MONOBACTAMICOS, CARBAPENEMICOSE INHIBIDORES DE LA BETA LACTAMASA

MONOBACTAMICOS

Los antibióticos monobactámicos pertenecen al grupo de los B-lactámicos, el nombre obedece a una contracción de las palabras: mono = anillo mono-cíclico, bac = bacteria, támico = betalactámico. El único antibiótico de uso clínico de este grupo farmacológico, es el aztreonam; son sus congéneres: carumonam y tigemonam

Acido sulfamico y el aminoacido treonina

ESTRUCTURA QUÍMICASe han investigado principalmente a tres fármacos monobactámicos: el aztreonam, el carumonam y el tigemonam siendo el primero el único de uso clínico

Estructura molecular del Aztreonam. El anillo cuadrado es el beta-lactam y el segundo anillo es el tiazol, el cual no está ligado diractamente al beta-lactam.

MECANISMO DE ACCION

Es un antibiótico bactericida que actúa inhibiendo la síntesis de la pared celular, ya que tiene una alta afinidad por la PBP de las bacteria gram negativas sensibles al aztreonam. Se observa in vitro, una rápida caída de la población bacteriana que se expresa morfológicamente como una elongación o filamentación de las bacterias afectadas, con lisis y muerte subsecuente.

El aztreonam no tiene actividad contra bacterias grampositivas ni anaerobios. Tiene actividad contra bacilos aerobios gramnegativos principalmente: E. Coli y P. aeruginosa. También cubre infecciones causada por Enterobacteriaceae, Aeromonas Yersinias Pasteurella multocida, H. infiuenzae. Neisseria spp.

ESPECTRO ANTIMICROBIANO

Mecanismos de resistencia

Debido a su estructura química de monobactá-mico, es estable a la hidrólisis de la mayor parte de las beta-lactamasas, a excepción de la Klebsiella y Pseudomona respectivamente. Por su falta de afinidad a las PBP de las bacterias gram positivas y los anaerobios, estas son resistentes de manera natural a este antibiótico. Algunos gram-negativos también son resistentes como: Acinetobacter spp, C. freunii, B. espacia y S maltophilia.

Farmacocinética

Exclusivamente parenteral. La concentración pico luego de la administración IM se logra a la hora. Los niveles séricos del aztreonam superan las CIM durante 8 horas de casi todos los gérmenes sensibles al mismo. Su distribución es exclusivamente extracelular y presenta un metabolismo hepático y excreción predominantemente renal. En embarazadas. atraviesa la placenta y pasa a la circulación fetal.

FarmacopatologíaEl aztreonam es un antibiótico seguro, que a diferencia de los aminoglucósidos no es nefrotóxico. Por su escasa ínmunogenicidad no presenta alergia cruzada con penicilinas o cefalosporinas.

1. Infecciones urinarias: pielonefritis, infecciones del tracto urinario.

2. Infecciones respiratorias: neumonía, bron-quiectasias infectadas e infecciones en fi-brosis quística.

3. Infecciones intrabdorninales: peritonitis, abscesos intrabdominales e infecciones biliares.

4. Infecciones gíneco-obstétricas: endometri-tis, enfermedad pélvica inflamatoria e infecciones gonocócicas.

5. Sepsis y meningitis.

USOS CLÍNICOS

Se halla indicado en patología infecciosa causada predominantemente por microorganismos gramnegativos como:

DOSIS, PREPARADOS Y VÍAS DE ADMINISTRACIÓN

Los carbapenémicos son antibióticos beta-Iac-támicos bicíclicos que poseen un núcleo común llamado carbaperiem. Estos antibióticos derivan de la tienamicina que es producida por el hongo Streptomy-ces cattleya. Los antibióticos carbapenémicos como imipenem y meropenem conocidos también como tienamicinas

CARBAPENEMICOS

Los carbapenémicos se unen a las proteínas que ligan penicilinas (PBP). La unión de carbapenémicos a las PBP causa inhibición del crecimiento bacteriano, inhibición de la división célular, pérdida de la biosíntesis de mucopéptidos de pared celular causando lisis celular.

