaluar a 14 pacientes que habían experimen-

tado RC según criterios clínicos y moleculares.25

A los pacientes se les administró terapia adicional cuando sufrieron

recurrencia molecular (definida como dos ensayos de RT-PCR positi-

vos consecutivamente) en vez de hacerlo cuando experimentaron re-

currencia clínica. Después de recibir inicialmente el tratamiento indi-

cado en el caso de recurrencia, 12 pacientes (86%) experimentaron

una segunda recurrencia molecular. No obstante, se han identificado

ciertas limitaciones en el uso de estos ensayos para evaluar la pre-

sencia de EMR en LPA.31,32 Para que pueda ser utilizado para predecir

recurrencia y que tenga aplicación clínica, el ensayo de RT-PCR debe

ser moderadamente sensible. La sensibilidad clínica relevante pare-

ce ser de 1x10-4 dado que 1x10-6 transcriptos de fusión PML-RARαhan sido detectados en pacientes en remisión a largo plazo.33

19

Tratamiento de pacientes en recaída

21

Tratamiento de pacientes en recaída

A pesar de los avances que se han logrado en el tratamiento de ca-

sos nuevos de LPA, la terapia fracasa aún en aproximadamente el

30% de los pacientes que reciben tratamientos de última genera-

ción, debido a muerte prematura o recurrencias.34,35

El ATRA ha sido usado como droga única para tratar a pacientes que

han sufrido recurrencia después de una RC inicial inducida por ATRA.

Esta estrategia ha tenido un éxito limitado ya que relativamente po-

cos pacientes (20%) experimentan RC después de re-inducción con

ATRA solo.8,16,36-41 El protocolo más común para la inducción de una se-

gunda RC es ATRA combinado con quimioterapia. Las recurrencias

que ocurren poco después de que se deje de administrar ATRA, ge-

neralmente no responden a ATRA aún a dosis altas. Los estudios far-

macocinéticos han demostrado que el uso prolongado de ATRA está

asociado con un catabolismo aumentado de la droga y la resultante

reducción de los niveles máximos de ATRA en suero.42 Las recurren-

cias tardías pueden responder a ATRA. A pesar de todo, las

segundas RC generalmente no perduran43-45,35 y se han in-

vestigado estrategias de trasplante de células madre

para pacientes en segunda RC.

En un estudio reciente, Thomas y col. usaron la te-

rapia por inducción con ATRA seguida de quimiote-

rapia intensiva secuencial, en 50 pacientes en pri-

mera RC, 39 de los cuales ya habían sido tratados

con ATRA.45 El protocolo de quimioterapia intensiva

consistió en etopósido, mitoxantrona y Ara-C (EMA).

Las recurrenciastempranas confrecuencia no

responden a ATRA

22

Cuarenta y cinco pacientes (90%) experimentaron RC. Cinco pacien-

tes (10%) murieron por causa de la toxicidad de la quimioterapia. Se-

gún el programa, aquellos pacientes que experimentaran RC con el

protocolo ATRA + EMA recibirían un trasplante autólogo de células

madre de sangre periférica (PBSCT) o trasplante alogé-

nico de médula ósea (BMT). El trasplante alogénico

es un procedimiento potencialmente curativo pe-

ro está asociado con una alta toxicidad y requie-

re de la disponibilidad de un donante compati-

ble. Una vez realizado el trasplante alogénico,

se asocian morbilidad y mortalidad adicional al

desarrollo de rechazo del trasplante en el hués-

ped (EICH). Más aún, el trasplante alogénico fre-

cuentemente se ve restringido a pacientes más jó-

venes (<50 años) y este procedimiento no es, por lo

tanto, una opción para muchos pacientes con LPA recu-

rrente. En este estudio, 11/45 pacientes que experimentaron RC reci-

bieron trasplante alogénico.

Uno de los objetivos del estudio fue evaluar la seguridad y eficacia

del PBSCT autólogo, un procedimiento que le ofrece al paciente un

protocolo potencialmente curativo sin la necesidad de un donante

compatible y sin los riesgos asociados a EICH. Según el programa,

los 34 pacientes que experimentaron RC pero que no tenían un do-

nante compatible, recibirían un trasplante autólogo y, efectivamen-

te, 22/34 recibieron el trasplante. El gran número de pacientes que

no recibió el PBSCT fue por toxicidad severa inducida por terapia con

EMA (n=6), recurrencia temprana (n=3), fracaso en la recolección de

células madre o negativa a recibir el tratamiento (n=3).

El trasplante de células madre

puede ser utilizadoen una segunda RC

pero es un procedimientocomplejo que requiere

una gran cantidad de recursos

23

La supervivencia libre de enfermedad (SLE) a 3 años en los pacien-

tes que efectivamente recibieron PBSCT, fue de 77% (63% haciendo

un análisis de los pacientes que se proyectaba tratar). De los 11 pa-

cientes que recibieron trasplante alogénico, la SLE media fue de 8.2

meses y la SLE a 3 años fue de solamente el 11% debido a un alto

índice de mortalidad asociada al tratamiento (8 muertes debidas a

infección severa o EICH). Thomas y col. concluyeron que los

resultados de PBSCT eran alentadores en cuanto al trata-

miento de pacientes con LPA recurrente, pero que un

trasplante alogénico sería demasiado tóxico

después de una terapia de rescate con ATRA y qui-

mioterapia intensiva con EMA. Cortes y col. infor-

maron de un valor de RC del 82% en 17 pacientes

que habían sufrido recurrencia después de la

quimioterapia o que no habían respondido al trata-

miento y que fueron tratados con ATRA + quimiotera-

pia como terapia de salvación.43

Este método trajo aparejados dos efectos tóxicos significativos: el

síndrome ATRA (también llamado síndrome del ácido retinoico o sín-

drome de diferenciación) que afectó a 4 pacientes (24%) y fue fatal

en un caso, y el desarrollo de trombosis en 3 pacientes (18%).

Los anticuerpos monoclonales específicos para CD33, una glicopro-

teína que se expresa en blastos leucémicos y en células progenito-

ras normales de la línea mieloide, pueden jugar un papel para mejo-

rar el tratamiento de LPA recurrente. Se han empleado, con éxito

moderado, anticuerpos monoclonales anti-CD33 (marcados con ra-

dionucléidos) como terapia de consolidación después de una segun-

da RC inducida por ATRA en un número limitado de pacientes.37,46

No hay un tratamiento

estándar para LPArecurrente

o refractaria

24

Serán necesarios estudios adicionales para elucidar el papel de los

anticuerpos monoclonales anti-CD-33 en esta enfermedad.

El ATRA liposomal se desarrolló como una preparación intravenosa

(IV) que pudiera evitar el metabolismo enterohepático que se desa-

rrolla cuando ATRA se administra por vía oral. Esta vía de administra-

ción podría evitar algunos de los problemas asociados a la adminis-

tración oral de ATRA.47 Cuando se administró ATRA liposomal a 69 pa-

cientes (56 posibles de evaluación) con LPA, se indujo RC en 20/23

(87%) casos nuevos, en 14/18 (78%) pacientes en primera recurren-

cia y en 3/13 (23%) pacientes en, por lo menos, su segunda recurren-

cia. El ATRA liposomal podría ser de particular valor en pacientes que

no pueden tolerar medicación por vía oral. El retinoide sintético

Am80 es un agente inductor de la diferenciación que tiene varias

ventajas potenciales sobre ATRA: es 10 veces más potente que ATRA

para inducir la diferenciación in vitro y es significativamente más es-

table frente al calor, la luz y la oxidación. Am80 no se une a proteí-

nas que a su vez se unen al ácido retinoico celular (CRABP) y no

estaría afectado por el aumento en los niveles de CRABP asociadas

a la resistencia a ATRA. De 24 pacientes con LPA que sufrieron recu-

rrencia después de tratamiento con ATRA, 14 (58%) experimentaron

una segunda RC con Am80 como agente único.

Los inhibidores de la histona desacetilasa pueden representar una

estrategia prometedora para devolver la sensibilidad a ATRA en pa-

cientes con LPA que han desarrollado resistencia a ATRA35,50,51 Estos

agentes, que afectan significativamente la transcripción génica, han

restablecido la capacidad de respuesta a ATRA en líneas celulares de

LPA resistentes a ATRA.52

25

En resumen, el tratamiento estándar de LPA recurrente está limitado

por la resistencia a ATRA y por la morbilidad y mortalidad asociadas

a la quimioterapia, particularmente las antraciclinas. Se deben desa-

rrollar nuevas técnicas más efectivas y menos tóxicas.

