Modelación Matemática de Modelación Matemática de la Biología del Cancerla Biología del Cancer

Dr. Juan Carlos Dr. Juan Carlos Chimal EguíaChimal Eguía

Centro de Centro de Investigación en Investigación en Computación IPNComputación IPN

chimal@ipn.mxchimal@ipn.mx

La prueba más común para cáncer de La prueba más común para cáncer de próstata (conocida como PSA screening) próstata (conocida como PSA screening) falla fuertemente cuando se trata de falla fuertemente cuando se trata de tumores de próstata que están creciendo, tumores de próstata que están creciendo, visto típicamente en pacientes jóvenes. visto típicamente en pacientes jóvenes. Hecho aceptado por la comunidad médica Hecho aceptado por la comunidad médica después de un estudio de 9000 pacientes después de un estudio de 9000 pacientes en 2004. en 2004.

Sin embargo, Kristin Swanson predijo que Sin embargo, Kristin Swanson predijo que la prueba era inadecuada en 2001, usando la prueba era inadecuada en 2001, usando una sola ecuación diferencial, que cualquier una sola ecuación diferencial, que cualquier estudiante de ingeniería pudiera haber estudiante de ingeniería pudiera haber resuelto.resuelto.

K. R. SwansonK. R. Swanson, J. D. Murray, D. Lin, L. True, K. Buhler, R. Vessella: , J. D. Murray, D. Lin, L. True, K. Buhler, R. Vessella:

A MathematicalModel for the Dynamics of Prostate Specific Antigen as a Marker for Cancerous Growth: An Explanation for a Medical Anomaly, , American Journal of PathologyAmerican Journal of Pathology, 158(6):2195-2199, 2001, 158(6):2195-2199, 2001

El modelo de K. Swanson era muy simple:El modelo de K. Swanson era muy simple:Tasa de cambio de PSA=Tasa de cambio de PSA=Fuente de PSA de células benignas +Fuente de PSA de células benignas +Fuente de PSA de células cancerosas –Fuente de PSA de células cancerosas –Perdida de PSA en la sangrePerdida de PSA en la sangre

Este es el tipo de poderoso enfoque que las Este es el tipo de poderoso enfoque que las matemáticas pueden ofrecer en la biología del cáncer. matemáticas pueden ofrecer en la biología del cáncer. Sin embargo, las matemáticas han permanecido Sin embargo, las matemáticas han permanecido mucho tiempo ocultas y despreciadas por los biólogos mucho tiempo ocultas y despreciadas por los biólogos quienes son escépticos:quienes son escépticos:

Como el Cáncer, el cual es muy complejo e Como el Cáncer, el cual es muy complejo e impredecible, puede ser reducido a un conjunto de impredecible, puede ser reducido a un conjunto de ecuaciones?ecuaciones?

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Nunca como ahora ha surgido una gran necesidad Nunca como ahora ha surgido una gran necesidad para el campo de la biología de cáncer de incorporar para el campo de la biología de cáncer de incorporar las matemáticas y la computación.las matemáticas y la computación.

Muchas revistas especializadas en biología como Cell Muchas revistas especializadas en biología como Cell and Cancer Research ahora contienen secciones and Cancer Research ahora contienen secciones teóricas teóricas

En 2003, la NIH estableció el programa integral de En 2003, la NIH estableció el programa integral de Biología del Cáncer que financia a 9 centros Biología del Cáncer que financia a 9 centros interdisciplinarios que aplican el enfoque de interdisciplinarios que aplican el enfoque de modelado teóricos y biología de sistemas al cáncermodelado teóricos y biología de sistemas al cáncer

La modelación matemática promete mucho. El La modelación matemática promete mucho. El modelado y la posterior simulación permiten modelado y la posterior simulación permiten experimentos en laboratorios virtuales que dan experimentos en laboratorios virtuales que dan mucha información en como los tumores se mucha información en como los tumores se desarrollan, crecen y se diseminan incluso se han desarrollan, crecen y se diseminan incluso se han producido óptimos regimenes de tratamiento producido óptimos regimenes de tratamiento

ModelaciónModelación

El modelado matemático se suele pensar por El modelado matemático se suele pensar por parte de los biólogos como una especie de parte de los biólogos como una especie de arte mágico o magia negra.arte mágico o magia negra.

Sin embargo los matemáticos solo traducen Sin embargo los matemáticos solo traducen ciertas hipótesis en un conjunto de ciertas hipótesis en un conjunto de ecuaciones demostrables ecuaciones demostrables experimentalmente.experimentalmente.

Son ellos (los biólogos!) quienes dicen que la Son ellos (los biólogos!) quienes dicen que la biología es muy compleja. Y son ellos quienes biología es muy compleja. Y son ellos quienes usan un razonamiento verbal lineal.usan un razonamiento verbal lineal.

A continuación se dan algunos ejemplos de A continuación se dan algunos ejemplos de cómo la modelación esta incorporando ciertas cómo la modelación esta incorporando ciertas pistas o intuición a la biología del cáncer.pistas o intuición a la biología del cáncer.

