VIII Congreso Virtual Hispanoamericanode Anatomía Patológica — Octubre de 2006

http://conganat.cs.urjc.esSeminario de casos: Patología de la Cabeza y Cuello

José Luis Carrasco Juan(*)Hugo Alvz.-Argüelles CabreraCarlos Martínez Gimeno (** )Mª Eugenia Abad Collazo(*)Antonio Perera Molinero (*** )

Dpto. de Anatomía PatológicaFacultad de MedicinaUniversidad de La Laguna(*) Lab. de Análisis Clínicos“Dr. González Santiago”(** ) Centro de CirugíaMaxilo-Facial(*** ) Anatomía PatológicaHospital UniversitarioNª Señora de Candelaria.Tenerife, España

Correspondencia:Dr. José L. Carrasco JuanDpto. de Anatomía PatológicaFacultad de MedicinaUniversidad de La LagunaCampus de Ofra s/n.38271 Tenerife, España

Telf: +34 922 319 331Fax: +34 922 319 272E-mail: jcarraju@ull.es

Mioepitelioma de células claras de glándula salivalmenor

Las glándulas salivales (GS) menores pueden ser el origen deuna amplia va-riedad de tumores benignos y malignos, localizados prácticamente en cual-quier zona de la cavidad oral. Entre ellos, los tumores de células mioepite-liales son raros y objeto de debate por sus variantes morfológicas y su clasi-ficación. Se extirpa lesión submucosa dura, pequeña, de crecimiento rápido,localizada en el suelo de la boca de una mujer de 76 años de edad. Para elestudio histopatológico se remite en formol una cuña mucosairregular quemide 0,8x0,5x0,4 cm., que al corte presenta lesión estrellada, blanquecina,de consistencia firme, que mide 0,5 cm de diámetro mayor. Microscópi-camente, se observa en profundidad una proliferación celular dependientede GS menor, con patrón de crecimiento en pequeños túbulos, pseudoaci-nos, nidos y cordones sólidos, constituidos por una o variascapas de célu-las grandes poligonales, de citoplasmas amplios y claros, con escasa atipia,actividad mitótica inconspicua, PAS positivas y diastasa sensibles, entre es-troma fibroso con inflamación de tipo mononuclear y sin necrosis. La le-sión infiltra fibras musculares estriadas y alcanza bordes deresección. Contécnicas IHQ existe positividad para CK 5/6 y p63. Se emite undiagnósti-co final de Mioepitelioma de Células Claras de GS Menor, aconsejándoseampliación discreta de la exéresis inicial. Los mioepiteliomas son poco fre-cuentes (1,5 % de tumores de GS, concretamente el 2,2 % y el 5,7% de lostumores benignos de GS mayores y GS menores, respectivamente). Aunquede carácter benigno, su tasa de recidiva es alta (37 %), y algunos autoresconsideran a la variante de células claras como potencialmente maligna,siendo por todo ello necesaria su total extirpación. El diagnóstico diferen-cial incluye neoplasias sebáceas, el adenoma pleomórfico, los carcinomasepitelial-mioepitelial, mucoepidermoide, de células acinares y de célula cla-ra, algunos tumores oncocíticos y metástasis de carcinoma renal.

Palabras clave:glándula salival menor; mioepitelioma de células claras

INTRODUCCIÓN

Los tumores de las glándulas salivales (GS) represen-tan el 2-3 % de las neoplasias de cabeza y cuello (1). Encifras globales, el 77-91 % afectan a las glándulas sali-vales mayores (GSM) y el 9-23 % a las menores (GSm),y respecto a su comportamiento biológico, el 54-79 %son benignos y el 21-46 % malignos. Conviene tener encuenta que el 50 % de los tumores de GSm, y el 80-90 %de tumores de GS localizados en lengua, suelo de la bocay área retromolar, son de carácter maligno y con ciertopredominio por el sexo femenino (2). Las GSm puedenser origen de una amplia variedad de tumores, benignos

o malignos, localizados prácticamente en cualquier zonade la cavidad oral. Entre ellos, el mioepitelioma (ME)(también llamado adenoma mioepitelial o tumor mioepi-telial benigno), fue separado de otros tipos de adenomas,y reconocido como entidad clinicopatológica propia porla OMS, en 1991 (1), y se define como un tumor benignode GS compuesto casi exclusivamente por placas, nidoso cordones de células con diferenciación mioepitelial,que pueden mostrar fenotipo fusiforme, plasmocitoide,epitelioide o citoplasmas claros (2). Es poco frecuente,pues supone el 1,5 % de todos los tumores de GS, y másconcretamente, el 2,2 % y el 5,7 % de los tumores benig-nos de GSM y GSm, respectivamente. Afecta por igual