MECANISMOS DE ACCIÓN

FARMACOCINÉTICA

Imipenem y meropenem vía IV.

FarmacopatologíaEn general los efectos secundarios de los carbapenémicos son escasos. Incluyen náusea, vómito, diarrea,. La presencia de trastornos : convulsivos se ha reportado con el-uso de irnipenern/cilastatina del 1 al 10% de los pacientes, con dosis de 0,5 a 1g IV c/6h respectivamente. Pacientes ancianos, con deterioro de la función renal y antecedentes de convulsiones o patología cerebral, tienen mayor riesgo de sufrir procesos convulsivos con la administración de imipenem/cilastatina.

Estos antibióticos son los más potentes disponibles en el mercado, se recomiendan especialmente en infecciones

graves que pongan en peligro la vida del enfermo.

USOS CLÍNICOS

2. Neumonía. Se recomiendan en neumonías comunitarias severas y en neumonía nosocomial asociada al uso del ventilador.3. Infecciones urinarias complicadas. En pielonefritis o abscesos renales causados por bacterias multirresistentes.5. Infecciones intrabdominales. En infecciones polimicrobianas causadas por gérmenes aerobios y anaerobios.7. Meningitis causada por patógenos resistentes/tomar precaución con imipenem/cilasta-tina.8. Infecciones de piel y tejidos blandos graves causadas por flora polimicrobiana.

DOSIS, PREPARADOS; Y VÍAS DE ADMINISTRACIÓN DE LOS CARBAPENÉMICOS.

• Acido clavulánico.• Sulbactam.• Tazobactam.

Los inhibidores de las beta-lactamasas (IBL) son compuestos farmacológicos con poca actividad antimicrobiana intrínseca; mas son inhibidores de muchas betalactamasas, por lo que combinados a los antibióticos betalactámicos, restauran la propiedad antimicrobiana que éstos han perdido debido a la presencia de las enzimas Beta-lactamasas, las que se constituyen en el principal mecanismo de resistencia a las penicilinas.

INHIBIDORES DE BETALACTAMASAS

Los inhibidores de beta-lactamasas, son sustancias con una estructura beta-lactámica que tiene una ligera acción antimicrobiana intrínseca. Se han desarrollado principalmente tres inhibidores de beta-lactamasas: el ácido clavulánico, el sulbactam y el tazobactam.

En nuestro país se comercializan cuatro combinaciones de penicilinas + IBL, estas son:

- Ampicilina + sulbactam.- Amoxicilina + ácido clavulánico.- Amoxicilina + sulbactam- Piperacilina + tazobactam

El acido clavulanico se obtiene del Streptomyces. Clavuligerous y se lo llama “inhibidor suicida” pues al unirse con la enzima forma una molécula intermedia produciendo su propia destrucción; sin embargo, también es capaz de afectar a la enzima por inhibición competitiva; su potencia antibacteriaña es débil, excepto para Neisseria gonorrhoeae para la cual es muy potente y puede usarse sólo. Su absorcion por via oral es buena este se va a eliminar por filtracion glomerular hasta el 60% luego de 6 horas

El sulbáctam es un derivado sulfónico del ácido penicilánico más activo que el ácido clavulánico para inhibir cefalosporinasas,

El tazobactam_también es una sulfona del ácido penicilanico que se usa asociado a la piperacilina pues con ella muestra caracteres cinéticos semejantes, tiene poca actividad intrínseca como antíbactenáño pues sólo se une débilmente a las PBP. Se elimina por filtración glomerular y secreción tubular 80%.

Las indicaciones clínicas son amplias e incluyen en las siguientes situaciones: infecciones intraabdominales, del tracto respiratorio, del tracto urinario complicadas, infecciones ginecológicas, septicemia, infecciones óseas, articulares e infecciones polimicrobianas.

