Modelo para el estudio del

desarrollo

Drosophila

Profesora: Da. Socorro Garca Navarro

Realizado por: Juan Manuel Jimnez Vacas y Antonio Lerma Moliz.

El ser humano, empujado por su curiosidad cientfica siempre ha intentado responder

las preguntas existenciales: De dnde venimos? Cmo llegamos a ser lo que

somos?. Desde un punto de vista embriolgico, esto, tras muchos aos de estudio ha

podido ser finalmente respondido, pero para ello los investigadores se sirvieron de

distintos organismos modelo, diversas plantas, invertebrados y pocos vertebrados, entre

los que destacan el pollo (Gallus gallus) por su fcil estudio (a travs del huevo) y la

semejanza entre el desarrollo de las extremidades de esta especie y las de los

mamferos, y el pez cebra (Danio rerio) por su fcil manipulacin y observacin y el

amplio conocimiento acerca de su gentica. Sin embargo en este trabajo nos

centraremos en el papel que ha tenido la mosca Drosophila en el estudio del desarrollo

embriolgico humano (aunque tenga un plan corporal distinto a continuacin se

explicaran los motivos de la utilidad de Drosophila) y ms generalmente sobre

mamferos, para ello en primer lugar se explicar el propio desarrollo de la mosca y

posteriormente se citarn diversas homologas entre ambas especies para finalizar

destacando algunas aplicaciones interesantes del conocimiento del desarrollo de

Drosophila.

Drosophila es un buen modelo para el estudio del desarrollo embrionario ya que se

conoce ms acerca de su gentica que la de cualquier otro organismo pluricelular (esto

es as debido a que es una especie fcil de criar, resistente, con un ciclo de vida corto y

sobre todo con cromosomas politnicos, es decir, cromosomas constituidos por varios

miles de hebras debidos a procesos de endomitosis, fciles de identificar en el estado

larvario) y gracias a las tcnicas de Biologa molecular descubiertas en los ltimos 40

aos (que permiten manipular genes y ARNs) le fue posible a los investigadores

relacionar el desarrollo de Drosophila con su gentica.

Fig. 1. Ciclo de vida de Drosophila

El desarrollo embrionario de Drosophila, as como el del resto de animales, consta de

las fases Segmentacin, Gastrulacin y Organognesis, que se explicaran en las

siguientes lneas del trabajo.

SEGMENTACIN.

La segmentacin es el periodo del desarrollo durante el cual se produce un aumento del

nmero de clulas que no va acompaado de un crecimiento fsico del embrin (este

mantiene su tamao), algo que se logra mediante la divisin celular.

En el caso de Drosophila lo peculiar es que las divisiones las sufren en primer lugar los

ncleos, es decir, no hay clulas.

Es importante destacar que durante las primeras 8 divisiones (que se dan cada 8 minutos

aproximadamente), se producen 256 ncleos. A continuacin, durante el 9 ciclo 5

ncleos migran hacia la superficie del polo posterior del embrin, estos se incluyen en

membranas celulares y forman lo que se conocen como clulas polares, que darn

origen a los gametos en el adulto. Estas clulas polares viajan al polo posterior gracias a

la concentracin de ARN de GCL (germ cell-less) que se encuentra en el polo posterior

del ovocito (heredado por va materna). Se han hecho diversos estudios que demuestran

la implicacin de este gen en el desarrollo de clulas

germinales en el adulto, ya que se ha observado que los

embriones con menor producto de este gen materno dan

lugar a una progenie de adultos estriles.

La gran mayora de los ncleos restantes migra hasta la

periferia del embrin, formando un aro de ncleos, que

se siguen dividiendo (quedan 4 divisiones ms), aunque

con un ritmo cada vez menor. Este enlentecimiento de la

divisin va acompaado de una mayor tasa de

transcripcin (este periodo se conoce como transicin a

blstula media y tambin ocurre en vertebrados). Cabe

destacar que el enlentecimiento mittico se debe a la

proporcin de cromatina con respecto al citoplasma;

Esto qued demostrado mediante el experimento de

Edgar en 1982 que consisti en comparar embriones de

Drosophila salvaje con mutantes haploides y observ

que el salvaje formaba blastodermo celular al terminar la

divisin 13 mientras que el mutante haploide al terminar

la 14 (con la mitad de material gentico tarda un ciclo de

divisin ms).