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a ambos sexos, la mayoría aparece en adultos, con eda-des que varían entre los 9 y los 85 años (media de 44), ycon un pico de frecuencia en la tercera década de la vida.El 40 % se localizan en parótida, siguiendo en frecuen-cia las GSm, sobre todo las del paladar duro y blando(3). El reconocimiento de este tipo de lesión resulta pro-blemático por los variables patrones histológicos y ca-racterísticas morfológicas celulares que puede presentar,así como por la falta de técnicas que identifiquen conprecisión su diferenciación mioepitelial, y es probableque todo ello haya determinado una infravaloración desu verdadera frecuencia (4).

DESCRIPCIÓN DEL CASO CLÍNICO

Se presenta el caso de una mujer de 76 años de edadcon lesión submucosa dura, pequeña y de crecimientorápido, localizada en el suelo de la boca. Para el estu-dio histopatológico se remite en formol una cuña mu-cosa irregular que mide 0,8x0,5x0,4 cm, y que al cortepresenta en su espesor una lesión estrellada, blanque-cina y de consistencia firme, que mide 5x3,5 mm ensus ejes mayores. Para el estudio microscópico se hanusado las tinciones de hematoxilina-eosina (HE), PAS yPAS-diastasa. En el estudio inmunohistoquímico (IHQ)se han empleado los siguientes antígenos: CAM5.2 (ci-toqueratinas 52.5, 45 kD), CK5/6 (citoqueratinas 58, 56kD), GFAP (proteína glial acídica fibrilar), PS100 (pro-teína S-100), VIM (vimentina), SMA (actina músculoliso), MYO (mioglobina), HMB-45, CD10 (CALLA) yp63.

RESULTADOS

Microscópicamente, se observa en profundidad de lamuestra una lesión sólida no encapsulada, mal delimi-tada, que involucra a los haces de fibras musculares es-triadas y alcanza los bordes de resección (Fig. 1). La le-sión está compuesta por una proliferación celular epi-telial, dependiente de GSm, con patrón de crecimientopredominante en nidos o islotes, pseudoacinos y cordo-nes, integrados por una o varias capas de células gran-des, poligonales, con límites netos, citoplasmas ampliosy claros, escasa atipia nuclear y actividad mitótica in-conspicua, entre estroma fibroso con infiltrado inflama-torio de tipo mononuclear (Figs. 2-4). En algunos cam-pos se visualiza una aparente relación entre dicha celu-laridad y las células luminales de conductos intercalares(Fig. 5). Existe también formación de escasas estructu-ras ductuloides (Fig. 6). No se observa necrosis. Las cé-

lulas exhiben PAS positividad citoplasmática granular,tipo glucógeno, sensible a la diastasa (Fig. 7a-b). Contécnicas IHQ se obtiene positividad para CK5/6 y p63(Figs 8-10), y negatividad para el resto de marcadoresusados (Fig. 11). En lobulillos salivales vecinos existeectasia ductal e inflamación crónica, en grado variable.Se emite un diagnóstico final de Mioepitelioma de célu-las claras de GSm, asociado a sialadenitis crónica, y seaconseja ampliación discreta de la exéresis inicial. Dosmeses más tarde se recibe nueva muestra de ampliaciónde márgenes, que resulta negativa. Actualmente la pa-ciente se encuentra libre de enfermedad, transcurridos 6meses desde el diagnóstico.

DISCUSIÓN

Los problemas diagnósticos que plantea la lesión quenos ocupa son diversos. En primer lugar, y por su pe-queño tamaño, surge la duda de si se trata de un verda-dero tumor o simplemente de una proliferación reactiva(ej: secundaria a un estímulo crónico de tipo inflamato-rio). La clínica de lesión dura de crecimiento rápido enel suelo de la boca, en conjunción con la histología, enla que resalta especialmente su mala delimitación y lainfiltración de fibras musculares estriadas, resultan defi-nitorias.

