Mitochondrial BioenergeticsEduardo Rial Zueco Investigador Científico | [email protected] Doctor en...
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Eduardo Rial Zueco Investigador Científico | [email protected] Doctor en Ciencias Biológicas, 1984 Facultad de Ciencias, Universidad del País Vasco Estudiante Doctorado, 1982-1984 Research Assistant, 1984-1987 Universidad de Dundee (Escocia) Científico Titular, desde 1988 Investigador Científico, desde 2004 CIB, CSIC Otros miembros | Other lab members: María del Mar González Barroso Jessica Segalés Dalmau Carlos Sánchez Martín Leonor Rodríguez Sánchez Pilar Zaragoza Jiménez http://www.cib.csic.es/es/grupo.php?idgrupo=39 Bioenergética Mitocondrial Medicina Celular y Molecular | Cellular and Molecular Medicine U CP2 is a member of the uncoupling protein family whose main role appears to be the defence against oxidative stress by decreasing the mitochondrial production of reactive oxygen species (ROS). We investigate its physiological role in tumour cells, macrophages and white adipocytes. Tumour cells have a high intrinsic level of oxidative stress and UCP2 appears to play a defensive role. Increased UCP2 levels have been associated with resistance to chemotherapy. Our work aims to inhibit UCP2 as a strategy towards the sensitization of cancer cells to chemotherapeutic agents. We have shown that inhibition of UCP2 with certain chromane derivatives that we have developed, raise ROS levels and sensitize the cells against drugs that cause oxidative stress like arsenic trioxide or doxorubicin. The group has been working for over two decades on the structure, molecular mechanism of transport and regulation of UCP1, an uncoupling protein only expressed in brown adipose tissue. Its physiological role is the production of heat either to maintain body temperature or to eliminate excess calories ingested. UCP1 presence in active brown adipocytes in the adult human has renewed the interest on UCP1 as a target for obesity treatment. The group is actively working on the resolution of its 3D structure and the search for ligands that modulate its uncoupling activity. We also investigate the bioenergetics of the mechanism of action of the antidiabetic drug metformin. We have shown that the drug inhibits respiration generating oxidative stress and that this is the step that leads to the known activation of the AMPK cascade. Interestingly, we have demonstrated that this inhibition can be reversed by fatty acids and, hence, this could provide an explanation of how metformin favours the mitochondrial oxidation of fatty acids. Publicaciones Seleccionadas Selected Publications Rial E., Rodríguez-Sánchez L., Aller P., Guisado A., González-Barroso M. M., Gallardo- Vara E., Redondo-Horcajo M., Castellanos E., Fernández de la Pradilla R., Viso A. [2011] Development of chromanes as novel inhibitors of the uncoupling proteins. Chem Biol 18:264-274. Luévano-Martínez L. A., Barba-Ostria C., Araiza-Olivera D., Chiquete-Félix N., Guerrero- Castillo S., Rial E., Georgellis D., Uribe-Carvajal S. [2012] A critical tyrosine residue determines the uncoupling protein-like activity of the yeast mitochondrial oxaloacetate carrier. Biochem J 443:317-325. González-Barroso M. M., Anedda A., Gallardo-Vara E., Redondo-Horcajo M., Rodríguez- Sánchez L., Rial E. [2012] Fatty acids revert the inhibition of respiration caused by the antidiabetic drug metformin to facilitate their mitochondrial β-oxidation. Biochim Biophys Acta Bioenerg 1817:1768-1775. Ortega-Molina A., Efeyan A., López-Guadamillas E., Muñoz-Martín M., Gómez-López G., Cañamero M., Mulero F., Pastor J., Martínez S., Romanos E., Mar González-Barroso M., Rial E., Valverde A. M., Bischoff J. R., Serrano M. [2012] Pten positively regulates brown adipose function, energy expenditure, and longevity. Cell Metab 15:382-394. Estañ M. C., Calviño E., de Blas E., Boyano-Adánez M. C., Mena M. L., Gómez-Gómez M., Rial E., Aller P. [2012] 2-Deoxy-D-glucose cooperates with arsenic trioxide to induce apoptosis in leukemia cells: involvement of IGF-1R-regulated Akt/mTOR, MEK/ERK and LKB-1/AMPK signaling pathways. Biochem Pharmacol 84:1604-1616. Amigo I., Traba J., González-Barroso M. M., Rueda C. B., Fernández M., Rial E., Sánchez A., Satrustegui J., Del Arco A. [2013] Glucagon regulation of oxidative phosphorylation requires an increase in matrix adenine nucleotide content through Ca2+-activation of the mitochondrial ATP-Mg/Pi carrier SCaMC-3. J Biol Chem 288:7791-7802. Carrión J., Abengozar M. A., Fernández-Reyes M., Sánchez-Martín C., Rial E., Domínguez- Bernal