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Miocardiopatias Dilatadas: Nuevos Conceptos Fisiopatológicos y Potencial Terapéutica Clínica

La insuficiencia cardiaca (IC) continúa siendo un problema mayor de salud pública debido a la alta morbimortalidad que aún presenta y a un conjunto de motivos que permiten inferir su expansión epidemiológica durante el siglo XXI.

En el último medio siglo la fisiopatología de la insuficiencia cardiaca comenzó con la concepción cardiorenal, siguió con el modelo hemodinámico y finalmente incorpora a los mediadores neurohormonales como los sistemas adrenérgicos y renina angiotensina aldosterona, mecanismos de maladaptaci ón, señalización celular, apoptosis, programación genómica e inflamación. La remodelación adversa de la IC y la muerte súbita ha introducido la aplicación de fármacos, resincronizadores, cardiodesfibriladores, trasplante celular y diversas opciones quirúrgicas que actualmente son el recurso terapéutico para los pacientes con IC.

Las míocardiopatías dilatadas (MD) son definidas como enfermedades que afectan al músculo cardíaco caracterizadas por una depresión progresiva de la función contráctil y por dilatación ventricular [1]. Este concepto puede ser revisado dado que estructuras celulares y citoesqueléticas del corazón distintas del miocito son responsables de la dilatación ventricular.

Los estudios clínicos randomizados a gran escala de la IC por disfunción sistólica se han realizado tomando como etiología de la enfermedad a dos grandes grupos: A.-enfermedad arterial coronaria epicárdica y B.- MD. En todos los estudios se trató de excluir valvulopatías y cardiopatías congénitas.

La prevalencia de la enfermedad coronaria fue del 61% en casi 48.000 pacientes publicados en 21 trabajos randomizados de IC, y en Argentina, un registro de casi 400 pacientes con MD no seleccionados de la comunidad, tuvo una prevalencia de 33% de enfermedad coronaria y del 41% de causa no conocida [2] .

[Index FAC] [Index CCVC] Miocardiopatías/Cardiomyopathy

Hugo Lastiri

Universidad Nacional de Buenos Aires; Comité de Miocardiopatías,

Federación Argentina de Cardiolog ía, Buenos Aires, Argentina.

4to. Congreso Virtual de Cardiología - 4th. Virtual Congress of Cardiology

En ambos casos, alrededor de 4 de cada 10 pacientes portadores de IC y dilatación ventricular izquierda con déficit sistólico se han caracterizado como MD. Hoy es sabido que la denominación de MD no responde a una etiología única, sino que se suponen causas familiares/genéticas, autoinmunes, virales, etc. que se manifiestan con similar fenotipo. Con el desarrollo del síndrome clínico de la IC todas las etiologías comparten características clínicas, hemodinámicas y neurohormonales, y han sido tratadas en forma similar. Tanto en los mega-ensayos como en el registro argentino de referencia una buena proporción de pacientes se catalogaron como MD no coronarias. La cinecoronariografía sistemática, los estudios genéticos y las biopsias endomiocárdicas con inmunopatología y detección de genomas virales presagian una discriminación crítica de sus etiolog ías y como resultado se presume que emergerán tratamientos potencialmente distintos. La irrupción de nuevos conceptos fisiopatológicos de las MD, que se exponen a continuación, a dado lugar a varias terapéuticas en ensayos de baja cantidad de pacientes, que todavía no han alcanzado la evidencia de los estudios randomizados a gran escala para cambiar la conducta clínica de la práctica cotidiana.

Los nuevos conceptos fisiopatológicos y los tratamientos futuros son expuestos en 3 capítulos: A.- Autoinmunidad B.- Estimulación Adrenérgica Persistente C.- Inflamación

A.- Autoinmunidad La miocarditis es una enfermedad inflamatoria del miocardio, de etiología idiopática, infecciosa o autoinmune que puede representar la fase aguda o crónica de una afección miocárdica. De acuerdo con estas hipótesis, los mecanismos autoinmunes en miocarditis/MD incluyen aspectos genéticos, asociación con HLA-DR4, expresión anormal del HLA clase II en el endotelio cardíaco de la biopsia endomiocárdica y la detección de autoanticuerpos órgano-específico contra el corazón de tipo IgG en el suero de los pacientes y sus familiares asintomáticos. Se detectan por inmunofluorescencia anticuerpos contra múltiples antígenos, como los de la cadena pesada de la ß miosina esquelética y ventricular y la específica para la aurícula. La inmunización con la isoforma alfa miosina cardíaca reúne los criterios de autoinmunidad órgano específica cuando inyectada a animales susceptibles, reproduce el fenotipo humano de la enfermedad y es cardioespecífica. Otros antígenos que producen autoanticuerpos cardíacos son

Tabla 1: Prevalencia de la enfermedad coronaria en ensayos y registros


estructuras de las proteínas del sarcolema, mitocondriales, enzimas, receptores ß-adrenérgicos y muscarínicos. En familiares asintomáticos la detección por inmunofluorescencia de anticuerpos puede asociarse con cambios tempranos de la ecocardiografía sugestivos de enfermedad precoz. El seguimiento a mediano término sugiere que estos anticuerpos son marcadores predictivos de progresión de la MD entre familiares asintomáticos, con o sin anormalidades en la ecocardiografía [3].

En las MD no se ha establecido con certeza si los autoanticuerpos contra las proteínas cardíacas son responsables de la inducción o es una consecuencia de la enfermedad, pero tanto por la investigación experimental como por las respuestas clínicas con la intervención terapéutica que lo regulan, tienen un rol importante en la generación, mantenimiento y progresión de la disfunción ventricular.

Tres tipos de evidencia han sido postulados para establecer que una enfermedad humana es autoinmune en origen: 1.- evidencia directa (demostración de anticuerpos o inmunocomplejos depositados en los tejidos) o mediante la transferencia de anticuerpos patogénicos ó células T patogénicas. 2.- evidencia indirecta con la reproducción de la enfermedad en animales experimentales 3.- evidencia circunstancial por datos clínicos [4].

Las técnicas de secuenciación molecular han revelado numerosos tramos cortos de homología entre varias proteínas propias y microbianas, conocido con el nombre de mimetismo molecular.

Los determinantes antigénicos de los microorganismos infecciosos remedan estructuras tisulares del huésped, pero difieren lo suficiente como para ser reconocidos como extraños por el mecanismo inmunitario. El mimetismo en el ámbito molecular es un fenómeno común.

Existen dos vías por las cuales un agente infeccioso genera respuesta autoinmunitaria. 1.- la señal antigénica procede del mimetismo molecular por la liberación de autoantígenos de las células huésped durante el proceso infeccioso; estos autoantígenos son reconocidos como extraños por el complejo mayor de histocompatibilidad y se inicia la respuesta inflamatoria. Un modelo es la MD chagásica crónica. 2.- la infección genera una exagerada respuesta de las células presentadoras de antígenos con sobreproducción de moléculas coestimuladoras y citoquinas inflamatorias, que en vez de proveer una respuesta natural de protección contra la infección o epítopes propios, desencadena una sobre-expresión del proceso inflamatorio [5].

En la autoinmunidad por mimetismo molecular entre virus o antígenos propios cardíacos encriptados, la respuesta inmunitaria produce expansión clonal específica del receptor para el antígeno de la célula T (TCR), que esta compuesto de prote ínas de membrana que sólo se expresan en los linfocitos T. Este reconocimiento del antígeno por la célula T da como respuesta su proliferación (expansión clonal) y su principal función efectora es montar respuestas inmunitarias útiles frente a antígenos extraños.

Todas las células en una población clonal de células T derivan de una sola célula, y son idénticas genéticamente y por lo tanto, expresan TCR idénticos y distintos a los receptores producidos por otros clones. El TCR esta formado por dos cadenas polipeptídicas transmembrana llamadas α y ß y por moléculas accesorias que son marcadores útiles en la superficie celular. Ambas permiten la identificación genómica e inmunocitoquímica, respectivamente, de las células T en lesiones patológicas.

El análisis genético por reacción en cadena de la polimerasa de corazones explantados por MD demostró que tenían una población clonal de células T, contrariamente a los corazones con MD de otras etiologías que tenían una población policlonal de células T. El análisis secuencial de las células TCR-ß de los pacientes con MD determinó que la secuencia Vß 19.01 es específica de la MD y no de otras MD, y que esta composición clonal de TCR está dirigida a antígenos específicos dado que no esta vinculada a la persistencia de genomas de entero o adenovirus. Esta información sustenta la hipótesis de autoinmunidad


[6].

No se ha establecido si existe correlación entre la liberación de proteínas card íacas en situaciones agudas y la generación de anticuerpos.

Los niveles circulantes de varias proteínas cardíacas se elevan durante las fases de descompensación aguda, siendo marcadores de severidad de las MD. La TnT (troponina T), la isoenzima CK-MB de la creatin-kinasa, la proteína cardíaca de unión H-FABP (heart fatty acid binding protein) y MLCO1 ( miosina de cadena liviana I) descienden en forma significativa del mismo modo que lo hace el factor natriurético cerebral en la mejoría clínica de estos pacientes hospitalizados con MD [7] .

L a fiebre reumática, las miocarditis, la míocardiopatía dilatada (MD) y los síndromes postpericardiotomía se acompañan de respuestas inmunopatol ógicas. En pacientes con MD se ha identificado una gran variedad de anticuerpos que reaccionan contra antígenos cardíacos.

Los anticuerpos dirigidos a receptores específicos de membrana ligados a proteínas G tienen como blanco a los epítetos de los receptores ß1 adrenérgicos: segundo loop extracelular y el extremo N-terminal del receptor [8] y los receptores muscarínicos colinérgicos.

Por mimetismo molecular los anticuerpos monoclonales contra el virus Coxsackie B4 reaccionan con el músculo cardíaco, y los anticuerpos monoclonales contra la cápside proteica del Coxsackie VP-1 reaccionan con la cadena pesada de la miosina [9].

B.- Rol de la etimulación adrenérgica persistente Muchos estudios han demostrado que la actividad del sistema simpático mediada por la función de los receptores B1 son mecanismos maladaptativos involucrados en la progresión de la insuficiencia cardíaca [10] y esta probada su mejoría con el bloqueo de los receptores con bloqueantes B1 selectivos [11].

En la clínica se han reportado patologías que suponen un rol importante fisiopatológico atribuible a la estimulación adrenérgica directa, o indirecta por anticuerpos estimuladores de los ß receptores adrenérgicos:

1.- El consumo humano crónico de metanfetamina produce MD severa y generalmente permanente, con producción de arritmias graves y mortalidad elevada [12].