Durante estos periodos de divisiones nucleares el

embrin es conocido, o est en la fase de blastocito

sincitial, ya que todos los ncleos estn contenidos por

la misma membrana celular (sincitio). Pero esto no

Fig. 2. Fases de segmentacin

quiere decir que el contenido del citoplasma sea uniforme, nada ms lejos de la realidad,

ya que alrededor de la 10 divisin, cuando los ncleos ya se encuentran en el aro

perifrico, estos se rodean de protenas del citoesqueleto (concretamente microtbulos y

microfilamentos) dando como resultando enrgidas (ncleos ms el citoplasma asociado

a cada uno de ellos).

Cabe destacar que en la imagen 3 (2h30min) se distinguen las clulas polares citadas

anteriormente, rodeadas ya de su citoplasma, aisladas individualmente.

Siguiendo el 13er

ciclo de divisin la membrana plasmtica se pliega (gracias a la

interaccin entre los microtbulos y los microfilamentos) entre los ncleos dando lugar

a la celularizacin (fase 4, Fig.2) separando finalmente a cada ncleo somtico en una

clula individual, dndose por finalizado el estado de Blastodermo sincitial. Esto ocurre

en dos fases; La primera consiste en una invaginacin de la membrana y los

microtbulos mientras que la segunda se caracteriza por un incremento de la velocidad

de invaginacin y porque los complejos actina-membrana se contraen, formando as lo

que ser el extremo basal de cada clula. Concluido el proceso de celularizacin se

obtiene lo que se conoce como Blastodermo celular.

GASTRULACIN

La fase de la gastrulacin en Drosophila comienza cuando el mesodermo prospectivo se

pliega y da lugar al surco ventral (que dar lugar a una capa de tejido mesodrmico por

debajo del ectodermo ventral, resultado del

aplanamiento del tubo ventral que se produce tras

separarse el surco ventral de la superficie del

embrin). El mesodermo se forma al invaginarse el

tejido superficial (arrastrando a las clulas polares con

s) en forma de bolsillos en los extremos del surco

ventral. Justo despus de esto los embriones se

incurvan, dando lugar al surco ceflico.

Tras esto se forma la banda germinal, que es un

conjunto de clulas que se disponen a lo largo de la

lnea media ventral (incluye a las clulas que formaran

el tronco del embrin). Esta banda se extiende

posteriormente y finalmente se repliega, formndose

en este momentos los segmentos del organismo (los

segmentos posteriores se colocan en la punta posterior

del embrin; Antes se encontraban tras la cabeza).

ORGANOGNESIS

Este proceso ocurre mientras que la banda germinal se encuentra extendida, aparte de la

segmentacin y la segregacin de discos imaginales (conjunto de clulas epiteliales en

la larva de gran inters, ya que darn lugar a los primordios de las distintas estructuras

Fig.3. Evolucin de la gastrulacin

de un embrin de Drosophila

cuticulares que se formaran en la metamorfosis y se encuentran en el organismo adulto,

como las alas, patas, antenas, etc).

A modo de resumen y para no profundizar en demasa es interesante citar que el plan

corporal de Drosophila es el mismo en la larva y en el organismo adulto. Ambos

cuentan con un cuerpo segmentado, en un extremo una cabeza diferenciada y en el otro

una cola definida. Cada segmento tiene una identidad (ya que algunos poseen halterios,

otros alas, otros rganos especficos, etc).

Adems cabe destacar que el sistema nervioso se forma a partir de dos regiones del

ectodermo ventral y adems se repite en cada segmento, por lo tanto el organismo

tendr un sistema nervioso ventral, a diferencia del dorsal de los vertebrados.

ORGENES DE LA POLARIDAD ANTEROPOSTERIOR

Los ejes anteroposterior y dorsoventral de Drosophila son formados en ngulos rectos

entre s y determinados por la posicin del ovocito dentro de las clulas foliculares del

ovario. Las clulas nodrizas del ovario depositan ARNm en el ovocito en va de

desarrollo proveniente de los genes efectores maternos, siendo distribuidos en las

diferentes regiones de la clula por los microtbulos del ovocito a los cuales se conectan

por una serie de protenas motoras. Estos ARNm provenientes de la madre son

fundamentales para la formacin del eje anteroposterior, siendo estos:

- mRNA Bicoid, regin anterior del ovocito

- mRNA hunchback, distribuido a lo largo del ovocito

- mRNA nanos, regin posterior del ovocito

- Mrna caudal, distribuido a lo largo del ovocito

- mRNA torso, en las zonas terminales

En la fecundacin, estos mRNA son traducidos a protenas

que interaccionan entre s formando gradientes de protenas

en las distintas regiones del embrin.