El siguiente problema es la histogénesis del tumor. Su lo-calización, íntima relación con lobulillos salivales, con-tinuidad con conductos intercalares, y el fenotipo de cé-lula clara PAS-positiva diastasa sensible, son datos queorientan hacia células mioepiteliales (CME). Las CMEtienen capacidad contráctil y exhiben fenotipo doble,epitelial y muscular liso. En las GS se encuentran enlos acinos y en los conductos intercalares, y con menoscerteza en los conductos estriados. Localizadas entre elepitelio luminal y la membrana basal, las CME puedeninducir diferenciación epitelial y morfogénesis (efectoparacrino), por un lado, y participar en la síntesis y man-tenimiento de la membrana basal (efecto antiprogresióntumoral), por el otro (5). En tejido normal, las CME ex-presan CK 7 y 14, SMA, PS100, GFAP, SMMS-1 (cade-na pesada de miosina de músculo liso) y calponina. Sinembargo, los ME están compuestos por CME modifica-das, con fenotipos variables correspondientes a diferen-tes estadios de diferenciación, siendo frecuente que di-chas células no expresen los marcadores mioepitelialestípicos, circunstancia que no excluye un diagnóstico deME (6). De descubrimiento relativamente reciente (7),p63 es un marcador IHQ selectivo para células madre

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basales en epitelios estratificados, asicomo para CMEde GS, tanto de tejido glandular normal como tumoral(8,9). Por otro lado, CK5 caracteriza la capa epitelial ba-sal y las CME de la glándula mamaria (10), mientras queCAM5.2 (CK 8 y 18) es positiva para células lumina-les del epitelio ductal mamario (la glándula mamaria esuna glándula sudorípara modificada, existiendo eviden-tes analogías entre algunas neoplasias de glándulas ma-marias con las de GS y sudoríparas). Los resultados IHQpara estos marcadores, y la histología, nos permiten afir-mar que las células constituyentes de esta lesión tienendiferenciación mioepitelial. Finalmente, para el diagnós-tico y diagnóstico diferencial con otros tumores que tam-bién tienen CME, empleamos la definición actual de laOMS y otra definición más práctica, que contempla laproporción existente entre CME y células ductales, demodo que cuando la proporción de células ductales esinferior al 10 %, se considera que el tumor es un ME (5),variante de células claras en nuestro caso.

El diagnóstico diferencial con otros tumores puede lle-varse a cabo sólo con técnicas convencionales, como esel caso de las neoplasias sebáceas (positivas para gra-sa), el adenoma pleomórfico (ausencia de conductos y deáreas condroides o condromixoides), el carcinoma mu-coepidermoide (positivo para mucina), el carcinoma decélulas acinares (PAS positividad resistente a la diasta-sa), el carcinoma epitelial-mioepitelial (histología típi-ca) y el carcinoma de células claras (estroma fibrohiali-no o amiloide-like prominente), o combinadas con téc-nicas IHQ para los tumores oncocíticos (p63 negativos),metástasis de carcinoma renal (CD-10 positivos) y me-lanoma (HMB-45).

Finalmente, esta lesión plantea dudas acerca de su com-portamiento biológico, ya que existen casos de ME ma-lignos prácticamente indistinguibles de las formas be-nignas. Por lo general, los ME benignos están bien de-limitados y/o encapsulados, aunque esto no siempre esasí (4), y no constituye pues un requisito de benignidad.El carácter infiltrante del músculo estriado es un hechomás preocupante, ya que es frecuente en ME malignos lapresencia de nidos tumorales discontinuos en el parén-quima periglandular o en los tejidos blandos periglan-dulares. Sin embargo, en cavidad oral otros tumores denaturaleza benigna pueden infiltrar de forma evidente elmúsculo estriado, tal es el caso del tumor de células gra-nulares. Además, y de modo más convincente, no haynecrosis, pleomorfismo, ni un índice mitótico superior a7/10 HPF, requisitos para un diagnóstico de ME maligno

o de carcinoma mioepitelial (12). No obstante, y a pesardel carácter benigno de esta lesión, la tasa de recidiva delME es muy alta (37 %), e incluso algunos autores consi-deran a la variante de células claras como potencialmen-te maligna (13). Por todo lo expuesto, resulta necesarioextirparlo en su totalidad.

REFERENCIAS

1. Seifert G, Sobin LH (eds.): Histological typing of salivarygland tumors (ed 2). World Health Organization Internatio-nal Histological Classification of Tumors. Springer, Berlin-Heidelberg-New York, 1991.

2. Barnes L, Eveson JW, Reichart P, Sidransky D (eds.): WorldHealth Organization Classification of Tumours. Pathologyand Genetics of Head and Neck Tumours. IARC Press: Lyon2005.

3. Ellis GL, Auclair PL: Tumours of the salivary glands. 3rded. Armed Forces Institute of Pathology: Washington, 1996.

4. Alós L, Cardesa A, Bombí JA, Mallofré C, Cuchi A, Tra-serra J. Myoepithelial tumors of salivary glands: a clinico-pathologic, immunohistochemical, ultrastructural, and flow-cytometric study. Semin Diagn Pathol, 1996;13:138-147.

