MONITORIZACIÓN FARMACOCINÉTIC

A DEL METOTREXATO

Roberto Pérez LópezMaría Victoria Calvo

Hernández

Objetivo

Determinar la concentración plasmática de

metotrexato con eficiencia

Estructura química

Ácido débil

PABA

Pteridina

Ác glutámico

Mecanismo de acción

Lisosoma

Células crecimiento rápido

↨ Dosis

SLC19A1

MTX A DOSIS “BAJAS” (D ≤ 50 mg/m2)

MTX A DOSIS “ALTAS” (D ≥  500 mg/m2)

Artritis Reumatoide (juvenil)PsoriasisEnfermedad de Crohn /Colitis UlcerosaCa mamá, ORL, pulmón vejigaMicosis fungoide

LLA, LNH (mantenimiento)

EICH (profilaxis)Prevención de infiltración meníngeaNeoplasias gestacionales trofoblásticasEmbarazo ectópico

Neoplasias Hematológicas

Sarcoma osteogénico

LNH, LALCélulas BInducción, Consolidación, Intensificación

Indicaciones terapéuticas TDM?

•Teratogénico (Categoría X)•Mielosupresión (leucopenia)•Nefrotoxicidad (D ↑)•Hepatotoxicidad (Tto crónico-Homocys)•Neurotoxicidad (IT)•Toxicidad pulmonar•Gastrointestinal-MucositisFARM HOSP (Madrid)

Vol. 27. N.° 2, pp. 121-126, 2003

Toxicidad Tiempo

Folinato Cálcico (Leucovorin)

Carboxipeptidasa G2

Rescate

5

FH4, transporteFPGS, DHFR

Resistencias!!

Pseudomonas

↑ eliminación nr?

St Judes Children Hospital

Nomograma de Bleyer

Oral, IV, IM, ITAbsorción activa (D dep)Amplia distribución (Intracelular ↑t1/2)Metabolismo hepático (7-OH-MTX)↑ Excrección renal inalterado (CLcr)Interacciones (UPP, CLr,Estruc.,ABC transp)

Farmacocinética bicomp.

Establecer el margen terapéutico (Css) (Cint)

Ajustar la dosis según aclaramiento (↑ var.)

Minima dosis y duración del rescate (efec-tox)

Justificación de la monitorización

Conventional Compared with Individualized Chemotherapy for Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia.Evans, William; Relling, Mary; Rodman, John; Crom, William; Boyett, James; Pui, Ching-Hon

New England Journal of Medicine. 338(8):499-505, February 19, 1998.

Estudios (I)

Individualized methotrexate dosing in children with relapsed acute lymphoblastic Leukemia AM Wal lLeukemia (2000) 14, 221–225

Estudios (II)

LAL/SHOP-2005LAL niños>1 añoIntensificación * y consolidación5000 mg/m2 en PC 24 horas 1/10 en 30 minutos 5000 mg/m2 en 4 horas*3 L/m2 de Solución Glucobicarbonatada 12 horas antes (25 meq/L)LCV 36h (24h)* del inicio 15 mg/m2 /6h hasta C< 0.2x10-6 MMuestras finalizada infusión a las 2,6 y 24 h. Posteriormente c/6-12hCálculo de la semivida: t1/2 < 3.5h

LAL-AR-N-2005LAL alto riesgo niñosConsolidación, intensificación y reinducción con intensifación*5000 mg/m2 (3000 mg/m2 )* en PC 24 horas 1/10 en 30 minutos 3 L/m2 de Solución Glucobicarbonatada 12 horas antes (40 meq/L)LCV 36h inicio 15 mg/m2 /6h hasta C< 4x10-7 M. Despues 2 D + hasta 0.2x10-6 MMuestras fin infusión a las 12, 42 y 48. Posteriormente c/12h

Protocolos (I)

BURKIMAB 08LALB Madura y L Burkitt en >15 a1500 mg/m2 en PC 24 horas (Si> 55 a 500 mg/m2 ) 1/10 en 30 minutos3 L/m2 de Solución Glucobicarbonatada junto con PC (40 meq/L)40 mg furosemida después de 6 y 12h. pH>7.5 hasta 48h despuésLCV 36h inicio 60 mg/m2; 42h 30 mg/m2; 48h 15 mg/m2; 54h 15 mg/m2

Si mal CL 30 mg/m2 c/6h hasta C< 0,25 x10-6 M) Muestras al finalizar (<150 x10-6 M) y a las 24 h (< 0.4 x10-6 M). ↓ CL (3er espacio c/12h)

GELTAMO 2008 (BAM)LNH SNC Primario sin inmunodeficiencia2000 mg/m2 en PC 24 horas Desde horas previas hasta C< 0,2 x10-6 M 3L/día de SGS y 1.5L/día Bicarbonato 1/6MLCV 36h inicio 60 mg/m2 ; 39h 30 mg/m2 y posteriormente 15 mg/m2 c/6h Cuando C< 0,2 x10-6 M dos dosis más 10 mg/m2 voMuestra a las 24h del final de la PC y c/24h

Protocolos (II)