2.- La disfunción ventricular reversible conocida como “síndrome de takotsubo” , se caracteriza por síntomas similares al infarto agudo de miocardio con elevación persistente del segmento ST, coronarias angiográficamente sanas y una severa depresión sistólica apical del ventr ículo izquierdo transitoria y generalmente reversible, acompañada de aumento constante de noradrenalina plasmática, mientras que el péptido natriurético auricular desciende rápidamente luego de los primeros días de elevación.

Anormalidades de la motilidad parietal se han observado en situaciones clínicas severas, como hemorragia subaracnoidea, crisis de feocromocitoma, neumotórax a tensión, síndrome de Guillán Barre y severo estrés emocional. El mecanismo se desconoce, y se ha sugerido disfunción endotelial con vasoespasmo coronario de múltiples vasos o cardiotoxicidad por catecolaminas como los mecanismos fisiopatológicos involucrados [13].

3.- En la IC crónica de etiología chagásica, coronaria y en las MD se ha demostrado la presencia de anticuerpos anti- ß receptores adrenérgicos [14 - 16].

4.- En el síndrome de la taquicardia sinusal inapropiada un elevado porcentaje de pacientes presentan autoanticuerpos que reconocen y estimulan los receptores ß-adrenérgicos, sugiriendo una alteración de la actividad inmunoregulatoria [17].


5.- Fisiología y fisiopatología de la estimulación adrenérgica en la IC crónica.

El aumento de las concentraciones circulantes de norepinefrina y la reducción del contenido miocárdico de norepinefrina en pacientes con IC crónica se conoce hace más de 40 años [18-19].

La activación del sistema adrenérgico es útil como respuesta adaptativa en la insuficiencia cardíaca aguda o el shock hipovolémico, pero hace un cuarto de siglo se conoce que su activación persistente en la IC crónica es una mecanismo maladaptativo que lleva a la sobrecarga ventricular, eleva la frecuencia cardíaca y el costo energético del corazón, contribuyendo a la hipertrofia, a la isquemia y las arritmias potencialmente letales. Otro efecto deletéreo que se halló mas cercanamente es la pérdida de miocitos, probablemente a través de la sobrecarga de calcio o la apoptosis [20].

La fisiopatología del tráfico adrenérgico de la IC se basa en el aumento de la liberación de la noradrenalina y en una disminución de la recaptación del neurotransmisor [21-22] , que expone al corazón a niveles adrenérgicos casi tóxicos [23].

El concepto tradicional de la estimulación de los receptores ß adrenérgicos del corazón, sostiene que su estimulación activa la cascada Gs de la adenil-ciclasa-cAMP cíclico, que lleva a la fosforilación PKA

dependiente de un conjunto de prote ínas regulatorias del calcio, que incluyen los canales L del sarcolema, las proteínas de membrana del retículo sarcoplásmico (receptores rianodinicos RyRs), las retículo sarcoplásmico calcio ATPasa, el fosfolamban y algunas proteínas (troponina I y C), que en conjunto dan lugar a la actividad inotrópica, lusitr ópica y cronotrópica.

Sin embargo las vías de señales son diferentes para los receptores adrenérgicos ß-1 y ß-2, y tienen por resultado efectos opuestos en la sobrevida celular: la estimulación sostenida de los ß -1 induce apoptosis y aumento del inotropismo vía receptores Gs y la estimulación ß-2 tiene efecto antiapoptótico mediante la vía Gi [23-24] .

En seres humanos, los agonistas selectivos de receptores ß2 no solo tienen efecto inotr ópico ventricular [24] sino que también inducen la hipertrofia fisiológica de los miocitos [25-26] y en la experimentación animal tienen efecto antiapoptótico [20].

Sin embargo, una gran proporción de este efecto inotrópico es mediado a través de receptores ß1, y el rol de los receptores ß2 se debe al aumento de la liberación de norepinefrina en las neuronas simpáticas cardíacas [27].

La estimulación ß adrenérgica crónica es responsable de inducir la expresión de citoquinas proinflamatorias como el TNF-alfa, la IL-1 y la IL 6, con causan por la vía del óxido nítrico depresión de la función contráctil [28].

La vasopresina es una hormona sintetizada en el hipotálamo que se almacena y libera desde la neurohipófisis. Los est ímulos osmolares y las concentraciones elevadas de norepinefrina en la IC causan liberación de la vasopresina, produciendo vasoconstricci ón, retención de agua e hiponatremia por dilución. A su vez, esta hormona junto a la norepinefrina y citoquinas como la IL-1 estimulan la producción de endotelina, un potente vasoconstrictor que actúa a través de su receptor espec ífico. Los niveles de endotelina circulantes son un importante predictor de resultados en la IC [29].

Estos cambios neurohormonales tienen como respuesta miocárdica una reducción de la densidad de receptores ß-1, de la proteína G de acoplamiento de los ß-1 y ß-2, disminución de la actividad de la adenil ciclasa y de la concentración intracelular de cAMP cíclico [30].

La desensibilización de los receptores ß se debe a su fosforilación por una quinasa, que esta aumentada en la IC [31]. La activación del ß-receptor cardíaco, a través de quinasa dependiente del cAMP cíclico, causa


fosforilación del fosfolamban, una pequeña e importante prote ína que en su estado no fosforilado inhibe la recaptación de calcio por la SERCA [32].

La fosforilación del fosfolamban aumenta la recaptación de calcio del citoplasma, por ello la pérdida de receptores ß interfiere en los movimientos intracelulares del calcio, afectando el mecanismo de acoplamiento contracción-relajación [33].

La enzima creatinquinasa cataliza la transferencia de un fosfato de alta energía al ADP para generar ATP. La reducción de la actividad de esta enzima limita la disponibilidad de ATP, que resulta en la disminución de la recaptación de calcio por el retículo sarcoplásmico requerido para la relajación miocárdica y dificulta el accionar contráctil de los miofilamentos [32-34].

La presencia de anticuerpos anti ß receptores confiere, en el seguimiento a 10 años, una aumento del riesgo de mortalidad total y cardiovascular en adición a los predictores clásicos en la MD [35].

Fisiopatología de la estimulación ß -adrenérgica: datos experimentales En modelos animales la administración de agonistas ß1 produce hipertrofia patológica, fibrosis y apoptosis. En contraste, la administración de agonistas ß2 produce hipertrofia fisiológica [36], sin causar apoptosis [37]. Los ratones transgénicos que sobreexpresan los receptores ß1 mueren en forma prematura, mientras que los que sobreexpresan los receptores ß2 tienen aumento de la función cardíaca y sobrevida normal [38].

El rol fisiopatológico de los anticuerpos séricos transportados por las inmunoglobulinas (Ig) todavía no se comprende en forma acabada, pudiendo ser un hallazgo más de la inflamación dentro del contexto de la IC en las MD, que contribuye a la inducción o al mantenimiento del cuadro clínico.

El efecto agonista de las Ig sobre los receptores ß en animales de experimentación y la inmunoadsorción de Ig en pacientes, revelan tanto el rol fisiopatológico como terapéutico disminuir la progresión del síndrome y obtener recuperación de la función sistólica del corazón insuficiente.

La estructura del receptor ß2-adrenérgico consta de siete segmentos transmembrana, unidos por tres asas extracelulares y tres intracelulares, un extremo terminal NH2 extracelular y un extremo COOH intracelular terminal.

La región terminal NH2 y la segunda asa extracelular contienen epítopos reconocidos por los linfocitos T y B para despertar la capacidad inmune. Los anticuerpos derivados de esta región de los ß-receptores tiene efecto agonista parcial sostenido, pero sin producir la desensibilización del receptor como ocurre fisiológicamente con la administración de isoproterenol.

La inducción de anticuerpos contra estructuras del receptor adrenérgico ß1 en conejos lleva a dilatación ventricular significativa [39-40] y los anticuerpos aislados de pacientes con MD idiopática actúan como agonistas ß-adrenérgicos en los miocitos cardíacos de ratas neonatas [41].

Los anticuerpos contra el segundo loop extracelular del receptor adrenérgico ß1 transferidos a ratas sanas en forma experimental, producen disfunción ventricular e insuficiencia cardíaca. Esto es una fuerte evidencia directa de MD inmune [42]. La transferencia de anticuerpos humanos de pacientes con MD altera la función celular miocárdica en ratas, con efectos cardiodepresivos [43].

Opciones terapéuticas potenciales B1.- Receptores Beta

B1a.- Betabloqueantes Los betabloqueantes reducen la frecuencia cardíaca, el tamaño del corazon y por ende el estrés de la pared, descienden la presión arterial y aumentan la densidad de receptores ß [44]. La respuesta a los


betabloqueantes en las MD puede predecirse con la captación de 18-fluor–2 desoxiglucosa y tomografía de emisión de positrones [45].

Los estudios con resonancia magnética nuclear - el método clínico de excelencia para medir tamaño y función ventricular [46] - con carvedilol muestran un aumento de la fracción de eyección del 3% a los 6 meses de la terapia [47].

Los ensayos clínicos randomizados con Carvedilol, Bisoprolol y Metoprolol en la insuficiencia cardíaca sistólica son bien conocidos, estan establecidos como tratamientos validados por ensayos clínicos randomizados, y se aplican en práctica diaria ya que reducen la mortalidad en un 33% , aproximadamente.

B1b.- Agonistas adrenérgicos Los pacientes con MD idiopática y coronarias angiográficamente normales, son la causa más frecuente de muerte por insuficiencia cardíaca crónica en la población joven. En este grupo de pacientes, durante la fase terminal pre- trasplante, tratados con dispositivos de asistencia ventricular [48], al óptimo tratamiento farmacológico se les adicionó clembuterol, un agonista de B2 para obtener hipertrofia fisiológica del miocito, y algunos admitieron el explante del dispositivo con recuperación de la clase funcional clínica y de la fracción de eyección a más de 45%. Por lo tanto es posible que a la máxima descarga farmacológica y mecánica del corazón terminal, el agregado de un agonista B2 produce reversi ón del remodelamiento, con progresiva tendencia a la normalización neurohumoral, celular, molecular - reducci ón en la expresión de fosfolamban y un aumento del SERCA2 y del contenido del retículo sarcoplásmico - y de la capacidad funcional.

