Microbiología I Virología 2017 · Virus influenza: mecanismos de variabilidad ... Estacional...
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Seminario 13 Infecciones Virales Agudas Departamento de Microbiología, Parasitología e Inmunología 1ra. Cátedra Microbiología I Virología 2017
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Seminario 13
Infecciones Virales Agudas
Departamento de Microbiologiacutea Parasitologiacutea e Inmunologiacutea
1ra Caacutetedra Microbiologiacutea I
Virologiacutea 2017
Infecciones Virales Agudas
2 Infecciones agudas con puerta de entrada respiratoria Influenza (modelo infeccioacuten localizada) Sarampioacuten (modelo infeccioacuten diseminada)
1 Infecciones agudas con puerta de entrada enteacuterica Rotavirus (modelo infeccioacuten localizada) Enterovirus (modelo infeccioacuten diseminada)
Objetivos
1 Conocer las caracteriacutesticas estructurales de virus causantes de infecciones agudas con puerta de entrada enteacuterica (Modelos rotavirus y enterovirus) y respiratoria (Modelos influenza y sarampioacuten)
2 Comprender las estrategias de replicacioacuten viral diseminacioacuten viacuteas de transmisioacuten y reservorios
3 Comprender los mecanismos patogeacutenicos asociados a las principales enfermedades producidas por cada agente Discutir sus implicancias en el diagnoacutestico epidemiologiacutea y profilaxis de cada infeccioacuten
norovirus
sapovirus
rotavirus astrovirus
adenovirus 40-41
Virus con entrada por viacutea enteacuterica
Virus asociados con
gastroenteritis bull rotavirus
bull calicivirus
bull norovirus
bull sapovirus
bull astrovirus
bull adenovirus 40 41
Virus asociados con
infecciones sisteacutemicas bull enterovirus-polio
bull enterovirus no-polio
bull parechovirus
Rotavirus ARN doble
cadena
segmentado
Entrada oro faringe
Oacutergano blanco Intestino delgado
Replicacioacuten enterocito
Egreso
Virucopria
bullElevada (108-109 norovirus 1012 rotavirus partg heces) bullProlongada ante inmunodeficiencia
bullEstables en el medio ambiente bullBaja dosis infectante (Norovirus 10 virus) bullDiferentes fuentes agua comida
persona-persona
norovirus astrovirus rotavirus adenovirus 40-41
Infecciones localizadas en tracto GI
Principales virus asociados con gastroenteritis en humanos
El enterocito una ceacutelula polarizada
iquest Virus SV5 (simian virus 5 = parainfluenza 5)
Virus estomatitis vesicular
Liberacioacuten de rotavirus por el polo apical de enterocitos
ROTAVIRUS
Rotavirus salud puacuteblica
La infeccioacuten por rotavirus es la causa maacutes comuacuten de diarrea en nintildeos lt5 antildeos
En Ameacuterica Latina cada antildeo se estima que 10 millones de nintildeos padecen la enfermedad de los cuales 2 miIlones son llevados a la consulta 75000 deben ser hospitalizados y 15000 fallecen
Si bien la incidencia de la infeccioacuten por rotavirus es similar en paiacuteses desarrollados y en viacuteas de desarrollo Sin embargo el 80 de las muertes ocurren en este uacuteltimo grupo
En Argentina es responsable de 200000 casos anuales de diarrea aguda y del 30-50 de las muertes por diarrea en nintildeos lt 5 antildeos (Fuente Degiusseppe et al J Med Virol 2017 Mar89(3)423-428 RED
NACIONAL DE VIGILANCIA DE GASTROENTERITIS VIRALES Instituto Malbran)
Infeccioacuten localizada a nivel del intestino
Transmisioacuten por contacto fecal-oral (Alta estabilidad virucopria persistente en el tiempo)
Siacutentomas maacutes comunes fiebre diarrea y voacutemitos
Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
bull Familia Reoviridae
bullSimetriacutea icosaeacutedrica
bull Sin envoltura lipiacutedica
bull ARN dc segmentado
(posibilidad de reasociacioacuten)
bull Enzimas virales para ARNm
bull Replicacioacuten en citoplasma
bull Genoma no infeccioso per se
Electroferotipo diagnoacutestico confirmatorio con valor epidemioloacutegico
Caracteriacutesticas
En el hombre10 serotipos G (G1 G2 G3 G4
G5 G6 G8 G9 G10 y G12) y 9 serotipos P
(P1A P1B P2A P3A P3B P4 P5A P8 y P11)
Clasificacioacuten
Nature Reviews Microbiology 10 165-177 (March 2012)
Adsorcioacuten y entrada (VP4 Ac Siaacutelico)
Maduracioacuten (Proteoacutelisis VP4)
Exocitosis Lisis
Traduccioacuten Endosoma Temprano
DesnudamientoPenetracioacuten
Transcripcioacuten
Replicacioacuten
Ensamblado
Viroplasma NSP2-NSP5
Partiacutecula transitoriamente envuelta ndash VP7
Antagonismo IFN
Shut-off traduccioacuten proteiacutenas celulares
Ciclo de Replicacioacuten
TIEMPO post-infeccioacuten 0 12 horas 24-72 horas 7 diacuteas
REPLICACIOacuteN VIRAL 0 Antiacutegeno parcelar DuoltYeyltIle
Elevado tiacutetulo viral DuoltYey=Ile
0
DIARREA 0 ++++ ++++ 0
LESIOacuteN HISTOPATOLOacuteGICA
No No (rota)
Si (otros)
Atrofia de vellosidades inflamacioacuten infiltrado
mononuclear Vacuolizacioacuten de cel epiteliales
No
Patogeacutenesis I
NSP4 Movilizacioacuten del Ca2+ intracelular
bullDisrupcioacuten del citoesqueleto
bullMenor expresioacuten de disacaridasas
bullInhibicioacuten del los sistemas de co-transporte de Na+
bullNecrosis GASTROENTEROLOGY
20091361939ndash1951
SNE
SNE=Sistema Nervioso
Enteacuterico
Patogeacutenesis III
PLoS Pathog 2011 Jul7(7)e1002115
Rotavirus estimula la liberacioacuten de serotonina por las ceacutelulas
enterocromafines estiacutemulo vagal para la emesis
Patogeacutenesis IV
Progenie
Infeccioacuten dual de un enterocito
por 2 virus parentales
Reasociacioacuten de segmentos geacutenicos
RotaTeq Vacuna pentavalente atenuada Reasociacioacuten virus humanobovino
Reasociacioacuten de segmentos geacutenicos
RV Humano
(WI79) G1P8
Rotavirus Bovino (WC3)
G6P5
RV Humano
(SC2) G2P4
RV Humano
(WI78) G3P8
RV Humano
(BrB) G4P8
WI79-9
(G1P5)
SC2-9 (G2P5) WI78-9 (G3P5) BrB-9 (G4P5) WI79-4
(G6P8)
Infecciones sisteacutemicas con ingreso enteacuterico MODELO ENTEROVIRUS
Familia Picornaviridae Geacutenero Enterovirus Geacutenero Hepatovirus Hepatitis A (virus cuasi-envuelto)
Poliovirus (PVs 3 serotipos)
Echovirus (EchoV 29 serotipos)
Parechovirus (PechoV 6 serotipos)
Coxsackie A (CAV 23 serotipos)
Coxsackie B (CBV 6 serotipos)
Enterovirus (EV68-121)
Clasificacioacuten
Familia Hepeviridae Hepatitis E (virus cuasi-envuelto)
EV no-polio
enterovirus ne virus enteacutericos
Estructura
Capside de simetria icosaedrica
Tamano 20 ndash 30 nm
Virus desnudo
RNA (+) cadena simple Infeccioso
Resistentes a pH acido etanol solventes lipidicos detergentes y
T ambiente
Ciclo de Replicacioacuten
Expresioacuten de hPVR CD155
(Mueller y col Agosto 2005)
Amiacutegdala Placas de Peyer
Apeacutendice
Recto
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Sistema Nervioso Central Conjuntiva Mucosas
Tracto respiratorio superior e inferior Piel
Corazoacuten Hiacutegado
Muacutesculo
Entrada
Egreso
Replicacioacuten en
orofaringe
Replicacioacuten en
Placas de Peyer
Virucopria
Viremia secundaria
Viremia primaria
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Sepsis generalizada por enterovirus
Exantema maacuteculo-papular por EV
Enfermedad Mano-pie-boca por Coxsackie A16
Conjuntivitis hemorraacutegica por EV70
Enfermedad Paraliacutetica por Polio
MIOCARDITIS
POLIOMIELITIS
MENINGITIS
Ag de caacutepside
de polio en
motoneuronas
del asta anterior
izquierda
(modelo
murino)
Deteccioacuten de RNA de polio en ceacutelulas del
asta anterior de meacutedula espinal
Infiltrado
inflamatorio
POLIO
Miocito dantildeado
(Apoptosis) PIE-MANO -BOCA
Diseminacioacuten por viacutea hemaacutetica
Diseminacioacuten viacutea SNC
3 hipoacutetesis
1) Pasaje directo del virus a traveacutes de la BBB despueacutes de la viremia
2) Via axonal retrograda por axones desde musculos a medula espinal y cerebro 3) Caballo de Troya entrada a SNC en ceacutelulas del linaje inmune infectadas
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Patogeacutenesis a nivel celular
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Ceacutelulas NO infectadas
Ceacutelulas infectadas
Patogeacutenesis a nivel celular
Virus Polio Erradicacioacuten
Antildeo 2016
Infecciones virales con viacutea de entrada respiratoria
Sincicial respiratorio
Adenovirus Metapneumovirus humano
Rinovirus Influenza Parainfluenza
Sarampioacuten Parvovirus B19
Infecciones virales con viacutea de entrada respiratoria
Virus influenza
Familia Orthomyxoviridae Geacuteneros bull Influenzavirus A bull Influenzavirus B bull Influenzavirus C bull Thogotovirus
Hemaglutinina H1-H16 Neuraminidasa N1-N9
Envoltura derivada de la membrana celular
Proteiacutenas no
estructurales
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Virus influenza
Neuraminidasa
Hemaglutinina
Tomado de reactomeorg DOI 103180REACT_61453
Receptores y ciclo de replicacioacuten
Bajo pH activa el
canal M2 y los
protones entran al
virioacuten
Bajo pH cambios conformacionales
de la HA que llevan a la fusioacuten con la
membrana
Liberacioacuten de las
RNPs al
citoplasma y
transporte al
nuacutecleo
Robert A Lamb and Robert M Krugs Orthomyxoviridae The
Viruses and Their Replication in Fields Virology Lippincott-Raven
Publishers 1996
Desnudamiento Rol de M2 (canal ioacutenico)
Amantadina
Oseltamivir
Zanamavir
Moscona A N Engl J Med 20053531363-1373
Canal M2
Blancos de accioacuten de antivirales
Entrada Salida
Enfermedades
Faringitis
Laringotraqueobronquitis
Bronquiolitis
Bronquitis
Neumoniacutea
Influenza Cuadros cliacutenicos
Alessandro Boianell et al Viruses 2015 Oct 7(10) 5274ndash5304
Entrada diseminacioacuten y eliminacioacuten
Virus influenza patogeacutenesis a nivel celular
Short KR et al Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Patogeacutenesis rol
de ceacutelulas alveolares epiteliales y endoteliales
Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Bosch et al (2013) PLOS Pathogens 9(1) e1003057
Influenza Patogeacutenesis
CAMBIOS MENORES (drift) por mutaciones puntuales en el genoma eventos estacionales
CAMBIOS MAYORES (shift) por reasociacioacuten de segmentos genoacutemicos eventos pandeacutemicos
Virus influenza mecanismos de variabilidad
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Vacuna anti-influenza
Cambios Menores (drift) Cambios Mayores (shift)
Evolucioacuten del virus influenza
Casos humanos por H1N1
desde virus triple re-asociado
porcino
Casos humanos por H1N1
(triple + influenza A porcino
euroasiaacutetico)
Porcino claacutesico (linaje americano)
Aviar (linaje americano)
Estacional (H3N2)
Porcino (linaje euroasiaacutetico)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
Epideacutemico en cerdos (interhumana
poco eficiente)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
No epideacutemico en cerdos (transmisioacuten
interhumana eficiente)
Virus influenza A (H1N1v) la pandemia de 2009
Exantemas Sarampioacuten Rubeacuteola Parvovirus
Entrada
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus
Virus Juniacuten
Hantavirus
Exantemas
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus B19
(Erythrovirus)
SPH Hantavirus
Diseminacioacuten
sanguiacutenea
Parotiditis
fiebre
hemorraacutegica
argentina
Infecciones sisteacutemicas con ingreso respiratorio
Virus Sarampioacuten
Argentina no presenta casos autoacutectonos desde el antildeo 2000 desde 2009 se han registrado casos importados uacuteltimo brote en el antildeo 2010 (2 casos importados y 15 relacionados a la importacioacuten )
Nuacutemero de casos reportados de sarampioacuten (septiembre 2001-febrero 2016)
Virus Sarampioacuten Importancia en Salud Puacuteblica
Estructura de la partiacutecula viral
Familia Paramyxoviridae Geacutenero Morbillivirus
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
CD150 (SLAM) nectin4
(Vacunas)
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
Ciclo de replicacioacuten
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Siacutentomas cliacutenicos
Replicacioacuten viral
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune I
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Respuesta inmune
Respuesta de citoquinas
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune II
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Cuadro cliacutenico
Exantema maculopapular
Manchas de Koplik
Cuadro cliacutenico
Acumulacioacuten de ceacutelulas mononucleares
Griffin DE FEMS Microbiol Rev 2012 36649-662
No
yce
RS
Tre
nd
s u
n M
icro
bio
logy
20
12
2
04
29
-43
9
Receptores
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten temprana
Etapas de la infeccioacuten
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten tardiacutea Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Tipos celulares infectados
Ceacutelulas del sistema inmune son permisivas a
la infeccioacuten por sarampioacuten
Inmunosupresioacuten
El sistema inmune desarrolla una fuerte
respuesta celular y humoral
Eliminacioacuten de la infeccioacuten
Sistema inmune laquoamigoraquo o laquoenemigoraquo
Adaptado de Moss Wj The Int J Biochemistry 20041380-1385
Proliferacioacuten
anormal
Defectuosa
presentacioacuten
antigeacutenica
Citoquinas
inmuno
moduladoras
Apoptosis de
linfocitos
Perfil Th2
Infeccioacuten y deplecioacuten Transinfeccioacuten de LT
Posibles mecanismos de inmunosupresioacuten
Sarampioacuten Complicaciones neuroloacutegicas
Enfermedad Encefalomielitis aguda diseminada (ADEM)
Encefalitis con cuerpos de inclusioacuten (MIBE)
Panencefalitis esclerosante subaguda (PEES)
Hospedador Normal Inmunosuprimido Normal
Edad de Infeccioacuten gt2 antildeos Indistinto lt 2 antildeos
Virus en cerebro No Si Si
Incidencia 11000 11000000
Patologiacutea Inflamacioacuten
desmielinizacioacuten
Cuerpos de inclusioacuten
Cuerpos de inclusioacuten inflamacioacuten
Curso Monofaacutesico semanas Progresivo meses Progresivo antildeos
Tutoriacutea Seminario Nro 2
bull Problema 1
bull Ud comenzoacute a trabajar recientemente en el Ministerio de Salud de la Nacioacuten como meacutedico epidemioacutelogo Junto a sus colegas realizoacute un anaacutelisis retrospectivo de los datos recabados a partir de fichas de denuncia epidemioloacutegica y confeccionoacute el siguiente graacutefico
bull Discuta con su tutor queacute concluye a partir del mismo
Responda Verdadero o Falso seguacuten corresponda
bull El mayor nuacutemero de casos se observa durante los meses de invierno ya que el virus no sobrevive a temperaturas templadas o elevadas
bull Las pandemias por virus influenza pueden ser ocasionadas uacutenicamente por el geacutenero A ya que es el uacutenico que posee un genoma segmentado
bull La morbimortalidad de los adultos mayores de 60 antildeos que padecieron infeccioacuten respiratoria por virus influenza A H1N1 en el antildeo 2009 fue menor que en otros grupos etarios ya que la inmunosenescencia actuoacute como factor protector evitando el dantildeo por la respuesta inmune exacerbada
bull La erradicacioacuten del virus influenza es posible si la vacunacioacuten fuera masiva y no se limitara a grupos de riesgo
bull Cuando se produce un salto de especie no existe re asociacioacuten genoacutemica la virulencia de la infeccioacuten seraacute muy alta pero la patogenicidad de la misma seraacute limitada
Problema 2 bull La miocarditis de etiologiacutea infecciosa es una patologiacutea de extremada
gravedad Se ha comprobado que en etapas tardiacuteas de su evolucioacuten un predictor de riesgo fidedigno es el grado de fibrosis miocaacuterdica Esta uacuteltima es directamente proporcional al nivel de afectacioacuten de la contractilidad cardiaca y la disfuncioacuten ventricular
bull Existen datos recientes que ponen de manifiesto el rol protector que tienen los linfoctios Treg en procesos fibrogeacutenicos haciendo sumamente atractivo estudiar su comportamiento durante el curso de las miocarditis de origen viral
bull Con dicha finalidad se llevaron a cabo los siguientes experimentos en ratones
bull Se seleccionaron 20 ratones a los cuales se les inyecta viacutea intra
peritoneal coxsackie virus B3 (CVB3) bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica entre la semana 0 y la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les inyectoacute por viacutea intraperitoneal anti-CD25+ para simular una deplecioacuten del pool de linfocitos Treg
bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore
una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x10⁶ linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3
bull A continuacioacuten se midioacute la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una
conclusioacuten
bull De los 20 ratones originales se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x106
linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3 Una hora antes de la infeccioacuten con CVB3 se les infundioacute ademaacutes anti-IL 10 (dos veces por semana durante 4 semanas)
bull Se prosiguioacute la medicioacuten de la fibrosis miocaacuterdica desde la semana 0 a la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
Elabore junto a su tutor las conclusiones finales de este experimento iquestCoacutemo cree que se comportaraacuten los siguientes factores celulares en
el transcurso de una miocarditis viral
bull
bull Vincule los elementos de una y otra columna seguacuten considere adecuado bull Linfocitos B bull NK bull Linfocitos Citotoacutexicos bull Linfocitos T reg bull Linfocitos T helper 1 bull Linfocitos T helper 2 bull
ndash Efectores de la inmunidad celular provoca apoptosis de ceacutelulas infectadas en etapas tardiacuteas de la infeccioacuten
ndash Suprimen inflamacioacuten liberando citoquinas como IL10 ndash Producen anticuerpos especiacuteficos indispensables para lograr la eliminacioacuten viral ndash Reconocen y eliminan ceacutelulas infectadas en etapas agudas de la infeccioacuten ndash Asociados a respuesta inmune humoral ndash Asociados a respuesta inmune celular mediada por INF
Problema 3
bull En el antildeo 2009 Ud se encuentra trabajando en un hospital del Noreste Argentino y recibe en su guardia a un nintildeo de 3 antildeos de edad que presenta la siguiente sintomatologiacutea
bull Dolor abdominal signos de deshidratacioacuten grave voacutemitos fiebre y diarrea acuosa de 3 diacuteas de evolucioacuten
bull Se decide internarlo por el cuadro de deshidratacioacuten que presenta La madre reporta que recientemente el hermano mayor habiacutea padecido diarreas aunque con menor cuantiacutea
bull iquestQueacute agentes pueden estar ocasionando esta sintomatologiacutea bull iquestCuaacutel es el agente viral maacutes importante como productor de diarreas
en menores de 5 antildeos bull iquestCoacutemo se produce la transmisioacuten de esta virosis
Describa brevemente la estructura del virus
iquestCuaacuteles son los mecanismos que utilizan los rotavirus para producir dantildentildeo tisular
Figura 1
Figura 2
Figura 1 Mecanismo potencial de la patogeacutenesis e inmunidad por rotavirus (Adaptado de Angel et al Nature Reviews Microbiology 2007)
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
en el metabolismo de proteiacutenas de membrana induciendo malabsorcioacuten o diarrea osmoacutetica
bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
bull Durante la transcitosis la IgA secretoria puede actuar sobre la replicacioacuten virall
bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
Infecciones Virales Agudas
2 Infecciones agudas con puerta de entrada respiratoria Influenza (modelo infeccioacuten localizada) Sarampioacuten (modelo infeccioacuten diseminada)
1 Infecciones agudas con puerta de entrada enteacuterica Rotavirus (modelo infeccioacuten localizada) Enterovirus (modelo infeccioacuten diseminada)
Objetivos
1 Conocer las caracteriacutesticas estructurales de virus causantes de infecciones agudas con puerta de entrada enteacuterica (Modelos rotavirus y enterovirus) y respiratoria (Modelos influenza y sarampioacuten)