Se identificó al trióxido de arsénico (ATO) como una terapia potencial

para pacientes con LPA recurrente y se ha demostrado que es

marcadamente efectivo como agente único para el tratamiento de

pacientes con LPA recurrente/refractaria.53,56

El mecanismo de acción y la farmacocinética de ATO y los resultados

de los ensayos clínicos con este agente en pacientes con LPA, se dis-

cuten en las siguientes secciones de esta monografía.

26

Arsénico, un remedio antiguo

27

Arsénico, un remedio antiguo

El arsénico ha sido usado como medicamento por más de 2.400

años. Diferentes compuestos arsenicales se utilizaron en la antigua

China, Grecia y Roma, y el arsénico todavía es el componente activo

de medicamentos usados en el sur y centro de Asia. Los fundamen-

tos de muchos conceptos modernos de quimioterapia derivan de los

primeros trabajos de Ehrlich con compuestos arsenicales

orgánicos. Estos compuestos fueron, en una época,

el pilar de la quimioterapia. Por ejemplo, la solu-

ción de Fowler (arsénico inorgánico disuelto en

agua) fue usado para controlar los valores altos

de leucocitos en la leucemia mielógena crónica

(CML).57,58 No obstante, esta terapia cayó en

desuso después de 1930 con el advenimiento

de los rayos X y, más tarde, de drogas citotóxi-

cas convencionales, junto con informes de

envenenamiento por ingestión crónica de bajas do-

sis de arsénico.59,60 El National Cancer Institute (NCI) de

EEUU61 evaluó diferentes compuestos arsenicales en estudios preclí-

nicos iniciales, pero el uso del arsénico como tratamiento para el

cáncer virtualmente cesó a principios de los años setenta.62

ATO se identificó como el ingrediente activo de un medicamento chi-

no para el tratamiento de la leucemia a finales de los años sesenta.

El ATO parcialmente purificado fue estudiado inicialmente en China.

Publicaciones de origen chino han establecido que ATO es marcada-

mente eficaz como agente único para el tratamiento de LPA.53,54,63,64

Los primeros estudios con ATO

mostraron una actividadsignificativa en LPA

29

Dos estudios describieron el éxito de la aplicación de medicamentos

chinos tradicionales conteniendo ATO (Ailing-1).63,65 El primer estudio

usando ATO inorgánico (agente 713) fue publicado en 1996.64 Ese tra-

bajo presentó datos fiables de 75 pacientes con LPA (el diagnóstico

se basó en criterios morfológicos), que recibieron ese agente como

inductor de remisión. La droga se administró como infusión diaria

durante, por lo menos, 28 días. Se obtuvieron RC en 22/30 (73%) de

los pacientes sin tratamiento previo, en 22/45 (49%) pacientes con

recurrencia o LPA resistente a ácido retinoico/quimioterapia. Los

efectos adversos incluyeron náuseas, vómitos o diarrea en 25% de

los casos, entumecimiento de manos y pies (11%) y pigmentación cu-

tánea leve (6%). Se presentaron datos de seguimiento de 32 pacien-

tes durante 3 años. Ninguno de ellos presentó manifestaciones de

envenenamiento crónico por arsénico.64 Datos similares fueron re-

portados por el grupo de Shangai en los años noventa.53,54,66

Con posterioridad, TTRRIISSEENNOOXX®® concentrado de 1 mg/ml de ATO para

solución de infusión, se desarrolló en Estados Unidos y se empleó

con notorio éxito como agente único en el tratamiento de pacientes

con LPA recurrente/refractaria.55,56

La fórmula de TTRRIISSEENNOOXX®® contiene ATO, producido en un proceso de

fabricación que cumple con los requerimientos de las Buenas Prácti-

cas de Fabricación. El uso de TTRRIISSEENNOOXX®®, a diferencia de formulacio-

nes locales de ATO, debería garantizar la posibilidad de comparar los

resultados de los estudios en función de las dosis administradas y

de la presencia/ausencia de contaminantes.

30

Cómo funciona ATO

Un enfoque moderno

31

Cómo funciona ATO.

Un enfoque moderno

La actividad de ATO en LPA está asociada a varios mecanismos de ac-

ción (Figura 1):

• Inducción de apoptosis

• Degradación de los transcriptos de fusión de LPA e inducción de

diferenciación parcial

• Efectos antiproliferativos

• Cambios en el microambiente

Inducción de apoptosis

La apoptosis está estrictamente regulada por un conjunto de genes

que promueve la muerte celular o la supervivencia de la célula. Exis-

ten dos vías de señalización que conducen a la apoptosis: la vía del

"receptor de muerte celular" y la vía mitocondrial. Los genes que

juegan un papel central en el control de la apoptosis tales como p53,

Bcl-2, c-Myc, y el gen del retinoblastoma, frecuentemente están mu-

tados o desregulados en células malignas.67

Muchos de los estudios preclínicos de LPA han usado una línea celu-

lar única llamada NB468 que deriva de la médula ósea de un pacien-

32

te con LPA y contiene la translocación t(15;17), yuxtaponiendo los

genes PML y RARα.69 Otros estudios usando NB4 y otras líneas celu-

lares de leucemia mieloide, evidenciaron que ATO puede regular ne-

gativamente la proteína Bcl-2, favoreciendo así la apoptosis.66,70 Se

observa la inducción de apoptosis a concentraciones de ATO de 0.5-

2.0 mmol/l que son, clínicamente, posibles de alcanzar.71 74 Esta

actividad es independiente de la expresión de PML y

PML-RARα. Este hecho sugiere que ATO podría tener

alguna actividad frente a otras leucemias.70

La generación de especies reactivas de oxígeno

puede causar la pérdida de potencial mitocon-

drial con los consecuentes cambios en la permea-

bilidad de la membrana..75 Agentes oxidantes co-

mo el peróxido de hidrógeno participan en la re-

ducción del potencial de membrana mitocondrial, in-

duciendo la liberación del citocromo c y la activación de

caspasa 3, promoviendo la apoptosis.74,75 ATO inhibe la acti-

vidad de GPx y aumenta el contenido de peróxido de hidró-

geno de la célula (Figura 2).

Algunos estudios han demostrado que la combina-

ción de ácido ascórbico con ATO puede aumentar

aún más el contenido intracelular de peróxido de

hidrógeno y la inducción de apoptosis.76,78 Una vez

que se elucidó el papel central del GSH intracelu-

lar en la regulación de los niveles de radicales li-

bres, se desarrollaron diferentes estrategias para

modular este sistema. In vitro, se ha usado butionina

ATO tiene múltiplesmecanismos de acción

La inducción deapoptosis por ATO es independiente de la expresión de PML-RARαα

33

sulfoximina (BSO) para eliminar o reducir los niveles de GSH y res-

taurar la sensibilidad en células resistentes a arsénico. Este com-

puesto también aumenta la sensibilidad a ATO en células con niveles

intrínsecamente elevados de GSH.76,79

Las caspasas son proteasas aspartato-específicas que se sintetizan co-

mo proenzimas inactivas.80 Las caspasas se inactivan mediante un efec-

to cascada y juegan un papel fundamental en la fase de degradación de

la apoptosis. ATO induce la activación de las caspasas. Estudios con la

línea celular NB4 y con líneas celulares de melanoma, han confirmado

esta vía como un mecanismo de acción de ATO.74,77,81-85

Figura 1. Posibles mecanismos de acción de ATO

34

Degradación de la proteína de fusión específica de LPA y diferenciación parcial

El gen de fusión PML-RARα codifica una proteína quimérica que

produce un bloqueo a nivel de promielocito de la diferenciación

mieloide (Figura 3). ATO origina la degradación de PML-RARα. Este

proceso contribuye a su mecanismo de acción.73,87,88 Después del tra-

tamiento con ATO se observan cambios morfológicos evidentes

compatibles con la diferenciación parcial de células LPA.54,65,86

Figura 2. Vía por la cual el ATO inhibe GPx y aumenta el contenido celular de

peróxido de hidrógeno, induciendo apoptosis

35

Esta interpretación no tiene aceptación universal. Investigadores en

Alemania postulan que ATO induce apoptosis por la unión covalente

de PML-RARα con una proteína del tipo PIC-1/SUMO-1. La apoptosis

inducida por ATO es independiente de Bcl-2 y de caspasa 3. Sólo las

células que tienen la proteína de fusión PML-RARα y no la PLZF- RAR

son susceptibles a la apoptosis inducida por ATO.89

En un estudio reciente, se evidenció un fuerte sinergismo entre ATO

y cAMP en la degradación de la proteína de fusión PML-RARα y en la

promoción de la diferenciación de células NB4 y LPA de pacientes.90

Inhibición de la proliferación

Estudios realizados en células de mieloma humano evidenciaron que

ATO tiene un efecto antiproliferativo. A concentraciones farmacológi-

cas, el arsénico produce una inhibición, dependiente de la do-

sis y del tiempo de exposición, de la supervivencia y cre-

cimiento de líneas celulares de mieloma.91,92

ATO indujo la inhibición del ciclo celular. Se ob-

servó un bloqueo en G1 ó G2/M. Esta actividad

antiproliferativa sugiere un papel potencial de

ATO en el tratamiento de pacientes con mieloma

múltiple.93 La inhibición de la proliferación celular

por ATO también ha sido demostrada en líneas ce-

lulares de leucemia mieloide.94,95

El tratamiento con ATO

in vivo e in vitro induce la diferenciaciónparcial de células LPA

36

La inhibición de la actividad de telomerasa también puede contribuir

a los efectos antiproliferativos de ATO. La actividad de telomerasa se

encuentra frecuentemente en células cancerosas avanzadas y puede

ser importante para la continuación de la proliferación de las células

cancerosas.96 Una menor actividad de telomerasa redunda en lesio-

nes en los extremos de los cromosomas que pueden causar la muer-

te celular. ATO inhibe la transcripción del gen hTERT que codifica la

subunidad de transcriptasa inversa de la telomerasa humana.97 La in-

hibición de la expresión de la telomerasa por ATO podría contribuir a

su eficacia terapéutica frente a LPA.