B1c.- Variabilidad genética de receptores Beta La variabilidad genética de los receptores ß adrenérgicos tiene relevancia clínica en el tratamiento de la IC. En la MD, pacientes homocigotos para el polimorfismo Gly-389 de los receptores ß-1 adrenérgicos, han demostrado disminución del volumen minuto a la infusión de dobutamina, comparados con pacientes que presentan la variable de aminoácido Arg -389 en el dominio de la proteína G. Este polimorfismo en la posición 389, que se da con una relación Gly = 0.26 vs. Arg = 0.74, tiene importancia desde la visión de la farmacogenética [49].

Y los pacientes con este polimorfismo tienen disminución de la mortalidad y hospitalizaciones por IC, siendo quizá el primer marcador genético para el tratamiento de la IC, según un subestudio de megaensayo Best con bucindolol [50].

B2.- Inmunoadsorción Las técnicas de inmunoadsorción de anticuerpos consisten en la separación de la sangre entera en plasma y glóbulos, y el tratamiento del plasma mediante columnas cromatográficas que fijan en forma selectiva o no selectiva las inmunoglobulinas, y la posterior reinyección de ambos elementos al paciente. El primer trabajo con esta técnica fue comunicado en 1997 [51], donde un curso corto de inmunoadsorción llevó a una disminución de las inmunoglobulinas y de los títulos de anticuerpos anti -ß1 receptores. Otro trabajo posterior, también en serie reducida de pacientes, pero con grupo control y ambos con tratamiento farmacológico completo, demostró que la inmunoadsorción selectiva del subtipo IgG-3 de las inmunoglobulinas mejoró la fracción de eyección ventricular izquierda del 22% al 38% al año en el grupo tratado versus el no-tratado. Los títulos séricos de anticuerpos anti- ß1 receptor permanecieron sin aumento a lo largo del primer año [52].

El elevado costo economico de esta técnica exige contar con predictores de respuesta. Los efectos funcionales de los anticuerpos extraíbles en la corriente de calcio y el acortamiento sistólico de miocitos en animales de experimentación [53] predice los resultados clínicos.

Los cambios inmunohistológicos en pacientes tratados con inmunoadsorción y sustitución de IgG, muestran una reducción significativa de los cambios inflamatorios, traducidos en menor cantidad de


linfocitos (CD3, CD4 y CD8) y de la expresión del ant ígeno HLA clase II [54].

Estas evidencias demuestran que el rol fisiopatológico de los anticuerpos anti-ß receptores está en el foco de atención actual [55]. Estos anticuerpos actúan sobre el receptor de manera similar a la norepinefrina.

En algunos casos probablemente pueda ser considerada como una enfermedad mediada por anticuerpos anti-ß1 receptores, lo que indudablemente representará una enfermedad autoinmune órgano específica, como la enfermedad de Graves o la miastenia gravis, o bien la formación de anticuerpos contra los receptores podría generarse por un antígeno externo que tiene similitud molecular con la segunda asa o el extremo terminal NH2. Si inician el daño cardíaco en humanos no esta demostrado, solo existe evidencia en los modelos experimentales. Esta comprobado que influyen negativamente en el metabolismo cardíaco y en la función sistólica [56], pero no esta demostrado si esta correlación es efecto directo de los anticuerpos o constituye un epifenómeno que refleja un grado mayor de enfermedad mediado por mecanismos celulares. Más aún, la inmunoadsorción tiene diferente rendimiento en cada paciente, porque mejora la función sistólica solamente en aquellos que sus anticuerpos son cardiodepresivos cuando se transfieren al miocito de animal de experimentación. Por lo tanto, estamos en una etapa excitante de conocimientos de la MD, y los estudios randomizados dirán la verdadera utilidad de estos progresos.

Un estudio piloto no controlado realizado con el propósito de establecer los cambios hemodinámicos inmediatos por la inmunoadsorción de anticuerpos en pacientes con MD con déficit sistólico severo, demostró un aumento significativo del índice cardíaco acompañado de una caída de la resistencia vascular sistémica [57].

La extracción de inmunoglobulinas G y parcialmente A y M mediante inmunoadsorción, con controles ecocardiográficos, ha demostrado la reducción inmediata post-aféresis de los volúmenes ventriculares y auriculares derechos e izquierdos y mejoría de la contractilidad [58]. La aféresis selectiva de IgG3, en pacientes con MD idiopática, mantuvo bajo el título de anticuerpos durante un año y mejoró la fracción de eyección ventricular izquierda en 36% [59].

Un estudio randomizado investigó los cambios hemodinámicos prolongados en pacientes con MD mediante inmunoadsorción y sustitución de inmunoglobulina G, con aumento del índice cardíaco y el índice del volumen sistólico en un 25%, persistiendo estas mejoras a los tres meses [60].

Otro estudio caso-control, a un año de seguimiento luego de un curso de 5 días consecutivos de inmunoadsorción sin sustitución de inmunoglobulinas, mostró aumento de la fracción de eyección ventricular izquierda del 22% al 40%, que fue significativamente diferente del grupo control [61].

Toda esta información relevante sobre inmunoadsorción muestra que la performance sistólica del ventrículo izquierdo mejora mucho, en algunos casos similares al trasplante, y promete tener un largo y promisorio camino por delante .

C.- Inflamación La World Health Organization/International Society and Federation of Cardiology han definido a la miocarditis como “una enfermedad inflamatoria del miocardio...diagnosticada por criterios establecidos histológicos, inmunológicos e inmunohistoqu ímicos.” Se reconocen tres formas distintas de miocardiopatia inflamatoria ( miocarditis asociada a disfunción miocárdica): idiopática, autoinmune e infecciosa [1].

El interés reciente sobre el estudio de miocarditis se ha expandido por la posible correlación entre miocarditis viral y MD, una causa mayor de trasplante cardíaco.

La comprensión de los virus cardiotrópicos estudiados en modelos animales, con la introducción de nuevos conceptos en los mecanismos inmunológicos y la aplicación potencial de nuevos tratamientos, y fundamentalmente la biopsia endomiocárdica moderna con aplicación de técnicas de inmunohistoqu ímica y


detección de genomas virales, han despertado un gran interés cient ífico.

En la mayoría de los pacientes que se presentan clínicamente como MD es casi imposible recoger un antecedente inequívoco que se relacione con la exposición viral previa. Más aún, la detección de títulos de anticuerpos antivirales séricos positivos no necesariamente es una prueba de infección viral en el miocardio de las MD, y de allí surge la necesidad de la respuesta que se exige a la biopsia endomiocárdica (BEM) .

Los criterios histológicos de Dallas basados en la histología clásica son de suma utilidad en la fase aguda de las miocarditis, especialmente por la presencia de infiltrados linfocitarios y miocitólisis activa. En los estadíos crónicos de las MD inflamatorias estos criterios están presentes en un bajo número de pacientes y genera frecuentes desacuerdos; además las muestras de las biopsias pueden obtenerse en zonas no comprometidas del miocardio, lo que es otra fuente de error. Esta poca utilidad de los criterios histológicos clásicos para diagnosticar MD inflamatorias crónicas, no oscurece la utilidad de su aplicación en las enfermedades por almacenamiento o metabólicas, toxicidad por drogas, compromiso cardíaco por enfermedades sistémicas ó neoplásicas, miocarditis a células gigantes y en la evaluación periódica del rechazo del trasplante ortotopico.

Las técnicas inmunohistoqu ímicas (en oposición a la evaluación histológica) permiten una cuantificaci ón de los infiltrados intramiocárdicos y la identificación inequívoca de otros tipos de células intersticiales (fibroblastos, pericitos). Dos aspectos técnicos son de importancia: la criopreservación de la muestra de BEM [62] y la exacta cuantificación de los infiltrados, por análisis semiautomatizado de imágenes digitales [63].

La técnica con mayor sensibilidad y especificidad para la detección molecular de los genomas virales es la nPCR (nested polimerase chain reaction).

Los enterovirus (coxsackie) y los adenovirus han sido identificados como cardiotrópicos y que promueven miocarditis y MD [64]. Luego de la exposición viral, la respuesta inmune del huésped se puede representar como dos secuencias: la primera es la inmunidad natural, que es una respuesta inmediata que reacciona contra la secuencia molecular de los péptidos o el material genómico y trata de atenuar el agente infeccioso de una manera genérica. La segunda es la inmunidad adquirida que ocurre tardíamente pero que confiere alta especificidad. Los componentes humorales y celulares de la inmunidad adquirida son dirigidos contra las secuencias específicas del antígeno externo en orden de brindar una exuberante respuesta y una memoria inmunológica de largo plazo.

Con la introducción viral, primero se infectan las células inmunes de los nódulos linfáticos y del bazo, y luego de escapar a la depuración inmunológica, el virus es transportado a lugares blanco como el miocardio [65]. La presentación de los antígenos virales por los macrófagos al sistema inmunitario activa la respuesta de los linfocitos activados CD8 contra las proteínas virales. Esto se efectúa a través de receptores que mediante señales intracelulares activan los factores transcripcionales inflamatorios como el factor nuclear kappaB y el activador de la proteína-1 que inician la cascada de citoquinas inflamatorias. Esta inmunidad natural genera interferón, óxido nítrico y factor de necrosis tumoral alfa (FNTα). En animales transgénicos carentes de la sintetasa inducible de óxido nítrico (iNOS) exhiben aumento de la susceptibilidad a la infección por virus Coxsackie B y aumento de títulos virales, hallazgo similar en animales con mutación nula del gen del FNTα, sugiriendo el rol protector de la inmunidad natural por esto medios [66].

Esta producción innata de citoquinas induce la formación de moléculas de adhesión, que median la diapédesis transendotelial hacia el miocardio de las células efectoras inmunes dirigidas contra las prote ínas virales y que tiene reacción antigénica cruzada contra prote ínas cardíacas no expuestas el sistema HLA. Como consecuencia, comienza una proceso de miocitólisis mediado por la inmunidad, con elevación de enzimas como la creatin-fosfoquinasa y las troponinas en la miocarditis agudas. En la mayoría de los casos


de miocarditis aguda observables clínicamente se obtiene una restitución ad-integrum, no obstante la formación de citoquinas proinflamatorias pueden ejercer efectos arrítmicos y depresores de la función contráctil severos en el inicio de la enfermedad con evolución rápida a la insuficiencia cardíaca terminal, pero que tratadas son dispositivos de asistencia ventricular por un corto período hasta la restitución de la función sistólica, permiten la recuperación del paciente [67].

En personas genéticamente predispuestas, secundariamente despierta una respuesta inmunológica contra ant ígenos proteicos cardíacos encriptados.

Dos mecanismos mayores han sido identificados como responsables de la perpetuación de la inflamación miocárdica y la miocitólisis.

