Miopatías no inflamatoriasdel adulto

Esteban Salas Heredia

Músculo• 40% del peso corporal

• 75 % de todas la proteínas

• Composición:• Agua 75%

• Proteínas 20 %

• Carbohidratos 5%

• Grasa, sales, minerales

• Funciones:• Mecánica

• Metabólica: O2, Calor,

• Almacenamiento y reservorio de aminoácidos

• Esquelético, cardiaco, liso

• Sarcolema

• Núcleos: varios, periféricos

• Células satélites

• Sarcoplasma: • Mitocondrias

• Miofibrilla: 1 cm por 100 micras• Sarcómero

• Proteínas

• SRE

• Túbulos

Fibra muscular

Metodología y técnicas para el estudio de enfermedades musculares.Moreno León D

Afecciones Neurógenas:

Esclerosis lateral Amiotrófica

Atrofia Muscular Espinal Hereditaria tipo III and IV,

Síndrome post-polio

Atrofia muscular bulboespinal

Neuropatías: CMT y CIDP 2

Neuroacantocitosis

Hipertermia Maligna

Distrofias musculares• Facioescapulohumeral (FHSD)• Duchenne (DMD), Becker (DMB)• Distrofias de cinturas• Emery Dreyfuss (EDMD)• Oculofaringea (OPMD)• Miopatias miofibrilares

Distrofia miotónica (DM1 y DM2)Miotonías congénitasTrastornos del metabolismo muscular

• Glucogenosis• Lípidos • Mitocondrias

Miopatías inflamatorias: • Dermatomiositis, polimiositis, MCI

Miopatía No miopatía

Theadom A. Neuroepidemiology 2014;43: 259–268

Dermato - polimiositis

• Glucógeno y glicolisis

• II: Pompe Alfa glucosidasa (maltasa)

• V: McArdle Miofosforilasa A

• III: Cori - Forbes: Amilo 1,6 Glucosidasa

• VII: Tarui Fosfo fructokinasa

• Lipídos

• Déficit de CPT II Carnitin palmitoil transferasa (CPT)

• β - oxidacón de ácidos grasos

• Mitocondrias: Cadena respiratoria

• Purinas Mioadelinato deaminasa (MADA)

Miopatías metabólicas

Metabolismo de Déficit

Tobon A. Metabolic myopathies. Continuum (Minneap Minn) 2013; 19 (6): 1571–1597

Papazian O. Miopatías metabólicas. Rev Neurol 2013; 57 (Supl 1): S65-S73

Enfermedad de PompeGlucogenosis II• Acúmulo de glucógeno en músculo y otros órganos

• Déficit hereditario de AGA (alfa glucosilasa ácida, maltasa ácida)

• Prevalencia 1 por 33.000 a 1 por 300.000 habitantes

• Tratamiento específico con AGA disponible

Enfermedad de Pompe de comienzo tardío

Sistema músculoesquelético

Debilidad progresiva de cinturas (>pelviana)

Amiotrofias

Hiporreflexia

Alteración de la marcha

Intolerancia al ejercicio

Mialgias y calambres

Contracturas y deformidades como lordosis y escoliosis

Retraso en el desarrollo motor

Sistema respiratorio

Disnea de esfuerzo

Ortopnea

Alteraciones respiratorias durante el sueño

Tos débil, infecciones respiratorias

Otros

Hemorragia subaracnoidea por rotura de aneurisma (arteria basilar)

Disfagia

Dificultad para masticar

Pérdida de peso

Familia de José (Pompe)

Síntomas CK AGA linfocitaria

(% actividad)

Mutación

Paciente Debilidad 245 0,01 a, b

Esposa No 84 0,08

(53,3%)

a

Hija 1 No 61 0,01

(7%)

a, a

Hija 2 No 72 0,04

(27%)

b

Mutación “a”: c.-32-13 T>G (IVS1-13 T>G)

Mutación “b”: c.1408_1410 del AAC (p.N470del)

Enfermedad de McArdle (Glucogenosis II)