Figura 3. La degradación mediada por ATO de PML-RARαα promueve la

actividad transcripcional de RARαα.

37

Cambiando el microambiente

Los factores microambientales, incluyendo la densidad de vasos

sanguíneos, juegan un papel central en el crecimiento de tumores

sólidos. También se cree que estos factores son importantes para la

expansión de poblaciones de células leucémicas. Se ha demostrado

que las células leucémicas producen agentes angiogénicos tales co-

mo el factor de crecimiento endotelial (VEGF). La vascularización lo-

cal está aumentada en la médula ósea leucémica,98,99 incluyendo los

casos de LPA.100 Se ha demostrado que ATO inhibe la producción de

VEGF por células leucémicas y que puede afectar a la vasculariza-

ción, induciendo apoptosis en las células endoteliales.101 En modelos

animales, una única administración de ATO indujo un colapso vascu-

lar en tumores sólidos causando necrosis hemorrágica.102

38

ATO en el organismo

39

ATO en el organismo

La mayoría de los datos farmacocinéticos se encuentran en la litera-

tura científica y médica y en revisiones formales del tema realizadas

por agencias oficiales, incluyendo la Organización Mundial de la Sa-

lud (OMS) y la US Environmental Protection Agency (EPA) (Agencia

de Protección Ambiental de EEUU), como parte de su evaluación de

los riesgos para el hombre de la contaminación del agua y del aire

con compuestos arsenicales. Algunos de estos estudios han usado

ATO en solución o una sal soluble de arsenito. ATO (As2O3) experi-

menta solvólisis espontánea en medio acuoso dando lugar a la for-

mación de dos equivalentes de la forma soluble, ácido arsenioso

[As(OH)3] La presencia de cualquiera de las formas ionizadas, tales

como el mono-anión As(OH)2(O), depende del pH de la solución. El

primer pKa de As(OH)3 es aproximadamente 9.3. Es decir, que a pH

9.3, aproximadamente el 50% de ATO estará ionizado. A pH fisiológi-

co, es decir a pH aproximadamente 7.4, ATO está presente casi exclu-

sivamente como el triácido, As(OH)3, independientemente de si la

fuente de ácido arsenioso en la solución es ATO o arsenito de sodio

[NaAs(OH)2(O)]. Esto indica que es razonable usar los resultados de

experimentos realizados con un compuesto cuando se considera la

cinética del otro compuesto.

Absorción

La absorción de las formas trivalentes del arsénico ha sido analizada

extensamente en varios trabajos de revisión.103-105 Aproximadamente

40

el 90% de una dosis única de arsenito, administrada por vía oral, se

absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal en el hombre. En

ratones a los que se les administró una dosis oral no tóxica de ATO

(10 mg/kg), la concentración máxima de arsénico en sangre y tejidos

se encontró a las 2 horas de la administración (400 ng/mg en plas-

ma y 200-3.000 ng/mg en tejidos). Luego los niveles descendieron

rápidamente, quedando solamente trazas a las 24-72 horas.

Distribución

El arsénico se distribuye rápidamente. Las concentraciones más al-

tas se alcanzan en hígado, riñón y bazo, después de exposiciones

agudas o crónicas.104,106 Los compuestos arsenicales inorgánicos atra-

viesan la placenta cuando se administran por vía oral o se inyectan

en ratones, hamsters o primates preñados. El arsénico generalmen-

te se distribuye de forma similar en el feto en estado avanzado y en

el animal adulto.104

Metabolismo

El arsénico trivalente se metaboliza a ácido metilarsénico (MAA) por

metilación y luego, rápidamente, a ácido dimetilarsénico (DMAA,

también conocido como ácido cacodílico).104,105,107 El principal lugar de

metilación in vivo es el hígado pero la metilación también ocurre en

riñón y en sangre. El efecto de la administración crónica de ATO

41

sobre los metabolitos excretados en la orina se estudió en ratas a las

que se les administró ATO en el agua de bebida (10 mg/l) durante 7

meses.108 Se describió un aumento en la cantidad total de arsénico

excretado por día, principalmente como DMAA. En hamsters macho,

se encontró que ATO, administrado por vía oral en una dosis de 4.5

mg/kg, estaba metilado. Las máximas concentraciones en sangre

completa fueron de arsénico inorgánico al cabo de 1 hora, MAA a las

12 horas y DMAA a las 24 horas. El arsénico desapareció rápidamen-

te de la sangre completa y del plasma y volvió a los valores iniciales

al cabo de 72 horas.

Eliminación

La eliminación de compuestos de arsénico ha sido extensamente es-

tudiada en ratones, ratas, hamsters, conejos, perros y monos.104

La mayor vía de eliminación es la excreción renal. La excreción fecal

constituye menos del 10% del total de la eliminación.109

El grupo de Shangai ha reportado datos farmacocinéticos prelimina-

res usando una solución de ATO administrada como infusión IV dia-

ria de 10 mg durante 4 horas.53 La concentración plasmática media

(Cpmax) fue de 6,85 mmol/l (rango 5,54-7,3 mmol/l), la vida media

de eliminación t1/2α fue de 0,89 ± 0,29 horas, y la vida media t1/2βfue de 12,13 ± 3,31 horas. En 5 individuos se midieron nuevamente

las concentraciones de arsénico en plasma después de, por lo

menos, 1 mes de tratamiento. Los resultados fueron similares a los

observados el primer día de tratamiento, indicando la falta de

acumulación del arsénico.

42

A pesar que el contenido de arsénico en pelo y uñas fue aumentan-

do progresivamente, los valores permanecieron por debajo del lími-

te superior normal (3 mg/g). La cantidad de arsénico en pelo y uñas

tendió a disminuir cuando se dejó de administrar la droga, mientras

que la excreción urinaria de ATO tendió a continuar, indicando que el

arsénico restante se estaba eliminando.

Se ha desarrollado en EEUU un ensayo para detectar As2O3 y sus

principales metabolitos. El ensayo, validado y patentado, ha sido

empleado para estudiar la farmacocinética de TTRRIISSEENNOOXX®® 0,15

mg/kg en pacientes pediátricos.110

La Cpmax del arsénico trivalente osciló entre 29 y 45 ng/ml, la vida

media plasmática fue de 7 horas y no se encontró arsénico trivalen-

te en plasma después de 8-10 horas de la administración. Con un

protocolo de administración diaria, las concentraciones plasmáticas

alcanzaron los valores del estado estacionario en 8-10 días.

Dosis recomendada

La dosis recomendada, 0,15 mg/kg peso, fue la dosis media adminis-

trada a los primeros pacientes tratados en el estudio piloto y fue

usada en los 40 pacientes del ensayo multicéntrico de TTRRIISSEENNOOXX®®.

Los datos farmacocinéticos anteriores indican que esta dosis de

TTRRIISSEENNOOXX®® se elimina del plasma antes de que se administre la si-

guiente dosis diaria.

43

No se realizaron estudios formales de búsqueda de dosis con

TTRRIISSEENNOOXX®® . Ya se había demostrado que la dosis recomendada era

efectiva y tenía un perfil de toxicidad manejable, tal como se descri-

be en las siguientes secciones de esta monografía.

44

TRISENOX®

Eficacia clínica

45

TRISENOX® - Eficacia clínica

Los análisis de eficacia clínica se basan en dos ensayos, cada uno de

los cuales incluye dos ciclos de TTRRIISSEENNOOXX®® (inducción + consolida-

ción): un estudio piloto en un único centro 97-66 (12 pacientes) y un

ensayo multicéntrico POLARXASO1 (40 pacientes).