2 Comprender las estrategias de replicacioacuten viral diseminacioacuten viacuteas de transmisioacuten y reservorios
3 Comprender los mecanismos patogeacutenicos asociados a las principales enfermedades producidas por cada agente Discutir sus implicancias en el diagnoacutestico epidemiologiacutea y profilaxis de cada infeccioacuten
norovirus
sapovirus
rotavirus astrovirus
adenovirus 40-41
Virus con entrada por viacutea enteacuterica
Virus asociados con
gastroenteritis bull rotavirus
bull calicivirus
bull norovirus
bull sapovirus
bull astrovirus
bull adenovirus 40 41
Virus asociados con
infecciones sisteacutemicas bull enterovirus-polio
bull enterovirus no-polio
bull parechovirus
Rotavirus ARN doble
cadena
segmentado
Entrada oro faringe
Oacutergano blanco Intestino delgado
Replicacioacuten enterocito
Egreso
Virucopria
bullElevada (108-109 norovirus 1012 rotavirus partg heces) bullProlongada ante inmunodeficiencia
bullEstables en el medio ambiente bullBaja dosis infectante (Norovirus 10 virus) bullDiferentes fuentes agua comida
persona-persona
norovirus astrovirus rotavirus adenovirus 40-41
Infecciones localizadas en tracto GI
Principales virus asociados con gastroenteritis en humanos
El enterocito una ceacutelula polarizada
iquest Virus SV5 (simian virus 5 = parainfluenza 5)
Virus estomatitis vesicular
Liberacioacuten de rotavirus por el polo apical de enterocitos
ROTAVIRUS
Rotavirus salud puacuteblica
La infeccioacuten por rotavirus es la causa maacutes comuacuten de diarrea en nintildeos lt5 antildeos
En Ameacuterica Latina cada antildeo se estima que 10 millones de nintildeos padecen la enfermedad de los cuales 2 miIlones son llevados a la consulta 75000 deben ser hospitalizados y 15000 fallecen
Si bien la incidencia de la infeccioacuten por rotavirus es similar en paiacuteses desarrollados y en viacuteas de desarrollo Sin embargo el 80 de las muertes ocurren en este uacuteltimo grupo
En Argentina es responsable de 200000 casos anuales de diarrea aguda y del 30-50 de las muertes por diarrea en nintildeos lt 5 antildeos (Fuente Degiusseppe et al J Med Virol 2017 Mar89(3)423-428 RED
NACIONAL DE VIGILANCIA DE GASTROENTERITIS VIRALES Instituto Malbran)
Infeccioacuten localizada a nivel del intestino
Transmisioacuten por contacto fecal-oral (Alta estabilidad virucopria persistente en el tiempo)
Siacutentomas maacutes comunes fiebre diarrea y voacutemitos
Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
bull Familia Reoviridae
bullSimetriacutea icosaeacutedrica
bull Sin envoltura lipiacutedica
bull ARN dc segmentado
(posibilidad de reasociacioacuten)
bull Enzimas virales para ARNm
bull Replicacioacuten en citoplasma
bull Genoma no infeccioso per se
Electroferotipo diagnoacutestico confirmatorio con valor epidemioloacutegico
Caracteriacutesticas
En el hombre10 serotipos G (G1 G2 G3 G4
G5 G6 G8 G9 G10 y G12) y 9 serotipos P
(P1A P1B P2A P3A P3B P4 P5A P8 y P11)
Clasificacioacuten
Nature Reviews Microbiology 10 165-177 (March 2012)
Adsorcioacuten y entrada (VP4 Ac Siaacutelico)
Maduracioacuten (Proteoacutelisis VP4)
Exocitosis Lisis
Traduccioacuten Endosoma Temprano
DesnudamientoPenetracioacuten
Transcripcioacuten
Replicacioacuten
Ensamblado
Viroplasma NSP2-NSP5
Partiacutecula transitoriamente envuelta ndash VP7
Antagonismo IFN
Shut-off traduccioacuten proteiacutenas celulares
Ciclo de Replicacioacuten
TIEMPO post-infeccioacuten 0 12 horas 24-72 horas 7 diacuteas
REPLICACIOacuteN VIRAL 0 Antiacutegeno parcelar DuoltYeyltIle
Elevado tiacutetulo viral DuoltYey=Ile
0
DIARREA 0 ++++ ++++ 0
LESIOacuteN HISTOPATOLOacuteGICA
No No (rota)
Si (otros)
Atrofia de vellosidades inflamacioacuten infiltrado
mononuclear Vacuolizacioacuten de cel epiteliales
No
Patogeacutenesis I
NSP4 Movilizacioacuten del Ca2+ intracelular
bullDisrupcioacuten del citoesqueleto
bullMenor expresioacuten de disacaridasas
bullInhibicioacuten del los sistemas de co-transporte de Na+
bullNecrosis GASTROENTEROLOGY
20091361939ndash1951
SNE
SNE=Sistema Nervioso
Enteacuterico
Patogeacutenesis III
PLoS Pathog 2011 Jul7(7)e1002115
Rotavirus estimula la liberacioacuten de serotonina por las ceacutelulas
enterocromafines estiacutemulo vagal para la emesis
Patogeacutenesis IV
Progenie
Infeccioacuten dual de un enterocito
por 2 virus parentales
Reasociacioacuten de segmentos geacutenicos
RotaTeq Vacuna pentavalente atenuada Reasociacioacuten virus humanobovino
Reasociacioacuten de segmentos geacutenicos
RV Humano
(WI79) G1P8
Rotavirus Bovino (WC3)
G6P5
RV Humano
(SC2) G2P4
RV Humano
(WI78) G3P8
RV Humano
(BrB) G4P8
WI79-9
(G1P5)
SC2-9 (G2P5) WI78-9 (G3P5) BrB-9 (G4P5) WI79-4
(G6P8)
Infecciones sisteacutemicas con ingreso enteacuterico MODELO ENTEROVIRUS
Familia Picornaviridae Geacutenero Enterovirus Geacutenero Hepatovirus Hepatitis A (virus cuasi-envuelto)
Poliovirus (PVs 3 serotipos)
Echovirus (EchoV 29 serotipos)
Parechovirus (PechoV 6 serotipos)
Coxsackie A (CAV 23 serotipos)
Coxsackie B (CBV 6 serotipos)
Enterovirus (EV68-121)
Clasificacioacuten
Familia Hepeviridae Hepatitis E (virus cuasi-envuelto)
EV no-polio
enterovirus ne virus enteacutericos
Estructura
Capside de simetria icosaedrica
Tamano 20 ndash 30 nm
Virus desnudo
RNA (+) cadena simple Infeccioso
Resistentes a pH acido etanol solventes lipidicos detergentes y
T ambiente
Ciclo de Replicacioacuten
Expresioacuten de hPVR CD155
(Mueller y col Agosto 2005)
Amiacutegdala Placas de Peyer
Apeacutendice
Recto
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Sistema Nervioso Central Conjuntiva Mucosas
Tracto respiratorio superior e inferior Piel
Corazoacuten Hiacutegado
Muacutesculo
Entrada
Egreso
Replicacioacuten en
orofaringe
Replicacioacuten en
Placas de Peyer
Virucopria
Viremia secundaria
Viremia primaria
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Sepsis generalizada por enterovirus
Exantema maacuteculo-papular por EV
Enfermedad Mano-pie-boca por Coxsackie A16
Conjuntivitis hemorraacutegica por EV70
Enfermedad Paraliacutetica por Polio
MIOCARDITIS
POLIOMIELITIS
MENINGITIS
Ag de caacutepside
de polio en
motoneuronas
del asta anterior
izquierda
(modelo
murino)
Deteccioacuten de RNA de polio en ceacutelulas del
asta anterior de meacutedula espinal
Infiltrado
inflamatorio
POLIO
Miocito dantildeado
(Apoptosis) PIE-MANO -BOCA
Diseminacioacuten por viacutea hemaacutetica
Diseminacioacuten viacutea SNC
3 hipoacutetesis
1) Pasaje directo del virus a traveacutes de la BBB despueacutes de la viremia
2) Via axonal retrograda por axones desde musculos a medula espinal y cerebro 3) Caballo de Troya entrada a SNC en ceacutelulas del linaje inmune infectadas
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Patogeacutenesis a nivel celular
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Ceacutelulas NO infectadas
Ceacutelulas infectadas
Patogeacutenesis a nivel celular
Virus Polio Erradicacioacuten
Antildeo 2016
Infecciones virales con viacutea de entrada respiratoria
Sincicial respiratorio
Adenovirus Metapneumovirus humano
Rinovirus Influenza Parainfluenza
Sarampioacuten Parvovirus B19
Infecciones virales con viacutea de entrada respiratoria
Virus influenza
Familia Orthomyxoviridae Geacuteneros bull Influenzavirus A bull Influenzavirus B bull Influenzavirus C bull Thogotovirus
Hemaglutinina H1-H16 Neuraminidasa N1-N9
Envoltura derivada de la membrana celular
Proteiacutenas no
estructurales
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Virus influenza
Neuraminidasa
Hemaglutinina
Tomado de reactomeorg DOI 103180REACT_61453
Receptores y ciclo de replicacioacuten
Bajo pH activa el
canal M2 y los
protones entran al
virioacuten
Bajo pH cambios conformacionales
de la HA que llevan a la fusioacuten con la
membrana
Liberacioacuten de las
RNPs al
citoplasma y
transporte al
nuacutecleo
Robert A Lamb and Robert M Krugs Orthomyxoviridae The
Viruses and Their Replication in Fields Virology Lippincott-Raven
Publishers 1996
Desnudamiento Rol de M2 (canal ioacutenico)
Amantadina
Oseltamivir
Zanamavir
Moscona A N Engl J Med 20053531363-1373
Canal M2
Blancos de accioacuten de antivirales
Entrada Salida
Enfermedades
Faringitis
Laringotraqueobronquitis
Bronquiolitis
Bronquitis
Neumoniacutea
Influenza Cuadros cliacutenicos
Alessandro Boianell et al Viruses 2015 Oct 7(10) 5274ndash5304
Entrada diseminacioacuten y eliminacioacuten
Virus influenza patogeacutenesis a nivel celular
Short KR et al Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Patogeacutenesis rol
de ceacutelulas alveolares epiteliales y endoteliales
Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Bosch et al (2013) PLOS Pathogens 9(1) e1003057
Influenza Patogeacutenesis
CAMBIOS MENORES (drift) por mutaciones puntuales en el genoma eventos estacionales
CAMBIOS MAYORES (shift) por reasociacioacuten de segmentos genoacutemicos eventos pandeacutemicos
Virus influenza mecanismos de variabilidad
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Vacuna anti-influenza
Cambios Menores (drift) Cambios Mayores (shift)
Evolucioacuten del virus influenza
Casos humanos por H1N1
desde virus triple re-asociado
porcino
Casos humanos por H1N1
(triple + influenza A porcino
euroasiaacutetico)
Porcino claacutesico (linaje americano)
Aviar (linaje americano)
Estacional (H3N2)
Porcino (linaje euroasiaacutetico)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
Epideacutemico en cerdos (interhumana
poco eficiente)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
No epideacutemico en cerdos (transmisioacuten
interhumana eficiente)
Virus influenza A (H1N1v) la pandemia de 2009
Exantemas Sarampioacuten Rubeacuteola Parvovirus
Entrada
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus
Virus Juniacuten
Hantavirus
Exantemas
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus B19
(Erythrovirus)
SPH Hantavirus
Diseminacioacuten
sanguiacutenea
Parotiditis
fiebre
hemorraacutegica
argentina
Infecciones sisteacutemicas con ingreso respiratorio
Virus Sarampioacuten
Argentina no presenta casos autoacutectonos desde el antildeo 2000 desde 2009 se han registrado casos importados uacuteltimo brote en el antildeo 2010 (2 casos importados y 15 relacionados a la importacioacuten )
Nuacutemero de casos reportados de sarampioacuten (septiembre 2001-febrero 2016)
Virus Sarampioacuten Importancia en Salud Puacuteblica
Estructura de la partiacutecula viral
Familia Paramyxoviridae Geacutenero Morbillivirus
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
CD150 (SLAM) nectin4
(Vacunas)
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
Ciclo de replicacioacuten
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Siacutentomas cliacutenicos
Replicacioacuten viral
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune I
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Respuesta inmune
Respuesta de citoquinas
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune II
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Cuadro cliacutenico
Exantema maculopapular
Manchas de Koplik
Cuadro cliacutenico
Acumulacioacuten de ceacutelulas mononucleares
Griffin DE FEMS Microbiol Rev 2012 36649-662
No
yce
RS
Tre
nd
s u
n M
icro
bio
logy
20
12
2
04
29
-43
9
Receptores
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten temprana
Etapas de la infeccioacuten
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten tardiacutea Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Tipos celulares infectados
Ceacutelulas del sistema inmune son permisivas a
la infeccioacuten por sarampioacuten
Inmunosupresioacuten
El sistema inmune desarrolla una fuerte
respuesta celular y humoral
Eliminacioacuten de la infeccioacuten
Sistema inmune laquoamigoraquo o laquoenemigoraquo
Adaptado de Moss Wj The Int J Biochemistry 20041380-1385
Proliferacioacuten
anormal
Defectuosa
presentacioacuten
antigeacutenica
Citoquinas
inmuno
moduladoras
Apoptosis de
linfocitos
Perfil Th2
Infeccioacuten y deplecioacuten Transinfeccioacuten de LT
Posibles mecanismos de inmunosupresioacuten
Sarampioacuten Complicaciones neuroloacutegicas
Enfermedad Encefalomielitis aguda diseminada (ADEM)
Encefalitis con cuerpos de inclusioacuten (MIBE)
Panencefalitis esclerosante subaguda (PEES)
Hospedador Normal Inmunosuprimido Normal
Edad de Infeccioacuten gt2 antildeos Indistinto lt 2 antildeos
Virus en cerebro No Si Si
Incidencia 11000 11000000
Patologiacutea Inflamacioacuten
desmielinizacioacuten
Cuerpos de inclusioacuten
Cuerpos de inclusioacuten inflamacioacuten
Curso Monofaacutesico semanas Progresivo meses Progresivo antildeos
Tutoriacutea Seminario Nro 2
bull Problema 1
bull Ud comenzoacute a trabajar recientemente en el Ministerio de Salud de la Nacioacuten como meacutedico epidemioacutelogo Junto a sus colegas realizoacute un anaacutelisis retrospectivo de los datos recabados a partir de fichas de denuncia epidemioloacutegica y confeccionoacute el siguiente graacutefico
bull Discuta con su tutor queacute concluye a partir del mismo
Responda Verdadero o Falso seguacuten corresponda
bull El mayor nuacutemero de casos se observa durante los meses de invierno ya que el virus no sobrevive a temperaturas templadas o elevadas
bull Las pandemias por virus influenza pueden ser ocasionadas uacutenicamente por el geacutenero A ya que es el uacutenico que posee un genoma segmentado
bull La morbimortalidad de los adultos mayores de 60 antildeos que padecieron infeccioacuten respiratoria por virus influenza A H1N1 en el antildeo 2009 fue menor que en otros grupos etarios ya que la inmunosenescencia actuoacute como factor protector evitando el dantildeo por la respuesta inmune exacerbada
bull La erradicacioacuten del virus influenza es posible si la vacunacioacuten fuera masiva y no se limitara a grupos de riesgo
bull Cuando se produce un salto de especie no existe re asociacioacuten genoacutemica la virulencia de la infeccioacuten seraacute muy alta pero la patogenicidad de la misma seraacute limitada
Problema 2 bull La miocarditis de etiologiacutea infecciosa es una patologiacutea de extremada
gravedad Se ha comprobado que en etapas tardiacuteas de su evolucioacuten un predictor de riesgo fidedigno es el grado de fibrosis miocaacuterdica Esta uacuteltima es directamente proporcional al nivel de afectacioacuten de la contractilidad cardiaca y la disfuncioacuten ventricular
bull Existen datos recientes que ponen de manifiesto el rol protector que tienen los linfoctios Treg en procesos fibrogeacutenicos haciendo sumamente atractivo estudiar su comportamiento durante el curso de las miocarditis de origen viral
bull Con dicha finalidad se llevaron a cabo los siguientes experimentos en ratones
bull Se seleccionaron 20 ratones a los cuales se les inyecta viacutea intra
peritoneal coxsackie virus B3 (CVB3) bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica entre la semana 0 y la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les inyectoacute por viacutea intraperitoneal anti-CD25+ para simular una deplecioacuten del pool de linfocitos Treg
bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore
una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x10⁶ linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3
bull A continuacioacuten se midioacute la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una
conclusioacuten
bull De los 20 ratones originales se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x106
linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3 Una hora antes de la infeccioacuten con CVB3 se les infundioacute ademaacutes anti-IL 10 (dos veces por semana durante 4 semanas)
bull Se prosiguioacute la medicioacuten de la fibrosis miocaacuterdica desde la semana 0 a la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
Elabore junto a su tutor las conclusiones finales de este experimento iquestCoacutemo cree que se comportaraacuten los siguientes factores celulares en
el transcurso de una miocarditis viral
bull
bull Vincule los elementos de una y otra columna seguacuten considere adecuado bull Linfocitos B bull NK bull Linfocitos Citotoacutexicos bull Linfocitos T reg bull Linfocitos T helper 1 bull Linfocitos T helper 2 bull
ndash Efectores de la inmunidad celular provoca apoptosis de ceacutelulas infectadas en etapas tardiacuteas de la infeccioacuten
ndash Suprimen inflamacioacuten liberando citoquinas como IL10 ndash Producen anticuerpos especiacuteficos indispensables para lograr la eliminacioacuten viral ndash Reconocen y eliminan ceacutelulas infectadas en etapas agudas de la infeccioacuten ndash Asociados a respuesta inmune humoral ndash Asociados a respuesta inmune celular mediada por INF
Problema 3
bull En el antildeo 2009 Ud se encuentra trabajando en un hospital del Noreste Argentino y recibe en su guardia a un nintildeo de 3 antildeos de edad que presenta la siguiente sintomatologiacutea
bull Dolor abdominal signos de deshidratacioacuten grave voacutemitos fiebre y diarrea acuosa de 3 diacuteas de evolucioacuten
bull Se decide internarlo por el cuadro de deshidratacioacuten que presenta La madre reporta que recientemente el hermano mayor habiacutea padecido diarreas aunque con menor cuantiacutea
bull iquestQueacute agentes pueden estar ocasionando esta sintomatologiacutea bull iquestCuaacutel es el agente viral maacutes importante como productor de diarreas
en menores de 5 antildeos bull iquestCoacutemo se produce la transmisioacuten de esta virosis
Describa brevemente la estructura del virus
iquestCuaacuteles son los mecanismos que utilizan los rotavirus para producir dantildentildeo tisular
Figura 1
Figura 2
Figura 1 Mecanismo potencial de la patogeacutenesis e inmunidad por rotavirus (Adaptado de Angel et al Nature Reviews Microbiology 2007)
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
en el metabolismo de proteiacutenas de membrana induciendo malabsorcioacuten o diarrea osmoacutetica
bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
bull Durante la transcitosis la IgA secretoria puede actuar sobre la replicacioacuten virall
bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
Objetivos
1 Conocer las caracteriacutesticas estructurales de virus causantes de infecciones agudas con puerta de entrada enteacuterica (Modelos rotavirus y enterovirus) y respiratoria (Modelos influenza y sarampioacuten)
2 Comprender las estrategias de replicacioacuten viral diseminacioacuten viacuteas de transmisioacuten y reservorios
3 Comprender los mecanismos patogeacutenicos asociados a las principales enfermedades producidas por cada agente Discutir sus implicancias en el diagnoacutestico epidemiologiacutea y profilaxis de cada infeccioacuten
norovirus
sapovirus
rotavirus astrovirus
adenovirus 40-41
Virus con entrada por viacutea enteacuterica
Virus asociados con
gastroenteritis bull rotavirus
bull calicivirus
bull norovirus
bull sapovirus
bull astrovirus
bull adenovirus 40 41
Virus asociados con
infecciones sisteacutemicas bull enterovirus-polio
bull enterovirus no-polio
bull parechovirus
Rotavirus ARN doble
cadena
segmentado
Entrada oro faringe
Oacutergano blanco Intestino delgado
Replicacioacuten enterocito
Egreso
Virucopria
bullElevada (108-109 norovirus 1012 rotavirus partg heces) bullProlongada ante inmunodeficiencia
bullEstables en el medio ambiente bullBaja dosis infectante (Norovirus 10 virus) bullDiferentes fuentes agua comida
persona-persona
norovirus astrovirus rotavirus adenovirus 40-41
Infecciones localizadas en tracto GI
Principales virus asociados con gastroenteritis en humanos
El enterocito una ceacutelula polarizada
iquest Virus SV5 (simian virus 5 = parainfluenza 5)
Virus estomatitis vesicular
Liberacioacuten de rotavirus por el polo apical de enterocitos