• Dificultad para metabolizar el glucógeno a glucosa por déficit de la Fosforilasa A muscular

• La más frecuente: 1 caso /105

habitantes

• Autosómica recesiva. Mutación del gen PYGM (11q13)

• Intolerancia ejercicio “”rápido”:• Mialgias

• Calambres

• Mioglobinuria

• Fenómeno del “segundo aliento”

• Mejoría con glucosa /carbohidratos

• Debilidad proximal fija (35%)Witting N, et al. JAMA Neurol 2014; 71 (1): 88-90:

Makary R, et al. Neurology 2008; 9(1)

Enfermedad de McArdle

Aumento de CK variable

Test isquémico de antebrazo:

No aumento del lactato

Aumento del amonio

Test en ciclo-ergómetro:

Descenso de frecuencia cardiaca a los 7 minutos

Biopsia muscular: Déficit de miofosforilasa

Genética: Mutación del gen PYGM (11q13)

McArdle Control sano

Tinción para Miofosforilasa

Miopatías lipídicas

• Intolerancia al ejercicio prolongado

• Déficit de CPT II (carnitin palmitoil transferasa II)• Gen CPT2 , en 1p32.3

• Crisis de mialgias, recurrentes, con debilidad, mioglobinuria, desencadenadas por: frío, ayuno, dieta con exceso de grasas, infecciones, fiebre, estrés emocional, anestesia, diazepam e ibuprofen

ADN mitocondrial• Molécula circular 16.569 pares de bases, que

codifican:

• 13 proteínas de la cadena respiratoria

• 22 ARN de transferencia

• 2 ARN ribosomales

• Transmisión materna

• Alta tasa de mutaciones (baja reparación)

• Células hijas:

• Homoplásticas normales

• Homoplásticas patológicas

• Heteroplásticas: % anormal/normal: Fenotipo

DiMauro S. Mitochondrial diseases. Biochimica et Biophysica Acta 2004. 1658:80-88

Oftalmoplejía progresiva externaEpilepsiaIctus “like”MiocloniasNeuropatía ópticaRetinopatíaSordera neurosensorialAtaxiaDemenciaMielopatíaDistonía

Afectación del SNC

Citopatías mitocondriales

AlpersLeighPearsonDe BarthKearns-SayrePEOMELASPERRFNARPLHONMGGIEDIDMOAD

Síndromes

Campos Y, et al. Protocolo de diagnóstico y tratamiento de las enfermedades mitocondriales https://studylib.es/doc/5187789/diagn%C3%B3stico-y-tratamiento-de-las-enfermedades-mitocondriales

Síndrome Síntomas

SKS

(Kearns-Sayre)

Oftalmoplegia y ptosis, retinitis pigmentaria, bloqueos

cardiacos, miopatía (mialgias y debilidad), cefaleas,

demencia, ataxia, disfagia, sordera…

MELAS Encefalopatía mitocondrial, lactacidosis, episodios similares a

la apoplejía

MERRF Epilepsia mioclónica asociada a fibras rojas rotas

MNGIE Encefalopatía neuro gastrointestinal mitocondrial

NARP Neuropatía, ataxia y retinitis pigmentosa

Pearson Anemia, afectación pancreática

Leigh Encefalomiopatía necrotizante infantil subaguda

• Carácter hereditario y frecuentemente esporádicas

• Manifestaciones:

• Debilidad fija proximal

• Afectación del SNC

• Multisistémica

• Intolerancia ejercicio

• Infradiagnosticadas (“silentes”)

Miopatías mitocondriales Intolerancia al ejercicioIntolerancia al ejercicio

• Desproporcionada: paseo corto, subir un piso…

• Recuperación completa con reposo. Recurre con la actividad

• No calambres, ni rigidez muscular. Sensación de pesadez

• Asociada o no a debilidad muscular fija (proximal) y/o manifestaciones neurológicas y/o sistémicas.