El mRNA bicoid se localiza en la regin anterior del ovocito. Este mRNA contiene una

secuencia en su 3UTR que interacta con las protenas Exuperantia y Swallow que

unen al mensajero a la protena dineina ATPasa sobre los microtbulos permitiendo que

este mensajero se traslade a travs de ellos hacia la corteza anterior del ovocito donde

quedar anclado y latente hasta la fecundacin, momento en el cual este mRNA bicoid

es poliadenilado y traducido. Una vez traducido, el gradiente proteico Bicoid formado

acta de dos maneras distintas especificando as la regin anterior del embrin:

suprime la traduccin del mRNA caudal (la protena caudal es imprescindible

en la especificacin de los dominios de la regin posterior y activadora de los

genes responsables de la invaginacin del intestino posterior) unindose a una

zona especfica de la regin 3 del mRNA caudal evitando su traduccin en la

Fig 4. Gradiente Bicoid

regin anterior del embrin. Esta supresin es necesaria ya que si no, no se

formara de manera correcta ni la cabeza ni el trax. Caudal solamente es

sintetizada en la

regin posterior.

La protena Bicoid

funciona como

factor de

transcripcin,

ingresando en los

ncleos del

embrin en fase de

segmentacin

temprana

activando el gen

hunchback.

El mRNA de hunchback se

encuentra presente

inicialmente en todo el embrin, unindose a la protena Pumilo es traducido llegando a

producirse una mayor cantidad del mismo a partir de los ncleos del cigoto si son

activados por Bicoid. La protena Hunchback procedente de la sntesis de nuevo mRNA

de hunchback se suma al ya sintetizado por la traduccin de los mensajeros maternos en

la parte anterior del embrin. Hunchback tambin es un factor de transcripcin que

reprime a los genes especficos del abdomen permitiendo como en el caso de Bicoid, la

formacin de la cabeza y trax.

Driever confirm que la protena Bicoid era decisiva para dar inicio a la formacin de

la cabeza y trax, inyectando en la parte anterior de embriones deficientes de bicoid

(cuyas madres carecan de bicoid), el mensajero bicoid purificado en embriones en

segmentacin temprana. Observ que estos embriones deficientes en bicoid

desarrollaban una polaridad anteroposterior normal, incluso llegando a observar que al

inyectar en cualquier zona del embrin, este desarrollaba cabeza y a su alrededor

estructuras del trax. Bicoid junto con Hunchback constituyen el centro organizador

anterior.

El centro organizador posterior es definido por el gen nanos. El mRNA nano es

producido por las clulas nodrizas y transportado a la regin posterior del ovocito. La

protena motora cinesina I, que permite localizar los microtbulos, se une a la protena

Staufen permitiendo la traduccin del mensajero oskar dando lugar a la protena Oskar

que es capaz de unirse al mRNA nanos y anclarla al

extremo posterior, el cual se encuentra inactivo ya

que es reprimido por la unin de la protena Smaug

a su 3UTR. Esta represin se elimina durante la

fecundacin permitiendo la sntesis de Nanos

formndose as el gradiente posterior. Nanos

Fig 5. Experimento de Driever, agregado de mRNA bicoid a los embriones

Fig 6. Gradiente Caudal posterior

inactiva la traduccin de hunchback impidiendo la expresin de este en la regin

posterior ya que Nanos puede unirse a Pumilio y deadenilar

el mRNA de hunchback y acta transcripcionalmente a

travs de la protena caudal para activar a los genes que

forman el abdomen.

Finalmente el mRNA torso, activado tras la fecundacin y

traducido, dar lugar a las protenas tipo torso en las clulas

foliculares que se distribuyen en los extremos anterior y

posterior, atravesando el espacio perivitelino, en los cuales

se encuentra la protena Torso distribuida a lo largo de la

membrana del ovocito. Torso activa una cascada del RTK

cinasa cuyos productos difunden hacia el citoplasma en

ambos extremos del embrin que dar lugar al acron

(porcin terminal de la cabeza que incluye al cerebro) y el telson (la cola).