ROTAVIRUS
Rotavirus salud puacuteblica
La infeccioacuten por rotavirus es la causa maacutes comuacuten de diarrea en nintildeos lt5 antildeos
En Ameacuterica Latina cada antildeo se estima que 10 millones de nintildeos padecen la enfermedad de los cuales 2 miIlones son llevados a la consulta 75000 deben ser hospitalizados y 15000 fallecen
Si bien la incidencia de la infeccioacuten por rotavirus es similar en paiacuteses desarrollados y en viacuteas de desarrollo Sin embargo el 80 de las muertes ocurren en este uacuteltimo grupo
En Argentina es responsable de 200000 casos anuales de diarrea aguda y del 30-50 de las muertes por diarrea en nintildeos lt 5 antildeos (Fuente Degiusseppe et al J Med Virol 2017 Mar89(3)423-428 RED
NACIONAL DE VIGILANCIA DE GASTROENTERITIS VIRALES Instituto Malbran)
Infeccioacuten localizada a nivel del intestino
Transmisioacuten por contacto fecal-oral (Alta estabilidad virucopria persistente en el tiempo)
Siacutentomas maacutes comunes fiebre diarrea y voacutemitos
Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
bull Familia Reoviridae
bullSimetriacutea icosaeacutedrica
bull Sin envoltura lipiacutedica
bull ARN dc segmentado
(posibilidad de reasociacioacuten)
bull Enzimas virales para ARNm
bull Replicacioacuten en citoplasma
bull Genoma no infeccioso per se
Electroferotipo diagnoacutestico confirmatorio con valor epidemioloacutegico
Caracteriacutesticas
En el hombre10 serotipos G (G1 G2 G3 G4
G5 G6 G8 G9 G10 y G12) y 9 serotipos P
(P1A P1B P2A P3A P3B P4 P5A P8 y P11)
Clasificacioacuten
Nature Reviews Microbiology 10 165-177 (March 2012)
Adsorcioacuten y entrada (VP4 Ac Siaacutelico)
Maduracioacuten (Proteoacutelisis VP4)
Exocitosis Lisis
Traduccioacuten Endosoma Temprano
DesnudamientoPenetracioacuten
Transcripcioacuten
Replicacioacuten
Ensamblado
Viroplasma NSP2-NSP5
Partiacutecula transitoriamente envuelta ndash VP7
Antagonismo IFN
Shut-off traduccioacuten proteiacutenas celulares
Ciclo de Replicacioacuten
TIEMPO post-infeccioacuten 0 12 horas 24-72 horas 7 diacuteas
REPLICACIOacuteN VIRAL 0 Antiacutegeno parcelar DuoltYeyltIle
Elevado tiacutetulo viral DuoltYey=Ile
0
DIARREA 0 ++++ ++++ 0
LESIOacuteN HISTOPATOLOacuteGICA
No No (rota)
Si (otros)
Atrofia de vellosidades inflamacioacuten infiltrado
mononuclear Vacuolizacioacuten de cel epiteliales
No
Patogeacutenesis I
NSP4 Movilizacioacuten del Ca2+ intracelular
bullDisrupcioacuten del citoesqueleto
bullMenor expresioacuten de disacaridasas
bullInhibicioacuten del los sistemas de co-transporte de Na+
bullNecrosis GASTROENTEROLOGY
20091361939ndash1951
SNE
SNE=Sistema Nervioso
Enteacuterico
Patogeacutenesis III
PLoS Pathog 2011 Jul7(7)e1002115
Rotavirus estimula la liberacioacuten de serotonina por las ceacutelulas
enterocromafines estiacutemulo vagal para la emesis
Patogeacutenesis IV
Progenie
Infeccioacuten dual de un enterocito
por 2 virus parentales
Reasociacioacuten de segmentos geacutenicos
RotaTeq Vacuna pentavalente atenuada Reasociacioacuten virus humanobovino
Reasociacioacuten de segmentos geacutenicos
RV Humano
(WI79) G1P8
Rotavirus Bovino (WC3)
G6P5
RV Humano
(SC2) G2P4
RV Humano
(WI78) G3P8
RV Humano
(BrB) G4P8
WI79-9
(G1P5)
SC2-9 (G2P5) WI78-9 (G3P5) BrB-9 (G4P5) WI79-4
(G6P8)
Infecciones sisteacutemicas con ingreso enteacuterico MODELO ENTEROVIRUS
Familia Picornaviridae Geacutenero Enterovirus Geacutenero Hepatovirus Hepatitis A (virus cuasi-envuelto)
Poliovirus (PVs 3 serotipos)
Echovirus (EchoV 29 serotipos)
Parechovirus (PechoV 6 serotipos)
Coxsackie A (CAV 23 serotipos)
Coxsackie B (CBV 6 serotipos)
Enterovirus (EV68-121)
Clasificacioacuten
Familia Hepeviridae Hepatitis E (virus cuasi-envuelto)
EV no-polio
enterovirus ne virus enteacutericos
Estructura
Capside de simetria icosaedrica
Tamano 20 ndash 30 nm
Virus desnudo
RNA (+) cadena simple Infeccioso
Resistentes a pH acido etanol solventes lipidicos detergentes y
T ambiente
Ciclo de Replicacioacuten
Expresioacuten de hPVR CD155
(Mueller y col Agosto 2005)
Amiacutegdala Placas de Peyer
Apeacutendice
Recto
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Sistema Nervioso Central Conjuntiva Mucosas
Tracto respiratorio superior e inferior Piel
Corazoacuten Hiacutegado
Muacutesculo
Entrada
Egreso
Replicacioacuten en
orofaringe
Replicacioacuten en
Placas de Peyer
Virucopria
Viremia secundaria
Viremia primaria
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Sepsis generalizada por enterovirus
Exantema maacuteculo-papular por EV
Enfermedad Mano-pie-boca por Coxsackie A16
Conjuntivitis hemorraacutegica por EV70
Enfermedad Paraliacutetica por Polio
MIOCARDITIS
POLIOMIELITIS
MENINGITIS
Ag de caacutepside
de polio en
motoneuronas
del asta anterior
izquierda
(modelo
murino)
Deteccioacuten de RNA de polio en ceacutelulas del
asta anterior de meacutedula espinal
Infiltrado
inflamatorio
POLIO
Miocito dantildeado
(Apoptosis) PIE-MANO -BOCA
Diseminacioacuten por viacutea hemaacutetica
Diseminacioacuten viacutea SNC
3 hipoacutetesis
1) Pasaje directo del virus a traveacutes de la BBB despueacutes de la viremia
2) Via axonal retrograda por axones desde musculos a medula espinal y cerebro 3) Caballo de Troya entrada a SNC en ceacutelulas del linaje inmune infectadas
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Patogeacutenesis a nivel celular
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Ceacutelulas NO infectadas
Ceacutelulas infectadas
Patogeacutenesis a nivel celular
Virus Polio Erradicacioacuten
Antildeo 2016
Infecciones virales con viacutea de entrada respiratoria
Sincicial respiratorio
Adenovirus Metapneumovirus humano
Rinovirus Influenza Parainfluenza
Sarampioacuten Parvovirus B19
Infecciones virales con viacutea de entrada respiratoria
Virus influenza
Familia Orthomyxoviridae Geacuteneros bull Influenzavirus A bull Influenzavirus B bull Influenzavirus C bull Thogotovirus
Hemaglutinina H1-H16 Neuraminidasa N1-N9
Envoltura derivada de la membrana celular
Proteiacutenas no
estructurales
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Virus influenza
Neuraminidasa
Hemaglutinina
Tomado de reactomeorg DOI 103180REACT_61453
Receptores y ciclo de replicacioacuten
Bajo pH activa el
canal M2 y los
protones entran al
virioacuten
Bajo pH cambios conformacionales
de la HA que llevan a la fusioacuten con la
membrana
Liberacioacuten de las
RNPs al
citoplasma y
transporte al
nuacutecleo
Robert A Lamb and Robert M Krugs Orthomyxoviridae The
Viruses and Their Replication in Fields Virology Lippincott-Raven
Publishers 1996
Desnudamiento Rol de M2 (canal ioacutenico)
Amantadina
Oseltamivir
Zanamavir
Moscona A N Engl J Med 20053531363-1373
Canal M2
Blancos de accioacuten de antivirales
Entrada Salida
Enfermedades
Faringitis
Laringotraqueobronquitis
Bronquiolitis
Bronquitis
Neumoniacutea
Influenza Cuadros cliacutenicos
Alessandro Boianell et al Viruses 2015 Oct 7(10) 5274ndash5304
Entrada diseminacioacuten y eliminacioacuten
Virus influenza patogeacutenesis a nivel celular
Short KR et al Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Patogeacutenesis rol
de ceacutelulas alveolares epiteliales y endoteliales
Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Bosch et al (2013) PLOS Pathogens 9(1) e1003057
Influenza Patogeacutenesis
CAMBIOS MENORES (drift) por mutaciones puntuales en el genoma eventos estacionales
CAMBIOS MAYORES (shift) por reasociacioacuten de segmentos genoacutemicos eventos pandeacutemicos
Virus influenza mecanismos de variabilidad
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Vacuna anti-influenza
Cambios Menores (drift) Cambios Mayores (shift)
Evolucioacuten del virus influenza
Casos humanos por H1N1
desde virus triple re-asociado
porcino
Casos humanos por H1N1
(triple + influenza A porcino
euroasiaacutetico)
Porcino claacutesico (linaje americano)
Aviar (linaje americano)
Estacional (H3N2)
Porcino (linaje euroasiaacutetico)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
Epideacutemico en cerdos (interhumana
poco eficiente)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
No epideacutemico en cerdos (transmisioacuten
interhumana eficiente)
Virus influenza A (H1N1v) la pandemia de 2009
Exantemas Sarampioacuten Rubeacuteola Parvovirus
Entrada
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus
Virus Juniacuten
Hantavirus
Exantemas
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus B19
(Erythrovirus)
SPH Hantavirus
Diseminacioacuten
sanguiacutenea
Parotiditis
fiebre
hemorraacutegica
argentina
Infecciones sisteacutemicas con ingreso respiratorio
Virus Sarampioacuten
Argentina no presenta casos autoacutectonos desde el antildeo 2000 desde 2009 se han registrado casos importados uacuteltimo brote en el antildeo 2010 (2 casos importados y 15 relacionados a la importacioacuten )
Nuacutemero de casos reportados de sarampioacuten (septiembre 2001-febrero 2016)
Virus Sarampioacuten Importancia en Salud Puacuteblica
Estructura de la partiacutecula viral
Familia Paramyxoviridae Geacutenero Morbillivirus
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
CD150 (SLAM) nectin4
(Vacunas)
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
Ciclo de replicacioacuten
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Siacutentomas cliacutenicos
Replicacioacuten viral
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune I
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Respuesta inmune
Respuesta de citoquinas
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune II
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Cuadro cliacutenico
Exantema maculopapular
Manchas de Koplik
Cuadro cliacutenico
Acumulacioacuten de ceacutelulas mononucleares
Griffin DE FEMS Microbiol Rev 2012 36649-662
No
yce
RS
Tre
nd
s u
n M
icro
bio
logy
20
12
2
04
29
-43
9
Receptores
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten temprana
Etapas de la infeccioacuten
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten tardiacutea Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Tipos celulares infectados
Ceacutelulas del sistema inmune son permisivas a
la infeccioacuten por sarampioacuten
Inmunosupresioacuten
El sistema inmune desarrolla una fuerte
respuesta celular y humoral
Eliminacioacuten de la infeccioacuten
Sistema inmune laquoamigoraquo o laquoenemigoraquo
Adaptado de Moss Wj The Int J Biochemistry 20041380-1385
Proliferacioacuten
anormal
Defectuosa
presentacioacuten
antigeacutenica
Citoquinas
inmuno
moduladoras
Apoptosis de
linfocitos
Perfil Th2
Infeccioacuten y deplecioacuten Transinfeccioacuten de LT
Posibles mecanismos de inmunosupresioacuten
Sarampioacuten Complicaciones neuroloacutegicas
Enfermedad Encefalomielitis aguda diseminada (ADEM)
Encefalitis con cuerpos de inclusioacuten (MIBE)
Panencefalitis esclerosante subaguda (PEES)
Hospedador Normal Inmunosuprimido Normal
Edad de Infeccioacuten gt2 antildeos Indistinto lt 2 antildeos
Virus en cerebro No Si Si
Incidencia 11000 11000000
Patologiacutea Inflamacioacuten
desmielinizacioacuten
Cuerpos de inclusioacuten
Cuerpos de inclusioacuten inflamacioacuten
Curso Monofaacutesico semanas Progresivo meses Progresivo antildeos
Tutoriacutea Seminario Nro 2
bull Problema 1
bull Ud comenzoacute a trabajar recientemente en el Ministerio de Salud de la Nacioacuten como meacutedico epidemioacutelogo Junto a sus colegas realizoacute un anaacutelisis retrospectivo de los datos recabados a partir de fichas de denuncia epidemioloacutegica y confeccionoacute el siguiente graacutefico
bull Discuta con su tutor queacute concluye a partir del mismo
Responda Verdadero o Falso seguacuten corresponda
bull El mayor nuacutemero de casos se observa durante los meses de invierno ya que el virus no sobrevive a temperaturas templadas o elevadas
bull Las pandemias por virus influenza pueden ser ocasionadas uacutenicamente por el geacutenero A ya que es el uacutenico que posee un genoma segmentado
bull La morbimortalidad de los adultos mayores de 60 antildeos que padecieron infeccioacuten respiratoria por virus influenza A H1N1 en el antildeo 2009 fue menor que en otros grupos etarios ya que la inmunosenescencia actuoacute como factor protector evitando el dantildeo por la respuesta inmune exacerbada
bull La erradicacioacuten del virus influenza es posible si la vacunacioacuten fuera masiva y no se limitara a grupos de riesgo
bull Cuando se produce un salto de especie no existe re asociacioacuten genoacutemica la virulencia de la infeccioacuten seraacute muy alta pero la patogenicidad de la misma seraacute limitada
Problema 2 bull La miocarditis de etiologiacutea infecciosa es una patologiacutea de extremada
gravedad Se ha comprobado que en etapas tardiacuteas de su evolucioacuten un predictor de riesgo fidedigno es el grado de fibrosis miocaacuterdica Esta uacuteltima es directamente proporcional al nivel de afectacioacuten de la contractilidad cardiaca y la disfuncioacuten ventricular
bull Existen datos recientes que ponen de manifiesto el rol protector que tienen los linfoctios Treg en procesos fibrogeacutenicos haciendo sumamente atractivo estudiar su comportamiento durante el curso de las miocarditis de origen viral
bull Con dicha finalidad se llevaron a cabo los siguientes experimentos en ratones
bull Se seleccionaron 20 ratones a los cuales se les inyecta viacutea intra
peritoneal coxsackie virus B3 (CVB3) bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica entre la semana 0 y la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les inyectoacute por viacutea intraperitoneal anti-CD25+ para simular una deplecioacuten del pool de linfocitos Treg
bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore
una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x10⁶ linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3
bull A continuacioacuten se midioacute la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una
conclusioacuten
bull De los 20 ratones originales se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x106
linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3 Una hora antes de la infeccioacuten con CVB3 se les infundioacute ademaacutes anti-IL 10 (dos veces por semana durante 4 semanas)
bull Se prosiguioacute la medicioacuten de la fibrosis miocaacuterdica desde la semana 0 a la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
Elabore junto a su tutor las conclusiones finales de este experimento iquestCoacutemo cree que se comportaraacuten los siguientes factores celulares en
el transcurso de una miocarditis viral
bull
bull Vincule los elementos de una y otra columna seguacuten considere adecuado bull Linfocitos B bull NK bull Linfocitos Citotoacutexicos bull Linfocitos T reg bull Linfocitos T helper 1 bull Linfocitos T helper 2 bull
ndash Efectores de la inmunidad celular provoca apoptosis de ceacutelulas infectadas en etapas tardiacuteas de la infeccioacuten
ndash Suprimen inflamacioacuten liberando citoquinas como IL10 ndash Producen anticuerpos especiacuteficos indispensables para lograr la eliminacioacuten viral ndash Reconocen y eliminan ceacutelulas infectadas en etapas agudas de la infeccioacuten ndash Asociados a respuesta inmune humoral ndash Asociados a respuesta inmune celular mediada por INF
Problema 3
bull En el antildeo 2009 Ud se encuentra trabajando en un hospital del Noreste Argentino y recibe en su guardia a un nintildeo de 3 antildeos de edad que presenta la siguiente sintomatologiacutea
bull Dolor abdominal signos de deshidratacioacuten grave voacutemitos fiebre y diarrea acuosa de 3 diacuteas de evolucioacuten
bull Se decide internarlo por el cuadro de deshidratacioacuten que presenta La madre reporta que recientemente el hermano mayor habiacutea padecido diarreas aunque con menor cuantiacutea
bull iquestQueacute agentes pueden estar ocasionando esta sintomatologiacutea bull iquestCuaacutel es el agente viral maacutes importante como productor de diarreas
en menores de 5 antildeos bull iquestCoacutemo se produce la transmisioacuten de esta virosis
Describa brevemente la estructura del virus
iquestCuaacuteles son los mecanismos que utilizan los rotavirus para producir dantildentildeo tisular
Figura 1
Figura 2
Figura 1 Mecanismo potencial de la patogeacutenesis e inmunidad por rotavirus (Adaptado de Angel et al Nature Reviews Microbiology 2007)
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
en el metabolismo de proteiacutenas de membrana induciendo malabsorcioacuten o diarrea osmoacutetica
bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
bull Durante la transcitosis la IgA secretoria puede actuar sobre la replicacioacuten virall
bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
norovirus
sapovirus
rotavirus astrovirus
adenovirus 40-41
Virus con entrada por viacutea enteacuterica
Virus asociados con
gastroenteritis bull rotavirus
bull calicivirus
bull norovirus
bull sapovirus
bull astrovirus
bull adenovirus 40 41
Virus asociados con
infecciones sisteacutemicas bull enterovirus-polio
bull enterovirus no-polio
bull parechovirus
Rotavirus ARN doble
cadena
segmentado
Entrada oro faringe
Oacutergano blanco Intestino delgado
Replicacioacuten enterocito
Egreso
Virucopria
bullElevada (108-109 norovirus 1012 rotavirus partg heces) bullProlongada ante inmunodeficiencia
bullEstables en el medio ambiente bullBaja dosis infectante (Norovirus 10 virus) bullDiferentes fuentes agua comida
persona-persona
norovirus astrovirus rotavirus adenovirus 40-41
Infecciones localizadas en tracto GI
Principales virus asociados con gastroenteritis en humanos
El enterocito una ceacutelula polarizada
iquest Virus SV5 (simian virus 5 = parainfluenza 5)
Virus estomatitis vesicular
Liberacioacuten de rotavirus por el polo apical de enterocitos
ROTAVIRUS
Rotavirus salud puacuteblica
La infeccioacuten por rotavirus es la causa maacutes comuacuten de diarrea en nintildeos lt5 antildeos
En Ameacuterica Latina cada antildeo se estima que 10 millones de nintildeos padecen la enfermedad de los cuales 2 miIlones son llevados a la consulta 75000 deben ser hospitalizados y 15000 fallecen
Si bien la incidencia de la infeccioacuten por rotavirus es similar en paiacuteses desarrollados y en viacuteas de desarrollo Sin embargo el 80 de las muertes ocurren en este uacuteltimo grupo
En Argentina es responsable de 200000 casos anuales de diarrea aguda y del 30-50 de las muertes por diarrea en nintildeos lt 5 antildeos (Fuente Degiusseppe et al J Med Virol 2017 Mar89(3)423-428 RED
NACIONAL DE VIGILANCIA DE GASTROENTERITIS VIRALES Instituto Malbran)
Infeccioacuten localizada a nivel del intestino
Transmisioacuten por contacto fecal-oral (Alta estabilidad virucopria persistente en el tiempo)
Siacutentomas maacutes comunes fiebre diarrea y voacutemitos
Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
bull Familia Reoviridae
bullSimetriacutea icosaeacutedrica
bull Sin envoltura lipiacutedica
bull ARN dc segmentado
(posibilidad de reasociacioacuten)
bull Enzimas virales para ARNm
bull Replicacioacuten en citoplasma
bull Genoma no infeccioso per se
Electroferotipo diagnoacutestico confirmatorio con valor epidemioloacutegico
Caracteriacutesticas
En el hombre10 serotipos G (G1 G2 G3 G4
G5 G6 G8 G9 G10 y G12) y 9 serotipos P
(P1A P1B P2A P3A P3B P4 P5A P8 y P11)
Clasificacioacuten
Nature Reviews Microbiology 10 165-177 (March 2012)
Adsorcioacuten y entrada (VP4 Ac Siaacutelico)
Maduracioacuten (Proteoacutelisis VP4)
Exocitosis Lisis
Traduccioacuten Endosoma Temprano
DesnudamientoPenetracioacuten
Transcripcioacuten
Replicacioacuten
Ensamblado
Viroplasma NSP2-NSP5
Partiacutecula transitoriamente envuelta ndash VP7
Antagonismo IFN
Shut-off traduccioacuten proteiacutenas celulares