• Pseudo fibromialgia

Miopatías mitocondriales

• Historia y examen físico

• Bioquímica• CK normal o ligeramente elevados• Lactato basal y tras ejercicio elevado (> 2,5 mM)• Índice lactato/piruvato > 20

• Imagen: TAC y /RMN/ECO

• Oftalmología/ORL

• Neurofisiología: EEG/ENG/EMG/PEE

• Biopsia• Fibras rojas “rasgadas”. COX negativas• Estudio de cadena oxidativa y molecular

Diagnóstico

Campos Y. Protocolo de diagnóstico y tratamiento de las enfermedades mitocondriales

Distrofias musculares

Reducción, ausencia o disfunción de proteínas esenciales

Destrucción fibras, debilidad progresiva

Necrosis y regeneración de las fibras con aumento del tejido intersticial y fibroadiposo

Afectación selectiva o sistémica

Duchenne (DMD)*

Becker (DMB)

Miotónica 1 (DM1)**, y DM2)

Facioescapulohumeral (FSHD)

Emery-Dreifuss (EDMD)

Oculofaríngea (OPMD)

Cinturas (LGMD)

Miopatías distales

MiofibrilaresComienzo en la infancia o en adultos

*: la más frecuente en niños **: la más frecuente en adultos

Distrofias musculares

• Ligada a cromosoma X:• Duchenne, Becker* (Distrofina) • Emery -Dreifuss (Emerina, Laminas)

• Autosómica dominante*• Distrofia de cinturas (LGMD 1)• Distal: Miyosi (disferlina), Welander• Facioescápulohumeral• Ocúlo faríngea• Distrofia miotónica de Steinert

• Autosómica recesiva• Distrofia de cinturas (LGMD 2)• Distrofia muscular congénita:

• Walker-Warburg• Déficit de merosina

*: Comienzo en la juventud y en la edad adulta

Distrofia Muscular de Duchenne (DMD)

• Ausencia de Distrofina

• Mutación del Gen de la distrofina:• (2,9 millones de P.B, 79 exones)

• Ligada al Cromosoma Xp21.2

• Mujer: portadora, a veces sintomática

• La distrofia más frecuente en niños: 1/3.500

• Comienzo precoz. Esperanza de vida: 20-30 años. Varones.

• Los corticoides retrasan la evolución

• Terapia génica: • Atalaureno, Eteplirsen

• Debilidad muscular progresiva• Proximal. signo de Gowers

• Cardiopatía,

• Insuficiencia respiratoria

• Pseudo hipertrofia piernas y acortamiento aquíleos

• CK muy elevada

• Estudio molecular:• MPLA

• Exoma completo

• Biopsia y Western blot

Distrofia de Duchenne

Navarro C. Rev Neurolog 1999; 28 (161): 154-158

Distrofia muscular de Becker (DMB)

• Inicio más tardío por ausencia parcial de Distrofina

• Puede debutar en el adulto como debilidad de cinturas e incluso sólo del cuádriceps.

• CK elevada: a veces, pauci o asintomática.• Calambres, intolerancia ejercicio

• Mioglobinuria

• No se usan los corticoides

Miotonías

• Distrofia miotónica 1 (Steinert) y 2

• Miotonía congénita:• Thomsen (dominante)

• Becker (recesiva)

Distrofia miotónica tipo 1 (Steinert)

• Autosómica dominante

• La distrofia más frecuente en adultos

• A los 20-70 años. 3-5 casos/10.000

• Miotonía, debilidad cervical, axial, facial y distal

• Disfonía, disfagia, somnolencia, arritmias

• Atrofia temporales y mejillas, ptosis, boca en “carpa”, calvicie.

• Catarata subcapsular

• Riesgo fármacos, anestesia y en embarazo/parto

• CK normal, EMG y Biopsia

• Gen DMPK, 19q. 13.3. > 50 repeticiones CGT

¿Cómo se produce la enfermedad de Steinert?

• Expansión del triplete CTG en el gen DMPK situado en el cromosoma 19.