LAL-AR/2003LAL de alto riesgo en adultos3000 mg/m2 en PC 24 horas (500 mg/m2 en 30 minutos) (si>60 a 1500 mg/m2)3 L/m2 de Solución Glucobicarbonatada 12 horas antes (40 meq/L) furosemida 1mg/kg después de 6 y 12hLCV 36h inicio 60 mg/m2 ; 39h 30 mg/m2 y posteriormente 15 mg/m2 c/6h Cuando C< 0,2 x10-6 M dos dosis más 15 mg/m2 voMuestra a las 24h y 48h del final de la PCLAL-RI/2008LAL Riesgo estandar adultos3000 mg/m2 en PC 24 horas (1/10 en 30 minutos )3 L/m2 de Solución Glucobicarbonatada junto con PC (40 meq/L)40 mg furosemida después de 6 y 12h. pH>7.5 hasta 48h despuésLCV 36h inicio 60 mg/m2 ; 39h 30 mg/m2 y posteriormente 15 mg/m2 c/6h Cuando C< 0,2 x10-6 M dos dosis más 15 mg/m2 voMuestras al finalizar y a las 24h

LAL-BR/2001LAL adultos Bajo riesgo3000 mg/m2 (500 mg/m2 en 30 minutos)3 L/m2 de Solución Glucobicarbonatada 12 horas antes (40 meq/L) furosemida 1mg/kg después de 6 y 12hLCV 36h inicio 30 mg/m2; 39h 15 mg/m2 y posteriormente 10 mg/m2 c/6hCuando C< 0,2 x10-6 M dos dosis más 10 mg/m2 voMuestra a las 12h y 24h del final de la PC y posteriomente c/12h

Protocolos (III)

LAL Ph-2008LAL Ph+1500 mg/m2 en PC 24 horas (1/10 en 30 minutos)3 L/m2 de Solución Glucobicarbonatada junto con PC (40 meq/L)40 mg furosemida después de 6 y 12h. pH>7.5 hasta 48h despuésLCV 36h inicio 30 mg/m2; 39h 15 mg/m2 y posteriormente 10 mg/m2 c/6hCuando C< 0,2 x10-6 M dos dosis más 10 mg/m2 voMuestra a las 12h y 24h del final de la PC

LAL-07OLDLAL adultos >65años1000 mg/m2 en PC 24 horasDesde horas previas hasta C< 0,2 x10-6 M 3L/día de SGS y 1.5L/día de Bicarbonato 1/6MLCV 36h inicio 60 mg/m2 ; 39h 30 mg/m2 y posteriormente 15 mg/m2 c/6h Cuando C< 0,2 x10-6 M dos dosis más 10 mg/m2 voMuestra a las 24h del final de la PC y c/24h

Protocolos (IV)

HYPER-CVAD 2000 + ALTAS DOSIS DE MTX LNH de células del manto 200 mg/m2 en bolo, seguido de 800 mg/m2 en PC 24hHidratación y alcalinización previaLCV 36h inicio 50 mg y después 25 mg/6h durante dos diasMuestra a las 24h y 48h del final de la PC. Si C> 1 x10-6 M a las 24h o C>0,1 x10-6 M a las 48h incrementar LCV a 50mg/6h hasta C< 0,1 x10-6 M

R-HYPER-CVAD + IBRITUMOMAB-TIUXETAN 2005 GELTAMO-LCM 04-02LNH de células del manto 1000 mg/m2 en PC 24hHidratación y alcalinización previaLCV 36h inicio 50 mg y después 15 mg/6h (mínimo 8 dosis). Prolongar según nivelMuestra a las 24h y 48h del final de la PC. C< 0,1 x10-6 M

Protocolos (V)Tendencia a ↓D LCV y retrasar

Técnica analítica: FPIA

Polarización vertical-horizontal/Suma de ambas

Descripción del equipo

Lamp TungFiltro de interferencia (Azul)

Polarizador cristal líquidoTubo fotomultiplicador (Verde)

Teclado

NEXT: NEGACIÓNSTORE: AFIRMACIÓN

ASSAY 22 PRINT: Fecha Cal.ASSAY 22.2 Replicados Cal

CALIBRACIÓN DOBLE!!

Parametros analíticos (I)ESPECIFICID

ADPRECISIÓN CV<10% (15% control L)

Parametros analíticos (II)

EXACTITUD COMPARADA (mejor a C>0.02 x 10-6 M)

EXACTITUD RECUPERACIÓN

CURVA DE CALIBRACIÓN

Accesorios

Lavado

Ac ratón Trazador-Fluoresceina

Sol. Pretto

Calibradores y controles

Parámetros calibración

Error de Polarización ±3Error cuadrático medio ≤2

Protocolo diluciónAssay 22.18 EDIT

4 cartuchos

ASSAY 22 RUN

Resultados del analísis

Pipeteo y lectura doble

Problemas observados

ENSAYO POR LOTES!

Resumen PROTOCOLO MUESTREO

(horas fin Perfusión)

DILUCIÓN/CONTROL

LAL-SHOP2005

2, 6, 24 y cada 6-12

1:10 /X

LAL AR-N-2005

12, 42 y cada 12 1:10/X

BURKIMAB08 0 y 24 1:100/Y

BAM08 24 y cada24 Sin dilución/H

LAL-AR2003 24 y 48 Sin dilución/H

LAL-RI2008 0 y 24 1:100/Y

LAL-BR2001 12, 24 y c/12 1:10/X

LAL Ph 2008 12 y 24 Sin dilución/H

LAL 07 OLD 24 y c/24 Sin dilución/H

HYPER-CVAD 24 y 48 Sin dilución/H

Recomendaciones generales

Tiempo de muestreo (telefóno, Openlab, Farmatools, OM)

Dilución adecuada

Calidad y uniformidad en el trabajo