Ciclo de Replicacioacuten
TIEMPO post-infeccioacuten 0 12 horas 24-72 horas 7 diacuteas
REPLICACIOacuteN VIRAL 0 Antiacutegeno parcelar DuoltYeyltIle
Elevado tiacutetulo viral DuoltYey=Ile
0
DIARREA 0 ++++ ++++ 0
LESIOacuteN HISTOPATOLOacuteGICA
No No (rota)
Si (otros)
Atrofia de vellosidades inflamacioacuten infiltrado
mononuclear Vacuolizacioacuten de cel epiteliales
No
Patogeacutenesis I
NSP4 Movilizacioacuten del Ca2+ intracelular
bullDisrupcioacuten del citoesqueleto
bullMenor expresioacuten de disacaridasas
bullInhibicioacuten del los sistemas de co-transporte de Na+
bullNecrosis GASTROENTEROLOGY
20091361939ndash1951
SNE
SNE=Sistema Nervioso
Enteacuterico
Patogeacutenesis III
PLoS Pathog 2011 Jul7(7)e1002115
Rotavirus estimula la liberacioacuten de serotonina por las ceacutelulas
enterocromafines estiacutemulo vagal para la emesis
Patogeacutenesis IV
Progenie
Infeccioacuten dual de un enterocito
por 2 virus parentales
Reasociacioacuten de segmentos geacutenicos
RotaTeq Vacuna pentavalente atenuada Reasociacioacuten virus humanobovino
Reasociacioacuten de segmentos geacutenicos
RV Humano
(WI79) G1P8
Rotavirus Bovino (WC3)
G6P5
RV Humano
(SC2) G2P4
RV Humano
(WI78) G3P8
RV Humano
(BrB) G4P8
WI79-9
(G1P5)
SC2-9 (G2P5) WI78-9 (G3P5) BrB-9 (G4P5) WI79-4
(G6P8)
Infecciones sisteacutemicas con ingreso enteacuterico MODELO ENTEROVIRUS
Familia Picornaviridae Geacutenero Enterovirus Geacutenero Hepatovirus Hepatitis A (virus cuasi-envuelto)
Poliovirus (PVs 3 serotipos)
Echovirus (EchoV 29 serotipos)
Parechovirus (PechoV 6 serotipos)
Coxsackie A (CAV 23 serotipos)
Coxsackie B (CBV 6 serotipos)
Enterovirus (EV68-121)
Clasificacioacuten
Familia Hepeviridae Hepatitis E (virus cuasi-envuelto)
EV no-polio
enterovirus ne virus enteacutericos
Estructura
Capside de simetria icosaedrica
Tamano 20 ndash 30 nm
Virus desnudo
RNA (+) cadena simple Infeccioso
Resistentes a pH acido etanol solventes lipidicos detergentes y
T ambiente
Ciclo de Replicacioacuten
Expresioacuten de hPVR CD155
(Mueller y col Agosto 2005)
Amiacutegdala Placas de Peyer
Apeacutendice
Recto
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Sistema Nervioso Central Conjuntiva Mucosas
Tracto respiratorio superior e inferior Piel
Corazoacuten Hiacutegado
Muacutesculo
Entrada
Egreso
Replicacioacuten en
orofaringe
Replicacioacuten en
Placas de Peyer
Virucopria
Viremia secundaria
Viremia primaria
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Sepsis generalizada por enterovirus
Exantema maacuteculo-papular por EV
Enfermedad Mano-pie-boca por Coxsackie A16
Conjuntivitis hemorraacutegica por EV70
Enfermedad Paraliacutetica por Polio
MIOCARDITIS
POLIOMIELITIS
MENINGITIS
Ag de caacutepside
de polio en
motoneuronas
del asta anterior
izquierda
(modelo
murino)
Deteccioacuten de RNA de polio en ceacutelulas del
asta anterior de meacutedula espinal
Infiltrado
inflamatorio
POLIO
Miocito dantildeado
(Apoptosis) PIE-MANO -BOCA
Diseminacioacuten por viacutea hemaacutetica
Diseminacioacuten viacutea SNC
3 hipoacutetesis
1) Pasaje directo del virus a traveacutes de la BBB despueacutes de la viremia
2) Via axonal retrograda por axones desde musculos a medula espinal y cerebro 3) Caballo de Troya entrada a SNC en ceacutelulas del linaje inmune infectadas
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Patogeacutenesis a nivel celular
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Ceacutelulas NO infectadas
Ceacutelulas infectadas
Patogeacutenesis a nivel celular
Virus Polio Erradicacioacuten
Antildeo 2016
Infecciones virales con viacutea de entrada respiratoria
Sincicial respiratorio
Adenovirus Metapneumovirus humano
Rinovirus Influenza Parainfluenza
Sarampioacuten Parvovirus B19
Infecciones virales con viacutea de entrada respiratoria
Virus influenza
Familia Orthomyxoviridae Geacuteneros bull Influenzavirus A bull Influenzavirus B bull Influenzavirus C bull Thogotovirus
Hemaglutinina H1-H16 Neuraminidasa N1-N9
Envoltura derivada de la membrana celular
Proteiacutenas no
estructurales
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Virus influenza
Neuraminidasa
Hemaglutinina
Tomado de reactomeorg DOI 103180REACT_61453
Receptores y ciclo de replicacioacuten
Bajo pH activa el
canal M2 y los
protones entran al
virioacuten
Bajo pH cambios conformacionales
de la HA que llevan a la fusioacuten con la
membrana
Liberacioacuten de las
RNPs al
citoplasma y
transporte al
nuacutecleo
Robert A Lamb and Robert M Krugs Orthomyxoviridae The
Viruses and Their Replication in Fields Virology Lippincott-Raven
Publishers 1996
Desnudamiento Rol de M2 (canal ioacutenico)
Amantadina
Oseltamivir
Zanamavir
Moscona A N Engl J Med 20053531363-1373
Canal M2
Blancos de accioacuten de antivirales
Entrada Salida
Enfermedades
Faringitis
Laringotraqueobronquitis
Bronquiolitis
Bronquitis
Neumoniacutea
Influenza Cuadros cliacutenicos
Alessandro Boianell et al Viruses 2015 Oct 7(10) 5274ndash5304
Entrada diseminacioacuten y eliminacioacuten
Virus influenza patogeacutenesis a nivel celular
Short KR et al Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Patogeacutenesis rol
de ceacutelulas alveolares epiteliales y endoteliales
Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Bosch et al (2013) PLOS Pathogens 9(1) e1003057
Influenza Patogeacutenesis
CAMBIOS MENORES (drift) por mutaciones puntuales en el genoma eventos estacionales
CAMBIOS MAYORES (shift) por reasociacioacuten de segmentos genoacutemicos eventos pandeacutemicos
Virus influenza mecanismos de variabilidad
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Vacuna anti-influenza
Cambios Menores (drift) Cambios Mayores (shift)
Evolucioacuten del virus influenza
Casos humanos por H1N1
desde virus triple re-asociado
porcino
Casos humanos por H1N1
(triple + influenza A porcino
euroasiaacutetico)
Porcino claacutesico (linaje americano)
Aviar (linaje americano)
Estacional (H3N2)
Porcino (linaje euroasiaacutetico)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
Epideacutemico en cerdos (interhumana
poco eficiente)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
No epideacutemico en cerdos (transmisioacuten
interhumana eficiente)
Virus influenza A (H1N1v) la pandemia de 2009
Exantemas Sarampioacuten Rubeacuteola Parvovirus
Entrada
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus
Virus Juniacuten
Hantavirus
Exantemas
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus B19
(Erythrovirus)
SPH Hantavirus
Diseminacioacuten
sanguiacutenea
Parotiditis
fiebre
hemorraacutegica
argentina
Infecciones sisteacutemicas con ingreso respiratorio
Virus Sarampioacuten
Argentina no presenta casos autoacutectonos desde el antildeo 2000 desde 2009 se han registrado casos importados uacuteltimo brote en el antildeo 2010 (2 casos importados y 15 relacionados a la importacioacuten )
Nuacutemero de casos reportados de sarampioacuten (septiembre 2001-febrero 2016)
Virus Sarampioacuten Importancia en Salud Puacuteblica
Estructura de la partiacutecula viral
Familia Paramyxoviridae Geacutenero Morbillivirus
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
CD150 (SLAM) nectin4
(Vacunas)
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
Ciclo de replicacioacuten
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Siacutentomas cliacutenicos
Replicacioacuten viral
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune I
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Respuesta inmune
Respuesta de citoquinas
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune II
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Cuadro cliacutenico
Exantema maculopapular
Manchas de Koplik
Cuadro cliacutenico
Acumulacioacuten de ceacutelulas mononucleares
Griffin DE FEMS Microbiol Rev 2012 36649-662
No
yce
RS
Tre
nd
s u
n M
icro
bio
logy
20
12
2
04
29
-43
9
Receptores
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten temprana
Etapas de la infeccioacuten
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten tardiacutea Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Tipos celulares infectados
Ceacutelulas del sistema inmune son permisivas a
la infeccioacuten por sarampioacuten
Inmunosupresioacuten
El sistema inmune desarrolla una fuerte
respuesta celular y humoral
Eliminacioacuten de la infeccioacuten
Sistema inmune laquoamigoraquo o laquoenemigoraquo
Adaptado de Moss Wj The Int J Biochemistry 20041380-1385
Proliferacioacuten
anormal
Defectuosa
presentacioacuten
antigeacutenica
Citoquinas
inmuno
moduladoras
Apoptosis de
linfocitos
Perfil Th2
Infeccioacuten y deplecioacuten Transinfeccioacuten de LT
Posibles mecanismos de inmunosupresioacuten
Sarampioacuten Complicaciones neuroloacutegicas
Enfermedad Encefalomielitis aguda diseminada (ADEM)
Encefalitis con cuerpos de inclusioacuten (MIBE)
Panencefalitis esclerosante subaguda (PEES)
Hospedador Normal Inmunosuprimido Normal
Edad de Infeccioacuten gt2 antildeos Indistinto lt 2 antildeos
Virus en cerebro No Si Si
Incidencia 11000 11000000
Patologiacutea Inflamacioacuten
desmielinizacioacuten
Cuerpos de inclusioacuten
Cuerpos de inclusioacuten inflamacioacuten
Curso Monofaacutesico semanas Progresivo meses Progresivo antildeos
Tutoriacutea Seminario Nro 2
bull Problema 1
bull Ud comenzoacute a trabajar recientemente en el Ministerio de Salud de la Nacioacuten como meacutedico epidemioacutelogo Junto a sus colegas realizoacute un anaacutelisis retrospectivo de los datos recabados a partir de fichas de denuncia epidemioloacutegica y confeccionoacute el siguiente graacutefico
bull Discuta con su tutor queacute concluye a partir del mismo
Responda Verdadero o Falso seguacuten corresponda
bull El mayor nuacutemero de casos se observa durante los meses de invierno ya que el virus no sobrevive a temperaturas templadas o elevadas
bull Las pandemias por virus influenza pueden ser ocasionadas uacutenicamente por el geacutenero A ya que es el uacutenico que posee un genoma segmentado
bull La morbimortalidad de los adultos mayores de 60 antildeos que padecieron infeccioacuten respiratoria por virus influenza A H1N1 en el antildeo 2009 fue menor que en otros grupos etarios ya que la inmunosenescencia actuoacute como factor protector evitando el dantildeo por la respuesta inmune exacerbada
bull La erradicacioacuten del virus influenza es posible si la vacunacioacuten fuera masiva y no se limitara a grupos de riesgo
bull Cuando se produce un salto de especie no existe re asociacioacuten genoacutemica la virulencia de la infeccioacuten seraacute muy alta pero la patogenicidad de la misma seraacute limitada
Problema 2 bull La miocarditis de etiologiacutea infecciosa es una patologiacutea de extremada
gravedad Se ha comprobado que en etapas tardiacuteas de su evolucioacuten un predictor de riesgo fidedigno es el grado de fibrosis miocaacuterdica Esta uacuteltima es directamente proporcional al nivel de afectacioacuten de la contractilidad cardiaca y la disfuncioacuten ventricular
bull Existen datos recientes que ponen de manifiesto el rol protector que tienen los linfoctios Treg en procesos fibrogeacutenicos haciendo sumamente atractivo estudiar su comportamiento durante el curso de las miocarditis de origen viral
bull Con dicha finalidad se llevaron a cabo los siguientes experimentos en ratones
bull Se seleccionaron 20 ratones a los cuales se les inyecta viacutea intra
peritoneal coxsackie virus B3 (CVB3) bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica entre la semana 0 y la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les inyectoacute por viacutea intraperitoneal anti-CD25+ para simular una deplecioacuten del pool de linfocitos Treg
bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore
una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x10⁶ linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3
bull A continuacioacuten se midioacute la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una
conclusioacuten
bull De los 20 ratones originales se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x106
linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3 Una hora antes de la infeccioacuten con CVB3 se les infundioacute ademaacutes anti-IL 10 (dos veces por semana durante 4 semanas)
bull Se prosiguioacute la medicioacuten de la fibrosis miocaacuterdica desde la semana 0 a la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
Elabore junto a su tutor las conclusiones finales de este experimento iquestCoacutemo cree que se comportaraacuten los siguientes factores celulares en
el transcurso de una miocarditis viral
bull
bull Vincule los elementos de una y otra columna seguacuten considere adecuado bull Linfocitos B bull NK bull Linfocitos Citotoacutexicos bull Linfocitos T reg bull Linfocitos T helper 1 bull Linfocitos T helper 2 bull
ndash Efectores de la inmunidad celular provoca apoptosis de ceacutelulas infectadas en etapas tardiacuteas de la infeccioacuten
ndash Suprimen inflamacioacuten liberando citoquinas como IL10 ndash Producen anticuerpos especiacuteficos indispensables para lograr la eliminacioacuten viral ndash Reconocen y eliminan ceacutelulas infectadas en etapas agudas de la infeccioacuten ndash Asociados a respuesta inmune humoral ndash Asociados a respuesta inmune celular mediada por INF
Problema 3
bull En el antildeo 2009 Ud se encuentra trabajando en un hospital del Noreste Argentino y recibe en su guardia a un nintildeo de 3 antildeos de edad que presenta la siguiente sintomatologiacutea
bull Dolor abdominal signos de deshidratacioacuten grave voacutemitos fiebre y diarrea acuosa de 3 diacuteas de evolucioacuten
bull Se decide internarlo por el cuadro de deshidratacioacuten que presenta La madre reporta que recientemente el hermano mayor habiacutea padecido diarreas aunque con menor cuantiacutea
bull iquestQueacute agentes pueden estar ocasionando esta sintomatologiacutea bull iquestCuaacutel es el agente viral maacutes importante como productor de diarreas
en menores de 5 antildeos bull iquestCoacutemo se produce la transmisioacuten de esta virosis
Describa brevemente la estructura del virus
iquestCuaacuteles son los mecanismos que utilizan los rotavirus para producir dantildentildeo tisular
Figura 1
Figura 2
Figura 1 Mecanismo potencial de la patogeacutenesis e inmunidad por rotavirus (Adaptado de Angel et al Nature Reviews Microbiology 2007)
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
en el metabolismo de proteiacutenas de membrana induciendo malabsorcioacuten o diarrea osmoacutetica
bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
bull Durante la transcitosis la IgA secretoria puede actuar sobre la replicacioacuten virall
bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
Entrada oro faringe
Oacutergano blanco Intestino delgado
Replicacioacuten enterocito
Egreso
Virucopria
bullElevada (108-109 norovirus 1012 rotavirus partg heces) bullProlongada ante inmunodeficiencia
bullEstables en el medio ambiente bullBaja dosis infectante (Norovirus 10 virus) bullDiferentes fuentes agua comida
persona-persona
norovirus astrovirus rotavirus adenovirus 40-41
Infecciones localizadas en tracto GI
Principales virus asociados con gastroenteritis en humanos
El enterocito una ceacutelula polarizada
iquest Virus SV5 (simian virus 5 = parainfluenza 5)
Virus estomatitis vesicular
Liberacioacuten de rotavirus por el polo apical de enterocitos
ROTAVIRUS
Rotavirus salud puacuteblica
La infeccioacuten por rotavirus es la causa maacutes comuacuten de diarrea en nintildeos lt5 antildeos
En Ameacuterica Latina cada antildeo se estima que 10 millones de nintildeos padecen la enfermedad de los cuales 2 miIlones son llevados a la consulta 75000 deben ser hospitalizados y 15000 fallecen
Si bien la incidencia de la infeccioacuten por rotavirus es similar en paiacuteses desarrollados y en viacuteas de desarrollo Sin embargo el 80 de las muertes ocurren en este uacuteltimo grupo
En Argentina es responsable de 200000 casos anuales de diarrea aguda y del 30-50 de las muertes por diarrea en nintildeos lt 5 antildeos (Fuente Degiusseppe et al J Med Virol 2017 Mar89(3)423-428 RED
NACIONAL DE VIGILANCIA DE GASTROENTERITIS VIRALES Instituto Malbran)
Infeccioacuten localizada a nivel del intestino
Transmisioacuten por contacto fecal-oral (Alta estabilidad virucopria persistente en el tiempo)
Siacutentomas maacutes comunes fiebre diarrea y voacutemitos
Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
bull Familia Reoviridae
bullSimetriacutea icosaeacutedrica
bull Sin envoltura lipiacutedica
bull ARN dc segmentado
(posibilidad de reasociacioacuten)
bull Enzimas virales para ARNm
bull Replicacioacuten en citoplasma
bull Genoma no infeccioso per se
Electroferotipo diagnoacutestico confirmatorio con valor epidemioloacutegico
Caracteriacutesticas
En el hombre10 serotipos G (G1 G2 G3 G4
G5 G6 G8 G9 G10 y G12) y 9 serotipos P
(P1A P1B P2A P3A P3B P4 P5A P8 y P11)
Clasificacioacuten
Nature Reviews Microbiology 10 165-177 (March 2012)
Adsorcioacuten y entrada (VP4 Ac Siaacutelico)
Maduracioacuten (Proteoacutelisis VP4)
Exocitosis Lisis
Traduccioacuten Endosoma Temprano
DesnudamientoPenetracioacuten
Transcripcioacuten
Replicacioacuten
Ensamblado
Viroplasma NSP2-NSP5
Partiacutecula transitoriamente envuelta ndash VP7
Antagonismo IFN
Shut-off traduccioacuten proteiacutenas celulares
Ciclo de Replicacioacuten
TIEMPO post-infeccioacuten 0 12 horas 24-72 horas 7 diacuteas
REPLICACIOacuteN VIRAL 0 Antiacutegeno parcelar DuoltYeyltIle
Elevado tiacutetulo viral DuoltYey=Ile
0
DIARREA 0 ++++ ++++ 0
LESIOacuteN HISTOPATOLOacuteGICA
No No (rota)
Si (otros)
Atrofia de vellosidades inflamacioacuten infiltrado
mononuclear Vacuolizacioacuten de cel epiteliales
No
Patogeacutenesis I
NSP4 Movilizacioacuten del Ca2+ intracelular
bullDisrupcioacuten del citoesqueleto
bullMenor expresioacuten de disacaridasas
bullInhibicioacuten del los sistemas de co-transporte de Na+
bullNecrosis GASTROENTEROLOGY
20091361939ndash1951
SNE
SNE=Sistema Nervioso
Enteacuterico
Patogeacutenesis III
PLoS Pathog 2011 Jul7(7)e1002115
Rotavirus estimula la liberacioacuten de serotonina por las ceacutelulas
enterocromafines estiacutemulo vagal para la emesis
Patogeacutenesis IV
Progenie
Infeccioacuten dual de un enterocito
por 2 virus parentales
Reasociacioacuten de segmentos geacutenicos
RotaTeq Vacuna pentavalente atenuada Reasociacioacuten virus humanobovino
Reasociacioacuten de segmentos geacutenicos
RV Humano
(WI79) G1P8
Rotavirus Bovino (WC3)
G6P5
RV Humano
(SC2) G2P4
RV Humano
(WI78) G3P8
RV Humano
(BrB) G4P8
WI79-9
(G1P5)
SC2-9 (G2P5) WI78-9 (G3P5) BrB-9 (G4P5) WI79-4
(G6P8)
Infecciones sisteacutemicas con ingreso enteacuterico MODELO ENTEROVIRUS
Familia Picornaviridae Geacutenero Enterovirus Geacutenero Hepatovirus Hepatitis A (virus cuasi-envuelto)
Poliovirus (PVs 3 serotipos)
Echovirus (EchoV 29 serotipos)
Parechovirus (PechoV 6 serotipos)
Coxsackie A (CAV 23 serotipos)
Coxsackie B (CBV 6 serotipos)
Enterovirus (EV68-121)
Clasificacioacuten
Familia Hepeviridae Hepatitis E (virus cuasi-envuelto)
EV no-polio
enterovirus ne virus enteacutericos
Estructura
Capside de simetria icosaedrica
Tamano 20 ndash 30 nm
Virus desnudo
RNA (+) cadena simple Infeccioso
Resistentes a pH acido etanol solventes lipidicos detergentes y
T ambiente
Ciclo de Replicacioacuten
Expresioacuten de hPVR CD155
(Mueller y col Agosto 2005)
Amiacutegdala Placas de Peyer
Apeacutendice
Recto
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Sistema Nervioso Central Conjuntiva Mucosas
Tracto respiratorio superior e inferior Piel
Corazoacuten Hiacutegado
Muacutesculo
Entrada
Egreso
Replicacioacuten en
orofaringe
Replicacioacuten en
Placas de Peyer