G., González-Barroso M. M. [2013] UCP2 deficiency helps to restrict the pathogenesis of experimental cutaneous and visceral leishmaniosis in mice. PLoS Negl Trop Dis 7:e2077. e mitochondrial oxidative phosphorylation embraces the reactions that allow ATP synthesis using the energy made available from substrate oxidation at the respiratory chain. e two processes are coupled through the transmembrane proton gradient generated during the electrons transfer from the substrates to oxygen. Our research focuses on the uncoupling proteins (UCPs), a family of mitochondrial transporters that allow a regulated discharge of the proton gradient and therefore operate as an energy dissipatory mechanism. UCPs are involved in a variety of physiological processes like the regulation of insulin secretion, adaptive thermogenesis or the control of the mitochondrial production of reactive oxygen species. L a UCP2 en un miembro de la familia de las proteínas desacoplantes cuyo papel principal parece ser la defensa frente al estrés oxidativo, disminuyendo la producción mitocondrial de especies reactivas del oxígeno (ROS). Nuestro grupo se centra en el estudio de su papel fisiológico en células tumorales, macrófagos y adipocitos blancos. Las células tumorales presentan un alto estrés oxidativo intrínseco y, en estas células, la UCP2 parece jugar un papel de defensa. Niveles elevados de UCP2 se han asociado con la resistencia a la quimioterapia. Nuestro trabajo se dirige a evaluar si la inhibición de la UCP2 puede ser una estrategia para sensibilizar a las células tumorales frente a agentes quimioterapeúticos. En este sentido hemos demostrado que la inhibición de la UCP2, con determinados derivados de cromano que hemos desarrollado, provocan un aumento de los niveles de ROS y sensibilizan las células frente a drogas que generan estrés oxidativo como el trióxido de arsénico o la doxorrubicina. Desde hace más de dos décadas, nuestro grupo trabaja en el esclarecimiento de la estructura, el mecanismo molecular de transporte y regulación de la UCP1, una proteína desacoplante exclusiva del tejido adiposo pardo de mamíferos. Su papel fisiológico es la producción de calor como mecanismo de defensa frente al frío o para eliminar un exceso de calorías ingeridas. La descripción de la existencia de adipocitos marrones activos en adultos humanos han renovado el interés por la UCP1 como diana para el tratamiento de la obesidad. El grupo trabaja activamente en la resolución de su estructura tridimensional así como en la búsqueda de nuevos ligandos que modulen su actividad desacoplante. Nuestro trabajo se centra también en el estudio de la bioenergética del mecanismo de acción de la metformina, un fármaco antidiabético. Hemos demostrado que la metformina inhibe la respiración, aumentando el estrés oxidativo y que éste es el paso que lleva a la activación de AMPK. Hemos observado que esta inhibición es revertida por los ácidos grasos lo que explicaría cómo la metformina favorece la oxidación mitocondrial de los ácidos grasos. La fosforilación oxidativa mitocondrial engloba las reacciones que llevan a la síntesis de ATP utilizando la energía disponible tras la oxidación de sustratos en la cadena respiratoria. El acoplamiento de los dos procesos se realiza a través del gradiente de protones transmembrana que es generado por la cadena respiratoria. Nuestra investigación se centra en las proteínas desacoplantes (UCPs), una familia de transportadores mitocondriales que catalizan la reentrada de los protones a la matriz y constituye, por tanto, un mecanismo disipador de energía. Las UCPs están implicadas en procesos fisiológicos tan diversos como la regulación de la secreción de insulina, la termogénesis adaptativa o el control de la producción mitocondrial de especies reactivas del oxígeno. Figure 1 | Figura 1: ER1: The uncoupling proteins (UCPs) catalyze the reentry into the matrix of the protons that have been pumped by the respiratory chain. The activity of the UCPs lowers the energetic efficiency of the oxidative phosphorylation, dissipating the energy of the proton gradient as heat and diminishing the mitochondrial production of reactive oxygen species. Chromane derivatives inhibit the UCPs. ER1: Las proteínas desacoplantes (UCPs) catalizan la reentrada a la matriz de los protones que han sido bombeados por la cadena respiratoria. La actividad de las UCPs disminuye la eficiencia de la fosforilación oxidativa, disipando la energía del gradiente de protones en forma de calor y reduciendo la producción mitocondrial de especies reactivas del oxígeno. Determinados derivados de cromano inhiben las UCPs. Financiación | Funding SAF2010-20256, MINECO (2011-2013) CDS2007-00020, Ministerio de Ciencia e Innovación (2007-2012) S2010/BMD-2402, Comunidad de Madrid (2012-2015) Mitochondrial Bioenergetics 64 65