Los gradientes proteicos descritos activan o reprimen diversos genes a lo largo del eje

anteroposterior permitiendo el avance del desarrollo del embrin. Estos genes son los

genes de segmentacin que permite continuar el proceso de destino celular pasando de

especificacin a determinacin celular. Los genes de segmentacin dividen al embrin

temprano en una serie repetida de primordios segmentarios constituyendo el inicio del

patrn corporal de la larva y adulto teniendo como unidad de construccin los

parasegmentos que son las regiones del embrin que estn separadas por

engrosamientos mesodrmicos y surcos ectodrmicos. Hay tres clases de genes de

segmentacin expresados secuencialmente.

En primer lugar, los genes gap, activados o reprimidos por los

gradientes proteicos formados por los genes efectores de la

madre, dividen de manera dinmica al embrin en amplias

regiones con primordios de parasegmentos permitiendo as la

transicin de un embrin caracterizado por gradientes

morfolgicos a uno con distintas unidades. Los patrones de los

genes gap son iniciados por las diferentes concentraciones de

Hunchback ya que los altos niveles de esta inducen la

expresin del gen gan giant as como la expresin de Krppel

que aparece en las regiones donde Hunchback no es tan

abundante, osea ser, cerca de la regin posterior. Hunchback

evita tambin la transcripcin de los genes gap posteriores

como Knirps en la parte anterior del embrin. Se crean as los

lmites entre las regiones de transcripcin de los genes gap,

por represin mutua entre ellos. Se piensa que un aumento del

gradiente Caudal en la regin posterior es responsable de la

activacin de genes gap abdominales como Knirps y giant en

la parte posterior. Tras el establecimiento de los patrones por

activacin o represin de genes gap, la expresin de estos es

Fig 7. Expresin del gen Torso

Fig 8. Patrones de expresin genes

mantenida por los productos de los mismos genes.

A su vez, los productos de los genes gap causan la transcripcin de los segundos genes

de segmentacin, los genes pair-rule, que dividen al embrin en reas precursoras del

plan segmentario del cuerpo en unidades peridicas. Originan un patrn en franjas de

siete bandas verticales perpendiculares al eje anteroposterior dando lugar de este modo a

los parasegmentos descritos anteriormente. Dentro de cada uno de estos parasegmentos

formados, cada hilera de ncleos tiene su propia forma de expresin gnica pair-rule

que la distingue de cualquier otra hilera. Esto se debe a que los productos de los genes

gap que activan a los pair-rule se distribuyen de manera desigual definiendo as regiones

de expresin continuas o superpuestas.

Los genes pair-rule primarios, -hairy, even-skipped y runt-, son esenciales para la

formacin del patrn peridico controlados por los productos de los genes gap ya que la

concentracin de estos productos proteicos determinan si un gen pair-rule es transcrito o

no. Una vez iniciado por las protenas gap, el patrn de transcripcin de los genes pair-

rule primarios se estabiliza por la interaccin entre sus productos, pudiendo estos

controlar la expresin de los genes pair-rule secundarios que actuarn ms tarde, uno de

estos tipos de genes secundarios es fushi tarazu.

Como resultado final en este momento, se obtienen siete bandas que dividen al embrin

en 14 parasegmentos. Una vez formadas estas clulas, las interaccines tienen lugar

entre ellas y estn mediadas por los genes de polaridad de segmento, tercer tipo de

genes de segmentacin. Estos genes llevan a cabo dos tareas fundamentales, ya que

refuerzan la periodicidad parasegmentaria establecida por los productos de los genes

anteriores y permiten establecer los destinos celulares dentro de cada parasegmento a

travs de la sealizacin celular.