5. Delgado R, Albores-Saavedra J: Salivary gland. En HensonDE, Albores-Saavedra J (eds.): Pathology of the incipientneoplasia (ed 3). Oxford University Press, New York, 2001,pp 101-104.

6. Dardick I. Myoepithelioma: definitions and diagnostic cri-teria. Ultrastruct Pathol, 1995; 19:335-345.

7. Kaelin WG Jr. The p53 family. Oncogene, 1999; 18:7701-7705.

8. Reis-Filho JS, Schmitt FC. Taking advantage of basic re-search: p63 is a reliable myoepithelial and stem cell marker.Adv Anat Pathol, 2002;9:280-289.

9. Edwards PC, Bhuiya T, Kelsch RD. Assessment of p63 ex-pression in the salivary gland neoplasms adenoid cystic car-cinoma, polymorphous low-grade adenocarcinoma, and ba-sal cell and canalicular adenomas. Oral Surg Oral Med OralPathol Oral Radiol Endos, 2004;97:613-619.

10. Laakso M, Loman N, Borg A, Isola J. Cytokeratin 5/14-positive breast cancer: true basal phenotype confined to BR-CA1 tumors. Mod Pathol, 2005;18:1321-1328.

11. Dardick I, Thomas MJ, van Nostrand AWP.Myoepithelioma-new concepts of histology and classifi-cation: a light and electron microscopic study. UltrastructPathol, 1989;13:187-224.

12. Nagao T, Sugano I, Ishida Y, Tajima Y, Matsuzaki O, KonnoA, Kondo Y, Nagao K. Salivary gland malignant myoepithe-lioma. A clinicopathologic and immunohistochemical studyof ten cases. Cancer, 1998;83:1292-1299.

13. Luna MA, Batsakis JG, Ordóñez NG, Mackay B, Tortole-do ME. Salivary gland adenocarcinomas. A clinicopatholo-gic analysis of three distinctive types. Semin Diagn Pathol,1987;4:117-135.

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ICONOGRAFÍA

Figura 1.- Reconstrucción panorámica digital de la lesión (remarcadaen negro), con tinción de HE.

Figura 2.- Proliferación celular epitelial que borra algunos lobulillos salivales y se extiende por los tejidos blandosperiglandulares (HE, x40).

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Figura 3.- Patrón de crecimiento en nidos o islotes, pseudoacinos y cordones de células con citoplasmas claros, entreestroma fibroso con inflamación crónica. Se conservan algunos conductos intralobulillares dilatados (HE, x100).

Figura 4.- Detalle a gran aumento de las características celulares, destacando los citoplasmas claros y la atipianuclear leve (HE, x400).

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Figura 5.- Imagen de un conducto intercalar con su luz ocupada por material eosinofílico, apreciándose las célulasluminales o internas (flechas), y en posición basal o externacélulas claras de aspecto mioepitelial continuándose conel resto de la lesión (HE, x400).

Figura 6.- Formación de ocasionales conductos (flechas), en un área de infiltración de fibras musculares estriadas(HE, x200).

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Figura 7.- a- PAS positividad citoplasmática granular en células claras. b- sensible a la digestión con diastasa (HE,x200).

Figura 8.- Inmunotinción positiva para marcadores CK5/6 (izquierda) y p63 (derecha), de las CME de los conductosy acinos, en tejido glandular normal. Se aprecia que las células luminales ductales y las mucosecretoras acinares sonnegativas (PAP, x100).

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Figura 9.- Inmunotinción positiva en las células tumorales para CK5/6 (PAP, x200).

Figura 10.- Inmunotinción positiva nuclear de las células tumoralespara p63 (PAP, x200).

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Figura 11.- a- Inmunotinción positiva para SMA de las CME en conductosintralobulillares normales (flechaderecha), negativizada en las células claras tumorales queinfiltran el lobulillo (flecha izquierda) (PAP, x200). b-Inmunotinción para CAM5.2 en conductos normales (recuadroizquierdo), positiva en células luminales y negativa enCME (flechas) (PAP, x400), y en lobulillo infiltrado por la lesión (recuadro derecho) (PAP, x200). c- Inmunotinciónnegativa para PS100 (con control interno positivo en células adiposas) (PAP, x200). d- Inmunotinción negativa paraVIM (PAP, x200).

AGRADECIMIENTOS

Éste trabajo ha sido posible, en parte, gracias al Contrato de Investigación CI02020401, suscrito entre la Univ. de LaLaguna y el Lab. de Análisis Clínicos Dr. González Santiago,y a la excelente labor técnica realizada por Negrín MataCM y Lorenzo Santos T.

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