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Eduardo Rial ZuecoInvestigador Científico | [email protected]
Doctor en Ciencias Biológicas, 1984 Facultad de Ciencias, Universidad del País Vasco
Estudiante Doctorado, 1982-1984 Research Assistant, 1984-1987 Universidad de Dundee (Escocia)
Científico Titular, desde 1988 Investigador Científico, desde 2004 CIB, CSIC
Otros miembros | Other lab members:
María del Mar González BarrosoJessica Segalés DalmauCarlos Sánchez MartínLeonor Rodríguez SánchezPilar Zaragoza Jiménez
http://www.cib.csic.es/es/grupo.php?idgrupo=39
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UCP2 is a member of the uncoupling protein family whose main role appears to be the defence against oxidative stress by decreasing the mitochondrial production of reactive
oxygen species (ROS). We investigate its physiological role in tumour cells, macrophages and white adipocytes. Tumour cells have a high intrinsic level of oxidative stress and UCP2 appears to play a defensive
role. Increased UCP2 levels have been associated with resistance to chemotherapy. Our work aims to inhibit UCP2 as a strategy towards the sensitization of cancer cells to chemotherapeutic agents. We have shown that inhibition of UCP2 with certain chromane derivatives that we have developed, raise ROS levels and sensitize the cells against drugs that cause oxidative stress like arsenic trioxide or doxorubicin.
The group has been working for over two decades on the structure, molecular mechanism of transport and regulation of UCP1, an uncoupling protein only expressed in brown adipose tissue. Its physiological role is the production of heat either to maintain body temperature or to eliminate excess calories ingested. UCP1 presence in active brown adipocytes in the adult human has renewed the interest on UCP1 as a target for obesity treatment. The group is actively working on the resolution of its 3D structure and the search for ligands that modulate its uncoupling activity.
We also investigate the bioenergetics of the mechanism of action of the antidiabetic drug metformin. We have shown that the drug inhibits respiration generating oxidative stress and that this is the step that leads to the known activation of the AMPK cascade. Interestingly, we have demonstrated that this inhibition can be reversed by fatty acids and, hence, this could provide an explanation of how metformin favours the mitochondrial oxidation of fatty acids.
Publicaciones Seleccionadas Selected Publications
Rial E., Rodríguez-Sánchez L., Aller P., Guisado A., González-Barroso M. M., Gallardo-Vara E., Redondo-Horcajo M., Castellanos E., Fernández de la Pradilla R., Viso A. [2011] Development of chromanes as novel inhibitors of the uncoupling proteins. Chem Biol 18:264-274.
Luévano-Martínez L. A., Barba-Ostria C., Araiza-Olivera D., Chiquete-Félix N., Guerrero-Castillo S., Rial E., Georgellis D., Uribe-Carvajal S. [2012] A critical tyrosine residue determines the uncoupling protein-like activity of the yeast mitochondrial oxaloacetate carrier. Biochem J 443:317-325.
González-Barroso M. M., Anedda A., Gallardo-Vara E., Redondo-Horcajo M., Rodríguez-Sánchez L., Rial E. [2012] Fatty acids revert the inhibition of respiration caused by the antidiabetic drug metformin to facilitate their mitochondrial β-oxidation. Biochim Biophys Acta Bioenerg 1817:1768-1775.
Ortega-Molina A., Efeyan A., López-Guadamillas E., Muñoz-Martín M., Gómez-López G., Cañamero M., Mulero F., Pastor J., Martínez S., Romanos E., Mar González-Barroso M., Rial E., Valverde A. M., Bischoff J. R., Serrano M. [2012] Pten positively regulates brown adipose function, energy expenditure, and longevity. Cell Metab 15:382-394.
Estañ M. C., Calviño E., de Blas E., Boyano-Adánez M. C., Mena M. L., Gómez-Gómez M., Rial E., Aller P. [2012] 2-Deoxy-D-glucose cooperates with arsenic trioxide to induce apoptosis in leukemia cells: involvement of IGF-1R-regulated Akt/mTOR, MEK/ERK and LKB-1/AMPK signaling pathways. Biochem Pharmacol 84:1604-1616.
Amigo I., Traba J., González-Barroso M. M., Rueda C. B., Fernández M., Rial E., Sánchez A., Satrustegui J., Del Arco A. [2013] Glucagon regulation of oxidative phosphorylation requires an increase in matrix adenine nucleotide content through Ca2+-activation of the mitochondrial ATP-Mg/Pi carrier SCaMC-3. J Biol Chem 288:7791-7802.