Uno es que la persistencia viral perpetúa la respuesta inmune.

La inducción de CAR ( coxsackie-adeno virus-receptor) en el 65% de las MD puede ser la llave molecular determinante del cardiotropismo viral [68] (15). Esta proteína receptora sobre-expresada en la MD inflamatoria viral, podría interpretarse como un aumento de otras tantas proteínas fetales. El receptor CAR per se no tiene efecto deletéreo cardíaco, pero aumenta la vulnerabilidad del corazón a infecciones virales por permitir la introducción del genoma viral en la célula miocárdica huésped [69-70]. En las células de mamíferos, el receptor CAR no funciona en forma aislada sino mediante co-receptores para alcanzar la célula anfitriona [71].

El virus coxsackie tipo B utiliza la proteína DAF, CD55 (complement deflecting protein decay accelerating factor) como co-receptor [72], mientras los adenovirus utilizan la integrina alfa?beta3 y alfa?beta5 como sus co-receptores [73].

Así la disponibilidad celular del complejo receptor - correceptor permite tanto a los virus coxsakie y adenovirus alcanzar los sistemas inmunes y cardiovascular.

Otro mecanismo es la acción permanente del infiltrado celular inflamatorio, tanto por macrófagos como por células T, que producen pérdida de miocitos por la producción permanente de citoquinas inflamatorias y por la acción de los linfocitos T citolíticos que buscan las células infectadas por virus y las destruyen mediante las ya mencionadas citoquinas o mediante perforinas [74].

El efecto acumulativo de pérdida de miocitos que lleva a corto plazo a depresión de la función contráctil, inicia el proceso de remodelado de los miocitos remanentes, resultando en dilatación ventricular y modulación de la matriz extracelular [75].

Esta activación continua del proceso inflamatorio puede perpetuarse por la reacción antigénica cruzada entre péptidos similares que comparten los virus y las proteínas miocárdicas no expuestas al sistema HLA (mimetismo molecular). En pacientes con biopsia de miocarditis o míocardiopatía dilatada familiar se ha comprobado un aumento de autoanticuerpos contra componentes del miocardio [76] incluyendo blancos intracelulares como prote ínas mitocondriales [77]. Estos autoanticuerpos, transferidos al ratón inmunodeficiente, reproducen la enfermedad [78].

Los nuevos criterios histológicos post -Dallas, basados en técnicas modernas de inmunohistoquímica de cuantificación de los infiltrados linfocitarios, unidos a la detección de los genomas virales pueden ser la base para un tratamiento novedoso sumado al tradicional.

Los criterios histológicos clásicos de miocarditis (2%) y de miocarditis borderline (4,5%) son escasos en pacientes con MD crónica, pero esas mismas biopsias leídas con técnicas inmunohistoquímicas llegan a detectar un 50% con componente inflamatorio (linfocitos CD2+, CD3+, CD4+, CD8+, en proporción de > 7.0 células. mm-2, y el hallazgo de moléculas de adhesión HLA I/II, CD54, CD59, vCAM-1, con aumento


de su expresión en células intersticiales y vasculares del endotelio) [79].

Una búsqueda en Medline® de criterios inmunohistol ógicos de miocarditis o míocardiopatía inflamatoria halló que 25 estudios reunían 5.635 pacientes. Los criterios de Dallas permitieron el diagnóstico de miocarditis menos frecuentemente que los inmunohistológicos (14% ± vs. 52% ±18) y se usaron tanto como 12 criterios diagnósticos diferentes entre los centros; a pesar de esta divergencia, la inflamación miocárdica es detectada en forma más frecuente y con menos variaciones cuando los investigadores aplican la inmunohistología que cuando utilizan los criterios de Dallas [80].

La utilización de la reacción en cadena de la polimerasa ( PCR) para hallazgo de genomas virales ha permitido en 900 pacientes consecutivos con disfunción ventricular persistente, la detección de enterovirus en 15% y adenovirus en 7% [79].

En otro estudio [81] de 567 pacientes sintomáticos con determinaciones de genomas virales mediante la reacción en cadena de la polimerasa, obtuvo positividad para parvo virus B19 en el 47% como agente infeccioso principal de la enfermedad, seguido por herpes virus humano HHV-6 en 19%, enterovirus 10% y adenovirus en 1.5%, incluyendo 81 pacientes con infección dual. En el 35% de las biopsias no se obtuvo genomas virales. Estos hallazgos muestran cuan frecuente es la etiopatogenia viral en las anormalidades idiopáticas de la motilidad parietal que se presentan clínicamente como miocarditis crónica o MD idiopática (fatiga, angor, palpitaciones, disnea). Estos datos fortalecen la hipótesis de que las infecciones virales son una causa importante para el desarrollo ulterior de MD. La localización específica del virus en la biopsia permite sugerir el mecanismo fisiopatológico, pero no distingue si es mediado por la inmunidad o por su persistencia en el miocito. Es importante determinar su presencia no solo en el contenido total de la biopsia, sino dentro de la misma, su localización del genoma en el miocito o en los linfocitos. La presencia intracelular del virus supone un mecanismo de lesión celular y no humoral, y es susceptible de tratamiento antiviral ó inmumodulador [82].

La prevalencia serológica del virus de la hepatitis C es mayor en pacientes con MD o hipertrófica que en la población general de donantes de sangre y también los genomas virales son detectables en aproximadamente 10-15% de las autopsias de los pacientes con miocardiopatías dilatadas o hipertróficas. Su presencia sugiere la importancia del virus de la hepatitis C en enfermedades cardíacas no explicadas [83].

Los signos de inflamación persistente tienen varias interpretaciones: pueden ser respuestas a la presencia del virus per se, ó la respuesta inmune celular a la agresión primitiva, y también un fenómeno generado por el mimetismo molecular o por los autoanticuerpos contra proteínas propias secuestradas del sistema mayor de histocompatibilidad.

Citoquinas e inflamación: El reconocimiento de los mediadores inflamatorios activados en los pacientes con IC fue descripto en 1990 [84].

La creciente apreciación de las consecuencias fisiopatológicas de la expresión de mediadores proinflamatorios en modelos preclínicos ha introducido un inmenso campo de conocimiento donde actualmente se cuestiona si estas citoquinas proinflamatorias tienen algún rol importante en la patogénesis de la IC.

Las fases efectoras de la inmunidad innata y de la específica (o adaptativa) están mediadas en gran medida por hormonas proteicas llamadas citoquinas.

Las citoquinas pro-inflamatorias mas reconocidas son el TNF (factor de necrosis tumoral ), la interleukina IL-1 (y su miembro de la familia denominado IL-18) y la IL-6.


Estas moléculas son derivadas del sistema inmune y se las considera primariamente responsables de la respuesta inflamatoria de los tejidos, activando los fagocitos mononucleares, células endoteliales vasculares y los neutrófilos, los cuales act úan coordinadamente para orquestar la respuesta inflamatoria local.

Se expresan en todas las células nucleadas del miocardio, y además de la respuesta inflamatoria [85] cuando se hallan en altas concentraciones como las observadas en la IC, reproducen el fenotipo de la enfermedad, como disfunción ventricular izquierda progresiva, edema pulmonar, remodelado ventricular con expresión del patrón genético fetal y MD [86-87] .

Alrededor del 30% de las MD son resultados de mutaciones genéticas de las proteínas citoesqueléticas, y el mecanismo subyacentes en las formas no familiares permanece desconocido en profundidad. Una citoquina novedosa y biológicamente distinta, llamada tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis (TWEAK) ha sido recientemente ligada a la proliferación celular, tiene títulos elevados en la MD en contraste con la cardiopatía isquémica o hipertensiva y la sobreexpresión transgénica induce muerte neonatal por dilatación cardíaca [88].

El IFN- α (interferón-alfa) o IFN leucocitario, la IL-2 y la IL-5 son secretadas en respuesta a los virus. Cuando se produce en cantidades pequeñas, el TNF actúa localmente como un regulador paracrino y autocrino de leucocitos y de células endoteliales. Cuando se produce en grandes cantidades ejerce efecto endócrino cuyas principales acciones sistémicas son: pirógeno endógeno, estimular la secreción de IL-1 e IL-6 a la circulación, aumenta la hepatosíntesis de ciertas proteínas como la proteína A del amiloide sérico, y reduce la contractilidad miocárdica a través del aumento / inducción de la NOs (sintetasa de óxido nítrico), que aumenta la cantidad de ON (óxido nítrico) [89]. En los pacientes con MD los genes que sobre expresan la ONs se correlacionan con el grado de IC [90-91-92].

La comprensión actual no implica que las citoquinas causan la IC, sino más bien contribuyen a la progresión por el efecto sobre el corazón y la circulación periférica, de un modo similar a las neurohormonas [93-94-95-96-97-98-99-100].

Los mediadores inflamatorios tienen un rol importante en el remodelado ventricular, mediante la hipertrofia, la expresión de genes fetales, la pérdida progresiva de miocitos vía apoptosis [101-102], las alteraciones de la matriz extracelular mediante la activación de las metaloproteinasas [103-104] y la modulación de la función endotelial [105-106].

Los niveles séricos de TNF e IL-6 se correlacionan con el grado NYHA de la clase funcional de los pacientes y las moléculas proinflamatorias se activan en forma precoz en la IC [107-108-109]. Existen evidencias que la terapia convencional para la IC funciona en parte, modulando la expresión de las citoquinas inflamatorias, dadas las interacciones críticas entre neurohormonas y mediadores proinflamatorios [110 -

116].

Opciones terapéuticas potenciales La detección precoz del mecanismo subyacente de enfermedad en la MD ha dado lugar a la aplicación de tratamientos inmunomoduladores, inmunosupresores y antivirales, que guiados por la inmunohistoquímica y PCR en las biopsias, es una nueva esperanza para obtener mejoría de la fracción de eyección ventricular, en especial en casos no terminales.

C1.- Inmuno-supresión Las miocarditis inflamatorias que responden a la inmunosupresión son el rechazo al trasplante, las asociadas a enfermedades del tejido conectivo (lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoidea), al síndrome hipereosinofílico (enfermedad de Loeffler, endomiocardiofibrosis y enfermedad de Churg-Strauss) y las miocarditis a células gigantes.