Estudio piloto en fase II de LPA recurrente/refractaria

El estudio piloto (97-66) se llevó a cabo en el Memorial Sloan-Kette-

ring Cancer Center desde Octubre 1997 hasta Junio 1998.55,111 Los cri-

terios de inclusión en este estudio incluyeron diagnóstico de LPA

confirmado por análisis citogenético o por hibridación fluorescente

in situ (FISH) en pacientes con una translocación t(15;17), o median-

te el ensayo de RT-PCR para los transcriptos de fusión PML-RARα.

Los pacientes tenían que haber experimentado recurrencia después

de un tratamiento que incluía ATRA + una combinación de drogas ci-

totóxicas. La terapia de inducción consistió en infusiones diarias de

TTRRIISSEENNOOXX®® de 5, 10, 15 mg/dosis o de 0,15 mg/kg (Tabla 1), hasta

que la médula ósea estuviera libre de células leucémicas. El estudio

originalmente usó una dosis constante de 10 mg pero ésta fue corre-

gida a 15 mg después de haber incluido a 5 pacientes en el estudio.

Luego se volvió a corregir a una dosis relacionada con el peso corpo-

ral, para evitar la sobredosificación en los niños que fueron incluidos

en el ensayo. Los pacientes que experimentaron RC podían recibir un

ciclo de terapia de consolidación empezando aproximadamente 3-6

semanas después de la finalización de la terapia de inducción.

46

Aquellos pacientes que no experimentaron RC durante la terapia de

inducción no recibieron más tratamiento.

Once de los 12 (92%) pacientes con pretratamiento

intenso que fueron incluidos en el estudio piloto,

experimentaron RC con TTRRIISSEENNOOXX®® (Tabla 2). Un

paciente que fue incluido en el ensayo mientras

estaba en hemodiálisis, sufrió una hemorragia

intracraneal al día 1 y murió al día 5 después de

haber recibido 5 dosis de TTRRIISSEENNOOXX®®. Los 11 pa-

cientes en RC completaron el protocolo de consoli-

dación programado. Se ofreció un protocolo de

extensión (fuera de este ensayo) de terapia de manteni-

miento a los pacientes en RC. Siete pacientes recibieron por lo

menos un ciclo de mantenimiento. Contando todos los ciclos de

TTRRIISSEENNOOXX®® del protocolo original y del protocolo de extensión, dos

pacientes completaron un total de cuatro ciclos, cuatro pacientes

completaron cinco ciclos, y uno completó seis ciclos.

La duración media de la remisión fue de más de 10

meses (rango 1-32+ meses). La remisión de médula

ósea generalmente estuvo seguida de la recupera-

ción de las plaquetas y luego de la recuperación

de los leucocitos de sangre periférica.

Se alcanzó RC clínica según todos los criterios a

una media de 47 días (rango 15-83 días) después

de iniciada la terapia. Antes de empezar el trata-

miento con TTRRIISSEENNOOXX®®, seis pacientes habían dado

TRISENOX® es una terapia eficaz

cuando se usa para inducción/consolidación en

pacientes con LPA recurrente/refractaria

En el estudio piloto el índice de RC

fue del 92%

47

reacción positiva para el transcripto de fusión PML-RARαpor RT-PCR, y seis tenían la translocación t(15;17) identi-

ficada por citogenética convencional. Después de dos

ciclos de terapia, 8 de los 11 pacientes dieron una

reacción negativa y 2 de los otros 3 pacientes sufrieron

recurrencia durante la terapia de consolidación sin ha-

berse convertido en RT-PCR negativos, falleciendo al

poco tiempo debido a LPA progresivo.

El tercer paciente, un niño de 9 años, presentó resultados negativos

por citogenética convencional y por FISH. Se le sometió a trasplante

alogénico poco tiempo después de la consolidación mientras aún es-

taba en remisión clínica y continuaba vivo en el último control, 29

meses después del inicio de la inducción.

8 de 11 pacientes en RC se volvieron RT-PCR negativos para PML-RARα

NNiivveell ddee ddoossiiss NNúúmmeerroo ddee ppaacciieenntteess DDoossiiss mmeeddiiaa ddiiaarriiaa ((rraannggoo))

5 mg 1 (1009 - un niño) 0,17

10 mg 6 (1001 a 1005 - un niño) 0,15 (0,06 - 0,18)

15 mg 3 (1006, 1007, 1010) 0,17 (0,16 - 0,2)

0,15 mg/kg 2 (1011, 1012) 0,15

Tabla 1. Dosis administradas en un estudio piloto de terapia con TRISENOX® en LPA recurrente/refractaria.

48

Ensayo en fase II multicéntrico en LPA recurrente/refractaria

Se realizó un segundo estudio abierto (PLRXASO1) en 9 centros en

EEUU, entre Abril de 1998 y Julio de 1999.56,112

Los objetivos primarios de este estudio multicéntrico fueron

determinar el índice y duración de la RC y el perfil de seguridad de

TTRRIISSEENNOOXX®® para el tratamiento de pacientes con LPA que habían ex-

perimentado recurrencia o se habían vuelto refractarios a la terapia

anti-leucémica convencional. Los objetivos secundarios fueron de-

terminar los índices de supervivencia total y supervivencia libre de

enfermedad (SLE) en estos pacientes.

CCrriitteerriiooss ddee iinncclluussiióónn::

• Diagnóstico de LPA basado en morfología de médula ósea

• Confirmación de la presencia de células mononucleares de sangre

o médula ósea con t(15;17) por citogenética convencional, ensayo

positivo RT-PCR para PML-RARα o análisis por FISH evidenciando

translocaciones RARα o PML.

• Recurrencia o resistencia a la terapia antileucémica estándar, defi-

nida como, por lo menos, un ciclo de terapia de quimioterapia de

inducción usando un antibiótico de antraciclina y, por lo menos, un

ciclo de terapia de inducción o mantenimiento usando ATRA o ácido

9-cisretinoico.

49

a Todos los pacientes habían recibido previamente uno o más ciclos de ATRA y de una

antraciclina; todos, a excepción del paciente 11 también habían recibido Ara-C.

b El paciente había demostrado ser resistente a retinoides (es decir que no respondió al tra-

tamiento durante la reinducción o sufrió recurrencia mientras recibía terapia de manteni-

miento con retinoides).

c El paciente también había recibido mitoxantrona y/o etopósido.

1 36 2b 36 0,175 360 54 37 54

2 45 3b,c 39 0,119 390 83 43 83

3 30 3c,d 37 0,183 370 41 39 41

4 62 3e 16 0,100 160 15 14 14

5 25 3e 30 0,061 300 76 76 31

6 75 1 12 0,197 180 30 15 30

7 40 1 33 0,159 495 47 47 43

8 13 6b,c,d 27 0,183 270 52 43 52

9 9 1b 33 0,168 165 28 28 28

10 70 2 f,b,c 28 0,158 420 77 77 49

11 28 2 35 0,15 515 74 46 74

12 23 3b,g 5 0,15 75 - - -

Tabla 2. Características clínicas y resultados de la terapia - un estudio piloto de TRISENOX® en LPA recurrente

NNúúmmeerroo

ppaacciieennttee

EEddaadd

((aaññooss))

NNúúmmeerroo

ddee cciiccllooss

pprreevviiooss

((ddííaass))**

DDuurraacciióónn

ddeell

ttrraattaammiieennttoo

DDoossiiss

ddiiaarriiaa

((mmgg//kkgg))

DDoossiiss

aaccuummuullaaddaa

((mmgg))

TTiieemmppoo

hhaassttaa llaa

rreemmiissiióónn

((ddííaass))

TTiieemmppoo

((ddííaass))

hhaassttaa uunn

rreeccuueennttoo ddee

ppllaaqquueettaass

≥≥110000..000000 //

mmmm33

TTiieemmppoo ((ddííaass))

hhaassttaa uunn

rreeccuueennttoo ddee

lleeuuccoocciittooss

≥≥33..000000 //

mmmm33

50

d El paciente también fue sometido a TMO alogénico.

e El paciente había recibido ácido 9-cis-retinoico + M195 (un anticuerpo monoclonal

dirigido a CD33).

f El paciente también había recibido metotrexate, vincristina y mercaptopurina.

g El paciente murió al día 6 del ensayo.

• Creatinina sérica <2,5 mg/dl. Debido a que TTRRIISSEENNOOXX®® se elimina

por riñón, se incluyó este criterio para garantizar que los pacientes

tuvieran una función renal adecuada que permitiera la eliminación

de la droga.

• Bilirrubina sérica <2,5 mg/dl. Se incluyó este criterio para garanti-

zar que los pacientes tuvieran una función hepática adecuada y

para permitir una evaluación razonable del perfil de seguridad

de TTRRIISSEENNOOXX®®.