Carrión J., Abengozar M. A., Fernández-Reyes M., Sánchez-Martín C., Rial E., Domínguez-Bernal G., González-Barroso M. M. [2013] UCP2 deficiency helps to restrict the pathogenesis of experimental cutaneous and visceral leishmaniosis in mice. PLoS Negl Trop Dis 7:e2077.
The mitochondrial oxidative phosphorylation embraces the reactions that allow ATP synthesis using the energy made available from substrate oxidation at the respiratory chain. The two processes are coupled through the transmembrane proton gradient generated during the electrons transfer from the substrates to oxygen. Our research focuses on the uncoupling proteins (UCPs), a family of mitochondrial transporters that allow a regulated discharge of the proton gradient and therefore operate as an energy dissipatory mechanism. UCPs are involved in a variety of physiological processes like the regulation of insulin secretion, adaptive thermogenesis or the control of the mitochondrial production of reactive oxygen species.
La UCP2 en un miembro de la familia de las proteínas desacoplantes cuyo papel principal parece ser la defensa frente al estrés oxidativo, disminuyendo la producción mitocondrial
de especies reactivas del oxígeno (ROS). Nuestro grupo se centra en el estudio de su papel fisiológico en células tumorales, macrófagos y adipocitos blancos. Las células tumorales presentan un alto estrés oxidativo intrínseco y, en estas células, la UCP2 parece jugar un
papel de defensa. Niveles elevados de UCP2 se han asociado con la resistencia a la quimioterapia. Nuestro trabajo se dirige a evaluar si la inhibición de la UCP2 puede ser una estrategia para sensibilizar a las células tumorales frente a agentes quimioterapeúticos. En este sentido hemos demostrado que la inhibición de la UCP2, con determinados derivados de cromano que hemos desarrollado, provocan un aumento de los niveles de ROS y sensibilizan las células frente a drogas que generan estrés oxidativo como el trióxido de arsénico o la doxorrubicina.
Desde hace más de dos décadas, nuestro grupo trabaja en el esclarecimiento de la estructura, el mecanismo molecular de transporte y regulación de la UCP1, una proteína desacoplante exclusiva del tejido adiposo pardo de mamíferos. Su papel fisiológico es la producción de calor como mecanismo de defensa frente al frío o para eliminar un exceso de calorías ingeridas. La descripción de la existencia de adipocitos marrones activos en adultos humanos han renovado el interés por la UCP1 como diana para el tratamiento de la obesidad. El grupo trabaja activamente en la resolución de su estructura tridimensional así como en la búsqueda de nuevos ligandos que modulen su actividad desacoplante.
Nuestro trabajo se centra también en el estudio de la bioenergética del mecanismo de acción de la metformina, un fármaco antidiabético. Hemos demostrado que la metformina inhibe la respiración, aumentando el estrés oxidativo y que éste es el paso que lleva a la activación de AMPK. Hemos observado que esta inhibición es revertida por los ácidos grasos lo que explicaría cómo la metformina favorece la oxidación mitocondrial de los ácidos grasos.
La fosforilación oxidativa mitocondrial engloba las reacciones que llevan a la síntesis de ATP utilizando la energía disponible tras la oxidación de sustratos en la cadena respiratoria. El acoplamiento de los dos procesos se realiza a través del gradiente de protones transmembrana que es generado por la cadena respiratoria. Nuestra investigación se centra en las proteínas desacoplantes (UCPs), una familia de transportadores mitocondriales que catalizan la reentrada de los protones a la matriz y constituye, por tanto, un mecanismo disipador de energía. Las UCPs están implicadas en procesos fisiológicos tan diversos como la regulación de la secreción de insulina, la termogénesis adaptativa o el control de la producción mitocondrial de especies reactivas del oxígeno.
Figure 1 | Figura 1:
ER1: The uncoupling proteins (UCPs) catalyze the reentry into the matrix of the protons that have been
pumped by the respiratory chain. The activity of the UCPs lowers the energetic efficiency of the oxidative
phosphorylation, dissipating the energy of the proton gradient as heat and diminishing the mitochondrial
production of reactive oxygen species. Chromane derivatives inhibit the UCPs.
ER1: Las proteínas desacoplantes (UCPs) catalizan la reentrada a la matriz de los protones que han sido
bombeados por la cadena respiratoria. La actividad de las UCPs disminuye la eficiencia de la fosforilación
oxidativa, disipando la energía del gradiente de protones en forma de calor y reduciendo la producción
mitocondrial de especies reactivas del oxígeno. Determinados derivados de cromano inhiben las UCPs.
Financiación | Funding
SAF2010-20256, MINECO (2011-2013)
CDS2007-00020, Ministerio de Ciencia e Innovación (2007-2012)
S2010/BMD-2402, Comunidad de Madrid (2012-2015)
Mitochondrial Bioenergetics
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