Estos genes codifican protenas que permiten la trasmisin de la seal de las protenas

Wingless y Hedgehog dando como resultado el desarrollo del patrn normal de

segmentacin en el que una hilera de clulas en cada parasegmento puede expresar

Hedgehog y solo otra hilera permite la expresin de Wingless. El factor decisivo para la

formacin de este patrn es la activacin del gen engrailed en las clulas que van a

expresar la protena Hedgehog, que contienen altos niveles de factores de transcripcin

Even-skipped, Fushi-tarazu o Paired, as como la activacin del gen wingless que es

activado en las bandas celulares que reciben poca protena Even-skipped o Fushi tarazu

y si altas concentraciones de Sloppy-paired. La activacin de estos genes define el

lmite anterior de cada segmento, por engrailed, haciendo que Wingless sea solamente

transcrito en las hileras de clulas anteriores a engrailed.

Una vez establecita la expresin de estos dos genes en

las sucesivas clulas, este patrn debe ser mantenido

permitiendo con ello la conservacin de la periodicidad

parasegmentaria establecida por los genes pair-rule.

Fig 9. Resultado de 7 bandas, por

pair-rule

El proceso de mantenimiento del patrn, est

regulado por interacciones recprocas entre

clulas vecinas ya que las clulas que secretan

Hedgehod activan la expresin de Wingless

en sus vecinas mediante el transporte de

mRNA de wingless haca el pice de la clula

donde es traducido y su producto secretado

por la clula. El mecanismo de transporte del

mRNA al pice es similar al del mensajero

bicoid.

Estas protenas secretas se unen a un receptor,

D-Frizzled-2, de membrana de Drosophila

para Wingless en clulas que expresan

engrailed. Este receptor activa a su vez la va

de transduccin de la seal de Wnt resultando

en la expresin continua del gen engrailed

cuya protena activa la transcripcin del gen

hedgehog en las clulas que expresan

engrailed. La protena Hedgehog puede unirse

a su receptor (protena Patched) de clulas

vecinas estimulando la expresin del gen

wingless. Esta interaccin descrita permite

definir los lmites en cada parasegmento as

como la difusin de Hedgehog y Wingless a

travs de cada uno de ellos.

A continuacin, se lleva a cabo la especificacin de las estructuras caractersticas de

cada segmento, proceso llevado a cabo por los genes selectores hometicos que son

activados por los productos de los genes gap, pair-rule y de polaridad de segmento. Los

genes selectores hometicos se encuentran en dos regiones del cromosoma 3.

Una vez establecido el patrn de expresin de los genes hometicos, se debe llegar a

cabo su mantenimiento para proceder con la diferenciacin de los segmentos. Esto se

consigue con el bloqueo de los genes hometicos por cambios en la conformacin de la

cromatina en ellos. Parece ser que esta represin es llevada a cabo por la familia de las

protenas Polycomb.

ORGENES DE LA POLARIDAD DORSOVENTRAL

La formacin del eje dorsoventral en Drosophila a partir de la protena Dorsal, producto

del gen dorsal materno la cual dona el mRNA dorsal al huevo, que es transcrita a los 90

minutos de la fecundacin. Para que comience el proceso de formacin del eje

dorsoventral y que se especifiquen las clulas que darn lugar a las distintas partes del

embrin, esta protena Dorsal, que primeramente se encuentra distribuida por todo el

Fig 10. Transcripcin engrailed (en) y wingless (wg)

embrin, debe migrar al ncleo de las clulas ventrales para dar lugar a un gradiente por

interaccin entre clulas.

La migracin de la protena Dorsal a los ncleos ventrales se debe una cascada de

sealizacin mediada por la interaccin entre el ovocito y las clulas foliculares que lo

rodean. El epitelio folicular que rodea al ovocito cambia de formacin debido a una

seal procedente del ncleo del mismo, que principalmente se encuentra en el extremo

posterior, movindose hacia una posicin dorsal anterior y sealizando a las clulas

foliculares que lo recubren para que pasen a ser clulas foliculares dorsales provocando

la transcripcin del gen gurken cuyo producto proteico forma un gradiente

anteroposterior que solo alcanza a las clulas foliculares cercanas ya esta protena tiene

una corta distancia de difusin, siendo este gradiente reconocido por un receptor

codificado por el gen torpedo. Distintos anlisis moleculares han demostrado que

gurken y torpedo codifican homlogos del factor de crecimiento epidrmico y su

receptor respectivamente en vertebrados.