• Varias enfermedades

• Debilidad de cinturas

• Laminina, caveolina, titina desmina, calpaína, disferlina, anoctamina, fukutina,sarcoglicanos…

Distrofias de cinturas

Motivo de consulta

• CK elevada

• Intolerancia al ejercicio

• Debilidad muscular

• Mialgias…..

Interconsulta

Estudio y diagnóstico

Seguimiento

Alta Alta

Una buena historia clínica es fundamental

Intolerancia al ejercicio

Calambres y contracturas

Debilidad muscular

Cefalea matutina

Disnea

Pigmenturia

Personales: fármacos?

Familiares: hiperCKemias

Debilidadproximal/distal/axial

Simétrica/asimétrica

Ptosis

Afectación ocular/faríngea

Escápula alada

Atrofia/hipertrofia

Miotonía

Mioclonía/temblor

Fasciculaciones

Contracturas

Marcha

Anamnesis: Datos clínicos relevantes

Examen físico GeneralNeuro - muscular

Debilidad

Cintura escapular/ pelviana

Distal

Cervical (“cabeza caída”)

Dorsal (Camptocormia)Lumbar

Párpados/boca /faríngea

Escapular (escápula alada)

Contracturas: codos, aquíleos, espina rígida

Miocardiopatías

Musculatura respiratoria

Cinturas: DMD, DMB, LGMD

Escápulo-peroneal: FSHD, Emery-D

Distal: DM, Miyoshi, miofibrilares

Oculofaríngea: OPMD, DM

Respiratorio temprano: Pompe,

nemalínica, miofibrilares, DM1

Compromiso axial:Débil: cabeza caída/camptocormia

Rígida: selenoproteína 1, emerina y lamina

Patrones

Distrofias musculares en el paciente adulto. Earle N, Bevilacqua JA. Rev Med Clin CONDES 2018; 29(6) 599-610

Fatiga

• Intolerancia al ejercicio

• Cansancio

• Endocrinas

• Neurológicas

• S. paraneoplásicos

• Fibromialgia/SFC

• Psiquiátricas

• Miopatías

Enfermedades

Intolerancia al ejercicio

• Incapacidad para continuar con esfuerzo por:• Cansancio

• Mialgias

• Calambres

• Paresia

• Miopatías metabólicas

• Miastenias

• Distrofias musculares

• Miotonías

Arenas J, et al. Intolerancias metabólicas al ejercicio. Neurología 2003. 18(6): 291-302

Glucogenosis Lípídicas Mitocondriales

Ejercicio Intenso/rápido Prolongado/lento

Debilidad Postejercicio Postejercicio Con actividad normal

Mialgia Sí Desencadenantes No

CalambresEspasmos

Sí No No

Pigmenturia Sí Sí No

Intercrisis Normal Normal No normal

CK Elevada Elevada Normal

Berardo A, DiMauro S, Hirano M. Curr Neurol Neurosci Rep 2010; 10 (2): 118-126

Intolerancia al ejercicio

Lorite JB. Intolerancia al ejercicio

Curva de lactato(FIET: Test de ejercicio con isquemia antebrazo)

Sanjurjo E, y cols. Med Clin Barc 2004; 122 (20): 761-766Salas Heredia, et al. Rev Sociedad Val Reuma 2015, 6;1:3-8

• Lactato y amonio basal

• Ayunas y reposo previo > 30 min

• Toma de tensión arterial

• Manguito en brazo

• 20 mm > TA sistólica

• Apretar pelota de goma o una esponja

• 60 contracciones por minuto

• Hasta presentar fatiga o/y dolor

• Lactato y amonio:

• a los 2, 5 y 10 minutos

Interpretación Lactato Amonio

Normal

Mala ejecución - -

McArdle* -

Déficit de MAD** -

*: alcoholismo, mitocondriales, distrofias… **: Mio Adenilato Deaminasa

Vising J, Haller RG. A diagnostic cycle test for Mc Ardle’s disease. Ann Neurol 2003; 54: 539-542

24 pacientes

Análisis• Hemograma, VSG, PCR, bioquímica

• CK. Si elevada: • CK MB

• Gota seca

• GOT ( GOT > GPT)