¿Qué es el Cáncer? El cáncer es un ¿Qué es el Cáncer? El cáncer es un grupo de enfermedades grupo de enfermedades caracterizado por un crecimiento de caracterizado por un crecimiento de células no controlado ( o no células no controlado ( o no regulado), la invasión, y regulado), la invasión, y esparcimiento de éstas células a esparcimiento de éstas células a otras partes del cuerpo.otras partes del cuerpo.

El tejido de origen da al cáncer las El tejido de origen da al cáncer las características que lo distinguencaracterísticas que lo distinguen

Han sido identificados más de 100 Han sido identificados más de 100 tipos de cancerestipos de canceres

85% de los canceres suceden en 85% de los canceres suceden en las células epiteliales y se las células epiteliales y se denominan carcinomasdenominan carcinomas

Los canceres derivados en células Los canceres derivados en células mesodermas (hueso y músculo) se mesodermas (hueso y músculo) se llaman sarcomasllaman sarcomas

Los canceres del tejido glandular Los canceres del tejido glandular se denominan adenocarcinomas.se denominan adenocarcinomas.

El cáncer surge por medio de una serie de El cáncer surge por medio de una serie de cambios genéticos.cambios genéticos.

Ciertas mutaciones en protoncogenes Ciertas mutaciones en protoncogenes permiten a las células crecer y dividirse permiten a las células crecer y dividirse sin necesidad de las señales normales de sin necesidad de las señales normales de crecimiento.crecimiento.

Por supuesto que al ser la mutación el Por supuesto que al ser la mutación el proceso de daño del DNA, se necesita un proceso de daño del DNA, se necesita un modelo estocástico que nos ayude a modelo estocástico que nos ayude a demostrar las hipótesis de cómo se demostrar las hipótesis de cómo se acumulan las mutaciones genéticas.acumulan las mutaciones genéticas.

Por ejemplo, Natalia Komarova modela por medio Por ejemplo, Natalia Komarova modela por medio de un modelo estocástico (2-hit model) para el de un modelo estocástico (2-hit model) para el evento que inicia el cáncer de colon.evento que inicia el cáncer de colon.

Revisemos un poco este modelo:Revisemos un poco este modelo: Asumamos que hay dos tipos de células en una Asumamos que hay dos tipos de células en una

población a la que llamaremos Tipo A y Tipo B. Las población a la que llamaremos Tipo A y Tipo B. Las células pueden:células pueden:

a) Reproducirsea) Reproducirse b) Mutarb) Mutar c) Morirc) Morir Supongamos que la probabilidad de que una célula Supongamos que la probabilidad de que una célula

del Tipo A se reproduzca correctamente es: del Tipo A se reproduzca correctamente es: 1- u1- u La probabilidad de que una célula del Tipo A mute La probabilidad de que una célula del Tipo A mute

a una célula del Tipo B es: a una célula del Tipo B es: uu Consideremos que las células del Tipo B siempre Consideremos que las células del Tipo B siempre

se reproducen satisfactoriamentese reproducen satisfactoriamente Asumimos que el número de células es constanteAsumimos que el número de células es constante La tasa de reproducción de las células del Tipo A es La tasa de reproducción de las células del Tipo A es

1 1 y de las células Tipo B: y de las células Tipo B: rr

Asi entonces, la probabilidad de que Asi entonces, la probabilidad de que una célula del Tipo A se reproduzca una célula del Tipo A se reproduzca es:es:

La probabilidad de que una célula del La probabilidad de que una célula del Tipo B se reproduzca es:Tipo B se reproduzca es:

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La probabilidad de que una nueva célula La probabilidad de que una nueva célula sea del Tipo A o Tipo B es:sea del Tipo A o Tipo B es:

La probabilidad de que las células del Tipo La probabilidad de que las células del Tipo A o B tienen una misma probabilidad de A o B tienen una misma probabilidad de morir que es proporcional a su morir que es proporcional a su abundancia,es decir,abundancia,es decir,

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Hablando burdamente un proceso de Markov Hablando burdamente un proceso de Markov (el cual es la base de la basta mayoría de (el cual es la base de la basta mayoría de modelos estocásticos de sistemas modelos estocásticos de sistemas dinámicos), es un proceso con la propiedad dinámicos), es un proceso con la propiedad de que dado el valor de los valores de de que dado el valor de los valores de no dependen de los valores de , esto es, no dependen de los valores de , esto es, la probabilidad de cualquier conducta futura la probabilidad de cualquier conducta futura del proceso, cuando su estado presente es del proceso, cuando su estado presente es conocido por completo, no se ve alterado por conocido por completo, no se ve alterado por cierto conocimiento adicional a su pasado, cierto conocimiento adicional a su pasado, formalmente: formalmente:

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Además podemos pasar de un estado Además podemos pasar de un estado a otro considerando la probabilidad a otro considerando la probabilidad de transición dada por:de transición dada por:

Regresemos ahora a nuestro problema, y Regresemos ahora a nuestro problema, y usando las ideas anteriores tenemos:usando las ideas anteriores tenemos:

La probabilidad de que un evento La probabilidad de que un evento elemental resulte en un incremento de las elemental resulte en un incremento de las células de Tipo B es:células de Tipo B es:

La probabilidad de que el número de La probabilidad de que el número de células Tipo B decrezca es: células Tipo B decrezca es:

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Finalmente, la matriz de transición Finalmente, la matriz de transición nos queda como:nos queda como:

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Muy bien, hemos encontrado como pasar Muy bien, hemos encontrado como pasar de un estado a otro, sin embargo nos de un estado a otro, sin embargo nos gustaría saber como es la evolución en el gustaría saber como es la evolución en el tiempo de un proceso de Markov, para ello tiempo de un proceso de Markov, para ello tenemos la ecuación de Chapman-tenemos la ecuación de Chapman-Kolmogorov (CKE)Kolmogorov (CKE)

donde, es la tasa de nacimiento y es la donde, es la tasa de nacimiento y es la tasa de muertetasa de muerte

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Haciendo las respectivas sustituciones se tiene Haciendo las respectivas sustituciones se tiene que la CKE está dada por:que la CKE está dada por:

Si tomamos el límite continuo y hacemos un Si tomamos el límite continuo y hacemos un expansión en serie de Tylor a segundo orden expansión en serie de Tylor a segundo orden obtenemos la siguiente ecuación diferencial para obtenemos la siguiente ecuación diferencial para con con

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La ecuación anterior es una ecuación La ecuación anterior es una ecuación tipo Fokker-Planck y esta ecuación se tipo Fokker-Planck y esta ecuación se puede resolver en términos de los puede resolver en términos de los polinomios de Laguerre, y en general polinomios de Laguerre, y en general se tiene:se tiene:

Que hemos encontrado, pues bien, Que hemos encontrado, pues bien, tenemos la probabilidad de tener un tenemos la probabilidad de tener un cierto tipo de células en cualquier cierto tipo de células en cualquier instante de tiempo.instante de tiempo.

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El cáncer de colon se tiene evidencia que inicia El cáncer de colon se tiene evidencia que inicia con la inactivación de gene supresor de tumores con la inactivación de gene supresor de tumores APC.APC.

Este gene es el causante de que la célula entre en Este gene es el causante de que la célula entre en apoptósis (muerte celular) al fin de su función en apoptósis (muerte celular) al fin de su función en el tejido del colón.el tejido del colón.

Las células en el colon están constantemente Las células en el colon están constantemente expuestas a elementos y por lo tanto, tienen un expuestas a elementos y por lo tanto, tienen un alto riesgo de mutación.alto riesgo de mutación.

Es muy importante, que estas células se Es muy importante, que estas células se modifiquen rápidamente.modifiquen rápidamente.

En la cavidad del tejido del colon se encuentran las En la cavidad del tejido del colon se encuentran las criptas, que son las cavidades donde las células criptas, que son las cavidades donde las células madre producen otras células que continuamente madre producen otras células que continuamente recubren el colon.recubren el colon.

Estas células hijas van subiendo por la cripta se Estas células hijas van subiendo por la cripta se diferencian en células del colon y mueren en diferencian en células del colon y mueren en aproximadamente una semanaaproximadamente una semana

Una pregunta que no se había Una pregunta que no se había respondido experimentalmente era: respondido experimentalmente era: Cuantas células madre hay en cada Cuantas células madre hay en cada cripta.cripta.

Por medio del modelo matemático Por medio del modelo matemático del tipo anterior N. Komarova del tipo anterior N. Komarova encontró el número óptimo de encontró el número óptimo de células madre que un individuo debe células madre que un individuo debe tener para minimizar la probabilidad tener para minimizar la probabilidad de una mutación del gene APC.de una mutación del gene APC.

ConclusionesConclusiones

El enfoque de la biología del cáncer está El enfoque de la biología del cáncer está cambiando dramáticamente de manera cambiando dramáticamente de manera acelerada.acelerada.

La manera de hacer oncología experimental en la La manera de hacer oncología experimental en la actualidad incorpora simulaciones actualidad incorpora simulaciones computacionales con modelos matemáticos.computacionales con modelos matemáticos.

Esta creciendo las problemáticas que los Esta creciendo las problemáticas que los matemáticos nunca habían enfrentado, por matemáticos nunca habían enfrentado, por ejemplo modelar, como modelar la mecánica de ejemplo modelar, como modelar la mecánica de un tejido que está creciendo o como construir un tejido que está creciendo o como construir modelos multi-escala que estén en concordancia modelos multi-escala que estén en concordancia con lo modelos biológicos multi-escala, en con lo modelos biológicos multi-escala, en espacio y tiempo.espacio y tiempo.

Es muy importante que existan personas que se Es muy importante que existan personas que se dediquen a esta área pues es demasiada la dediquen a esta área pues es demasiada la información que se tiene.información que se tiene.

GraciasGracias

Por su atención!!!Por su atención!!!