Los criterios de exclusión incluyeron pacientes embarazadas, lactan-

do o recibiendo tratamiento concomitante con quimioterapia citotó-

xica (salvo en el caso de quimioterapia intracraneal para el trata-

miento de leucemia del SNC), radiación u otros protocolos experi-

mentales. De esta manera se evitó la eventual superposición de po-

tenciales efectos tóxicos.

En este ensayo los pacientes podían ser tratados en forma

ambulatoria o ingresados en hospital. La dosis administrada de

TTRRIISSEENNOOXX®® fue de 0,15 mg/kg, diluida en 100-500 ml de dextrosa al

5%. Cada dosis fue administrada como una infusión IV de 1-2 horas.

Durante la inducción se administraron dosis diarias.

51

Se discontinuaría la terapia de inducción cuando un pa-

ciente cumpliera con los criterios de remisión de médu-

la ósea, después de 60 dosis, o si se observaban sín-

tomas que sugirieran toxicidad seria, potencialmente

asociada al arsénico.

Si ocurriera toxicidad asociada al arsénico, se debería

internar a los pacientes y brindarles la atención

necesaria en combinación con terapia por quelación con

dimercaprol seguido de penicilamina, si se considerara conve-

niente. Si los pacientes manifestaran enfermedad progresiva evidente

durante el tratamiento con TTRRIISSEENNOOXX®®, deberían ser retirados del

estudio y tratados con métodos alternativos correspondientes a su

condición médica. No se consideró a la leucocitosis en ausen-

cia de promielocitos anormales como evidencia de

progresión de la enfermedad.

El tratamiento con TTRRIISSEENNOOXX®® podría ser interrum-

pido, ajustado o discontinuado, si se observara

una toxicidad superior a NCI-CTC grado 3, que se

considerara que pudiera estar asociada al

tratamiento con TTRRIISSEENNOOXX®®.

En el estudiomulticéntrico el índice

de RC fue del 85%

El índice de RC fue similar en todos los subgrupos de pacientes

52

El tratamiento también podría interrumpirse en el caso de significativa:

• Hepatotoxicidad (definida como aumento de la bilirrubina sérica,

SGOT o fosfatasa alcalina >5 veces los niveles basales)

• Nefrotoxicidad (definida como creatinina sérica >4 veces el límite

superior normal)

• Deterioro neurológico significativo

• Neuropatía periférica severa

• Cualquier efecto tóxico de grado 4 no hematológico

Los pacientes que experimentaran estas reacciones, y que fueron

clasificadas como probablemente atribuibles a ATO, podrían reanu-

dar el tratamiento únicamente después de la resolución del evento

tóxico o después de la recuperación de los valores normales corres-

pondientes a la anomalía que motivó la interrupción.

En esos casos, se reanudaría el tratamiento al 50% de la dosis diaria

precedente. Si el evento adverso no se repitiera en el plazo de 3 días

de reanudado el tratamiento a la dosis reducida, la dosis diaria po-

dría ser re-escalada de nuevo al 100% de la dosis original.

Los pacientes que sufrieran una recurrencia de toxicidad, deberían

ser retirados del estudio definitivamente. Los pacientes a los que se

les interrumpió el tratamiento por causas probablemente no relacio-

nadas con el tratamiento con TTRRIISSEENNOOXX®®, podrían reanudar el trata-

miento al 100% de dosis, a criterio del investigador.

53

Edad (años) Media 39,6

Mediana (rango) 40,0 (5-73)

Sexo Masculino 40,0 (5-73)

Femenino 16

Grupo étnico Caucásico 30

Negro 5

Hispánico 3

Isleño 2

Rango de peso corporal < 75 kg 13

75-100 kg 18

> 100 kg 9

Meses desde diagnóstico Media 22,7

Mediana (rango) 18,1 (9-53,8)

Tiempo desde diagnóstico < 12 meses 4

> 12 meses 33

No se registra 3

TMO previo Si 5

No 35

Número de ciclos previos 1 19

2 17

3 3

4 1

Tabla 3. Características demográficas y basales - ensayo multicéntrico de TRISENOX® en LPA recurrente

54

Se definió RC como <5% de blastos en la médula ósea celular con de-

saparición de células leucémicas y un valor de leucocitos

(WBC) en sangre periférica de ≥3.000/mm3, o un valor

absoluto de neutrófilos de ≥1.500/mm3 y un valor de

plaquetas de ≥100.000/mm3. Las evaluaciones de

médula ósea se realizaron el día 28 o antes,

cuando se produjo RC o aproximadamente a los

30 días posteriores a la RC.

Aquellos pacientes que experimentaron RC (en

términos de evaluación de médula ósea y sangre

periférica) podían recibir un ciclo de consolidación

con TTRRIISSEENNOOXX®®, comenzando aproximadamente 3 se-

manas después de la finalización del ciclo de inducción. El

protocolo del ciclo de consolidación fue TTRRIISSEENNOOXX®® a la misma dosis

que la empleada durante la inducción en un esquema de admi-

nistración de 5 días por semana solamente, o todos los

días, o alguna combinación de ambos esquemas

hasta alcanzar un total de 25 tratamientos acumu-

lados. La terapia de consolidación debería

completarse en un plazo de 5 semanas. Aquellos

pacientes que no experimentaran RC con el

tratamiento de inducción no podrían recibir trata-

miento adicional dentro del marco de este ensayo.

Cuarenta pacientes con LPA recurrente/refractaria

fueron tratados con TTRRIISSEENNOOXX®® 0,15 mg/kg. La edad

media fue de 40 años (rango 5-73 años); 48% de los pacien-

tes estaban en primera remisión y 52% estaban en, por lo menos,

El 90% de los pacientes evaluables

en RC se volvieron RT-PCR negativos para PML-RARα

TRISENOX®, comoagente único,está asociado

a remisiones durables

55

segunda remisión (Tabla 3). Treinta y cuatro pacientes (85%) experi-

mentaron RC y pudieron recibir un único ciclo de consolidación con

TTRRIISSEENNOOXX®®. No obstante, seis de estos 34 pacientes no recibieron

tratamiento adicional con TTRRIISSEENNOOXX®® por las siguientes razones: dos

recibieron trasplante alogénico, uno abandonó el tratamiento a raíz

de reacciones adversas durante la inducción (alteraciones en el es-

tado mental, fiebre, convulsiones y necrosis de médula ósea) y tres

rehusaron el tratamiento adicional por razones personales no rela-

cionadas con un evento adverso. Dos de los seis pacientes que no

experimentaron RC clínica recibieron un segundo ciclo de inducción

con TTRRIISSEENNOOXX®® como una excepción al protocolo. Ambos pacientes

habían recibido trasplante alogénico antes de ingresar al ensayo y

experimentaron remisión de médula ósea y de leucocitos pero no

cumplieron con el criterio de plaquetas para ser considerados en RC.

Uno se volvió RT-PCR negativo. Estos pacientes fueron tratados nue-

vamente para intentar inducir RC. En ambos casos el intento fracasó.

El tiempo medio hasta la remisión de médula ósea fue de 33 días

(rango 20-85 días) y el tiempo medio hasta RC clínica fue de 59 días

(rango 28-85 días). El tiempo medio hasta RC presentada aquí, es si-

milar al obtenido para la inducción de remisión empleando ATRA co-

mo agente único.12,17,37

Los índices de respuesta fueron similares para todos los grupos de

edad, en pacientes que habían recibido uno o más ciclos previos

y en pacientes que no habían respondido al trasplante previo (Tabla

4). No se encontró asociación entre el índice de RC y el tiempo des-

de el último tratamiento con ATRA o características demográficas

o basales.

56

VVaarriiaabbllee ddeemmooggrrááffiiccaa RRCC//nn

Todos los pacientes 34/40 (85%)

Edad (años) < 18 3/5

18-59 25/27

≥ 60 6/8

Sexo Masculino 16/16

Femenino 18/24

Grupo étnico Caucásico 4/5

Negro 26/30

Otros 4/5

Rango de peso corporal < 75 kg 9/13

75-100 kg 16/18

> 100 kg 9/9

Dosis inicial (mg/kg) < 0,145 1/2

0,145-0,155 33/38

TMO previo 3/5

RC previa Si 34/39

No 0/1

Número de ciclos previos 1 17/19

2 14/17

> 2 3/4

Tiempo desde la terapia con ATRA < 1 mes 9/10

1-6 meses 5/5

6-12 meses 5/7

12-18 meses 8/10

> 18 meses 7/8

Grupo según tiempo desde < 1 año 19/22

la terapia con ATRA ≥ 1 año 15/18

Tabla 4. Remisión completa según las características demográficas - ensayo multicéntrico de TRISENOX®

en LPA recurrente

57

Veintinueve de los 34 pacientes que experimenta-

ron RC tenían ensayos de RT-PCR que eran evalua-

bles antes y después de la respuesta. Usando

RT-PCR con una sensibilidad de 1 en 104, 26 de es-

tos pacientes se volvieron negativos para el trans-

cripto de PML-RARα después de la inducción

(n=18) o después de la consolidación (n=8).