ANTIBIÓTICOS AMINOGLUCÓSIDOSLos aminoglucósidos (Ags.) son antimicrobianos

pontencialmente tóxicos con un margen terapéutico estrecho cuando son administrados parenteralmeme para tratar infecciones sistémicas. Ninguno de este grupo se absorbe al ser administrado por vía oral, alteraciones en las funciones auditivas, vestibulares del octavo par y nefrotoxicidad, continúan siendo utilizados debido a su excelente actividad bactericida que es rápida.

Las bacterias pueden ser resistentes a los Ags. por tres mecanismos:

RESISTENCIA

Impermeabilidad debida a una falla en la penetración del Ag a través de las porinas de la membrana externa de los gramnegativos, a causa de una falla en el transporte activo o cambios en las proteínas.

Baja afinidad del Ag por el ribosoma bacteriano, debida a una alteración en el receptor (proteína)

Inactivación del Ag por enzimas producidas por las bacterias.

ADENILACIÓN DE LOS AGS, ANTLa Adenilación o nucleotilación, ocurre debido a que algunas enzimas pueden utilizar UTP. La más frecuente es la del grupo hidroxilo “Gentamicina, tobramicina, dibekacina y kanamicina

FOSFORILACIÓN DE LOS AGS, APHLa fosforilación del grupo hidroxilo es probablemente la modificación enzimática que confiere resistencia con mayor frecuencia. Kanamicina y neomicina son los sustratos más comunes de esta familia de enzimas. Existen por lo menos siete enzimas diferentes

ACETILACIÓN DE AGS, AACExiste una gran variedad de acetiltransferasas capaces de modificar Ags que aparte de APH (3')-I sor la causa más frecuente de resistencia a Ags. Estas enzimas son todas N-acetiltransferasas o sea que no modifican grupos hidroxilos, solo modifican grupos aminos.

ESPECTRO DE ACCIÓNLos Ags son muy activos frente a bacilos gram-negativos aeróbicos, de acción limitada frente a grampositivos y son inactivos frente a bacterias anaeróbicas. Su acción incluye a Enterobacterias como Escherichia coli, Klebsielía sp, Enterobacter sp, Citrobacter sp, Serratia sp, Proteus sp, frente al grupo de no fermentadores como Pseudomonas y Acinetobacter y otras familias-como Brusella sp. Frente a Salmonella la actividad in vitro es sensible pero no tiene actividad clínica debido a que no tiene efecto intracelular.

Con respecto a los grampositivos tiene acción únicamente sobre Staphylococcus, pero no contra los Staphylococcus. meticilino resistentes. No tienen actividad frente a Streptococcus beta hemolíticos (pyogenes, agalactiae, etc.), Streptococcus viridans ni pneumoniae.

Los Ags. tienen actividad frente a los Enterococcus únicamente si se emplean en combinación con be-ta-lactámicos o agentes que inhiban la síntesis de la pared celular.

Por muchos años los Ags fueron administrados dos, tres y aun cuatro veces al día sin embargo investigaciones realizadas principalmente en la década pasada han sugerido que una dosis diaria puede mejorar la eficacia y disminuir la toxicidad.

FarmacocinéticaDebido a que los Ags son sustancias policatió-nicas altamente polares, se absorben muy poco en el tracto gastrointestinal. Todos se absorben muy bien luego de una inyección intramuscular,

La administración de Ags, al final del embarazo puede producir acumulación en el plasma fetal y en el líquido amniótico. Se ha reportado cofosis en los bebes de las madres que recibieron estreptomicina durante el embarazo.por lo que deben usarse durante la gestación, con precaución y en ausencia de alternativas apropiadas.

MONTTOREO DE NIVELES SÉRICOS DE LOS ÁMINOGLUCÓSIDOS

El objetivo de realizar un monitoreo de los niveles séricos de los aminoglucósidos es reducir la toxicidad, al mantener niveles óptimos se reduce la nefrotoxicidad, ototoxicidad y se optimiza la recuperación del paciente.