En las clulas en las que el receptor Torpedo es activado por el gradiente de protena

Gurken, se produce la represin de la expresin del gen pipe siendo solamente transcrito

en las clulas foliculares ventrales. Pipe activa a la protena Nudel la cual es secretada

hacia la membrana celular de las clulas ventrales provocando que se activen tres

serinoproteasas siendo secretas haca el fluido perivitelino. Estas serino proteasas, una

vez activadas por Nudel comienzan un proceso de fragmentacin que concluye con la

segmentacin de la protena Sptzle. En este estado fragmentado, Sptzle es capaz de

unirse a su receptor Toll, producto del gen toll, en la membrana del ovocito,

transduciendo una seal de gradiente Dorsal en los ncleos celulares de la regin

ventral. La protena Toll es de

origen materno y se distribuye

por toda la membrana del huevo

siendo solamente activada

mediante la unin de Sptzle.

Este gradiente Dorsal producido

por la sealizacin descrita,

permite separar la protena

Cactus de la porcin de Dorsal

que permite a esta misma

protena ingresar en el ncleo ya

que Toll activa a la protena

cinasa Pelle que fosforila a

Cactus.

Una vez interiorizada, Dorsal acta sobre los ncleos celulares especificando las

regiones del embrin. Concentraciones elevadas de Dorsal en los ncleos convierten a

las clulas en mesodermo, del cual derivan los msculos del cuerpo, clulas adiposas y

Fig 11. Generacin de la polaridad dorsoventral

gnadas. Las protenas Snail, Twist y Rhomboid, activadas por Dorsal, son gran

importancia en el desarrollo de clulas en mesodermo ya que Snail reprime a los genes

no mesodrmicos mientras que Twist activa a los que s lo son. Rhomboid es reprimida

por Snail por lo que no es expresado en las clulas ms ventrales que darn mesodermo

pero s en las clulas adyacentes del mismo para formar ectodermo neural presuntivo. El

borde entre las clulas mesodrmicas y las adyacentes a estas dan origen a las clulas

gliales (mesectodermo).

Concentraciones menores de Dorsal en los ncleos, instruyen a las clulas a convertirse

en tejido ectodrmico. Dorsal activa la transcripcin del gen gastrulacin breve (sog) en

dos bandas laterales que se encuentran a los lados del dominio de expresin ventral de

twist. El gen sog produce una protena que impide la transformacin del ectodermo en

hipodermo reprimiendo de este modo la diferenciacin neural.

Una vez definidos los ejes anteroposterior y dorsoventral, se forma en los embriones un

mapa de destino que especifica posiciones celulares dentro del mismo. Esta

especificacin es llevada a cabo por la expresin de distintos genes en los ejes

anteroposterior y dorsoventral. Una observacin clara de esto se aprecia en la formacin

de las glndulas salivares en Drosophila. Se originan por la expresin del gen sex comb

reduced (scr) a lo largo del eje anteroposterior en el parasegmento 2. En el eje

dorsoventral, la formacin de las glndulas salivares esta reprimida por las protenas

Dorsal y Decapentaplegic, localizadas en la regin ventral. Por lo tanto, se observa que

los genes localizados en las distintas regiones del embrin, a travs de su expresin

intervienen en la definicin final de los destinos celulares para formar as los rganos

del embrin.

HOMOLOGAS DEL DESARROLLO ENTRE VERTEBRADOS Y

DROSOPHILA

Aunque Drosophila (como los invertebrados en general posea) un plan corporal

diferente al de los vertebrados se pueden encontrar diversas homologas a nivel del

desarrollo embrionario. Principalmente nos centraremos en genes hometicos (aunque

tambin hay otras, como por ejemplo la via de sealizacin utilizada para la

translocacin de la protena Dorsal hacia el ncleo, en el proceso de la definicin del eje

dorsoventral, es muy similar al proceso de translocacin del factor de transcripcin NF-

kB hacia el ncleo de los linfocitos de mamferos. Existen homologas entre NF-kB y

Dorsal, I-B y Cactus, protena Toll y el receptor de interleucina 1, entre la protena Pelle

y una IL-1 asociada a una protena cinasa y entre las secuencias de ADN reconocidas

por Dorsal y NF-kB), ya que entre todas las homologas moleculares descubiertas, las

ms sorprendentes fueron aquellas vinculadas a estos genes regulativos. E.B. Lewis y su

equipo fueron los primeros en analizar una regin del cromosoma nmero 3 de la

Drosophila que contena diversos genes hometicos, que ms adelante resultaron estar

tambin presentes en vertebrados.