En este estudio, 14 de los 40 pacientes murieron 16-755

días después de comenzar la terapia con TTRRIISSEENNOOXX®®. Se hizo el

seguimiento de los 26 pacientes que sobrevivieron durante al

menos de 351 días.

Los valores estimados de supervivencia de Kaplan-

Meier a los 18 meses fueron de 66% para supervi-

vencia total y de 56% para SLE. Dado que los

pacientes que experimentaron RC después de la

terapia por inducción, podían recibir un trasplante

potencialmente curativo, se hizo un análisis secun-

dario de supervivencia total, discriminando los pa-

cientes en el momento del trasplante para evaluar la

supervivencia después del tratamiento con TTRRIISSEENNOOXX®®

solamente. El valor estimado de supervivencia a 12 meses

para pacientes discriminados en el momento de BMT fue de 64%.

En 52 pacientes tratados con

TRISENOX® en ensayosclínicos, el índice de

RC fue del 87%

Después del tratamiento con TRISENOX® la

supervivencia total a los18 meses fue del 66%

58

Figura 4. Datos combinados de los ensayos con TRISENOX®: respuestas

hematológicas y moleculares

En resumen:

TTRRIISSEENNOOXX®® es efectivo para la inducción de RC en pacientes con LPA

recurrente/refractaria

• Los pacientes que recibieron TTRRIISSEENNOOXX®® IV hasta alcanzar remi-

sión de médula ósea tuvieron un índice de RC del 85%

59

• Se alcanzó remisión de médula ósea en un tiempo medio de 33

días en los pacientes con RC

• Se registró remisión molecular en 26/34 pacientes en RC y en 2

pacientes que no experimentaron RC

• El tiempo medio hasta RC clínica fue de 59 días

• Todos los pacientes en RC registraron por lo menos uno (y general-

mente dos) ensayos citogenéticos moleculares o convencionales ne-

gativos para la translocación t(15;17)

• Veinticuatro de los 34 pacientes (71%) en RC estaban en remisión

a los 18 meses de seguimiento (a 12 de los 24 se les había realizado

trasplante después de entrar en RC con TTRRIISSEENNOOXX®® ).

La terapia con TTRRIISSEENNOOXX®® estaba asociada con supervivencias más

largas que las que se esperan normalmente en pacientes con LPA re-

currente/refractaria.35,43-45

• El valor estimado de supervivencia según Kaplan-Meier a los 18

meses fue de 66%

• El valor estimado de supervivencia libre de enfermedad (RFS) se-

gún Kaplan-Meier a los 18 meses fue de 56%

• Veinticinco (73%) de los 34 pacientes en RC seguían con vida en el

control de 18 meses

• Trece de los 28 pacientes que recibieron TTRRIISSEENNOOXX®® (todos recibie-

ron inducción y consolidación, algunos también recibieron terapia de

mantenimiento) sin trasplante subsiguiente, seguían vivos y libres

de enfermedad en el control de 18 meses.

60

Figura 5. Árbol de tratamiento mostrando la evolución de los 52 pacientes de

los TTRRIISSEENNOOXX®® hasta Agosto de 2001

Resultados combinados

Cuando se combinaron los resultados de los 40 pacientes del estu-

dio multicéntrico con los de los 12 pacientes del estudio piloto,

se observó un índice de respuesta del 87% (45/52 pacientes) (Figu-

ra 4).113 De los 45 pacientes que experimentaron RC, 31 pacientes

(69%) estaban vivos a un tiempo medio de seguimiento de 18 me-

ses. El tiempo medio hasta remisión de médula ósea fue de 34 días

61

y el tiempo medio hasta RC clínica fue de 53 días.114 De los 45 pacien-

tes que entraron en RC, 39 recibieron terapia de consolida-

ción (Figura 5).

Dos pacientes que podían recibir terapia de con-

solidación, recibieron en su lugar trasplante de

células madre (SCT). Otros cuatro pacientes

también estaban en condiciones de recibir te-

rapia por consolidación pero no lo hicieron:

tres pacientes por razones personales, y uno

debido a convulsiones relacionadas con la enfer-

medad y hemorragia pulmonar.

Globalmente, a un nivel de detección de 1x104 transcriptos

PML-RARα, se alcanzó remisión molecular en el 83%

(35/42) de los pacientes (Figura 5). Todos los pacien-

tes que experimentaron remisión molecular lo hi-

cieron antes del día 120.

Con una media de tiempo de seguimiento de

18.3 meses (rango 12-32 meses) según Kaplan-

Meier, las estimaciones de supervivencia a los

18 meses fueron del 67% para el estudio piloto y

del 66% para el estudio multicéntrico (Figura 6).

Usando los datos combinados, la supervivencia total

a los 18 meses se estimó en 66%. La estimación, según

Kaplan-Meier, de RFS a los 18 meses de los resultados combinados

fue de 50% (Figura 7). De los 28 pacientes que entraron en RC con

TTRRIISSEENNOOXX®® y no recibieron trasplante de células madre posterior-

Cuando se usa según las indicaciones,a la dosis recomendada

TRISENOX® tiene un perfil de seguridad

manejable y aceptable

TRISENOX® puede inducir remisiones

moleculares aún en pacientes seriamente

comprometidos

62

mente, 11 (39%) seguían vivos y sin evidencia de recurrencia al cabo

de un tiempo medio de seguimiento de 18 meses.

La recolección de células madre y SCT autólogo o alogénico son fac-

tibles después del tratamiento con TTRRIISSEENNOOXX®®: 16 de los 19 pacien-

tes (84%) que recibieron SCT (16 alogénico, 3 autólogo) después de

terapia con TTRRIISSEENNOOXX®®, seguían con vida en el último control realiza-

do al cabo de 3-25 meses después del trasplante.

Figura 6. Resultados de los ensayos con TRISENOX®: estimados según

Kaplan-Meier de sobrevida total

63

Figura 7. Resultados combinados de los ensayos de TRISENOX®: Estimado según

Kaplan-Meier de la sobrevida libre de enfermedad a 18 meses

Las características del pretratamiento, incluyendo el número de tra-

tamientos previos, no modificaron significativamente la superviven-

cia total a los 18 meses. No obstante, se observó una tendencia a

una mejoría en la supervivencia en pacientes que habían recibido so-

lamente un ciclo previo (Tabla 5).

Así, aún en pacientes con pretratamiento intenso, incluyendo aque-

llos que experimentaron recurrencia después de trasplante alogéni-

co, la supervivencia total a los 18 meses fue del ≥50%. El análisis de

supervivencia a los 24 meses también ha evidenciado una tendencia

a una evolución mejor en pacientes que habían recibido solamente

64

un ciclo previo. La supervivencia total estimada a 24 meses fue del

77% para pacientes tratados en su primera recurrencia y del 50% pa-

ra pacientes tratados en su segunda o subsiguiente recurrencia.115

DDeemmooggrraaffííaa CCaarraacctteerrííssttiiccaa NNºº ddee ppaacciieenntteess SSoobbrreevviiddaa ttoottaall

aa 1188 mmeesseess

Total 52 66

Edad (años) < 18 7 86

18-59 34 66

≥ 60 6/11 55

Sexo Masculino 28 73

Femenino 24 69

TMO previo Si 7 57

No 45 68

Número de ciclos previos 1 22 86

2 20 55

> 2 10 50

Tiempo desde la terapia < 1 mes 9/10

con ATRA 1-6 meses 5/5

6-12 meses 5/7

12-18 meses 8/10

> 18 meses 7/8

Estudio < 1 año 12 67

≥ 1 año 40 66

Tabla 5. Sobrevida de los distintos subgrupos de pacientes - ensayo piloto y ensayo multicéntrico de TRISENOX®

en pacientes con LPA recurrente. 113

65

TRISENOX®

Seguridad y tolerancia

67

TRISENOX® - Seguridad y tolerancia

La base de datos de seguridad, mantenida incluye a más de 450 pa-

cientes tratados con TTRRIISSEENNOOXX®® en diversas patologías malignas,

hematológicas y no hematológicas, como parte de ensayos clínicos

o de programas de uso compasivo.116 Asimismo, la base de datos

contiene informes sobre hechos adversos recibidos durante la expe-

riencia en más de 400 pacientes que fueron tratados con TTRRIISSEENNOOXX®®

en EEUU.

La Tabla 6 presenta las reacciones adversas registradas en 107 pa-

cientes tratados con TTRRIISSEENNOOXX®® en ensayos clínicos.