Las evidencia de autoinmunidad dentro del rol fisiopatológico de las MD ha llevado a la aplicación clínica de


tratamiento inmunosupresor. El tratamiento con prednisona en pacientes adultos con MD e infiltrados inflamatorios en la biopsia endomiocárdica con criterios de Dallas no dio resultados clínicos en un estudio aleatorizado [117] como tampoco en el mayor ensayo clínico de terapia inmunosupresora con prednisona, azatioprina o ciclosporina en miocarditis [118]. Las MD inflamatorias en niños si se benefician con la inmunosupresión, especialmente cuando la biopsia tiene criterios de Dallas positivos para miocarditis aguda y borderline [119].

No obstante lo anterior, el concepto actualizado es que la buena respuesta clínica de las miocarditis linfocíticas activas idiopáticas a la inmunosupresi ón se sustenta en los criterios post -Dallas basados en marcadores biológicos modernos, como son la presencia de autoanticuerpos y la ausencia de genomas virales para entero y adenovirus [120].

Los signos de inflamación en ausencia de genomas virales sustentan la inmunosupresión con corticosteriodes en dosis bajas, y si persisten los signos inflamatorios luego de 6 meses, el agregado de azatioprina con la mantención de los corticoides obtiene mejoría clínica y hemodinámica en el 65% de los pacientes con inmunosupresión [121].

C2.- Inmuno-estimulación Otra manera de abordar la cascada inflamatoria de las MD ha sido promover la disminución de la respuesta sistémica con inmunoglobulinas intravenosas (IGIV) y con terapia de modulación inmunológica.

La IGIV ha sido intentado en varios desórdenes de base inmune (síndrome de Kawasaki, dermatomiositis, esclerosis múltiple). Los mecanismos no son bien conocidos, entre ellos se destaca el bloqueo del receptor Fc, la neutralización de anticuerpos, la modulación de la actividad de las citoquinas y la activación de un inhibidor del receptor Fc [122].

La administración de IGIV produce aumento de los niveles plasmáticos de los mediadores antiinflamatorios como la IL-10 y estos cambios son acompañados con un aumento de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo del 10% y una disminución del propéptido natriurético auricular [123].

Las MD inflamatorias con genomas virales por ej. con citomegalovirus tratadas mediante hiperinmunoglobulinas específicas (CMV hIg) [124], obtienen la reducción de infiltrados inflamatorios, de la secuencia molecular del virus y la mejoría de la fracción de eyección ventricular izquierda.

En los familiares de pacientes portadores de MD que tienen signos iniciales de la enfermedad (aumento de los diámetros ventriculares sin sintomatología clínica), la biopsia no mostró la presencia de genomas virales, indicando que en los individuos genéticamente predispuestos a tener la enfermedad, la infección viral no es gatillo para el desarrollo de la MD [125] .

C3.- Inmuno-modulación La exposición de una muestra de sangre ex vivo a una combinación de stressores fisicoquímicos a través de un dispositivo (VC7000 Blood Treatment System, Vasogen Inc) y su readministración intramuscular con anestesia local al mismo individuo se ha denominado terapia de inmunomodulación, que tiende a iniciar o facilitar la muerte celular por apoptosis. Estas células apoptóticas son fagocitadas por los macrófagos reduciendo su secreción de citoquinas proinflamatorias como el TNF, IL-1ß, y la IL-8, y aumentado la producción citoquinas antiinflamatorias tales como el TGF-B (factor-ß de trasformación de crecimiento) y la IL-10 [126-127].

La reducción del riesgo de mortalidad por todas las causas y la hospitalización por IC ha sido demostrada con este tratamiento en forma reciente. No obstante, los potenciales objetivos de este tratamiento novedoso no son bien conocidos, ya que los niveles de IgG total, y las subclases de Ig-1, Ig-2, TNFα, IFN?, IL-6 o IL-10 no discriminaron la mejoría de la clase funcional y la reducción en la mortalidad e internaciones. Solamente los pacientes con niveles reducidos de las inmunoglobulinas cardíacas específicas


Ig-3 en forma basal y a los 6 meses del tratamiento mostraron mejoría de la clase funcional y de la morbi-mortalidad [128].

Los resultados alentadores en estudio de fase II, han comprobado que la activación inmunológica es importante en la patogénesis de la IC y estableci ó las bases para estudios en fase III [129] .

C4.- Interferón Se han detectado tres tipos de interferones (IFN), que difieren en su estructura y sus propiedades antigénicas. El IFN-alfa se deriva de los leucocitos, el IFN- ß de los fibroblastos y el IFN -gamma de los linfocitos. Los IFNs son el mecanismo natural de defensa contra la invasión de virus de las células huéspedes, y se halla documentado con evidencia experimental y clínica. En las infecciones virales existe una fuerte correlación entre la producción de IFN y la recuperación espontánea; la inhibición de la producción de IFN o de su acción aumenta la severidad de la infección y el tratamiento con IFN proteje contra la infección viral. Básicamente el efecto del IFN es independiente del tipo de virus, bloquea la replicación intracelular del virus, y aumenta la resistencia a la replicación viral aún en células adyacentes a las infectadas que todavía no han sido comprometidas.

El tratamiento con IFN- ß en humanos [130] produjo desaparición en las biopsias a los 6 meses de los genomas virales con mejoría clínica y de la función sistólica ventricular izquierda, indicando que esta estrategia elimina por completo adenovirus y enterovirus. Este tratamiento se efectuó en pacientes con historia sintomática de MD de promedio 44 meses, indicando que es una nueva y promisoria alternativa de abordaje clínico-terapéutico. Falta el seguimiento a plazos más prolongados para verificar la eficacia de los IFN en MD con persistencia viral en biopsias.

C5.- Anticitoquinas Para investigar la hipótesis del antagonismo de citoquinas inflamatorias en la fisiopatología de la IC, se están llevando a cabo ensayos clínicos con talidomida y pentoxifilina. Ambas moléculas afectan la síntesis de los mediadores inflamatorios bloqueando la activación transcripcional.

Los modificadores de las respuestas biológicas que antagonizan selectivamente las citoquinas proinflamatorias, han sido estudiadas en ensayos clínicos. Primero fue mediante la investigación de receptores recombinante TNF humano, que bloquea la unión del TNF a su receptor en la superficie de la membrana de la célula objetivo. Y segundo fue mediante anticuerpos monoclonales que neutralizan las citoquinas circulantes. Ambos ensayos obtuvieron resultados clínicos desfavorables [131-132-133]. Quizá el antagonismo crónico del TNF tiene efecto deletéreo en la IC, porque algunos estudios han sugerido que los niveles fisiológicos del TNF tienen propiedades citoprotectoras [134-135].

C6.- Estatinas Las estatinas son potentes inhibidores de la enzima HMG-CoA reductasa y se adjudica su efecto terapéutico en la prevención de eventos cardiovasculares a largo plazo a la reducción de los niveles plasmáticos de colesterol total, sobre todo en pacientes de alto riesgo [136-137].

Los pacientes con IC establecida han mostrado un pronóstico peor cuanto más bajo eran sus niveles de colesterol total, siendo esta variable predictora en forma independiente de la etiología, la capacidad de ejercicio y la fracción de eyección. Un nivel elevado de colesterol total podría ser beneficioso como indicador de una mayor reserva energética frente al stress metabólico [138].

Los efectos pleomórficos de las estatinas tendrían acción potencial más allá de la reducción del colesterol, a nivel experimental y humano, al mejorar la función endotelial, inhibir citoquinas inflamatorias, potenciar la síntesis de óxido nítrico, restaurar la disfunción autónoma y la des-remodelación [139-140-141].

No obstante existe el riesgo potencial que la inhibición de la síntesis de mevalonato deprima la producci ón de ubiquinonas, que es un elemento central en la cadena respiratoria de las mitocondrias. Este riesgo


puede empeorar la función del músculo cardíaco y esquelético. Como las estatinas reducen la coenzima Q10 que afecta en forma adversa la función ventricular y la capacidad de ejercicio en pacientes con insuficiencia cardíaca, queda por establecer si con niveles bajos de colesterol sérico el agregado de estatinas puede tener un efecto adverso.

Estudios retrospectivos del uso de estatinas en pacientes isquémicos y no isquémicos con IC demostró aumento de la sobrevida y reducción de trasplante urgente [142]. En forma prospectiva, un estudio randomizado con sinvastatina de corto plazo en pacientes con MD no isquémica mostró mejoría de la fracción de eyección del 34% al 41% y de la clase funcional con leves reducciones del colesterol total y sin cambios significativos en colesterol HDL ó triglicéridos [143], y con atorvastatina en pacientes con MD documentada por angiografía coronaria y biopsia endomiocárdica de ventr ículo derecho seguida de detección inmunohistológica de inflamación, un estudio abierto randomizado de pocos enfermos que fue positivo en la búsqueda de tolerancia, seguridad y eficacia, mostr ó que con elevaciones moderadas de colesterol LDL se mejoró la fracción de eyección en 6 meses en el 40% de ellos al menos en 5 unidades absolutas [143].

Un mega ensayo clínico en curso, el GISSI Heart Failure testea una nueva estatina, el rosuvastatin más el agregado de ácidos grasos poli-insaturados n-3, en pacientes con IC de cualquier etiología, investigando el efecto sobre morbilidad y mortalidad de estas drogas asociadas al tratamiento clásico [144].

C7.- Heparina de bajo peso molecular La disfunción endotelial coronaria de los pacientes con biopsias de MD inflamatoria mejora con la administración de heparina de bajo peso, sin efectos adversos a los 6 meses de seguimiento, produciendo mejoría leve de la función ventricular sistólica, siendo un nuevo objetivo con potencial efecto terapéutico [145].

Bibliografía

1. Richardson P, McKenna W, Bristow M, et al. Report of the 1995 World Heart Organization/International Society and Federation of Cardiology Task Force on the Definition and Classification of Cardiomyopathies.Circulation 1996;93: 841-2

2. Lastiri H, Pasca J, Beloscar J y col. Registro regional de miocardiopatía dilatada en Argentina REMIDA. Perfil epidemiológico, clínico y uso de fármacos en 389 pacientes. Rev Fed Arg Cardiol 2003;32: 227-234

3. Caforio AL, Mahon NJ, Tona F, McKenna WJ. Circulating cardiac autoantibodies in dilated cardiomyopat h y and myocarditis: pat h ogenetic and clinical significance. Eur J H eart Fail, Aug 2002 ; 4 ( 4): 411-7.

4. Rose NR, Bona C. Defining criteria for autoimmune diseases (Witebsky's postulates revisited) Immunol Today. 1993 Sep;14(9):426-30.