• LDH (LDH5), aldolasa

• Lactato basal y curva

• TSH, T4, cortisol, PTH

• Anticuerpos:

• ANA, ANCA

• Antimiositis

• Anti HMGCR

• Orina: “sangre”. Mioglobina

Miopatía por anticuerpos anti-3-hydroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa (anti - HMGCR)

• 0,4 a 1,4 por 100.000 habitantes

• Subtipo de la miopatías necrotizantes autoinmunes

• Debilidad proximal y CK elevadas

• EMG miopático

• Biopsia: miositis necrotizante

• Comienzo tardío, incluso tras haber suspendido las estatinas

• No mejora al suspender estatinas

• Tratamiento con CC, MTX, RTX, IGs

Nathaniel J I. Am Board Fam Med 2020;33:785–788.)

HiperCKemia

• Fármacos

• Ejercicio intenso

• Trauma, inyecciones, EMG

• Convulsiones, infección muscular

• Endocrinopatías:

• Hipotiroidismo

• Hipoparatiroidismo

• Enfermedad del tejido conectivo

• Infección vírica

• SAHOS

• Idiopática (esporádica y familiar)

• Macro CK

Vilchez JJ: Hiperckemia asintomática o paucisintomática: guías para diagnosticarlaGarcía Sobrino T, Pardo Fernández. Enzimas musculares: estudios bioquímicos y funcionales.

No neuromuscular

• 1,5 veces el valor máximo normal

• Valor normal depende de:

• Edad

• Sexo

• Raza

• Actividad física

Fármacos que pueden elevar la CK

• Hipolipemiantes: estatinas, fibratos

• Antirretrovirales: ziovudina

• IECAs

• Estimulantes: anfetamina, cocaína

• Opioides: heroína

• Alcohol

• Antidepresivos: litio, IRS, IMAO

• Anestésicos: inhalados, bloqueadores musculares, locales y generales

• Betabloqueantes: pindolol

• Antiepilépticos: fenitoína, fenobarbital

• Antimaláricos: cloroquina, quinidina

• Antieméticos: metoclopramida

• Herbolario: ginseng, hierba de San Juan

• Colchicina, digoxina, furosemida, penicilamina, gabapentina, pregabalina, hidralazina, procainamida

García Sobrino T, Pardo Fernández. Enzimas musculares: estudios bioquímicos y funcionales.

La CK normal no excluye una miopatía

• Miopatía hipertiroidea

• Miopatía corticoidea

• Miopatías congénitas:• central core, multi-core, miotubular

• Miopatía mitocondrial

• Distrofia miotónica

Dulaney y Katirji, 2014

CK normal o elevada• Facio Escápulo Humeral

• Distrofia oculofaríngea

• Distrofia miotónica

• Enf. Emery-Dreyfuss

• Miopatía miofibrilar (desmina, miotilina)

• Miopatía distal (Welander, Udd, Nonaka)

• Distrofia muscular congénita (COL6)

• Distrofinopatías (Duchenne, Becker)

• Distrofia de cinturas

• Miopatía distal Miyoshi

• Distrofia congénita:

• merosina, distroglicanos

CK muy elevada

Miopatías metabólicas

CK BB CK MB CK MM

Macro CK 2Macro CK 1

-+

Lee K, et al. Clin Chem 1994; 40 (7): 278-283

Sospechar Macro CK si la CK-MB es > 25% de la CK total

Test de la Gota Seca

Déficit significativo de AGA

Enfermedad de Pompe

Fernández C, et al..Neurology 2006; 66: 1585-1587Bautista J. Expert Reviews 2012; 10-11Vilchez JJ y Muelas N. Expert Reviews 2012: 12-13

Debilidad proximal /cinturas: 10,1 - 12,6%

Hiper CK paucisintomáticos: 1,3 - 3,8%

Electromiografía

Tipo de lesiónNeurógena

Miopática

Distribución

Severidad

Miasteniforme

Miotonía

Normal

RMN muscular

Evidencia de afectación muscular.