En los dos estudios piloto de LPA recurrente, TTRRIISSEENNOOXX®® fue bien to-

lerado.55,56,111,112 Los principales efectos adversos se observaron duran-

te el ciclo de inducción y frecuentemente estaban asociados al

síndrome de diferenciación de LPA. A diferencia de lo observado en

otros estudios, este síndrome se produjo solamente en casos de pa-

cientes con leucocitosis. También se observaron prolongación del

segmento QT, neutropenia y trombocitopenia.

En el estudio piloto, un paciente falleció a raíz de hemorragias cere-

brales el día 6 después de haber recibido 5 dosis de ATO. Otros dos

pacientes fallecieron el día 30 después del último tratamiento.

Ambos habían experimentado recurrencia de LPA y habían recibido

terapia de inducción y consolidación con TTRRIISSEENNOOXX®®. Ninguna de las

muertes estaba asociada con TTRRIISSEENNOOXX®®. Por el contrario, serían

compatibles con las complicaciones conocidas de LPA. En el estudio

multicéntrico, ninguno de los pacientes falleció mientras estuvo en

68

tratamiento, pero tres pacientes fueron retirados del ensayo debido

a efectos adversos serios que llevaron a la muerte a los pocos días

de haber abandonado el ensayo. Dos de las tres muertes fueron de-

bidas a coagulopatías asociadas a LPA (un sangrado gas-

trointestinal que produjo hipotensión e infarto, y una

hemorragia intracraneal). Ninguno de estos pacien-

tes había entrado en RC al momento de fallecer. La

tercera muerte fue consecuencia de aspergilosis

pulmonar preexistente. Nuevamente, ninguna de

estas muertes estaba relacionada con el trata-

miento con TTRRIISSEENNOOXX®® (Tabla 7).

Leucocitosis y síndrome de diferenciación LPA

El síndrome de diferenciación LPA es similar al síndrome ATRA y es-

tá asociado a fiebre, aumento de peso, hipotensión, disnea, infiltra-

dos pulmonares y derrames pericárdicos o pleurales, con o sin au-

mentos marcados en el número de leucocitos. Se considera que es-

te síndrome es una consecuencia clínica de la activación celular du-

rante el proceso de diferenciación en células LPA.

El tratamiento indicado es altas dosis de corticoesteroides (dexame-

tasona 10 mg dos veces por día durante 3-5 días) al primer síntoma

del síndrome.

En los estudios pilotoninguna de las muertes

se relacionó con TRISENOX®

69

SSiisstteemmaa--óórrggaannoo CCoommúúnn** PPooccoo ccoommúúnn****

Tastornos del sistema Neutropenia Neutropenia febril

sanguíneo y linfático Trombocitopenia Leucocitosis

Leucopenia

Trastornos del metabolismo Hiperglucemia Hipermagnesemia

y la nutrición Hipocalemia Hipernatremia

Cetoacidosis

Trastornos del sistema nervioso Parestesia

Trastornos cardíacos Derrame pericárdico

Taquicardia

Trastornos vasculares Vasculitis

Tastornos respiratorios torácicos Disnea Hipoxia

y del mediastino Dolor pleurítico Derrame pleural

Hemorragia

Pulmonar alveolar

Trastornos gastrointestinales Dolor abdominal superior

Diarrea

Trastornos de la piel Eritema

y del tejido subcutáneo Prurito

Trastornos músculo- esqueléticos, Artralgia Dolor de espalda

de tejido conectivo y óseos Dolor óseo Dolor de espalda agravado

Mialgia

Dolor en los miembros

Trastornos generales y condiciones Fatiga Dolor de pecho

del sitio de administración Pirexia Fatiga agravada

Dolor

Investigaciones Alargamiento telomérico (AT) Biopsia médula

aumentado Bilirrubina sanguínea

Aspartato aminotrasferasa Magnesio en sangre

aumentada disminuido

ECG :QT prolongado

Tabla 6. Reacciones adversas a la droga registradas en 107 pacientes tratados con TRISENOX® en ensayos clínicos

* Común , >1/100 y <1/10 ** Poco común, >1/1000 y <1/100

70

La leucocitosis no es un requisito para que se desarrolle el síndrome

de diferenciación LPA. Tampoco es cierto que todo paciente con leu-

cocitosis desarrolla un síndrome de diferenciación clínica. No obs-

tante, en los dos estudios de TTRRIISSEENNOOXX®®, no todos los pacientes que

tenían síntomas del síndrome presentaban también leucocitosis.

Cuatro pacientes tuvieron eventos adversos serios que fueron repor-

tados como síndrome de diferenciación LPA durante el tratamiento

con TTRRIISSEENNOOXX®®, pero 14 pacientes tuvieron síntomas indicativos del

síndrome. Veintiséis pacientes tenían leucocitosis, 4 de ellos con va-

lores por encima de 100.000/ml. Se han buscado indicadores pro-

nósticos para identificar a los pacientes que presentarían riesgo de

desarrollar el síndrome de diferenciación LPA o leucocitosis pero,

por ahora, no se han identificado estos indicadores.

Coagulación intravascular diseminada (CID)

Este síndrome es característico de LPA y se considera que es más

grave en pacientes con leucocitosis inducida por el tratamiento. La

mayoría de los pacientes (41/52) en los estudios piloto tenían CID

sintomático en el momento de la primera consulta. El tratamiento

con TTRRIISSEENNOOXX®® no pareció exacerbar la incidencia de CID. La morta-

lidad en los estudios piloto a raíz de hemorragias asociadas a CID

fue de aproximadamente 11%. Este dato es consistente con la mor-

talidad temprana de 10-15% reportada en la literatura.12,17,34

71

Prolongación del intervalo QT/QTc

Un importante efecto adverso que se atribuye a TTRRIISSEENNOOXX®® es la pro-

longación del intervalo QT/QTc que se observa en el electrocardio-

grama (ECG). En una revisión detallada e independiente de 100 elec-

trocardiogramas de 99 pacientes en ensayos clínicos, solamente en

3 casos se encontró una prolongación absoluta de QT de >500

mseg117,118 mientras que en el 70% de los pacientes se observaron in-

tervalos QT/QTc prolongados (>450 en hombres, >470 en mujeres).

Se sabe que la prolongación de QT está asociada con una arritmia

ventricular polimórfica. Esta arritmia ventricular puede estar asocia-

da a episodios de síncope y, ocasionalmente, a episodios de muerte

cardíaca súbita. Hay varias características intrínsecas que hacen que

un paciente tenga mayor riesgo de sufrir arritmia ventricular poli-

mórfica: sexo femenino, hipopotasemia, hipomagnesemia, bradicar-

dia, uso de diuréticos, recuperación de fibrilación auricular reciente,

insuficiencia cardíaca congestiva o cardiomiopatía, prolongación de

QT durante la administración de la droga, intervalo QT basal prolon-

gado. Se ha informado de tres muertes debidas a arritmia ventricu-

lar polimórfica y tres muertes súbitas sin arritmias en pacientes tra-

tados con ATO.119,120

El ATO empleado en estos estudios estaba fabricado en farmacias lo-

cales y no era el TTRRIISSEENNOOXX®® comercialmente disponible, con el que

no se ha informado de ninguna muerte asociada a arritmia cardíaca

en más de 800 pacientes tratados en ensayos clínicos y en experien-

cia post-marketing.116-118 Los estudios en los que se reportaron estas

muertes fueron realizados antes de que se elaboraran las directrices

para el seguimiento de los pacientes durante el tratamiento con ATO.

72

A pesar de que no se registraron consecuencias serias después de

los incidentes de prolongación de QT en los ensayos clínicos

empleando TTRRIISSEENNOOXX®®, es importante realizar un control meticuloso

de los ECGs y de los niveles séricos de magnesio y potasio, particu-

larmente durante la inducción de la remisión.

Neuropatía periférica

Se ha informado de neuropatía periférica en los estudios piloto y de

apoyo. Veintitrés pacientes experimentaron parestesia, la mayoría

de carácter leve o moderada.

Los efectos neuropáticos leves o moderados se resolvieron al

interrumpir la administración de la droga. Se observaron los si-

guientes efectos neuropáticos: parestesias (n=32), hipoestesia

(n=8), marcha anormal (n=5) y cada uno de los siguientes even-

tos fue informado en un paciente: hiperestesia, hiporeflexia,

síndrome miasténico, síntomas neurológicos no específicos y neu-

ropatía motora periférica.

Dos pacientes manifestaron parestesias severas (una de mano y pie

y la otra asociada a debilidad muscular) llevando a la interrupción

prematura del tratamiento. Dos casos de neuropatía periférica,

grado 3 ó 4, fueron reportados en el ensayo multicéntrico.