5. Manickasingham SP, Anderton SM, Burkhart C, Wraith DC. Qualitative and quantitative effects of CD28/B7 mediated costimulation on naive T cells in vitro. J Immunol 1998; 161: 3827-35

6. Schultheiss H, Pauschinger M, Stein H, Kuhl U, Noutsias M,Hummel M et al. Clonal T-cell receptor composition is not associated with enteroviral or adenoviral infection in dilated cardiomyopathy: implications for the pathogenesis of dilated cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2004; 43-5 Supp A: 834-2

7. Goto t, Takase H, Toriyama T, Sugiura T, Sato K Ueda R et al. Circulating concentrations of cardiac proteins indicate the severity of congestive heart failure.Heart 2003:89 1303-1307

8. Magnusson Y, Wallukat G, Waagstein F, Hjalmarson A, Hoebeke J.. Autoimmunity in idiopathic dilated cardiomyopathy. Circulation 1994;89:2760-7

9. Beisel KW, Srinivasappa J, Olsen MR, Stiff AC, Essani K, Prabhakar BS. A neutralizing monoclonal antibody against Coxsackievirus B4 cross-reacts with contractile muscle proteins. Microb Pathog 1990;8:151-6

10. Cohn JN, Levine TB, Olivari MT. et al. Plasma norepinephrine as a guide to prognosis in patients with chronic congestive heart failure. N Engl J Med 1984; 311: 819-23

11. Bristow MR. B-Adrenergic receptor blockade in chronic heart failure. Circulation. 2000; 101: 558 –569. 12. Robinson M, Turnipseed S,Glatter K. Methamphetamine-Associated Cardiomyopathy: A Previously

Unrecognized Cause of Heart Failure. American Heart Ass. Scientific Sessions 2004. 1746 13. Ilan S. Wittstein IS,Thiemann DR, Lima JAC, Neurohumoral Features of Myocardial Stunning Due to Sudden

Emotional Stress N Engl J Med 2005; 352:539-548 14. Hagar, J.M., and Rahimtoola, S.H. 1995. Chagas' heart disease. Curr. Probl. Cardiol. 20 :825-924. 15. Limas, C.J., Goldenberg, I.F., and Limas, C. 1989. Autoantibodies against beta -adrenoceptors in human

idiopathic dilated cardiomyopathy. Circ. Res. 64 :97-103. [Abstract] 16. Jahns, R. et al. 1999. Autoantibodies activating human ß1-adrenergic receptors are associated with reduced


cardiac function in chronic heart failure. Circulation. 99 :649-654. 17. Meiller F, Schmidberg JM, Ferrari S, Garro HA, Elizari MV, Chiale PA. Los anticuerpos antirreceptores beta-

adrenérgicos en el síndrome de taquicardia sinusal inapropiada, un nuevo factor en su fisiopatogénesis? Rev Argent Cardiol 2003; 71: 186-191

18. Chidsey CA, Harrison DC, Braunwald E. Augmentation of the plasma nor-epinephrine response to exercise in patients with congestive heart failure. N Engl J Med. 1962;267:650 –654.

19. Chidsey CA, Braunwald E, Morrow AG, et al. Myocardial norepi -nephrine concentration in man: effects of reserpine and on congestive heart failure. N Engl J Med. 1963;269:653– 658.

20. Sabbah HN. Apoptotic cell death in heart failure. Cardiovasc Res.2000;45:704 –712. 21. Hasking GJ, Esler MD, Jennings GL, et al. Norepinephrine spillover to plasma in patients with chronic

congestive heart failure: evidence of increased overall and cardiorenal sympathetic nervous activity. Circulation. 1986;73:615– 621.

22. Rundquist B, Elam M, Bermann-Sverrisdottir Y, et al. Increased cardiac adrenergic drive precedes generalized sympathetic activation in human heart failure. Circulation. 1997;95:169 –175.

23. Xiao RP, Balke CW Na+/Ca2 exchange linking B2-adrenergic Gi singaling to heart failure: associated defect of adrenergic contractile support. J Mol Cell Cardiol 2004;3:7-11

24. Wong K, Boheler KR, Bishop J, Petrou M, Yacoub MH. Clembuterol induces cardiac hypertrophy with normal functional, morphological and molecular features. Cardiovasc Research 1998; 37: 115-22

25. Starling G. ACE inhibition in cardiovascular disease. N Engl J Med 2000; 342: 210-3 26. Ahmet I, Krawczyk M, Lakatta EG, Talan MI. Chronic treatment with B2-adrenergic agonist, fenoterol,

arrests the functional decline following myocardial infarction in rats. J Card Fail 2002,8(Supp):S9(abstract) 27. Rundquist B, Elam M, Bermann-Sverrisdottir Y, et al. Increased cardiac adrenergic drive precedes

generalized sympathetic activation in human heart failure. Circulation. 1997;95:169 –175. 28. Murray DR, Prabhu SD, Chandrasekar B. Chronic b-adrenergic stimulation induces myocardial

proinflammatory cytokine expression. Circulation. 2000;101:2338 –2341. 29. Pacher R, Stanek B, Hulsmann M, et al. Prognostic impact of big endothelin-1 plasma concentrations

compared with invasive hemo-dynamic evaluation in severe heart failure. J Am Coll Cardiol. 1996;27:633–641.

30. Bristow MR. Mechanism of action of beta-blocking agents in heart failure. Am J Cardiol. 1997;80:26L– 40L. 31. Ungerer M, Bohm M, Elce JS, et al. Altered expression of b-adrenergic receptor kinase and b 1-adrenergic

receptors in the failing human heart. Circulation. 1993;87:454 –463. 32. Nacimben I, Ingwall JS, Pauletto P, et al. Creatine kinase system in failing and nonfailing human

myocardium. Circulation. 1996;94: 1894–1901. 33. Lup WI, Grupp IL, Harrer J, et al. Targeted ablation of the phospholamban gene is associated with markedly

enhanced myocardial contractility and loss of b-agonist stimulation. Circ Res. 1994;75:401– 409. 34. Tian R, Nascimben L, Ingwall JS, et al. Failure to maintain a low ADP concentration impairs diastolic function

in hypertrophied rat hearts. Circulation. 1997;96:1313–1319. 35. Störk S, Boivin V, Horf R. et al. Stimulating Autoantibodies Directed against the Cardiac ß 1-adrenergic

Receptor Predict Increased Mortality in Dilated Cardiomyopathy. American Heart Ass. Scientic Session 2004. poster 2583

36. Wong K, Boheler KR, Bishop J, Petrou M, Yacoub MH. Clembuterol induces cardiac hypertrophy with normal functional, morphological and molecular features. Cardiovasc Research 1998; 37: 115-22

37. Zaugg M, Xu W, Lucchinetti E, Shafig SA, Gamali NZ, Siddiqui MAQ. Beta-adrenergic subtypes differentially affect apoptosis in adult rat ventricular myocites. Circulation 2000; 102: 344 .

38. Liggett SB, Tepe NM, Lorenz JN et al. Early and delayed consequences of beta-adrenergic receptor overexpression in mouse hearts. Critical roll for expression level. Circulation 2000; 101: 1707-14

39. Matsui S, Fu ML, Katsuda S, et al. Peptides derived from cardiovascular G-protein-coupled receptors induce morphological cardiomyopathic changes in immunized rabbits. J Mol Cell Cardiol 1997;29:641-655

40. Iwata M, Yoshikawa T, Baba A, et al. Autoimmunity against the second extracellular loop of beta(1)-adrenergic receptors induces beta-adrenergic receptor desensitization and myocardial hypertrophy in vivo. Circ Res 2001;88:578-586

41. Magnusson Y, Wallukat G, Waagstein F, Hjalmarson Å, Hoebeke J. Autoimmunity in idiopathic dilated cardiomyopathy: characterization of antibodies against the beta 1-adrenoreceptor with positive chronotropic effect. Circulation 1994;89:2760-2767

42. Jahns, R. Boivin V, Hein L, Triebel S, Angermann C, Ertl G et al. Direct evidence for a ß1-adrenergic receptor–directed autoimmune attack as a cause of idiopathic dilated cardiomyopathy J Clin. Invest. 2004; 113:1419-1429.

43. Staudt A, Staudt Y, Dorr , Bohm M, Hummel A,Baumann G, et al. Potencial role of humoral immunity in cardiac dysfunction of patients suffering from dilated cardiomyopathy. American Heart Ass. Scientific Sessions 2004. Abstract 1908

44. Schleman KA, Lindenfeld JA, Lowes BD: Predicting response to carvedilol for the treatment of heart failure: a multivariate retrospective analysis. J Card Fail 2001, 7:4-12

45. Hasegawa S, Kusuoka H, Maruyama K et al.Myocardial positron emission computed tomographic images obtained with fluorine-18 fluoro-2-deoxiglucose predict the response of idiopathic dilated cardiomyopathy patients to beta-blockers. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 224-33

46. Constantine G, Shan K, Flamm S, Sivananthan M. Role or MRI in clinical cardiology. Lancet 2004; 363: 2162-71

47. Bellenger N, Rajappan K, Ralman S, Lahiri A, Ravel H, Webster J et al. Effects of carvedilol on left ventricular remodeling in chronic systolic heart failure. A cardiovascular magnetic resonance study. Heart 2004; 90:


760-764 48. Yacoub MH. A novel strategy to maximize the efficacy of left ventricular assist device as a bridge to

recovery. Eur Heart J 2001; 22: 534-40 49. Wagener L, Conway G, Craft L, McGuire N, Dorn G, Liggett S. Attenuated inotropic response to dobutamine

in heart failure patients with Gly-389 B-1 adrenergic receptor polymorphism. J Cardiac Failure 2002;Suppl.1 Vol 8 N4: 057

50. O'Riordan M. Genetic marker may lead to targeted HF therapy. www.theheart.org [HeartWire > News]; Sep 16, 2004. Accessed at: http://www.theheart.org/viewArticle.do?primaryKey=614214 on Sep 18, 2004.

51. Dörffel WV, Felix SB, Wallukat G, Brehme S, Bestvater K, Hofmann T, et al.. Short-term hemodynamic effects of immunoadsorption in dilated cardiomyopathy. Circulation 1997;95: 1994-7.