Estos genes se definen como aquellos que codifican factores de

transcripcin y cuya funcin es determinar la identidad de cada

segmento (confieren a la clula en la que se expresan la informacin

necesaria para que esta se determine como una clula perteneciente a

un segmento especfico de la cabeza, trax o abdomen). Se encuentran

en dos regiones del cromosoma 3 de Drosophila, siendo estas:

- Complejo Antennapedia, que contiene los genes hometicos labial (lab), Antennapedia

(Antp), sex combs reduced (scr), Deformed (dfd) y proboscipedia (pb) que especifican

los segmentos de la cabeza y del trax.

- Complejo Bithorax, que contiene los genes Ultrabithorax (Ubx) y los genes

abdominal A (abdA) y abdominal B (abdB), requeridos para la identidad del tercer

segmento torcico y de los segmentos abdominales.

La regin cromosmica que contiene a ambos complejos es denominada complejo

hometico (Hom-C). Una mutacin en esta regin de ADN da como resultado un

individuo con un patrn corporal distinto al normal (mutantes hometicos). Un ejemplo

es aquel que tiene eliminado el gen utrabithorax transformando el tercer segmento del

trax (caracterizado por la presencia de halterios) en un segmento secundario torcico

(caracterizado por la presencia de alas) dando como resultado un organismo con cuatro

alas.

Cabe destacar que todos los productos de estos genes poseen una regin de unin al

ADN denominada homeodominio, codificado por una secuencia de 180 pares de bases

conocida como homeobox, esto es de gran inters ya que una mutacin en esta regin

altera la especificacin de los destinos celulares (esto explica la formacin de mutantes

hometicos). Los citados genes homeobox se encuentran tambin en mamferos, pero

con la peculiaridad de que sufren un proceso de duplicacin dos veces. Esto significa

que hay cuatro grupos de paraloga, cada uno de ellos formado por entre 9 y 12 genes

que se disponen longitudinalmente en un mismo

cromosoma

Es interesante saber la estructura del homeodominio

para comprender como funciona, como se establece la

unin con el ADN. El homeodominio se pliega en tres

hlices alfa, las ltimas dos lo hacen de una forma

caracterstica de factores de transcripcin (unin al

Fig. 14. Estructura del Homeodominio

Fig. 13. Estructuracin de gen hometico

Fig. 12. Drosophila con 4 alas

ADN), la tercera en cambio es de reconocimiento, es la clave, ya que es aqu donde el

aminocido establece contacto con las bases del ADN.

Tambin es importante aadir que las protenas codificadas por los genes hometicos

pueden necesitar ayuda de otras para especificar destinos segmentarios (debido a que los

sitios de unin al ADN reconocidos por los homeodominios son muy parecidos). Se ha

descubierto que el producto del gen Extradenticle (exd) interacta con algunas protenas

Hom-C para ayudarlas a cumplir su funcin (sin la protena exd la Ubx da lugar al tercer

segmento abdominal, cuando en realidad su funcin en originar el primero). La protena

humana PBX1, que se parece a la Extradenticle, puede que tenga un papel como

cofactor para los genes hometicos humanos.

- Se ha demostrado que la formacin de los ojos de insectos y vertebrados depende de la expresin de genes homlogos (eyeless en Drosophila) de lo que

se ha deducido la probabilidad de que los ojos de vertebrados, insectos y

cefalpodos sean descendientes modificados de una clula bsica fotorreceptiva

regulada por el mismo gen. Cuando PAX6 (gen homologo a eyeless en

humanos) muta da lugar a la aniridia, una enfermedad consistente en la prdida

del iris (la nica solucin es el uso de lentes coloreadas ya que el ojo es incapaz

de regular la entrada de luz). Homocigotos para este gen presentan letalidad

fatal y prdida completa de los ojos.

A continuacin se describen enfermedades sndromes malformativos provocados por

mutaciones que afectan a los genes que codifican los factores de transcripcin de los

que se ha hablado anteriormente:

- Desde una perspectiva fenotpica, los corazones de vertebrados e insectos solo tienen en comn el hecho de servir para bombear fluidos, sin embargo, se ha

demostrado que ambos dependen de la expresin de un mismo gen

(Csx/tinman). Cuando este gen se encuentra mutado en humanos (NKX2.5) el

Fig. 15. Fenotipos causados por mutaciones en el gen PAX6/eyeless

corazn derecho comunica con el izquierdo a travs de un orificio, lo que tiene

como resultado una cardiopata consistente en que el corazn trabaja con ms

carga de lo normal y la sangre oxigenada se mezcla con la desoxigenada. La

nica solucin es la ciruga.