73

Potenciales efectos adversos tardíos

Se ha informado de una asociación entre la ingestión crónica de ar-

sénico y el desarrollo de cánceres internos y de piel.121 Una evalua-

ción cuantitativa de estos datos realizada por la EPA de EEUU, ha de-

mostrado que, para la población de EEUU, el riesgo de desarrollar

cáncer de piel a raíz de la exposición de 1 mg/kg/día de arsénico, a

lo largo de la vida, oscila entre 1 a 2 individuos por cada 1.000.122

Asumiendo una vida de 70 años y una media de peso corporal de 70

kg, una exposición acumulada a 1.800 mg de arsénico se asocia con

el riesgo de desarrollar cáncer en 1-2 individuos por cada 1.000 ha-

bitantes. La dosis media cumulada de ATO en el caso de pacientes

con LPA tratados con inducción, consolidación y mantenimiento, fue

de 906 mg (rango 75-2.886 mg). Un miligramo de ATO contiene 0,757

mg de arsénico por lo que la exposición media a arsénico fue de 686

mg (rango 57-2.185 mg).

La exposición máxima a arsénico es equivalente, aproximadamente,

a la dosis acumulada de arsénico asociada a una incidencia de 1-2

casos de cáncer de piel por cada 1.000 habitantes. Por lo tanto, es

muy improbable que la exposición a la terapia con TTRRIISSEENNOOXX®® repre-

sente un factor de riesgo significativo en el desarrollo posterior de

cáncer en pacientes que recibieron ciclos estándar. El beneficio de-

mostrado de la terapia con TTRRIISSEENNOOXX®® en estos pacientes, claramen-

te sobrepasa el riesgo potencial de posteriores patologías malignas.

74

Consideraciones de enfermería

A continuación se resumen las directrices que se han elaborado para el

seguimiento de los pacientes durante la administración de TTRRIISSEENNOOXX®®.

Controlar la aparición de signos del síndrome de diferenciación LPA

• Pesar a los pacientes para detectar cambios en el peso corporal.

• Indicar a los pacientes que informen inmediatamente de fiebre, au-

mento de peso repentino, dolor músculo-esquelético, retención de

líquidos, y/o disnea.

• A los primeros síntomas del síndrome, administrar dexametasona

10 mg IV dos veces al día, durante un mínimo de 3 días y hasta que

los signos y síntomas hayan cedido.

• No es necesario interrumpir la terapia con TTRRIISSEENNOOXX®®.

• No se recomienda quimioterapia.

Control de electrolitos

• Valorar las concentraciones de potasio, calcio y magnesio antes de

empezar la terapia con TTRRIISSEENNOOXX®® y corregir cualquier anomalía.

• Realizar el control dos veces por semana (más frecuentemente en el

caso de pacientes clínicamente inestables) durante la fase de induc-

ción, y por lo menos semanalmente durante la fase de consolidación.

• Durante la terapia, mantener los niveles séricos de potasio por en-

cima de 4 mEq/l y mantener los niveles séricos de magnesio por en-

cima de 1,8 mg/dl.

75

• Administrar suplementos de electrolitos por vía oral o IV si

es necesario.

• Aconsejar a los pacientes que tomen alimentos ricos en potasio.

Control de la bioquímica sanguínea

• Antes del tratamiento con TTRRIISSEENNOOXX®® se deben controlar los nive-

les de creatinina para garantizar una función renal adecuada.

• Durante la terapia, controlar la hiperglucemia y tratarla

adecuadamente.

• Si la función hepática o renal es anormal durante el tratamiento, se

debe considerar su interrupción o reducción de la dosis.

Aumento de peso

• Si el aumento de peso es indicativo de retención de líquidos, tra-

tarlo con diuréticos ahorradores de potasio.

Monitorización con ECGs de 12 derivaciones

• Realizar el ECG antes de empezar el tratamiento con TTRRIISSEENNOOXX®® y

controlarlo dos veces por semana (con mayor frecuencia en el caso

de pacientes clínicamente inestables) durante la inducción y la con-

solidación.

• Evitar la administración simultánea de drogas que prolonguen

el intervalo QT (se puede ver una lista de estas drogas en

www.torsades.org).

76

• Si el QT absoluto es >500 mseg, actuar inmediatamente (ver más

abajo), considerando el riesgo/beneficio de continuar frente a la

suspensión de la terapia con TTRRIISSEENNOOXX®®.

• Corregir factores de riesgo: electrolitos, drogas administradas si-

multáneamente.

• Si aparecen síntomas, suspender TTRRIISSEENNOOXX®®, hospitalizar al pa-

ciente, corregir los factores de riesgo y reanudar el tratamiento

cuando QTc sea <460 mseg.

• Si ocurren síncope o latido cardíaco acelerado:

Hospitalizar al paciente y controlarlo permanentemente.

Evaluar y corregir niveles de electrolitos.

Suspender la terapia con TTRRIISSEENNOOXX®® hasta que QTc <460 mseg y

los síntomas se resuelven.

Leucocitosis

• Este fenómeno ocurre durante la inducción en, aproximadamente,

el 50% de los pacientes y suele ser auto-limitante.

• No se recomienda quimioterapia.

• No interrumpir el tratamiento con TTRRIISSEENNOOXX®®.

Interacciones medicamentosas

No se han realizado estudios formales de interacciones medicamen-

tosas. Aquellas drogas que potencialmente se pueden unir al arséni-

co, como la N-acetil cisteína, quelantes o antioxidantes como la vita-

mina E, pueden bloquear la actividad de TTRRIISSEENNOOXX®®.

77

RReessuummiieennddoo::

TTRRIISSEENNOOXX®® es relativamente bien tolerado.

Los efectos adversos comunes (>1/1001) asociados a la droga inclu-

yen fatiga, parestesia, hiperglucemia, hipopotasemia, neutropenia,

leucocitosis, trombocitopenia, artralgia, dolor óseo, niveles eleva-

dos de enzimas hepáticas, prolongación de QT, disnea y fiebre.

Los casos de neuropatía periférica y de niveles elevados de enzimas

fueron generalmente leves o moderados y, generalmente, no obliga-

ron a suspender el tratamiento con TTRRIISSEENNOOXX®®.

Cuando se siguen las directrices recomendadas de tratamiento, que

incluyen control por ECG y mantenimiento de los niveles séricos de

potasio y magnesio, se puede administrar TTRRIISSEENNOOXX®® con una rela-

ción riesgo/beneficio favorable.

El síndrome de diferenciación de LPA, la leucocitosis y el empeora-

miento de los trastornos de la coagulación están asociados al proce-

so de diferenciación inducido por TTRRIISSEENNOOXX®® en células LPA.

Estos hechos pueden requerir procedimientos profilácticos o curati-

vos específicos.

El riesgo potencial de efectos adversos a largo plazo, tales como

cáncer de piel, se considera muy bajo en pacientes tratados a corto

plazo y que reciben dosis acumulativas de ATO relativamente bajas.

El beneficio demostrado de esta terapia en estos pacientes, clara-

mente sobrepasa el riesgo potencial y no es necesario controlar a

largo plazo estos efectos por muy improbables.

78

TRISENOX®

Presentación, dosis y administración

79

TRISENOX® - presentación, dosis y administración

TTRRIISSEENNOOXX®® es un concentrado de 1 mg/ml para solución de infusión

(trióxido de arsénico). Se presenta como una solución acuosa, esté-

ril, incolora y translúcida, en una ampolla desechable de 10 ml. ATO

es un compuesto inorgánico de arsénico trivalente. La sustancia

activa es un polvo cristalino muy poco soluble en agua.

Se debe diluir TTRRIISSEENNOOXX®® con una inyección de 100-250 ml de gluco-

sa de 50 mg/ml (5%) o con una inyección de cloruro sódico de 9

mg/ml (0.9%), inmediatamente después de sacar el contenido de la

ampolla. No debe administrarse de forma simultánea en la misma

vía intravenosa con otros medicamentos.

Se debe manipular TTRRIISSEENNOOXX®® en condiciones estrictas de asepsia

ya que no contiene ningún preservante.

Una vez que se ha diluido en las soluciones intravenosas,

TTRRIISSEENNOOXX®® es química y físicamente estable durante 24 horas a 15-

30°C y durante 48 horas en nevera (2-8°C). Desde un punto de vista

microbiológico, el producto debe ser usado inmediatamente. Si no

se emplea inmediatamente, los tiempos de almacenamiento y las

condiciones previas a su uso son responsabilidad del usuario y,

normalmente, no deberían exceder de 24 horas a 2-8°C, salvo que la

dilución haya sido realizada en condiciones controladas y validadas

de asepsia.

TTRRIISSEENNOOXX®® se administra a una dosis de 0,15 mg/kg como una infu-

sión lenta de 1-2 horas al día, hasta alcanzar remisión de médula

80

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