Virucopria
Viremia secundaria
Viremia primaria
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Sepsis generalizada por enterovirus
Exantema maacuteculo-papular por EV
Enfermedad Mano-pie-boca por Coxsackie A16
Conjuntivitis hemorraacutegica por EV70
Enfermedad Paraliacutetica por Polio
MIOCARDITIS
POLIOMIELITIS
MENINGITIS
Ag de caacutepside
de polio en
motoneuronas
del asta anterior
izquierda
(modelo
murino)
Deteccioacuten de RNA de polio en ceacutelulas del
asta anterior de meacutedula espinal
Infiltrado
inflamatorio
POLIO
Miocito dantildeado
(Apoptosis) PIE-MANO -BOCA
Diseminacioacuten por viacutea hemaacutetica
Diseminacioacuten viacutea SNC
3 hipoacutetesis
1) Pasaje directo del virus a traveacutes de la BBB despueacutes de la viremia
2) Via axonal retrograda por axones desde musculos a medula espinal y cerebro 3) Caballo de Troya entrada a SNC en ceacutelulas del linaje inmune infectadas
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Patogeacutenesis a nivel celular
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Ceacutelulas NO infectadas
Ceacutelulas infectadas
Patogeacutenesis a nivel celular
Virus Polio Erradicacioacuten
Antildeo 2016
Infecciones virales con viacutea de entrada respiratoria
Sincicial respiratorio
Adenovirus Metapneumovirus humano
Rinovirus Influenza Parainfluenza
Sarampioacuten Parvovirus B19
Infecciones virales con viacutea de entrada respiratoria
Virus influenza
Familia Orthomyxoviridae Geacuteneros bull Influenzavirus A bull Influenzavirus B bull Influenzavirus C bull Thogotovirus
Hemaglutinina H1-H16 Neuraminidasa N1-N9
Envoltura derivada de la membrana celular
Proteiacutenas no
estructurales
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Virus influenza
Neuraminidasa
Hemaglutinina
Tomado de reactomeorg DOI 103180REACT_61453
Receptores y ciclo de replicacioacuten
Bajo pH activa el
canal M2 y los
protones entran al
virioacuten
Bajo pH cambios conformacionales
de la HA que llevan a la fusioacuten con la
membrana
Liberacioacuten de las
RNPs al
citoplasma y
transporte al
nuacutecleo
Robert A Lamb and Robert M Krugs Orthomyxoviridae The
Viruses and Their Replication in Fields Virology Lippincott-Raven
Publishers 1996
Desnudamiento Rol de M2 (canal ioacutenico)
Amantadina
Oseltamivir
Zanamavir
Moscona A N Engl J Med 20053531363-1373
Canal M2
Blancos de accioacuten de antivirales
Entrada Salida
Enfermedades
Faringitis
Laringotraqueobronquitis
Bronquiolitis
Bronquitis
Neumoniacutea
Influenza Cuadros cliacutenicos
Alessandro Boianell et al Viruses 2015 Oct 7(10) 5274ndash5304
Entrada diseminacioacuten y eliminacioacuten
Virus influenza patogeacutenesis a nivel celular
Short KR et al Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Patogeacutenesis rol
de ceacutelulas alveolares epiteliales y endoteliales
Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Bosch et al (2013) PLOS Pathogens 9(1) e1003057
Influenza Patogeacutenesis
CAMBIOS MENORES (drift) por mutaciones puntuales en el genoma eventos estacionales
CAMBIOS MAYORES (shift) por reasociacioacuten de segmentos genoacutemicos eventos pandeacutemicos
Virus influenza mecanismos de variabilidad
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Vacuna anti-influenza
Cambios Menores (drift) Cambios Mayores (shift)
Evolucioacuten del virus influenza
Casos humanos por H1N1
desde virus triple re-asociado
porcino
Casos humanos por H1N1
(triple + influenza A porcino
euroasiaacutetico)
Porcino claacutesico (linaje americano)
Aviar (linaje americano)
Estacional (H3N2)
Porcino (linaje euroasiaacutetico)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
Epideacutemico en cerdos (interhumana
poco eficiente)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
No epideacutemico en cerdos (transmisioacuten
interhumana eficiente)
Virus influenza A (H1N1v) la pandemia de 2009
Exantemas Sarampioacuten Rubeacuteola Parvovirus
Entrada
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus
Virus Juniacuten
Hantavirus
Exantemas
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus B19
(Erythrovirus)
SPH Hantavirus
Diseminacioacuten
sanguiacutenea
Parotiditis
fiebre
hemorraacutegica
argentina
Infecciones sisteacutemicas con ingreso respiratorio
Virus Sarampioacuten
Argentina no presenta casos autoacutectonos desde el antildeo 2000 desde 2009 se han registrado casos importados uacuteltimo brote en el antildeo 2010 (2 casos importados y 15 relacionados a la importacioacuten )
Nuacutemero de casos reportados de sarampioacuten (septiembre 2001-febrero 2016)
Virus Sarampioacuten Importancia en Salud Puacuteblica
Estructura de la partiacutecula viral
Familia Paramyxoviridae Geacutenero Morbillivirus
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
CD150 (SLAM) nectin4
(Vacunas)
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
Ciclo de replicacioacuten
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Siacutentomas cliacutenicos
Replicacioacuten viral
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune I
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Respuesta inmune
Respuesta de citoquinas
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune II
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Cuadro cliacutenico
Exantema maculopapular
Manchas de Koplik
Cuadro cliacutenico
Acumulacioacuten de ceacutelulas mononucleares
Griffin DE FEMS Microbiol Rev 2012 36649-662
No
yce
RS
Tre
nd
s u
n M
icro
bio
logy
20
12
2
04
29
-43
9
Receptores
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten temprana
Etapas de la infeccioacuten
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten tardiacutea Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Tipos celulares infectados
Ceacutelulas del sistema inmune son permisivas a
la infeccioacuten por sarampioacuten
Inmunosupresioacuten
El sistema inmune desarrolla una fuerte
respuesta celular y humoral
Eliminacioacuten de la infeccioacuten
Sistema inmune laquoamigoraquo o laquoenemigoraquo
Adaptado de Moss Wj The Int J Biochemistry 20041380-1385
Proliferacioacuten
anormal
Defectuosa
presentacioacuten
antigeacutenica
Citoquinas
inmuno
moduladoras
Apoptosis de
linfocitos
Perfil Th2
Infeccioacuten y deplecioacuten Transinfeccioacuten de LT
Posibles mecanismos de inmunosupresioacuten
Sarampioacuten Complicaciones neuroloacutegicas
Enfermedad Encefalomielitis aguda diseminada (ADEM)
Encefalitis con cuerpos de inclusioacuten (MIBE)
Panencefalitis esclerosante subaguda (PEES)
Hospedador Normal Inmunosuprimido Normal
Edad de Infeccioacuten gt2 antildeos Indistinto lt 2 antildeos
Virus en cerebro No Si Si
Incidencia 11000 11000000
Patologiacutea Inflamacioacuten
desmielinizacioacuten
Cuerpos de inclusioacuten
Cuerpos de inclusioacuten inflamacioacuten
Curso Monofaacutesico semanas Progresivo meses Progresivo antildeos
Tutoriacutea Seminario Nro 2
bull Problema 1
bull Ud comenzoacute a trabajar recientemente en el Ministerio de Salud de la Nacioacuten como meacutedico epidemioacutelogo Junto a sus colegas realizoacute un anaacutelisis retrospectivo de los datos recabados a partir de fichas de denuncia epidemioloacutegica y confeccionoacute el siguiente graacutefico
bull Discuta con su tutor queacute concluye a partir del mismo
Responda Verdadero o Falso seguacuten corresponda
bull El mayor nuacutemero de casos se observa durante los meses de invierno ya que el virus no sobrevive a temperaturas templadas o elevadas
bull Las pandemias por virus influenza pueden ser ocasionadas uacutenicamente por el geacutenero A ya que es el uacutenico que posee un genoma segmentado
bull La morbimortalidad de los adultos mayores de 60 antildeos que padecieron infeccioacuten respiratoria por virus influenza A H1N1 en el antildeo 2009 fue menor que en otros grupos etarios ya que la inmunosenescencia actuoacute como factor protector evitando el dantildeo por la respuesta inmune exacerbada
bull La erradicacioacuten del virus influenza es posible si la vacunacioacuten fuera masiva y no se limitara a grupos de riesgo
bull Cuando se produce un salto de especie no existe re asociacioacuten genoacutemica la virulencia de la infeccioacuten seraacute muy alta pero la patogenicidad de la misma seraacute limitada
Problema 2 bull La miocarditis de etiologiacutea infecciosa es una patologiacutea de extremada
gravedad Se ha comprobado que en etapas tardiacuteas de su evolucioacuten un predictor de riesgo fidedigno es el grado de fibrosis miocaacuterdica Esta uacuteltima es directamente proporcional al nivel de afectacioacuten de la contractilidad cardiaca y la disfuncioacuten ventricular
bull Existen datos recientes que ponen de manifiesto el rol protector que tienen los linfoctios Treg en procesos fibrogeacutenicos haciendo sumamente atractivo estudiar su comportamiento durante el curso de las miocarditis de origen viral
bull Con dicha finalidad se llevaron a cabo los siguientes experimentos en ratones
bull Se seleccionaron 20 ratones a los cuales se les inyecta viacutea intra
peritoneal coxsackie virus B3 (CVB3) bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica entre la semana 0 y la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les inyectoacute por viacutea intraperitoneal anti-CD25+ para simular una deplecioacuten del pool de linfocitos Treg
bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore
una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x10⁶ linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3
bull A continuacioacuten se midioacute la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una
conclusioacuten
bull De los 20 ratones originales se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x106
linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3 Una hora antes de la infeccioacuten con CVB3 se les infundioacute ademaacutes anti-IL 10 (dos veces por semana durante 4 semanas)
bull Se prosiguioacute la medicioacuten de la fibrosis miocaacuterdica desde la semana 0 a la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
Elabore junto a su tutor las conclusiones finales de este experimento iquestCoacutemo cree que se comportaraacuten los siguientes factores celulares en
el transcurso de una miocarditis viral
bull
bull Vincule los elementos de una y otra columna seguacuten considere adecuado bull Linfocitos B bull NK bull Linfocitos Citotoacutexicos bull Linfocitos T reg bull Linfocitos T helper 1 bull Linfocitos T helper 2 bull
ndash Efectores de la inmunidad celular provoca apoptosis de ceacutelulas infectadas en etapas tardiacuteas de la infeccioacuten
ndash Suprimen inflamacioacuten liberando citoquinas como IL10 ndash Producen anticuerpos especiacuteficos indispensables para lograr la eliminacioacuten viral ndash Reconocen y eliminan ceacutelulas infectadas en etapas agudas de la infeccioacuten ndash Asociados a respuesta inmune humoral ndash Asociados a respuesta inmune celular mediada por INF
Problema 3
bull En el antildeo 2009 Ud se encuentra trabajando en un hospital del Noreste Argentino y recibe en su guardia a un nintildeo de 3 antildeos de edad que presenta la siguiente sintomatologiacutea
bull Dolor abdominal signos de deshidratacioacuten grave voacutemitos fiebre y diarrea acuosa de 3 diacuteas de evolucioacuten
bull Se decide internarlo por el cuadro de deshidratacioacuten que presenta La madre reporta que recientemente el hermano mayor habiacutea padecido diarreas aunque con menor cuantiacutea
bull iquestQueacute agentes pueden estar ocasionando esta sintomatologiacutea bull iquestCuaacutel es el agente viral maacutes importante como productor de diarreas
en menores de 5 antildeos bull iquestCoacutemo se produce la transmisioacuten de esta virosis
Describa brevemente la estructura del virus
iquestCuaacuteles son los mecanismos que utilizan los rotavirus para producir dantildentildeo tisular
Figura 1
Figura 2
Figura 1 Mecanismo potencial de la patogeacutenesis e inmunidad por rotavirus (Adaptado de Angel et al Nature Reviews Microbiology 2007)
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
en el metabolismo de proteiacutenas de membrana induciendo malabsorcioacuten o diarrea osmoacutetica
bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
bull Durante la transcitosis la IgA secretoria puede actuar sobre la replicacioacuten virall
bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
Principales virus asociados con gastroenteritis en humanos
El enterocito una ceacutelula polarizada
iquest Virus SV5 (simian virus 5 = parainfluenza 5)
Virus estomatitis vesicular
Liberacioacuten de rotavirus por el polo apical de enterocitos
ROTAVIRUS
Rotavirus salud puacuteblica
La infeccioacuten por rotavirus es la causa maacutes comuacuten de diarrea en nintildeos lt5 antildeos
En Ameacuterica Latina cada antildeo se estima que 10 millones de nintildeos padecen la enfermedad de los cuales 2 miIlones son llevados a la consulta 75000 deben ser hospitalizados y 15000 fallecen
Si bien la incidencia de la infeccioacuten por rotavirus es similar en paiacuteses desarrollados y en viacuteas de desarrollo Sin embargo el 80 de las muertes ocurren en este uacuteltimo grupo
En Argentina es responsable de 200000 casos anuales de diarrea aguda y del 30-50 de las muertes por diarrea en nintildeos lt 5 antildeos (Fuente Degiusseppe et al J Med Virol 2017 Mar89(3)423-428 RED
NACIONAL DE VIGILANCIA DE GASTROENTERITIS VIRALES Instituto Malbran)
Infeccioacuten localizada a nivel del intestino
Transmisioacuten por contacto fecal-oral (Alta estabilidad virucopria persistente en el tiempo)
Siacutentomas maacutes comunes fiebre diarrea y voacutemitos
Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
bull Familia Reoviridae
bullSimetriacutea icosaeacutedrica
bull Sin envoltura lipiacutedica
bull ARN dc segmentado
(posibilidad de reasociacioacuten)
bull Enzimas virales para ARNm
bull Replicacioacuten en citoplasma
bull Genoma no infeccioso per se
Electroferotipo diagnoacutestico confirmatorio con valor epidemioloacutegico
Caracteriacutesticas
En el hombre10 serotipos G (G1 G2 G3 G4
G5 G6 G8 G9 G10 y G12) y 9 serotipos P
(P1A P1B P2A P3A P3B P4 P5A P8 y P11)
Clasificacioacuten
Nature Reviews Microbiology 10 165-177 (March 2012)
Adsorcioacuten y entrada (VP4 Ac Siaacutelico)
Maduracioacuten (Proteoacutelisis VP4)
Exocitosis Lisis
Traduccioacuten Endosoma Temprano
DesnudamientoPenetracioacuten
Transcripcioacuten
Replicacioacuten
Ensamblado
Viroplasma NSP2-NSP5
Partiacutecula transitoriamente envuelta ndash VP7
Antagonismo IFN
Shut-off traduccioacuten proteiacutenas celulares
Ciclo de Replicacioacuten
TIEMPO post-infeccioacuten 0 12 horas 24-72 horas 7 diacuteas
REPLICACIOacuteN VIRAL 0 Antiacutegeno parcelar DuoltYeyltIle
Elevado tiacutetulo viral DuoltYey=Ile
0
DIARREA 0 ++++ ++++ 0
LESIOacuteN HISTOPATOLOacuteGICA
No No (rota)
Si (otros)
Atrofia de vellosidades inflamacioacuten infiltrado
mononuclear Vacuolizacioacuten de cel epiteliales
No
Patogeacutenesis I
NSP4 Movilizacioacuten del Ca2+ intracelular
bullDisrupcioacuten del citoesqueleto
bullMenor expresioacuten de disacaridasas
bullInhibicioacuten del los sistemas de co-transporte de Na+
bullNecrosis GASTROENTEROLOGY
20091361939ndash1951
SNE
SNE=Sistema Nervioso
Enteacuterico
Patogeacutenesis III
PLoS Pathog 2011 Jul7(7)e1002115
Rotavirus estimula la liberacioacuten de serotonina por las ceacutelulas
enterocromafines estiacutemulo vagal para la emesis
Patogeacutenesis IV
Progenie
Infeccioacuten dual de un enterocito
por 2 virus parentales
Reasociacioacuten de segmentos geacutenicos
RotaTeq Vacuna pentavalente atenuada Reasociacioacuten virus humanobovino
Reasociacioacuten de segmentos geacutenicos
RV Humano
(WI79) G1P8
Rotavirus Bovino (WC3)
G6P5
RV Humano
(SC2) G2P4
RV Humano
(WI78) G3P8
RV Humano
(BrB) G4P8
WI79-9
(G1P5)
SC2-9 (G2P5) WI78-9 (G3P5) BrB-9 (G4P5) WI79-4
(G6P8)
Infecciones sisteacutemicas con ingreso enteacuterico MODELO ENTEROVIRUS
Familia Picornaviridae Geacutenero Enterovirus Geacutenero Hepatovirus Hepatitis A (virus cuasi-envuelto)
Poliovirus (PVs 3 serotipos)
Echovirus (EchoV 29 serotipos)
Parechovirus (PechoV 6 serotipos)
Coxsackie A (CAV 23 serotipos)
Coxsackie B (CBV 6 serotipos)
Enterovirus (EV68-121)
Clasificacioacuten
Familia Hepeviridae Hepatitis E (virus cuasi-envuelto)
EV no-polio
enterovirus ne virus enteacutericos
Estructura
Capside de simetria icosaedrica
Tamano 20 ndash 30 nm
Virus desnudo
RNA (+) cadena simple Infeccioso
Resistentes a pH acido etanol solventes lipidicos detergentes y
T ambiente
Ciclo de Replicacioacuten
Expresioacuten de hPVR CD155
(Mueller y col Agosto 2005)
Amiacutegdala Placas de Peyer
Apeacutendice
Recto
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Sistema Nervioso Central Conjuntiva Mucosas
Tracto respiratorio superior e inferior Piel
Corazoacuten Hiacutegado
Muacutesculo
Entrada
Egreso
Replicacioacuten en
orofaringe
Replicacioacuten en
Placas de Peyer
Virucopria
Viremia secundaria
Viremia primaria
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Sepsis generalizada por enterovirus
Exantema maacuteculo-papular por EV
Enfermedad Mano-pie-boca por Coxsackie A16
Conjuntivitis hemorraacutegica por EV70
Enfermedad Paraliacutetica por Polio
MIOCARDITIS
POLIOMIELITIS
MENINGITIS
Ag de caacutepside
de polio en
motoneuronas
del asta anterior
izquierda
(modelo
murino)
Deteccioacuten de RNA de polio en ceacutelulas del
asta anterior de meacutedula espinal
Infiltrado
inflamatorio
POLIO
Miocito dantildeado
(Apoptosis) PIE-MANO -BOCA
Diseminacioacuten por viacutea hemaacutetica
Diseminacioacuten viacutea SNC
3 hipoacutetesis
1) Pasaje directo del virus a traveacutes de la BBB despueacutes de la viremia
2) Via axonal retrograda por axones desde musculos a medula espinal y cerebro 3) Caballo de Troya entrada a SNC en ceacutelulas del linaje inmune infectadas
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Patogeacutenesis a nivel celular
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Ceacutelulas NO infectadas
Ceacutelulas infectadas
Patogeacutenesis a nivel celular
Virus Polio Erradicacioacuten
Antildeo 2016
Infecciones virales con viacutea de entrada respiratoria
Sincicial respiratorio
Adenovirus Metapneumovirus humano
Rinovirus Influenza Parainfluenza
Sarampioacuten Parvovirus B19
Infecciones virales con viacutea de entrada respiratoria
Virus influenza
Familia Orthomyxoviridae Geacuteneros bull Influenzavirus A bull Influenzavirus B bull Influenzavirus C bull Thogotovirus
Hemaglutinina H1-H16 Neuraminidasa N1-N9
Envoltura derivada de la membrana celular
Proteiacutenas no
estructurales
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Virus influenza
Neuraminidasa
Hemaglutinina
Tomado de reactomeorg DOI 103180REACT_61453
Receptores y ciclo de replicacioacuten
Bajo pH activa el
canal M2 y los
protones entran al
virioacuten
Bajo pH cambios conformacionales
de la HA que llevan a la fusioacuten con la
membrana
Liberacioacuten de las
RNPs al
citoplasma y
transporte al
nuacutecleo
Robert A Lamb and Robert M Krugs Orthomyxoviridae The
Viruses and Their Replication in Fields Virology Lippincott-Raven
Publishers 1996
Desnudamiento Rol de M2 (canal ioacutenico)
Amantadina
Oseltamivir
Zanamavir
Moscona A N Engl J Med 20053531363-1373
Canal M2
Blancos de accioacuten de antivirales
Entrada Salida
Enfermedades
Faringitis
Laringotraqueobronquitis
Bronquiolitis
Bronquitis
Neumoniacutea
Influenza Cuadros cliacutenicos
Alessandro Boianell et al Viruses 2015 Oct 7(10) 5274ndash5304
Entrada diseminacioacuten y eliminacioacuten
Virus influenza patogeacutenesis a nivel celular
Short KR et al Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Patogeacutenesis rol