52. Müller J, Wallukat G, Dandel M, Bieda H, Brandes K, Spiegelsberger S, et al.. Immunoglobulin adsorption in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. Circulation 2000;101:385-91

53. Staudt A, Staudt Y, Dorr , Bohm M, Hummel A,Baumann G, et al. Potencial role of humoral immunity in cardiac dysfunction of patients suffering from dilated cardiomyopathy. American Heart Ass. Scientific Sessions 2004. Abstract 1908

54. Staudt A, Schaper F, Stangl V. et al. Immunohistological changes in dilated cardiomyopathy induced by immunoadsorption therapy and subsequent immunoglobulin substitution. Circulation 2001; 103: 2681-6

55. Freedman N, Lefkowitz R. Anti–ß1-adrenergic receptor antibodies and heart failure: causation, not just correlation J. Clin. Invest. 2004; 113:1379-1382

56. Mobini, R. et al.Hemodynamic improvement and removal of autoantibodies against ß1-adrenergic receptor by immunoadsorption therapy in dilated cardiomyopathy. J. Autoimmun. 2003; 20 :345-350

57. Dorfeel WV, Felix SB, Wallukat G, et al. Short-term hemodynamic effects of immunoadsorption in dilated cardiomyopathy. Circulation 1997; 95: 1994 -7.

58. Konovalov GA, Belenkov IN, Zvezdkin PV, Chebyshev AN, Semin SN, Kuznetsova IV et al. Apheresis of Immunoglobulins - New Approach to the Treatment of Severe Dilated Cardiomyopathy. Kardiologiia 2002; 42 (6): 92-96.

59. Müller J, Wallukat G, Dandel M, et el. Immunoglobulin adsorption in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. Circulation 2000; 101: 385-39

60. Felix SB, Staudt A, Dorffel WV, et al. Hemodynamic effects of immunoadsorption and subsequent immunoglobulin substitution in dilated cardiomyopathy: three-month results from a randomized study. J Am Coll Cardiol 2000; 35: 1590-8

61. Muller J, Wallukat G, Dandel M, et al. Immunoglobulin adsorption in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. Circulation 2000; 101: 385-9

62. Chander S, Talwar KK, Chopra P. Immunohistochemical characterisation and quantitative evaluation of lymphomononuclear cells in dilatad cardiomyopathy: an endomyocardial biopsy study. Indian Heart J 1995; 47: 360-4

63. Noutsias M, Pauschinger M, Ostermann K, et al. Digital image analysis system for the quantification of infiltrates and cell adhesion molecules in inflammatory cardiomyopathy. Med Sci Monit 2002; 8: 59-71

64. Pauschinger M, Bowles NE, Fuentes -Garcia FJ. Detection of adenoviral genome en the myocardium of adult patients with idiopathic left ventricular dysfunction. Circulation 1999; 99: 1348-54

65. Martino TA, Liu P, Petric M, Sole MJ. Enteroviral myocarditis and dilated cardiomyopathy: a review of clinical and experimental studies. In: Rotbart HA, ed. Human enterovirus infections . Washington , ASM Press,1995: 291-351.

66. Wada H, Saito K, Kanda T, et al. Tumor necrosis factor alpha plays a protective role in acute viral myocarditis in mice: a study using mice lacking TNF alpha. Circulation 2001; 103: 743-9

67. McCarthy RE, Boehmer JP, Hruban RH, et al. Long-term outcome of fulminant myocarditis as compared with acute (nonfulminant) myocarditis. N Engl J Med 2000; 342 :690-695

68. Notsias M, Fechner H, de Jonge H. Human coxsackie-adenovirus receptor is colocalized with integrins alpha(v) Beta(3) and alpha(v)beta(5) on the cardiomyocite sarcolemma and upregulated in dilated cardiomyopathy: implications for cardiotropic viral infections. Circulation 2001; 104: 275-80

69. Bergelson J, Cunningham J, Droguett G. Isolation of a common receptor for coxsackie B viruses and adenoviruses 2 and 5. Science 1997; 275: 1320-3

70. Tomko R, Xu R, Philipson L. HCAR and MCAR: the human and mouse cellular receptors for subgroup C adenoviruses and group B coxsackieviruses. Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94: 3352-6

71. Liu PP, Opavsky MA. Viral myocarditis : receptors that bridge that immune with the cardiovascular systems. Circ Res. 2000; 86: 253-4

72. Shafren DR, Bates RC, Agrez MV, Herd RL, Burns GF, Barry RD. Coxsackievirus B1, B3 and B5 use decay accelerating factor as a receptor for cell attachment. J Virol 1995; 69: 3873-7

73. Clapman PR, Weiss RA. Spoilt for choice of co -receptors. Nature 1997; 338: 230-1 74. Seko Y, Shinkai Y, Kawasaki A, et al. Expression of perforin in infiltrating cells in murine hearts with acute

myocarditis caused by coxsackievirus B3. Circulation 1991; 84: 788-95 75. Lee JK, Zaide SHE, Liu P, et al. A serine elastase inhibitor reduces inflammation and fibrosis and preserves

cardiac function following experimental murine myocarditis. Nat Med 1998; 4: 1383-91 76. Caforio ALP, Bonifacio E, Stewart JT, et al. Novel organ-especific circulating cardiac autoantibodies in dilated

cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 1990; 15: 1527-34 77. Schulze K, Becker B, Schultheiss HP. Antibodies to the ADP/ATP carrier, an autoantigen in myocarditis and

dilated cardiomyopathy , penetrate into myocardial cells and disturb energy metabolism in vivo. Circ Res 1989; 64: 179-92

78. Schwimmbeck PL, Badorff C, Schultheiss HP, Strauer BE. Transfer of human myocarditis into severe


combined immuno-deficiency mice. Circ Res 1994; 75: 156-64 79. Kuhl U, Pausschinger M, Noutsias M, Kapp J, Schultheiss H. Diagnosis and treatment of patients with virus

induced inflamatory cardiomyopathy. Eur H J 2002, 4 (Suppl 1) 173-80 80. Noutsias M, Noutsias E, Kuehl U. Meta-analisis on the histological and immunohistological proof of

intramyocardial inflammatio. American Heart Ass. Scientific Sessions 2003. Abstract 2363 81. Kuhl U, Pausschinger M, Seeberg B et al. American Heart Ass. Scientific Sessions 2003. Abstract 3011 82. Chimenti C, Russo A, Pieroni M, Veraro R, Russo M, Maseri A et al. Intramyiocyte detection of Epstein Barr

virus genome by laser capture microdissection in patients with inflammatory cardiomyopathy. American Heart Ass. Scientific Sessions 2003. Abstract 2359

83. Akira Matsumori Hepatitis C Virus and Cardiomyopathy.Herz Abstract Volume 25 Issue 3 249-254 . 2000 84. 21 Levine B, Kalman J, Mayer L, Fillit HM, Packer M. Elevated circulating levels of tumor necrosis factor in

severe chronic heart failure. N Engl J Med. 1990; 223: 236–241. 85. Kapadia S, Lee JR, Torre-Amione G, Birdsall HH, Ma TS, Mann DL. Tumor necrosis factor gene and protein

expression in adult feline myocardium after endotoxin administration. J Clin Invest. 1995; 96: 1042–1052 86. Bozkurt B, Kribbs S, Clubb FJ Jr, Michael LH, Didenko VV, Hornsby PJ et al. Pathophysiologically relevant

concentrations of tumor necrosis factor - promote progressive left ventricular dysfunction and remodeling in rats. Circulation. 1998; 97: 1382–1391

87. Kubota T, McTiernan CF, Frye CS, Slawson SE, Lemster BH, Koretsky AP, et al. Dilated cardiomyopathy in transgenic mice with cardiac specific overexpression of tumor necrosis factor - . Circ Res. 1997; 81: 627–635.

88. Jain M, Jakubowski A, Cui l, et al. TWEAK, a Novel Cytokine Determinant of Dilated Cardiomyopathy in Humans and Mice. American Heart Ass. Scientific Session 2004. 600

89. Abbas AK, Lichtman AH, Pober JS. Inmunología celular y molecular. McGraw -Hill/Interamericana. Madrid. 1999.Capítulo 12.Pag 276-307 .

90. Heymes C, Vanderheyden M, Bronzwaer JGF, Shah AM, Paulus WJ : Endomyocardial nitric oxide synthase and left ventricular preload reserve in dilated cardiomyopathy. Circulation 1999;99:3009-16

91. Vanhoutte PM : Endothelial dysfunction and atherosclerosis. Eur Heart J 1997;18(Suppl E):19-29 . 92. Usui M, Matsuoka H, Miyazaki H, Ueda S, Okuda S, Imaizumi T : Increased endogenous nitric oxide synthase

inhibitor in patients with congestive heart failure. Life Sci 1998;62:2425-30 93. Tracey KJ, Beutler B, Lowry SF, Merryweather J, Wolpe S, Milsark IW, et al. Shock and tissue injury induced

by recombinant human cachectin. Science. 1986; 234: 470–474. 94. Franco F, Thomas GD, Giroir BP, Bryant D, Bullock MC, Chwialkowski MC, et al. Magnetic resonance imaging

and invasive evaluation of development of heart failure in transgenic mice with myocardial expression of tumor necrosis factor- . Circulation. 1999; 99: 448–454

95. Oral H, Dorn GW II, Mann DL. Sphingosine mediates the immediate negative inotropic effects of tumor necrosis factor- in the adult mammalian cardiac myocyte. J Biol Chem. 1997; 272: 4836–4842.

96. Gulick TS, Chung MK, Pieper SJ, Lange LG, Schreiner GF. Interleukin 1 and tumor necrosis factor inhibit cardiac myocyte ß-adrenergic responsiveness. Proc Natl Acad Sci U S A. 1989; 86: 6753–6757

97. Balligand JL, Ungureanu D, Kelly RA, Kobzik L, Pimental D, Michel T, Smith TW. Abnormal contractile function due to induction of nitric oxide synthesis in rat cardiac myocytes follows exposure to activated macrophage-conditioned medium. J Clin Invest. 1993; 91: 2314–2319.

98. Panas D, Khadour FH, Szabo C, Schulz R. Proinflammatory cytokines depress cardiac efficiency by a nitric oxide-dependent mechanism. Am J Physiol. 1998; 275: H1016–H1023

99. Kumar A, Brar R, Wang P, Dee L, Skorupa G, Khadour F, et al.Role of nitric oxide and cGMP in human septic serum-induced depression of cardiac myocyte contractility. Am J Physiol. 1999; 276: R265–R276

100. Dinarello CA. Interleukin-18. Methods. 1999; 19: 121–132 101. Yokoyama T, Nakano M, Bednarczyk JL, McIntyre BW, Entman ML, Mann DL. Tumor necrosis factor-

provokes a hypertrophic growth response in adult cardiac myocytes. Circulation. 1997; 95: 1247–1252. 102. Krown KA, Page MT, Nguyen C, Zechner D, Gutierrez V, Comstock KL, et al. Tumor necrosis factor -induced

apoptosis in cardiac myocytes: involvement of the sphingolipid signaling cascade in cardiac cell death. J Clin Invest. 1996; 98: 2854–2865

103. Sivasubramanian N, Coker ML, Kurrelmeyer KM, MacLellan WR, DeMayo FJ, Spinale FG, et al. Left ventricular remodeling in transgenic mice with cardiac restricted overexpression of tumor necrosis factor. Circulation. 2001; 104: 826–831.