- El sndrome mano-pie-genital es una enfermedad hereditaria dominante causada por una mutacin que altera el gen HoxA13 en el segmento de unin al ADN

(zona que codifica el homeodominio). Los varones presentan hipospadias (la

abertura de la uretra est ubicada en la cara inferior del pene) y en las hembras

defectos en la pared del tero, al igual que malformaciones uretrales (adems en

ambos sexos se observa que los pulgares de los dedos gordos del pie y la mano

estn acortados). Estas afecciones se solucionan mediante ciruga.

Hay otras enfermedades en las que estn implicados varios genes hometicos o bien an

no se conoce con exactitud el gen exacto que se encuentra alterado, algunos ejemplos de

las mismas se muestran a continuacin:

- La alteracin de determinados genes hometicos provoca una malformacin del colon llamada megacolon. Esta condicin implica un agrandamiento de

determinadas partes del colon. En nios pequeos se ha diagnosticado casos de

megacolon con origen desconocido que pudieran deberse a alteraciones en

genes hometicos aunque se estn investigando. - La aparicin de costillas extras en la regin del cuello, adheridas a la sptima

vrtebra cervical es otro ejemplo de alteracin debido a mutaciones en los genes

hometicos. Esta alteracin ocurre con cierta frecuencia en las poblaciones

humanas y no suele ser deletrea. - El sndrome de Waardenburg est causado por un defecto en un gen hometico.

Es una enfermedad muy rara que afecta a uno de cada 42.000 nios nacidos.

Sus principales sntomas son sordera, defectos en el esqueleto facial y una

pigmentacin alterada del iris.

Otro ejemplo de Drosophila como interesante modelo de desarrollo embrionario fue el

descubrimiento del gen distal-less que codifica la protena distal-less, un factor de

transcripcin que juega un papel fundamental en la organizacin del crecimiento y el

establecimiento de los patrones de los ejes proximodistales de las patas. La expresin de

este mismo gen es tambin fundamental en el desarrollo de las extremidades y las aletas

de los cordados. El problema viene al considerar la historia evolutiva de las especies, ya

que estos miembros no podran ser homlogos, puesto que el ancestro comn de estas

careca de ellos. Por lo tanto no se consideran estructuras homologas, pero tanto el gen

distal-less como la formacin de los ejes proximodistales lo son.

Es decir, el desarrollo de las extremidades tiene una fase inicial en la que es importante

la expresin de genes homeobox. Esto queda demostrado tambin gracias a un tipo de

sin-polidactilia que tiene lugar en pacientes que tienen un aumento de 7-14 alaninas en

el gen HOXD13, expansin que provoca una ganancia de funcin de dicho gen.

Por tanto se puede concluir que el estudio del desarrollo embrionario en Drosophila (as

como en otros organismos modelo) ha sido clave para que se hayan podido identificar

los mecanismos genticos por los que se generan las enfermedades congnitas de la

morfognesis descritas anteriormente.

.

BIBLIOGRAFA

- S.F.Gilbert. 2005. Biologa del Desarrollo. 7 Ed. Mdica Panamericana.

- L. Wolpert. 2002. Principles of Development. 2 Ed. Oxford Univertsity Press.

- Alberts y colaboradores. 1996. Biologa Molecular de la Clula 3 Ed. Ediciones Omega.

- B.I. Balinski y B.C. Fabian. Introduccin a la Embriologa 5 Ed. Ediciones Omega.

- De Robertis, E.M., Oliver, G. y Wright, C.V.E. (1996). Genes con homeobox y el plan

corporal de los vertebrados. Investigacin y Ciencia. Pginas 92-99

- Muoz-Chpuli, R. (2007). El origen y evolucin de los complejos homeobox. Encuentros

en la Biologa.

- Garcia-Fernndez, J. (2005). The genesis and evolution of homeobox gene clusters. Nature

reviews Genetics. Pginas 881-892.