de ceacutelulas alveolares epiteliales y endoteliales
Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Bosch et al (2013) PLOS Pathogens 9(1) e1003057
Influenza Patogeacutenesis
CAMBIOS MENORES (drift) por mutaciones puntuales en el genoma eventos estacionales
CAMBIOS MAYORES (shift) por reasociacioacuten de segmentos genoacutemicos eventos pandeacutemicos
Virus influenza mecanismos de variabilidad
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Vacuna anti-influenza
Cambios Menores (drift) Cambios Mayores (shift)
Evolucioacuten del virus influenza
Casos humanos por H1N1
desde virus triple re-asociado
porcino
Casos humanos por H1N1
(triple + influenza A porcino
euroasiaacutetico)
Porcino claacutesico (linaje americano)
Aviar (linaje americano)
Estacional (H3N2)
Porcino (linaje euroasiaacutetico)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
Epideacutemico en cerdos (interhumana
poco eficiente)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
No epideacutemico en cerdos (transmisioacuten
interhumana eficiente)
Virus influenza A (H1N1v) la pandemia de 2009
Exantemas Sarampioacuten Rubeacuteola Parvovirus
Entrada
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus
Virus Juniacuten
Hantavirus
Exantemas
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus B19
(Erythrovirus)
SPH Hantavirus
Diseminacioacuten
sanguiacutenea
Parotiditis
fiebre
hemorraacutegica
argentina
Infecciones sisteacutemicas con ingreso respiratorio
Virus Sarampioacuten
Argentina no presenta casos autoacutectonos desde el antildeo 2000 desde 2009 se han registrado casos importados uacuteltimo brote en el antildeo 2010 (2 casos importados y 15 relacionados a la importacioacuten )
Nuacutemero de casos reportados de sarampioacuten (septiembre 2001-febrero 2016)
Virus Sarampioacuten Importancia en Salud Puacuteblica
Estructura de la partiacutecula viral
Familia Paramyxoviridae Geacutenero Morbillivirus
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
CD150 (SLAM) nectin4
(Vacunas)
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
Ciclo de replicacioacuten
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Siacutentomas cliacutenicos
Replicacioacuten viral
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune I
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Respuesta inmune
Respuesta de citoquinas
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune II
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Cuadro cliacutenico
Exantema maculopapular
Manchas de Koplik
Cuadro cliacutenico
Acumulacioacuten de ceacutelulas mononucleares
Griffin DE FEMS Microbiol Rev 2012 36649-662
No
yce
RS
Tre
nd
s u
n M
icro
bio
logy
20
12
2
04
29
-43
9
Receptores
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten temprana
Etapas de la infeccioacuten
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten tardiacutea Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Tipos celulares infectados
Ceacutelulas del sistema inmune son permisivas a
la infeccioacuten por sarampioacuten
Inmunosupresioacuten
El sistema inmune desarrolla una fuerte
respuesta celular y humoral
Eliminacioacuten de la infeccioacuten
Sistema inmune laquoamigoraquo o laquoenemigoraquo
Adaptado de Moss Wj The Int J Biochemistry 20041380-1385
Proliferacioacuten
anormal
Defectuosa
presentacioacuten
antigeacutenica
Citoquinas
inmuno
moduladoras
Apoptosis de
linfocitos
Perfil Th2
Infeccioacuten y deplecioacuten Transinfeccioacuten de LT
Posibles mecanismos de inmunosupresioacuten
Sarampioacuten Complicaciones neuroloacutegicas
Enfermedad Encefalomielitis aguda diseminada (ADEM)
Encefalitis con cuerpos de inclusioacuten (MIBE)
Panencefalitis esclerosante subaguda (PEES)
Hospedador Normal Inmunosuprimido Normal
Edad de Infeccioacuten gt2 antildeos Indistinto lt 2 antildeos
Virus en cerebro No Si Si
Incidencia 11000 11000000
Patologiacutea Inflamacioacuten
desmielinizacioacuten
Cuerpos de inclusioacuten
Cuerpos de inclusioacuten inflamacioacuten
Curso Monofaacutesico semanas Progresivo meses Progresivo antildeos
Tutoriacutea Seminario Nro 2
bull Problema 1
bull Ud comenzoacute a trabajar recientemente en el Ministerio de Salud de la Nacioacuten como meacutedico epidemioacutelogo Junto a sus colegas realizoacute un anaacutelisis retrospectivo de los datos recabados a partir de fichas de denuncia epidemioloacutegica y confeccionoacute el siguiente graacutefico
bull Discuta con su tutor queacute concluye a partir del mismo
Responda Verdadero o Falso seguacuten corresponda
bull El mayor nuacutemero de casos se observa durante los meses de invierno ya que el virus no sobrevive a temperaturas templadas o elevadas
bull Las pandemias por virus influenza pueden ser ocasionadas uacutenicamente por el geacutenero A ya que es el uacutenico que posee un genoma segmentado
bull La morbimortalidad de los adultos mayores de 60 antildeos que padecieron infeccioacuten respiratoria por virus influenza A H1N1 en el antildeo 2009 fue menor que en otros grupos etarios ya que la inmunosenescencia actuoacute como factor protector evitando el dantildeo por la respuesta inmune exacerbada
bull La erradicacioacuten del virus influenza es posible si la vacunacioacuten fuera masiva y no se limitara a grupos de riesgo
bull Cuando se produce un salto de especie no existe re asociacioacuten genoacutemica la virulencia de la infeccioacuten seraacute muy alta pero la patogenicidad de la misma seraacute limitada
Problema 2 bull La miocarditis de etiologiacutea infecciosa es una patologiacutea de extremada
gravedad Se ha comprobado que en etapas tardiacuteas de su evolucioacuten un predictor de riesgo fidedigno es el grado de fibrosis miocaacuterdica Esta uacuteltima es directamente proporcional al nivel de afectacioacuten de la contractilidad cardiaca y la disfuncioacuten ventricular
bull Existen datos recientes que ponen de manifiesto el rol protector que tienen los linfoctios Treg en procesos fibrogeacutenicos haciendo sumamente atractivo estudiar su comportamiento durante el curso de las miocarditis de origen viral
bull Con dicha finalidad se llevaron a cabo los siguientes experimentos en ratones
bull Se seleccionaron 20 ratones a los cuales se les inyecta viacutea intra
peritoneal coxsackie virus B3 (CVB3) bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica entre la semana 0 y la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les inyectoacute por viacutea intraperitoneal anti-CD25+ para simular una deplecioacuten del pool de linfocitos Treg
bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore
una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x10⁶ linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3
bull A continuacioacuten se midioacute la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una
conclusioacuten
bull De los 20 ratones originales se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x106
linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3 Una hora antes de la infeccioacuten con CVB3 se les infundioacute ademaacutes anti-IL 10 (dos veces por semana durante 4 semanas)
bull Se prosiguioacute la medicioacuten de la fibrosis miocaacuterdica desde la semana 0 a la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
Elabore junto a su tutor las conclusiones finales de este experimento iquestCoacutemo cree que se comportaraacuten los siguientes factores celulares en
el transcurso de una miocarditis viral
bull
bull Vincule los elementos de una y otra columna seguacuten considere adecuado bull Linfocitos B bull NK bull Linfocitos Citotoacutexicos bull Linfocitos T reg bull Linfocitos T helper 1 bull Linfocitos T helper 2 bull
ndash Efectores de la inmunidad celular provoca apoptosis de ceacutelulas infectadas en etapas tardiacuteas de la infeccioacuten
ndash Suprimen inflamacioacuten liberando citoquinas como IL10 ndash Producen anticuerpos especiacuteficos indispensables para lograr la eliminacioacuten viral ndash Reconocen y eliminan ceacutelulas infectadas en etapas agudas de la infeccioacuten ndash Asociados a respuesta inmune humoral ndash Asociados a respuesta inmune celular mediada por INF
Problema 3
bull En el antildeo 2009 Ud se encuentra trabajando en un hospital del Noreste Argentino y recibe en su guardia a un nintildeo de 3 antildeos de edad que presenta la siguiente sintomatologiacutea
bull Dolor abdominal signos de deshidratacioacuten grave voacutemitos fiebre y diarrea acuosa de 3 diacuteas de evolucioacuten
bull Se decide internarlo por el cuadro de deshidratacioacuten que presenta La madre reporta que recientemente el hermano mayor habiacutea padecido diarreas aunque con menor cuantiacutea
bull iquestQueacute agentes pueden estar ocasionando esta sintomatologiacutea bull iquestCuaacutel es el agente viral maacutes importante como productor de diarreas
en menores de 5 antildeos bull iquestCoacutemo se produce la transmisioacuten de esta virosis
Describa brevemente la estructura del virus
iquestCuaacuteles son los mecanismos que utilizan los rotavirus para producir dantildentildeo tisular
Figura 1
Figura 2
Figura 1 Mecanismo potencial de la patogeacutenesis e inmunidad por rotavirus (Adaptado de Angel et al Nature Reviews Microbiology 2007)
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
en el metabolismo de proteiacutenas de membrana induciendo malabsorcioacuten o diarrea osmoacutetica
bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
bull Durante la transcitosis la IgA secretoria puede actuar sobre la replicacioacuten virall
bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
El enterocito una ceacutelula polarizada
iquest Virus SV5 (simian virus 5 = parainfluenza 5)
Virus estomatitis vesicular
Liberacioacuten de rotavirus por el polo apical de enterocitos
ROTAVIRUS
Rotavirus salud puacuteblica
La infeccioacuten por rotavirus es la causa maacutes comuacuten de diarrea en nintildeos lt5 antildeos
En Ameacuterica Latina cada antildeo se estima que 10 millones de nintildeos padecen la enfermedad de los cuales 2 miIlones son llevados a la consulta 75000 deben ser hospitalizados y 15000 fallecen
Si bien la incidencia de la infeccioacuten por rotavirus es similar en paiacuteses desarrollados y en viacuteas de desarrollo Sin embargo el 80 de las muertes ocurren en este uacuteltimo grupo
En Argentina es responsable de 200000 casos anuales de diarrea aguda y del 30-50 de las muertes por diarrea en nintildeos lt 5 antildeos (Fuente Degiusseppe et al J Med Virol 2017 Mar89(3)423-428 RED
NACIONAL DE VIGILANCIA DE GASTROENTERITIS VIRALES Instituto Malbran)
Infeccioacuten localizada a nivel del intestino
Transmisioacuten por contacto fecal-oral (Alta estabilidad virucopria persistente en el tiempo)
Siacutentomas maacutes comunes fiebre diarrea y voacutemitos
Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
bull Familia Reoviridae
bullSimetriacutea icosaeacutedrica
bull Sin envoltura lipiacutedica
bull ARN dc segmentado
(posibilidad de reasociacioacuten)
bull Enzimas virales para ARNm
bull Replicacioacuten en citoplasma
bull Genoma no infeccioso per se
Electroferotipo diagnoacutestico confirmatorio con valor epidemioloacutegico
Caracteriacutesticas
En el hombre10 serotipos G (G1 G2 G3 G4
G5 G6 G8 G9 G10 y G12) y 9 serotipos P
(P1A P1B P2A P3A P3B P4 P5A P8 y P11)
Clasificacioacuten
Nature Reviews Microbiology 10 165-177 (March 2012)
Adsorcioacuten y entrada (VP4 Ac Siaacutelico)
Maduracioacuten (Proteoacutelisis VP4)
Exocitosis Lisis
Traduccioacuten Endosoma Temprano
DesnudamientoPenetracioacuten
Transcripcioacuten
Replicacioacuten
Ensamblado
Viroplasma NSP2-NSP5
Partiacutecula transitoriamente envuelta ndash VP7
Antagonismo IFN
Shut-off traduccioacuten proteiacutenas celulares
Ciclo de Replicacioacuten
TIEMPO post-infeccioacuten 0 12 horas 24-72 horas 7 diacuteas
REPLICACIOacuteN VIRAL 0 Antiacutegeno parcelar DuoltYeyltIle
Elevado tiacutetulo viral DuoltYey=Ile
0
DIARREA 0 ++++ ++++ 0
LESIOacuteN HISTOPATOLOacuteGICA
No No (rota)
Si (otros)
Atrofia de vellosidades inflamacioacuten infiltrado
mononuclear Vacuolizacioacuten de cel epiteliales
No
Patogeacutenesis I
NSP4 Movilizacioacuten del Ca2+ intracelular
bullDisrupcioacuten del citoesqueleto
bullMenor expresioacuten de disacaridasas
bullInhibicioacuten del los sistemas de co-transporte de Na+
bullNecrosis GASTROENTEROLOGY
20091361939ndash1951
SNE
SNE=Sistema Nervioso
Enteacuterico
Patogeacutenesis III
PLoS Pathog 2011 Jul7(7)e1002115
Rotavirus estimula la liberacioacuten de serotonina por las ceacutelulas
enterocromafines estiacutemulo vagal para la emesis
Patogeacutenesis IV
Progenie
Infeccioacuten dual de un enterocito
por 2 virus parentales
Reasociacioacuten de segmentos geacutenicos
RotaTeq Vacuna pentavalente atenuada Reasociacioacuten virus humanobovino
Reasociacioacuten de segmentos geacutenicos
RV Humano
(WI79) G1P8
Rotavirus Bovino (WC3)
G6P5
RV Humano
(SC2) G2P4
RV Humano
(WI78) G3P8
RV Humano
(BrB) G4P8
WI79-9
(G1P5)
SC2-9 (G2P5) WI78-9 (G3P5) BrB-9 (G4P5) WI79-4
(G6P8)
Infecciones sisteacutemicas con ingreso enteacuterico MODELO ENTEROVIRUS
Familia Picornaviridae Geacutenero Enterovirus Geacutenero Hepatovirus Hepatitis A (virus cuasi-envuelto)
Poliovirus (PVs 3 serotipos)
Echovirus (EchoV 29 serotipos)
Parechovirus (PechoV 6 serotipos)
Coxsackie A (CAV 23 serotipos)
Coxsackie B (CBV 6 serotipos)
Enterovirus (EV68-121)
Clasificacioacuten
Familia Hepeviridae Hepatitis E (virus cuasi-envuelto)
EV no-polio
enterovirus ne virus enteacutericos
Estructura
Capside de simetria icosaedrica
Tamano 20 ndash 30 nm
Virus desnudo
RNA (+) cadena simple Infeccioso
Resistentes a pH acido etanol solventes lipidicos detergentes y
T ambiente
Ciclo de Replicacioacuten
Expresioacuten de hPVR CD155
(Mueller y col Agosto 2005)
Amiacutegdala Placas de Peyer
Apeacutendice
Recto
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Sistema Nervioso Central Conjuntiva Mucosas
Tracto respiratorio superior e inferior Piel
Corazoacuten Hiacutegado
Muacutesculo
Entrada
Egreso
Replicacioacuten en
orofaringe
Replicacioacuten en
Placas de Peyer
Virucopria
Viremia secundaria
Viremia primaria
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Sepsis generalizada por enterovirus
Exantema maacuteculo-papular por EV
Enfermedad Mano-pie-boca por Coxsackie A16
Conjuntivitis hemorraacutegica por EV70
Enfermedad Paraliacutetica por Polio
MIOCARDITIS
POLIOMIELITIS
MENINGITIS
Ag de caacutepside
de polio en
motoneuronas
del asta anterior
izquierda
(modelo
murino)
Deteccioacuten de RNA de polio en ceacutelulas del
asta anterior de meacutedula espinal
Infiltrado
inflamatorio
POLIO
Miocito dantildeado
(Apoptosis) PIE-MANO -BOCA
Diseminacioacuten por viacutea hemaacutetica
Diseminacioacuten viacutea SNC
3 hipoacutetesis
1) Pasaje directo del virus a traveacutes de la BBB despueacutes de la viremia
2) Via axonal retrograda por axones desde musculos a medula espinal y cerebro 3) Caballo de Troya entrada a SNC en ceacutelulas del linaje inmune infectadas
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Patogeacutenesis a nivel celular
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Ceacutelulas NO infectadas
Ceacutelulas infectadas
Patogeacutenesis a nivel celular
Virus Polio Erradicacioacuten
Antildeo 2016
Infecciones virales con viacutea de entrada respiratoria
Sincicial respiratorio
Adenovirus Metapneumovirus humano
Rinovirus Influenza Parainfluenza
Sarampioacuten Parvovirus B19
Infecciones virales con viacutea de entrada respiratoria
Virus influenza
Familia Orthomyxoviridae Geacuteneros bull Influenzavirus A bull Influenzavirus B bull Influenzavirus C bull Thogotovirus
Hemaglutinina H1-H16 Neuraminidasa N1-N9
Envoltura derivada de la membrana celular
Proteiacutenas no
estructurales
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Virus influenza
Neuraminidasa
Hemaglutinina
Tomado de reactomeorg DOI 103180REACT_61453
Receptores y ciclo de replicacioacuten
Bajo pH activa el
canal M2 y los
protones entran al
virioacuten
Bajo pH cambios conformacionales
de la HA que llevan a la fusioacuten con la
membrana
Liberacioacuten de las
RNPs al
citoplasma y
transporte al
nuacutecleo
Robert A Lamb and Robert M Krugs Orthomyxoviridae The
Viruses and Their Replication in Fields Virology Lippincott-Raven
Publishers 1996
Desnudamiento Rol de M2 (canal ioacutenico)
Amantadina
Oseltamivir
Zanamavir
Moscona A N Engl J Med 20053531363-1373
Canal M2
Blancos de accioacuten de antivirales
Entrada Salida
Enfermedades
Faringitis
Laringotraqueobronquitis
Bronquiolitis
Bronquitis
Neumoniacutea
Influenza Cuadros cliacutenicos
Alessandro Boianell et al Viruses 2015 Oct 7(10) 5274ndash5304
Entrada diseminacioacuten y eliminacioacuten
Virus influenza patogeacutenesis a nivel celular
Short KR et al Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Patogeacutenesis rol
de ceacutelulas alveolares epiteliales y endoteliales
Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Bosch et al (2013) PLOS Pathogens 9(1) e1003057
Influenza Patogeacutenesis
CAMBIOS MENORES (drift) por mutaciones puntuales en el genoma eventos estacionales
CAMBIOS MAYORES (shift) por reasociacioacuten de segmentos genoacutemicos eventos pandeacutemicos
Virus influenza mecanismos de variabilidad
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Vacuna anti-influenza
Cambios Menores (drift) Cambios Mayores (shift)
Evolucioacuten del virus influenza
Casos humanos por H1N1
desde virus triple re-asociado
porcino
Casos humanos por H1N1
(triple + influenza A porcino
euroasiaacutetico)
Porcino claacutesico (linaje americano)
Aviar (linaje americano)
Estacional (H3N2)
Porcino (linaje euroasiaacutetico)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
Epideacutemico en cerdos (interhumana
poco eficiente)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
No epideacutemico en cerdos (transmisioacuten
interhumana eficiente)
Virus influenza A (H1N1v) la pandemia de 2009
Exantemas Sarampioacuten Rubeacuteola Parvovirus
Entrada
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus
Virus Juniacuten
Hantavirus
Exantemas
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus B19
(Erythrovirus)
SPH Hantavirus
Diseminacioacuten
sanguiacutenea
Parotiditis
fiebre
hemorraacutegica
argentina
Infecciones sisteacutemicas con ingreso respiratorio
Virus Sarampioacuten
Argentina no presenta casos autoacutectonos desde el antildeo 2000 desde 2009 se han registrado casos importados uacuteltimo brote en el antildeo 2010 (2 casos importados y 15 relacionados a la importacioacuten )
Nuacutemero de casos reportados de sarampioacuten (septiembre 2001-febrero 2016)
Virus Sarampioacuten Importancia en Salud Puacuteblica
Estructura de la partiacutecula viral
Familia Paramyxoviridae Geacutenero Morbillivirus
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
CD150 (SLAM) nectin4
(Vacunas)
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
Ciclo de replicacioacuten
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Siacutentomas cliacutenicos
Replicacioacuten viral
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune I
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Respuesta inmune
Respuesta de citoquinas
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune II
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Cuadro cliacutenico
Exantema maculopapular
Manchas de Koplik
Cuadro cliacutenico
Acumulacioacuten de ceacutelulas mononucleares
Griffin DE FEMS Microbiol Rev 2012 36649-662
No
yce
RS
Tre
nd
s u
n M
icro
bio
logy
20
12
2
04
29
-43
9
Receptores
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten temprana
Etapas de la infeccioacuten