Permite seleccionar músculospara la biopsia /EMG

Tipo de lesión: Edema /Atrofia

Cuantificación: seguimiento

Diagnóstico diferencial: patrones de distribución

Díaz J. Revista Chilena de Radiología 2015; 21 (4): 144-150 Salas Heredia E. Rev Sociedad Val Reuma 2015. 6;2:29-32

Díaz Manera J

Biopsia muscular

HE: Hematoxilina - EosinaTricrómico de GomoriATP asaEnzimas oxidativas

NADH, SDH, COXPAS: ácido periódico de SchiffORO: Aceite rojoRojo CongoFosforilasa, fosfofructoquinasaFosfatasa ácida

Jiménez Caballero, PE. Manual de Enfermedades Neuromusculares 2017: 113-127

Histoquímica

Biopsia muscular

Jiménez Caballero, PE. Manual de Enfermedades Neuromusculares 2017: 113-127

Tamaño y forma de fibras

Posición y apariencia de núcleos

Presencia de necrosis

Reacción inflamatoria

Fibrosis y tejido adiposo

Estructuras: vacuolas, varillas

Patrón de fibras

Alteraciones estructurales

Hallazgos

Moreno León D. Metodología y técnicas para el estudio de enfermedades musculares. Hospital Universitari de Bellvitge

Biopsia muscular si…

CK > 3 veces, sin causa

EMG miopático

Edad menor de 25 años

Intolerancia al ejercicio

Mujer con CK elevada y MPLA negativo

Kyriakides T, el al. EFNS guidelines on the diagnostic approach to pauci- or asymptomatic hyperCKemia. European Journal of Neurology 2010, 17: 767–773

Western-Blot

Earle N, Bevilacqua JA. Rev. Med Clin Condes 2018; 29 (6) 599-610]

https://www.neurohic.com/paneles/

Consultar a experto clínico y a genetista clínico

Aportar informe amplio del fenotipo, estudios realizados y diagnóstico provisional

Juana• 63 años. (2014)

• CK elevada

• Mialgias. Intolerancia al esfuerzo

• Debilidad en EEII (silla, escaleras)

• Antecedentes personales:

• 2005: miositis (La Fe): Tratamientos: ciclosporina, metotrexato, azatioprina, CC

• Cefaleas

• Artrosis lumbar

• A. familiares: 3 hermanas. Una ,CK 1300

• Examen físico:

• Debilidad axial

• Debilidad distal (no puntillas)

• Reflejo aquíleo ausente

• Limitación leve de hombros

• CK 412 a 627. MB normal. Gota seca: normal

• Curva de lactato normal

• VSG, ANA negativos

• EMG: miopatía

• RMN muscular: afectación axial, bíceps femoral, semimembranoso derecho y gemelo medial

• Biopsia: (2015( algún núcleo interno, alguna fibra “rojo rasgada”, alguna Cox negativa

Estudios

https://ghr.nlm.nih.gov/condition/miyoshi-myopathy#synonyms

Genética: doble mutación del gen ANO5

ANOCTAMOPATÍA(Distrofia de Miyoshi) (2017)

Sergio• 25 años. Desde hace 2 años:

• Pérdida de fuerza

• Intolerancia a esfuerzos leves

• Temblor asimétrico (ESD)

• Incontinencia urinaria

• Antecedentes personales:

• Hipoacusia neurosensorial

• Depresión, tratada con litio

• Examen físico

• Pérdida de fuerza leve proximal

• No rigidez. No miotonía, atrofias, hipertrofias

• ROT normales. Sensibilidad normal. Pares craneales normales

• CK, Lactato y TSH normales

• ANA negativos

• EMG: miopatía proximal

• RMN muscular, craneal, y DatScancerebral normales

• Espirometría: CVF: 47%

• Gota seca?

Estudios

Unidad de Neuromuscular

Historia clínica

Análisis

EMG

RMN

Biopsia

Genética

Tiempo

Co

stes

Muchas gracias