Los casos en ios cuales debe considerarse un monitoreo sérico pero no en forma rutinaria son:

1. Pacientes jóvenes con buena función renal en quienes una infección por gram negativos es posible pero no probable.

2. Pacientes ancianos con función renal estable en quienes una infección por gram negativos es posible pero no hay una fuerte probabilidad y la terapia puede durar menos de tres días hasta que los resultados de los cultivos estén listos.

3. Pacientes pediátricos (no neonatos) quienes no tienen fíbrosis quística y cuya dosis inicial esta apropiada sobre las recomendaciones de la literatura.

No requieren monitoreo los pacientes que presenten:

1. Infecciones bajas del tracto urinario.

2. O requieran terapia menos de tres días.

Nefrotoxicidad.- Entre el 5 y el 25% de los pacientes que reciben un Ag durante varios días presentará deterioro renal leve, casi siempre reversible.

Otros efectos indeseables que se presentan son la disfunción del nervio óptico, neuritis periférica, reacciones de hipersensibilidad. En la descripción de cada Ags se describen otras reacciones atribuidas a este grupo de fármacos.

Usos clínicosESTREPTOMICINA

Terapia antituberculosa en combinación con otras drogas, ya en desuso debido al aparecimiento de rifampicina y etambutol.También ha sido usada frecuentemente en el tratamiento de endocarditis en combinación con penicilina. Los efectos colaterales y toxicidad, son principalmente ototoxicidad (predominantemente vestibular) la cual es más probable que aparezca en ancianos, en pacientes con un previo defecto en el nervio craneal octavo, con falla de la función renal.

NEOMICINASolamente para uso oral y tópico. La administración sistémica esta contraindicada debido a la seria toxicidad de la droga. Se emplea para el tratamiento de encefalopatía hepática por vía oral administración para suprimir la flora fecal.Tópicamente se ha utilizado para otitis externa pero está contraindicado si hay perforación timpánica.

GENTAMICINAEs útil para tratamiento terapéutico en el caso de infecciones severas hasta que se tenga el resultado de los cultivos y sensibilidades bacterianas. En infecciones del tracto urinario, neumonías, afecciones de Pseudomonas y otros bacilos gramnegativos que son resistentes a otros antibióticos pero que son sensibles a gentamicina.

El riesgo es mayor en pacientes con función renal

TOBRAMICINASe usa en infecciones graves debidas a bacilos gramnegativos. Es dos veces más activa que la gentamicina cuando se trata de infecciones por Pseudomo-nas

Los efectos colaterales y toxicidad son similares a la gentamicina

NETILMICINAEs útil en el tratamiento de infecciones graves por enterobacterias sensibles y otros bacilos gramnegativos. Ha demostrado ser sensible frente a otros patógenos resistentes a la gentamicinaEs eficaz en infecciones graves de las vías respiratorias, renales, genitourinarios, de la piel y tejidos blandos, óseas y articulares, quemaduras, heridas, infecciones intrabdominales (incluso peritonitis

ISEPAMICINAEs un Ag nuevo derivado semisintético de gentamicina B que posee un alto nivel de estabilidad a las enzimas inactivantes de este grupo de drogas y bajo nivel de toxicidad renal y ótica.Se recomienda en el tratamiento de las infecciones severas provocadas por bacilos aeróbicos gramnegativos. en especial cepas hospitalarias multirresistentes o en cepas resistentes a gentamicina

ESPECTINOMICINAEste es un antibiótico relaciondo a los aminoglucósidos. Tratamiento de la gonorrea no complicada debido a cepas de Neisseria gonorrhoeae productoras de beta lactamasa. No está recomendo para el tratamiento de faringitis gonocócica. Se administra en una sola dosis por vía intramuscular. Entre los efectos colaterales y toxicidad se han reporta rash alérgico (1%). fiebre medicamentosa y dolor local.