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten tardiacutea Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Tipos celulares infectados
Ceacutelulas del sistema inmune son permisivas a
la infeccioacuten por sarampioacuten
Inmunosupresioacuten
El sistema inmune desarrolla una fuerte
respuesta celular y humoral
Eliminacioacuten de la infeccioacuten
Sistema inmune laquoamigoraquo o laquoenemigoraquo
Adaptado de Moss Wj The Int J Biochemistry 20041380-1385
Proliferacioacuten
anormal
Defectuosa
presentacioacuten
antigeacutenica
Citoquinas
inmuno
moduladoras
Apoptosis de
linfocitos
Perfil Th2
Infeccioacuten y deplecioacuten Transinfeccioacuten de LT
Posibles mecanismos de inmunosupresioacuten
Sarampioacuten Complicaciones neuroloacutegicas
Enfermedad Encefalomielitis aguda diseminada (ADEM)
Encefalitis con cuerpos de inclusioacuten (MIBE)
Panencefalitis esclerosante subaguda (PEES)
Hospedador Normal Inmunosuprimido Normal
Edad de Infeccioacuten gt2 antildeos Indistinto lt 2 antildeos
Virus en cerebro No Si Si
Incidencia 11000 11000000
Patologiacutea Inflamacioacuten
desmielinizacioacuten
Cuerpos de inclusioacuten
Cuerpos de inclusioacuten inflamacioacuten
Curso Monofaacutesico semanas Progresivo meses Progresivo antildeos
Tutoriacutea Seminario Nro 2
bull Problema 1
bull Ud comenzoacute a trabajar recientemente en el Ministerio de Salud de la Nacioacuten como meacutedico epidemioacutelogo Junto a sus colegas realizoacute un anaacutelisis retrospectivo de los datos recabados a partir de fichas de denuncia epidemioloacutegica y confeccionoacute el siguiente graacutefico
bull Discuta con su tutor queacute concluye a partir del mismo
Responda Verdadero o Falso seguacuten corresponda
bull El mayor nuacutemero de casos se observa durante los meses de invierno ya que el virus no sobrevive a temperaturas templadas o elevadas
bull Las pandemias por virus influenza pueden ser ocasionadas uacutenicamente por el geacutenero A ya que es el uacutenico que posee un genoma segmentado
bull La morbimortalidad de los adultos mayores de 60 antildeos que padecieron infeccioacuten respiratoria por virus influenza A H1N1 en el antildeo 2009 fue menor que en otros grupos etarios ya que la inmunosenescencia actuoacute como factor protector evitando el dantildeo por la respuesta inmune exacerbada
bull La erradicacioacuten del virus influenza es posible si la vacunacioacuten fuera masiva y no se limitara a grupos de riesgo
bull Cuando se produce un salto de especie no existe re asociacioacuten genoacutemica la virulencia de la infeccioacuten seraacute muy alta pero la patogenicidad de la misma seraacute limitada
Problema 2 bull La miocarditis de etiologiacutea infecciosa es una patologiacutea de extremada
gravedad Se ha comprobado que en etapas tardiacuteas de su evolucioacuten un predictor de riesgo fidedigno es el grado de fibrosis miocaacuterdica Esta uacuteltima es directamente proporcional al nivel de afectacioacuten de la contractilidad cardiaca y la disfuncioacuten ventricular
bull Existen datos recientes que ponen de manifiesto el rol protector que tienen los linfoctios Treg en procesos fibrogeacutenicos haciendo sumamente atractivo estudiar su comportamiento durante el curso de las miocarditis de origen viral
bull Con dicha finalidad se llevaron a cabo los siguientes experimentos en ratones
bull Se seleccionaron 20 ratones a los cuales se les inyecta viacutea intra
peritoneal coxsackie virus B3 (CVB3) bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica entre la semana 0 y la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les inyectoacute por viacutea intraperitoneal anti-CD25+ para simular una deplecioacuten del pool de linfocitos Treg
bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore
una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x10⁶ linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3
bull A continuacioacuten se midioacute la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una
conclusioacuten
bull De los 20 ratones originales se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x106
linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3 Una hora antes de la infeccioacuten con CVB3 se les infundioacute ademaacutes anti-IL 10 (dos veces por semana durante 4 semanas)
bull Se prosiguioacute la medicioacuten de la fibrosis miocaacuterdica desde la semana 0 a la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
Elabore junto a su tutor las conclusiones finales de este experimento iquestCoacutemo cree que se comportaraacuten los siguientes factores celulares en
el transcurso de una miocarditis viral
bull
bull Vincule los elementos de una y otra columna seguacuten considere adecuado bull Linfocitos B bull NK bull Linfocitos Citotoacutexicos bull Linfocitos T reg bull Linfocitos T helper 1 bull Linfocitos T helper 2 bull
ndash Efectores de la inmunidad celular provoca apoptosis de ceacutelulas infectadas en etapas tardiacuteas de la infeccioacuten
ndash Suprimen inflamacioacuten liberando citoquinas como IL10 ndash Producen anticuerpos especiacuteficos indispensables para lograr la eliminacioacuten viral ndash Reconocen y eliminan ceacutelulas infectadas en etapas agudas de la infeccioacuten ndash Asociados a respuesta inmune humoral ndash Asociados a respuesta inmune celular mediada por INF
Problema 3
bull En el antildeo 2009 Ud se encuentra trabajando en un hospital del Noreste Argentino y recibe en su guardia a un nintildeo de 3 antildeos de edad que presenta la siguiente sintomatologiacutea
bull Dolor abdominal signos de deshidratacioacuten grave voacutemitos fiebre y diarrea acuosa de 3 diacuteas de evolucioacuten
bull Se decide internarlo por el cuadro de deshidratacioacuten que presenta La madre reporta que recientemente el hermano mayor habiacutea padecido diarreas aunque con menor cuantiacutea
bull iquestQueacute agentes pueden estar ocasionando esta sintomatologiacutea bull iquestCuaacutel es el agente viral maacutes importante como productor de diarreas
en menores de 5 antildeos bull iquestCoacutemo se produce la transmisioacuten de esta virosis
Describa brevemente la estructura del virus
iquestCuaacuteles son los mecanismos que utilizan los rotavirus para producir dantildentildeo tisular
Figura 1
Figura 2
Figura 1 Mecanismo potencial de la patogeacutenesis e inmunidad por rotavirus (Adaptado de Angel et al Nature Reviews Microbiology 2007)
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
en el metabolismo de proteiacutenas de membrana induciendo malabsorcioacuten o diarrea osmoacutetica
bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
bull Durante la transcitosis la IgA secretoria puede actuar sobre la replicacioacuten virall
bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
iquest Virus SV5 (simian virus 5 = parainfluenza 5)
Virus estomatitis vesicular
Liberacioacuten de rotavirus por el polo apical de enterocitos
ROTAVIRUS
Rotavirus salud puacuteblica
La infeccioacuten por rotavirus es la causa maacutes comuacuten de diarrea en nintildeos lt5 antildeos
En Ameacuterica Latina cada antildeo se estima que 10 millones de nintildeos padecen la enfermedad de los cuales 2 miIlones son llevados a la consulta 75000 deben ser hospitalizados y 15000 fallecen
Si bien la incidencia de la infeccioacuten por rotavirus es similar en paiacuteses desarrollados y en viacuteas de desarrollo Sin embargo el 80 de las muertes ocurren en este uacuteltimo grupo
En Argentina es responsable de 200000 casos anuales de diarrea aguda y del 30-50 de las muertes por diarrea en nintildeos lt 5 antildeos (Fuente Degiusseppe et al J Med Virol 2017 Mar89(3)423-428 RED
NACIONAL DE VIGILANCIA DE GASTROENTERITIS VIRALES Instituto Malbran)
Infeccioacuten localizada a nivel del intestino
Transmisioacuten por contacto fecal-oral (Alta estabilidad virucopria persistente en el tiempo)
Siacutentomas maacutes comunes fiebre diarrea y voacutemitos
Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
bull Familia Reoviridae
bullSimetriacutea icosaeacutedrica
bull Sin envoltura lipiacutedica
bull ARN dc segmentado
(posibilidad de reasociacioacuten)
bull Enzimas virales para ARNm
bull Replicacioacuten en citoplasma
bull Genoma no infeccioso per se
Electroferotipo diagnoacutestico confirmatorio con valor epidemioloacutegico
Caracteriacutesticas
En el hombre10 serotipos G (G1 G2 G3 G4
G5 G6 G8 G9 G10 y G12) y 9 serotipos P
(P1A P1B P2A P3A P3B P4 P5A P8 y P11)
Clasificacioacuten
Nature Reviews Microbiology 10 165-177 (March 2012)
Adsorcioacuten y entrada (VP4 Ac Siaacutelico)
Maduracioacuten (Proteoacutelisis VP4)
Exocitosis Lisis
Traduccioacuten Endosoma Temprano
DesnudamientoPenetracioacuten
Transcripcioacuten
Replicacioacuten
Ensamblado
Viroplasma NSP2-NSP5
Partiacutecula transitoriamente envuelta ndash VP7
Antagonismo IFN
Shut-off traduccioacuten proteiacutenas celulares
Ciclo de Replicacioacuten
TIEMPO post-infeccioacuten 0 12 horas 24-72 horas 7 diacuteas
REPLICACIOacuteN VIRAL 0 Antiacutegeno parcelar DuoltYeyltIle
Elevado tiacutetulo viral DuoltYey=Ile
0
DIARREA 0 ++++ ++++ 0
LESIOacuteN HISTOPATOLOacuteGICA
No No (rota)
Si (otros)
Atrofia de vellosidades inflamacioacuten infiltrado
mononuclear Vacuolizacioacuten de cel epiteliales
No
Patogeacutenesis I
NSP4 Movilizacioacuten del Ca2+ intracelular
bullDisrupcioacuten del citoesqueleto
bullMenor expresioacuten de disacaridasas
bullInhibicioacuten del los sistemas de co-transporte de Na+
bullNecrosis GASTROENTEROLOGY
20091361939ndash1951
SNE
SNE=Sistema Nervioso
Enteacuterico
Patogeacutenesis III
PLoS Pathog 2011 Jul7(7)e1002115
Rotavirus estimula la liberacioacuten de serotonina por las ceacutelulas
enterocromafines estiacutemulo vagal para la emesis
Patogeacutenesis IV
Progenie
Infeccioacuten dual de un enterocito
por 2 virus parentales
Reasociacioacuten de segmentos geacutenicos
RotaTeq Vacuna pentavalente atenuada Reasociacioacuten virus humanobovino
Reasociacioacuten de segmentos geacutenicos
RV Humano
(WI79) G1P8
Rotavirus Bovino (WC3)
G6P5
RV Humano
(SC2) G2P4
RV Humano
(WI78) G3P8
RV Humano
(BrB) G4P8
WI79-9
(G1P5)
SC2-9 (G2P5) WI78-9 (G3P5) BrB-9 (G4P5) WI79-4
(G6P8)
Infecciones sisteacutemicas con ingreso enteacuterico MODELO ENTEROVIRUS
Familia Picornaviridae Geacutenero Enterovirus Geacutenero Hepatovirus Hepatitis A (virus cuasi-envuelto)
Poliovirus (PVs 3 serotipos)
Echovirus (EchoV 29 serotipos)
Parechovirus (PechoV 6 serotipos)
Coxsackie A (CAV 23 serotipos)
Coxsackie B (CBV 6 serotipos)
Enterovirus (EV68-121)
Clasificacioacuten
Familia Hepeviridae Hepatitis E (virus cuasi-envuelto)
EV no-polio
enterovirus ne virus enteacutericos
Estructura
Capside de simetria icosaedrica
Tamano 20 ndash 30 nm
Virus desnudo
RNA (+) cadena simple Infeccioso
Resistentes a pH acido etanol solventes lipidicos detergentes y
T ambiente
Ciclo de Replicacioacuten
Expresioacuten de hPVR CD155
(Mueller y col Agosto 2005)
Amiacutegdala Placas de Peyer
Apeacutendice
Recto
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Sistema Nervioso Central Conjuntiva Mucosas
Tracto respiratorio superior e inferior Piel
Corazoacuten Hiacutegado
Muacutesculo
Entrada
Egreso
Replicacioacuten en
orofaringe
Replicacioacuten en
Placas de Peyer
Virucopria
Viremia secundaria
Viremia primaria
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Sepsis generalizada por enterovirus
Exantema maacuteculo-papular por EV
Enfermedad Mano-pie-boca por Coxsackie A16
Conjuntivitis hemorraacutegica por EV70
Enfermedad Paraliacutetica por Polio
MIOCARDITIS
POLIOMIELITIS
MENINGITIS
Ag de caacutepside
de polio en
motoneuronas
del asta anterior
izquierda
(modelo
murino)
Deteccioacuten de RNA de polio en ceacutelulas del
asta anterior de meacutedula espinal
Infiltrado
inflamatorio
POLIO
Miocito dantildeado
(Apoptosis) PIE-MANO -BOCA
Diseminacioacuten por viacutea hemaacutetica
Diseminacioacuten viacutea SNC
3 hipoacutetesis
1) Pasaje directo del virus a traveacutes de la BBB despueacutes de la viremia
2) Via axonal retrograda por axones desde musculos a medula espinal y cerebro 3) Caballo de Troya entrada a SNC en ceacutelulas del linaje inmune infectadas
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Patogeacutenesis a nivel celular
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Ceacutelulas NO infectadas
Ceacutelulas infectadas
Patogeacutenesis a nivel celular
Virus Polio Erradicacioacuten
Antildeo 2016
Infecciones virales con viacutea de entrada respiratoria
Sincicial respiratorio
Adenovirus Metapneumovirus humano
Rinovirus Influenza Parainfluenza
Sarampioacuten Parvovirus B19
Infecciones virales con viacutea de entrada respiratoria
Virus influenza
Familia Orthomyxoviridae Geacuteneros bull Influenzavirus A bull Influenzavirus B bull Influenzavirus C bull Thogotovirus
Hemaglutinina H1-H16 Neuraminidasa N1-N9
Envoltura derivada de la membrana celular
Proteiacutenas no
estructurales
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Virus influenza
Neuraminidasa
Hemaglutinina
Tomado de reactomeorg DOI 103180REACT_61453
Receptores y ciclo de replicacioacuten
Bajo pH activa el
canal M2 y los
protones entran al
virioacuten
Bajo pH cambios conformacionales
de la HA que llevan a la fusioacuten con la
membrana
Liberacioacuten de las
RNPs al
citoplasma y
transporte al
nuacutecleo
Robert A Lamb and Robert M Krugs Orthomyxoviridae The
Viruses and Their Replication in Fields Virology Lippincott-Raven
Publishers 1996
Desnudamiento Rol de M2 (canal ioacutenico)
Amantadina
Oseltamivir
Zanamavir
Moscona A N Engl J Med 20053531363-1373
Canal M2
Blancos de accioacuten de antivirales
Entrada Salida
Enfermedades
Faringitis
Laringotraqueobronquitis
Bronquiolitis
Bronquitis
Neumoniacutea
Influenza Cuadros cliacutenicos
Alessandro Boianell et al Viruses 2015 Oct 7(10) 5274ndash5304
Entrada diseminacioacuten y eliminacioacuten
Virus influenza patogeacutenesis a nivel celular
Short KR et al Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Patogeacutenesis rol
de ceacutelulas alveolares epiteliales y endoteliales
Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Bosch et al (2013) PLOS Pathogens 9(1) e1003057
Influenza Patogeacutenesis
CAMBIOS MENORES (drift) por mutaciones puntuales en el genoma eventos estacionales
CAMBIOS MAYORES (shift) por reasociacioacuten de segmentos genoacutemicos eventos pandeacutemicos
Virus influenza mecanismos de variabilidad
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Vacuna anti-influenza
Cambios Menores (drift) Cambios Mayores (shift)
Evolucioacuten del virus influenza
Casos humanos por H1N1
desde virus triple re-asociado
porcino
Casos humanos por H1N1
(triple + influenza A porcino
euroasiaacutetico)
Porcino claacutesico (linaje americano)
Aviar (linaje americano)
Estacional (H3N2)
Porcino (linaje euroasiaacutetico)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
Epideacutemico en cerdos (interhumana
poco eficiente)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
No epideacutemico en cerdos (transmisioacuten
interhumana eficiente)
Virus influenza A (H1N1v) la pandemia de 2009
Exantemas Sarampioacuten Rubeacuteola Parvovirus
Entrada
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus
Virus Juniacuten
Hantavirus
Exantemas
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus B19
(Erythrovirus)
SPH Hantavirus
Diseminacioacuten
sanguiacutenea
Parotiditis
fiebre
hemorraacutegica
argentina
Infecciones sisteacutemicas con ingreso respiratorio
Virus Sarampioacuten
Argentina no presenta casos autoacutectonos desde el antildeo 2000 desde 2009 se han registrado casos importados uacuteltimo brote en el antildeo 2010 (2 casos importados y 15 relacionados a la importacioacuten )
Nuacutemero de casos reportados de sarampioacuten (septiembre 2001-febrero 2016)
Virus Sarampioacuten Importancia en Salud Puacuteblica
Estructura de la partiacutecula viral
Familia Paramyxoviridae Geacutenero Morbillivirus
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
CD150 (SLAM) nectin4
(Vacunas)
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
Ciclo de replicacioacuten
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Siacutentomas cliacutenicos
Replicacioacuten viral
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune I
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Respuesta inmune
Respuesta de citoquinas
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune II
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Cuadro cliacutenico
Exantema maculopapular
Manchas de Koplik
Cuadro cliacutenico
Acumulacioacuten de ceacutelulas mononucleares
Griffin DE FEMS Microbiol Rev 2012 36649-662
No
yce
RS
Tre
nd
s u
n M
icro
bio
logy
20
12
2
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29
-43
9
Receptores
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten temprana
Etapas de la infeccioacuten
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten tardiacutea Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Tipos celulares infectados
Ceacutelulas del sistema inmune son permisivas a
la infeccioacuten por sarampioacuten
Inmunosupresioacuten
El sistema inmune desarrolla una fuerte
respuesta celular y humoral
Eliminacioacuten de la infeccioacuten
Sistema inmune laquoamigoraquo o laquoenemigoraquo
Adaptado de Moss Wj The Int J Biochemistry 20041380-1385
Proliferacioacuten
anormal
Defectuosa
presentacioacuten
antigeacutenica
Citoquinas
inmuno
moduladoras
Apoptosis de
linfocitos
Perfil Th2
Infeccioacuten y deplecioacuten Transinfeccioacuten de LT
Posibles mecanismos de inmunosupresioacuten
Sarampioacuten Complicaciones neuroloacutegicas
Enfermedad Encefalomielitis aguda diseminada (ADEM)
Encefalitis con cuerpos de inclusioacuten (MIBE)
Panencefalitis esclerosante subaguda (PEES)
Hospedador Normal Inmunosuprimido Normal
Edad de Infeccioacuten gt2 antildeos Indistinto lt 2 antildeos
Virus en cerebro No Si Si
Incidencia 11000 11000000
Patologiacutea Inflamacioacuten
desmielinizacioacuten
Cuerpos de inclusioacuten
Cuerpos de inclusioacuten inflamacioacuten
Curso Monofaacutesico semanas Progresivo meses Progresivo antildeos
Tutoriacutea Seminario Nro 2
bull Problema 1
bull Ud comenzoacute a trabajar recientemente en el Ministerio de Salud de la Nacioacuten como meacutedico epidemioacutelogo Junto a sus colegas realizoacute un anaacutelisis retrospectivo de los datos recabados a partir de fichas de denuncia epidemioloacutegica y confeccionoacute el siguiente graacutefico
bull Discuta con su tutor queacute concluye a partir del mismo
Responda Verdadero o Falso seguacuten corresponda
bull El mayor nuacutemero de casos se observa durante los meses de invierno ya que el virus no sobrevive a temperaturas templadas o elevadas
bull Las pandemias por virus influenza pueden ser ocasionadas uacutenicamente por el geacutenero A ya que es el uacutenico que posee un genoma segmentado
bull La morbimortalidad de los adultos mayores de 60 antildeos que padecieron infeccioacuten respiratoria por virus influenza A H1N1 en el antildeo 2009 fue menor que en otros grupos etarios ya que la inmunosenescencia actuoacute como factor protector evitando el dantildeo por la respuesta inmune exacerbada
bull La erradicacioacuten del virus influenza es posible si la vacunacioacuten fuera masiva y no se limitara a grupos de riesgo
bull Cuando se produce un salto de especie no existe re asociacioacuten genoacutemica la virulencia de la infeccioacuten seraacute muy alta pero la patogenicidad de la misma seraacute limitada
Problema 2 bull La miocarditis de etiologiacutea infecciosa es una patologiacutea de extremada