104. Li YY, Feng YQ, Kadokami T, McTiernan CF, Draviam R, Watkins SC, et al. Myocardial extracellular matrix remodeling in transgenic mice overexpressing tumor necrosis factor can be modulated by anti-tumor necrosis factor therapy. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000; 97: 12746–12751.

105. Agnoletti L, Curello S, Bachetti T, Malacarne F, Gaia G, Comini L, et al. Serum from patients with severe heart failure downregulates eNOS and is proapoptotic: role of tumor necrosis factor- . Circulation. 1999; 100: 1983–1991.

106. Fichtlscherer S, Rossig L, Breuer S, Vasa M, Dimmeler S, Zeiher AM. Tumor necrosis factor antagonism with etanercept improves systemic endothelial vasoreactivity in patients with advanced heart failure. Circulation. 2001; 104: 3023–3025.

107. Torre -Amione G, Kapadia S, Benedict CR, Oral H, Young JB, Mann DL. Proinflammatory cytokine levels in patients with depressed left ventricular ejection fraction: a report from the Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD). J Am Coll Cardiol. 1996; 27: 1201–1206.

108. Deswal A, Petersen NJ, Feldman AM, Young JB, White BG, Mann DL. Cytokines and cytokine receptors in advanced heart failure: an analysis of the cytokine database from the Vesnarinone Trial (VEST). Circulation. 2001; 103: 2055–2059.


109. Cohn JN, Levine TB, Olivari MT, Garberg V, Lura D, Francis GS, et al. Plasma norepinephrine as a guide to prognosis in patients with chronic congestive heart failure. N Engl J Med. 1984; 311: 819–823.

110. Dostal DE, Baker KM. The cardiac renin-angiotensin system: conceptual or a regulator of cardiac function? Circ Res. 1999; 85: 643–650.

111. Brasier AR, Jamaluddin M, Han Y, Patterson C, Runge MS. Angiotensin II induces gene transcription through cell-type-dependent effects on the nuclear factor - B (NF - B) transcription factor. Mol Cell Biochem. 2000; 212: 155–169.

112. Hernandez -Presa M, Bustos C, Ortega M, Tunon J, Renedo G, Ruiz-Ortega M. Angiotensin-converting enzyme inhibition prevents arterial nuclear factor- B activation, monocyte chemoattractant protein-1 expression, and macrophage infiltration in a rabbit model of early accelerated atherosclerosis. Circulation. 1997; 95: 1532–1541.

113. Gurlek A, Kilickap M, Dincer I, Dandachi R, Tutkak H, Oral D. Effect of losartan on circulating TNF levels and left ventricular systolic performance in patients with heart failure. J Cardiovasc Risk. 2001; 8: 279–282

114. Prabhu SD, Chandrasekar B, Murray DR, Freeman GL. ß-Adrenergic blockade in developing heart failure: effects on myocardial inflammatory cytokines, nitric oxide, and remodeling. Circulation. 2000; 101: 2103–2109.

115. Tsutamoto T, Wada A, Matsumoto T, Maeda K, Mabuchi N, Hayashi M, et al. Relationship between tumor necrosis factor- production and oxidative stress in the failing hearts of patients with dilated cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2001; 37: 2086–2092.

116. MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). Lancet. 1999; 353: 2001–2007.

117. Parrillo JE, Cunnion RE, Epstein SE, Parker MM, Suffredini AF, Brenner M, et al.. A prospective, randomized, controlled trial of Prednisone for Dilated cardiomyopathy. N Engl J Med 1989;321: 1061-8

118. Mason JW, O'Connell JB, Herskowitz A, Rose NR, McManus BM, Billingham ME, et al.. A clinical Trial of immunosuppressive therapy for myocarditis. The Myocarditis Treatment Trial Investigators. N Engl J Med 1995;333:269-75.

119. M Giulia Gagliardi, M Bevilacqua, C Bassano, B Leonardi, R Boldrini, F Diomedi Camassei, A Fierabracci, A G Ugazio, G F Bottazzo. Long term follow up of children with myocarditis treated by immunosuppression and of children with dilated cardiomyopathy. Heart 2004;90:1167–1171. doi: 10.1136/hrt.2003.026641

120. Chimenti C, Pieroni M, Calabrese F. et al. Active lymphocytic myocarditis: virologic and immunologic profile of responders vs non -responders to immunosupressive therapy. Circulation 2001; 104(suppl) Abstract 2644.

121. Kuhl U, Pausschinger M, Noutsias M, Kapp J, Schultheiss H. Diagnosis and treatment of patients with virus induced inflamatory cardiomyopathy. Eur H J 2002, 4 (Suppl 1) 173-80

122. Samuelsson A, Towers TL, Ravetch JV. Anti-inflammatory activity of IVIG mediated through the inhibitory Fc receptor. Science. 2001; 291: 484–486.

123. Gullestad L, Aass H, Fjeld JG, Wikeby L, Andreassen AK, Ihlen H, et al. Immunomodulating therapy with intravenous immunoglobulin in patients with chronic heart failure. Circulation. 2001; 103: 220–225.

124. Maisch B, Hufnagel G, Pankuweit S. Effective CMV hyperimmunoglobulin treatment en CMV myocarditis? Controled treatment trial. American Heart Ass. Scientific Sessions 2003. Abstract 2366.

125. Mahon G, Zal B, Arno G, Risley P, J Pinto-Basto J, W J McKenna W, Davies M, Baboonian G. Absence of viral nucleic acids in early and late dilated cardiomyopathy. Heart 2001; 86: 687-692

126. Fadok VA, Bratton DL, Konowal A, Freed PW, Westcott JY, Henson PM. Macrophages that have ingested apoptotic cells in vitro inhibit proinflammatory cytokine production through autocrine/paracrine mechanisms involving TGF-ß, PGE2, and PAF. J Clin Invest. 1998; 101: 890–898.

127. Reinhard E, Voll RE, Herrmann M, Roth EA, Stach C, Kalden JR, et al. Immunosuppressive effects of apoptotic cells. Nature. 1997; 390: 350–351.

128. Warraich R, Sestier F, Becker K, McRee S, Yacoub M, Torre Amione G, Young J. Clinical and prognostic role of EgG3 autoantibodies en patients with heart failure: a substudy of the vasogens´s immunmodulatory therapy. J Am Coll Cardiol 2004; 43 N5 supp A:1163-10

129. Torre -Amione G, Sestier F, Radovancevic B, Young J. Effects of a novel immune modulation therapy in patients with advanced chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2004:44: 1181-1186

130. Kühl U, Pauschinger M, Schwimmbeck P, Seeberg B, Lober C, Noutsias M, et al. Interferon-ß Treatment Eliminates Cardiotropic Viruses and Improves Left Ventricular Function in Patients With Myocardial Persistence of Viral Genomes and Left Ventricular Dysfunction. Circulation. 2003;107:2793-99

131. Packer M. Proposal for a new clinical end point to evaluate the efficacy of drugs and devices in the treatment of chronic heart failure. J Card Fail. 2001; 7: 176–182.

132. Wood S. RENEWAL trial: no improvement in CHF with etanercept. HeartWire News, June 11, 2002. Disponible en : http://www.theheart.org .Accessed August 15, 2002.

133. Hughes S. Infliximab harmful in CHF - final results of ATTACH. HeartWire News, June 12, 2002. Disponible en : http://www.theheart.org .Accessed August 15, 2002.

134. Nakano M, Knowlton AA, Dibbs Z, Mann DL. Tumor necrosis factor- confers resistance to injury induced by hypoxic injury in the adult mammalian cardiac myocyte. Circulation. 1998; 97: 1392–1400.

135. Lecour S, Smith RM, Woodward B, Opie LH, Rochette L, Sack MN. Identification of a novel role for sphingolipid signaling in TNF and ischemic preconditioning mediated cardioprotection. J Mol Cell Cardiol. 2002; 34: 509–518.

136. Randomised trial of cholesterol lowering in 444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Sinvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344: 1383-9

137. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with sinvastatin en 20.35 high-risk individuals: a randomized placebo-controlled trial. Lancet 02; 360: 7-22


138. Rauchlaus M, Clark A, Doehner W, Davos C, Sharma R, Coats A et al. The relationship between cholesterol and survival in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2003; 42: 1933-40

139. Takemoto M, Node K, Nakagami H, et al. Statins as antioxidant therapy for preventing cardiac myocite hipertrophy. J Clin Invest 2001; 108: 1429-37

140. Maack C, Kartes T, Kilter H, Schafers AJ, Nickenig G, Bohm M et al. Oxigen free radical release in human failing myocardium is associated with increased activity of Rac-1GTPase and represents a target for statin treatment. Circulation 2003; 108: 1567-73

141. Vaughan CJ, Murphy MB, Buckley BM. Statins do more than just lower cholesterol. Lancet 1996;348:1079-82

142. Horwich TB, MacLellan R, Fonarow GC. Statin therapy is associated with improved survival in ischemic and nonischemic heart failure. J Am Coll Cardiol 2004; 43:642-648.

143. Node K, Fujita M, Kitakaze M, Hori M, Liao J. Short-term statin therapy improves cardiac function in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. Circulation 2003; 108: 839-843

144. Tavazzi L, Tognoni G, Franzosi G, Latini R, Maggioni AP, Marchioli R et al. Rationale and design of the GISSI heart failure trial: a large trial to assess the effects of n-3 polyunsaturated fatty acids and rosuvastatin in symtomatic congestive heart failure. Europ J Heart F 2004;6: 635-641

145. Wojnicz R.,Trzeciak R et al. Low Molecular Heparin Treatment Improves Clinical Outcomes of Patients with Inflammatory Dilated Cardiomyopathy. American Heart Ass. Scientific Session 2004.

Publicación: Septiembre 2005

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- Médico Cardiólogo Universitario Universidad Nacional de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina. - Jefe Sección Cardiología CMP Ramos Mejía, Buenos Aires, Argentina. - Presidente comité miocardiopatías FAC 1996-2000. Federación Argentina de Cardiología. - Vicepresidente FAC 2005. Federación Argentina de Cardiología.

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