gravedad Se ha comprobado que en etapas tardiacuteas de su evolucioacuten un predictor de riesgo fidedigno es el grado de fibrosis miocaacuterdica Esta uacuteltima es directamente proporcional al nivel de afectacioacuten de la contractilidad cardiaca y la disfuncioacuten ventricular
bull Existen datos recientes que ponen de manifiesto el rol protector que tienen los linfoctios Treg en procesos fibrogeacutenicos haciendo sumamente atractivo estudiar su comportamiento durante el curso de las miocarditis de origen viral
bull Con dicha finalidad se llevaron a cabo los siguientes experimentos en ratones
bull Se seleccionaron 20 ratones a los cuales se les inyecta viacutea intra
peritoneal coxsackie virus B3 (CVB3) bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica entre la semana 0 y la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les inyectoacute por viacutea intraperitoneal anti-CD25+ para simular una deplecioacuten del pool de linfocitos Treg
bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore
una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x10⁶ linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3
bull A continuacioacuten se midioacute la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una
conclusioacuten
bull De los 20 ratones originales se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x106
linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3 Una hora antes de la infeccioacuten con CVB3 se les infundioacute ademaacutes anti-IL 10 (dos veces por semana durante 4 semanas)
bull Se prosiguioacute la medicioacuten de la fibrosis miocaacuterdica desde la semana 0 a la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
Elabore junto a su tutor las conclusiones finales de este experimento iquestCoacutemo cree que se comportaraacuten los siguientes factores celulares en
el transcurso de una miocarditis viral
bull
bull Vincule los elementos de una y otra columna seguacuten considere adecuado bull Linfocitos B bull NK bull Linfocitos Citotoacutexicos bull Linfocitos T reg bull Linfocitos T helper 1 bull Linfocitos T helper 2 bull
ndash Efectores de la inmunidad celular provoca apoptosis de ceacutelulas infectadas en etapas tardiacuteas de la infeccioacuten
ndash Suprimen inflamacioacuten liberando citoquinas como IL10 ndash Producen anticuerpos especiacuteficos indispensables para lograr la eliminacioacuten viral ndash Reconocen y eliminan ceacutelulas infectadas en etapas agudas de la infeccioacuten ndash Asociados a respuesta inmune humoral ndash Asociados a respuesta inmune celular mediada por INF
Problema 3
bull En el antildeo 2009 Ud se encuentra trabajando en un hospital del Noreste Argentino y recibe en su guardia a un nintildeo de 3 antildeos de edad que presenta la siguiente sintomatologiacutea
bull Dolor abdominal signos de deshidratacioacuten grave voacutemitos fiebre y diarrea acuosa de 3 diacuteas de evolucioacuten
bull Se decide internarlo por el cuadro de deshidratacioacuten que presenta La madre reporta que recientemente el hermano mayor habiacutea padecido diarreas aunque con menor cuantiacutea
bull iquestQueacute agentes pueden estar ocasionando esta sintomatologiacutea bull iquestCuaacutel es el agente viral maacutes importante como productor de diarreas
en menores de 5 antildeos bull iquestCoacutemo se produce la transmisioacuten de esta virosis
Describa brevemente la estructura del virus
iquestCuaacuteles son los mecanismos que utilizan los rotavirus para producir dantildentildeo tisular
Figura 1
Figura 2
Figura 1 Mecanismo potencial de la patogeacutenesis e inmunidad por rotavirus (Adaptado de Angel et al Nature Reviews Microbiology 2007)
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
en el metabolismo de proteiacutenas de membrana induciendo malabsorcioacuten o diarrea osmoacutetica
bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
bull Durante la transcitosis la IgA secretoria puede actuar sobre la replicacioacuten virall
bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
ROTAVIRUS
Rotavirus salud puacuteblica
La infeccioacuten por rotavirus es la causa maacutes comuacuten de diarrea en nintildeos lt5 antildeos
En Ameacuterica Latina cada antildeo se estima que 10 millones de nintildeos padecen la enfermedad de los cuales 2 miIlones son llevados a la consulta 75000 deben ser hospitalizados y 15000 fallecen
Si bien la incidencia de la infeccioacuten por rotavirus es similar en paiacuteses desarrollados y en viacuteas de desarrollo Sin embargo el 80 de las muertes ocurren en este uacuteltimo grupo
En Argentina es responsable de 200000 casos anuales de diarrea aguda y del 30-50 de las muertes por diarrea en nintildeos lt 5 antildeos (Fuente Degiusseppe et al J Med Virol 2017 Mar89(3)423-428 RED
NACIONAL DE VIGILANCIA DE GASTROENTERITIS VIRALES Instituto Malbran)
Infeccioacuten localizada a nivel del intestino
Transmisioacuten por contacto fecal-oral (Alta estabilidad virucopria persistente en el tiempo)
Siacutentomas maacutes comunes fiebre diarrea y voacutemitos
Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
bull Familia Reoviridae
bullSimetriacutea icosaeacutedrica
bull Sin envoltura lipiacutedica
bull ARN dc segmentado
(posibilidad de reasociacioacuten)
bull Enzimas virales para ARNm
bull Replicacioacuten en citoplasma
bull Genoma no infeccioso per se
Electroferotipo diagnoacutestico confirmatorio con valor epidemioloacutegico
Caracteriacutesticas
En el hombre10 serotipos G (G1 G2 G3 G4
G5 G6 G8 G9 G10 y G12) y 9 serotipos P
(P1A P1B P2A P3A P3B P4 P5A P8 y P11)
Clasificacioacuten
Nature Reviews Microbiology 10 165-177 (March 2012)
Adsorcioacuten y entrada (VP4 Ac Siaacutelico)
Maduracioacuten (Proteoacutelisis VP4)
Exocitosis Lisis
Traduccioacuten Endosoma Temprano
DesnudamientoPenetracioacuten
Transcripcioacuten
Replicacioacuten
Ensamblado
Viroplasma NSP2-NSP5
Partiacutecula transitoriamente envuelta ndash VP7
Antagonismo IFN
Shut-off traduccioacuten proteiacutenas celulares
Ciclo de Replicacioacuten
TIEMPO post-infeccioacuten 0 12 horas 24-72 horas 7 diacuteas
REPLICACIOacuteN VIRAL 0 Antiacutegeno parcelar DuoltYeyltIle
Elevado tiacutetulo viral DuoltYey=Ile
0
DIARREA 0 ++++ ++++ 0
LESIOacuteN HISTOPATOLOacuteGICA
No No (rota)
Si (otros)
Atrofia de vellosidades inflamacioacuten infiltrado
mononuclear Vacuolizacioacuten de cel epiteliales
No
Patogeacutenesis I
NSP4 Movilizacioacuten del Ca2+ intracelular
bullDisrupcioacuten del citoesqueleto
bullMenor expresioacuten de disacaridasas
bullInhibicioacuten del los sistemas de co-transporte de Na+
bullNecrosis GASTROENTEROLOGY
20091361939ndash1951
SNE
SNE=Sistema Nervioso
Enteacuterico
Patogeacutenesis III
PLoS Pathog 2011 Jul7(7)e1002115
Rotavirus estimula la liberacioacuten de serotonina por las ceacutelulas
enterocromafines estiacutemulo vagal para la emesis
Patogeacutenesis IV
Progenie
Infeccioacuten dual de un enterocito
por 2 virus parentales
Reasociacioacuten de segmentos geacutenicos
RotaTeq Vacuna pentavalente atenuada Reasociacioacuten virus humanobovino
Reasociacioacuten de segmentos geacutenicos
RV Humano
(WI79) G1P8
Rotavirus Bovino (WC3)
G6P5
RV Humano
(SC2) G2P4
RV Humano
(WI78) G3P8
RV Humano
(BrB) G4P8
WI79-9
(G1P5)
SC2-9 (G2P5) WI78-9 (G3P5) BrB-9 (G4P5) WI79-4
(G6P8)
Infecciones sisteacutemicas con ingreso enteacuterico MODELO ENTEROVIRUS
Familia Picornaviridae Geacutenero Enterovirus Geacutenero Hepatovirus Hepatitis A (virus cuasi-envuelto)
Poliovirus (PVs 3 serotipos)
Echovirus (EchoV 29 serotipos)
Parechovirus (PechoV 6 serotipos)
Coxsackie A (CAV 23 serotipos)
Coxsackie B (CBV 6 serotipos)
Enterovirus (EV68-121)
Clasificacioacuten
Familia Hepeviridae Hepatitis E (virus cuasi-envuelto)
EV no-polio
enterovirus ne virus enteacutericos
Estructura
Capside de simetria icosaedrica
Tamano 20 ndash 30 nm
Virus desnudo
RNA (+) cadena simple Infeccioso
Resistentes a pH acido etanol solventes lipidicos detergentes y
T ambiente
Ciclo de Replicacioacuten
Expresioacuten de hPVR CD155
(Mueller y col Agosto 2005)
Amiacutegdala Placas de Peyer
Apeacutendice
Recto
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Sistema Nervioso Central Conjuntiva Mucosas
Tracto respiratorio superior e inferior Piel
Corazoacuten Hiacutegado
Muacutesculo
Entrada
Egreso
Replicacioacuten en
orofaringe
Replicacioacuten en
Placas de Peyer
Virucopria
Viremia secundaria
Viremia primaria
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Sepsis generalizada por enterovirus
Exantema maacuteculo-papular por EV
Enfermedad Mano-pie-boca por Coxsackie A16
Conjuntivitis hemorraacutegica por EV70
Enfermedad Paraliacutetica por Polio
MIOCARDITIS
POLIOMIELITIS
MENINGITIS
Ag de caacutepside
de polio en
motoneuronas
del asta anterior
izquierda
(modelo
murino)
Deteccioacuten de RNA de polio en ceacutelulas del
asta anterior de meacutedula espinal
Infiltrado
inflamatorio
POLIO
Miocito dantildeado
(Apoptosis) PIE-MANO -BOCA
Diseminacioacuten por viacutea hemaacutetica
Diseminacioacuten viacutea SNC
3 hipoacutetesis
1) Pasaje directo del virus a traveacutes de la BBB despueacutes de la viremia
2) Via axonal retrograda por axones desde musculos a medula espinal y cerebro 3) Caballo de Troya entrada a SNC en ceacutelulas del linaje inmune infectadas
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Patogeacutenesis a nivel celular
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Ceacutelulas NO infectadas
Ceacutelulas infectadas
Patogeacutenesis a nivel celular
Virus Polio Erradicacioacuten
Antildeo 2016
Infecciones virales con viacutea de entrada respiratoria
Sincicial respiratorio
Adenovirus Metapneumovirus humano
Rinovirus Influenza Parainfluenza
Sarampioacuten Parvovirus B19
Infecciones virales con viacutea de entrada respiratoria
Virus influenza
Familia Orthomyxoviridae Geacuteneros bull Influenzavirus A bull Influenzavirus B bull Influenzavirus C bull Thogotovirus
Hemaglutinina H1-H16 Neuraminidasa N1-N9
Envoltura derivada de la membrana celular
Proteiacutenas no
estructurales
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Virus influenza
Neuraminidasa
Hemaglutinina
Tomado de reactomeorg DOI 103180REACT_61453
Receptores y ciclo de replicacioacuten
Bajo pH activa el
canal M2 y los
protones entran al
virioacuten
Bajo pH cambios conformacionales
de la HA que llevan a la fusioacuten con la
membrana
Liberacioacuten de las
RNPs al
citoplasma y
transporte al
nuacutecleo
Robert A Lamb and Robert M Krugs Orthomyxoviridae The
Viruses and Their Replication in Fields Virology Lippincott-Raven
Publishers 1996
Desnudamiento Rol de M2 (canal ioacutenico)
Amantadina
Oseltamivir
Zanamavir
Moscona A N Engl J Med 20053531363-1373
Canal M2
Blancos de accioacuten de antivirales
Entrada Salida
Enfermedades
Faringitis
Laringotraqueobronquitis
Bronquiolitis
Bronquitis
Neumoniacutea
Influenza Cuadros cliacutenicos
Alessandro Boianell et al Viruses 2015 Oct 7(10) 5274ndash5304
Entrada diseminacioacuten y eliminacioacuten
Virus influenza patogeacutenesis a nivel celular
Short KR et al Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Patogeacutenesis rol
de ceacutelulas alveolares epiteliales y endoteliales
Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Bosch et al (2013) PLOS Pathogens 9(1) e1003057
Influenza Patogeacutenesis
CAMBIOS MENORES (drift) por mutaciones puntuales en el genoma eventos estacionales
CAMBIOS MAYORES (shift) por reasociacioacuten de segmentos genoacutemicos eventos pandeacutemicos
Virus influenza mecanismos de variabilidad
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Vacuna anti-influenza
Cambios Menores (drift) Cambios Mayores (shift)
Evolucioacuten del virus influenza
Casos humanos por H1N1
desde virus triple re-asociado
porcino
Casos humanos por H1N1
(triple + influenza A porcino
euroasiaacutetico)
Porcino claacutesico (linaje americano)
Aviar (linaje americano)
Estacional (H3N2)
Porcino (linaje euroasiaacutetico)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
Epideacutemico en cerdos (interhumana
poco eficiente)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
No epideacutemico en cerdos (transmisioacuten
interhumana eficiente)
Virus influenza A (H1N1v) la pandemia de 2009
Exantemas Sarampioacuten Rubeacuteola Parvovirus
Entrada
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus
Virus Juniacuten
Hantavirus
Exantemas
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus B19
(Erythrovirus)
SPH Hantavirus
Diseminacioacuten
sanguiacutenea
Parotiditis
fiebre
hemorraacutegica
argentina
Infecciones sisteacutemicas con ingreso respiratorio
Virus Sarampioacuten
Argentina no presenta casos autoacutectonos desde el antildeo 2000 desde 2009 se han registrado casos importados uacuteltimo brote en el antildeo 2010 (2 casos importados y 15 relacionados a la importacioacuten )
Nuacutemero de casos reportados de sarampioacuten (septiembre 2001-febrero 2016)
Virus Sarampioacuten Importancia en Salud Puacuteblica
Estructura de la partiacutecula viral
Familia Paramyxoviridae Geacutenero Morbillivirus
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
CD150 (SLAM) nectin4
(Vacunas)
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
Ciclo de replicacioacuten
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Siacutentomas cliacutenicos
Replicacioacuten viral
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune I
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Respuesta inmune
Respuesta de citoquinas
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune II
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Cuadro cliacutenico
Exantema maculopapular
Manchas de Koplik
Cuadro cliacutenico
Acumulacioacuten de ceacutelulas mononucleares
Griffin DE FEMS Microbiol Rev 2012 36649-662
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Receptores
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten temprana
Etapas de la infeccioacuten
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten tardiacutea Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Tipos celulares infectados
Ceacutelulas del sistema inmune son permisivas a
la infeccioacuten por sarampioacuten
Inmunosupresioacuten
El sistema inmune desarrolla una fuerte
respuesta celular y humoral
Eliminacioacuten de la infeccioacuten
Sistema inmune laquoamigoraquo o laquoenemigoraquo
Adaptado de Moss Wj The Int J Biochemistry 20041380-1385
Proliferacioacuten
anormal
Defectuosa
presentacioacuten
antigeacutenica
Citoquinas
inmuno
moduladoras
Apoptosis de
linfocitos
Perfil Th2
Infeccioacuten y deplecioacuten Transinfeccioacuten de LT
Posibles mecanismos de inmunosupresioacuten
Sarampioacuten Complicaciones neuroloacutegicas
Enfermedad Encefalomielitis aguda diseminada (ADEM)
Encefalitis con cuerpos de inclusioacuten (MIBE)
Panencefalitis esclerosante subaguda (PEES)
Hospedador Normal Inmunosuprimido Normal
Edad de Infeccioacuten gt2 antildeos Indistinto lt 2 antildeos
Virus en cerebro No Si Si
Incidencia 11000 11000000
Patologiacutea Inflamacioacuten
desmielinizacioacuten
Cuerpos de inclusioacuten
Cuerpos de inclusioacuten inflamacioacuten
Curso Monofaacutesico semanas Progresivo meses Progresivo antildeos
Tutoriacutea Seminario Nro 2
bull Problema 1
bull Ud comenzoacute a trabajar recientemente en el Ministerio de Salud de la Nacioacuten como meacutedico epidemioacutelogo Junto a sus colegas realizoacute un anaacutelisis retrospectivo de los datos recabados a partir de fichas de denuncia epidemioloacutegica y confeccionoacute el siguiente graacutefico
bull Discuta con su tutor queacute concluye a partir del mismo
Responda Verdadero o Falso seguacuten corresponda
bull El mayor nuacutemero de casos se observa durante los meses de invierno ya que el virus no sobrevive a temperaturas templadas o elevadas
bull Las pandemias por virus influenza pueden ser ocasionadas uacutenicamente por el geacutenero A ya que es el uacutenico que posee un genoma segmentado
bull La morbimortalidad de los adultos mayores de 60 antildeos que padecieron infeccioacuten respiratoria por virus influenza A H1N1 en el antildeo 2009 fue menor que en otros grupos etarios ya que la inmunosenescencia actuoacute como factor protector evitando el dantildeo por la respuesta inmune exacerbada
bull La erradicacioacuten del virus influenza es posible si la vacunacioacuten fuera masiva y no se limitara a grupos de riesgo
bull Cuando se produce un salto de especie no existe re asociacioacuten genoacutemica la virulencia de la infeccioacuten seraacute muy alta pero la patogenicidad de la misma seraacute limitada
Problema 2 bull La miocarditis de etiologiacutea infecciosa es una patologiacutea de extremada
gravedad Se ha comprobado que en etapas tardiacuteas de su evolucioacuten un predictor de riesgo fidedigno es el grado de fibrosis miocaacuterdica Esta uacuteltima es directamente proporcional al nivel de afectacioacuten de la contractilidad cardiaca y la disfuncioacuten ventricular
bull Existen datos recientes que ponen de manifiesto el rol protector que tienen los linfoctios Treg en procesos fibrogeacutenicos haciendo sumamente atractivo estudiar su comportamiento durante el curso de las miocarditis de origen viral
bull Con dicha finalidad se llevaron a cabo los siguientes experimentos en ratones
bull Se seleccionaron 20 ratones a los cuales se les inyecta viacutea intra
peritoneal coxsackie virus B3 (CVB3) bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica entre la semana 0 y la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les inyectoacute por viacutea intraperitoneal anti-CD25+ para simular una deplecioacuten del pool de linfocitos Treg
bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore
una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x10⁶ linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3
bull A continuacioacuten se midioacute la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una
conclusioacuten
bull De los 20 ratones originales se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x106
linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3 Una hora antes de la infeccioacuten con CVB3 se les infundioacute ademaacutes anti-IL 10 (dos veces por semana durante 4 semanas)
bull Se prosiguioacute la medicioacuten de la fibrosis miocaacuterdica desde la semana 0 a la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
Elabore junto a su tutor las conclusiones finales de este experimento iquestCoacutemo cree que se comportaraacuten los siguientes factores celulares en
el transcurso de una miocarditis viral
bull
bull Vincule los elementos de una y otra columna seguacuten considere adecuado bull Linfocitos B bull NK bull Linfocitos Citotoacutexicos bull Linfocitos T reg bull Linfocitos T helper 1 bull Linfocitos T helper 2 bull
ndash Efectores de la inmunidad celular provoca apoptosis de ceacutelulas infectadas en etapas tardiacuteas de la infeccioacuten
ndash Suprimen inflamacioacuten liberando citoquinas como IL10 ndash Producen anticuerpos especiacuteficos indispensables para lograr la eliminacioacuten viral ndash Reconocen y eliminan ceacutelulas infectadas en etapas agudas de la infeccioacuten ndash Asociados a respuesta inmune humoral ndash Asociados a respuesta inmune celular mediada por INF
Problema 3
bull En el antildeo 2009 Ud se encuentra trabajando en un hospital del Noreste Argentino y recibe en su guardia a un nintildeo de 3 antildeos de edad que presenta la siguiente sintomatologiacutea
bull Dolor abdominal signos de deshidratacioacuten grave voacutemitos fiebre y diarrea acuosa de 3 diacuteas de evolucioacuten
bull Se decide internarlo por el cuadro de deshidratacioacuten que presenta La madre reporta que recientemente el hermano mayor habiacutea padecido diarreas aunque con menor cuantiacutea
bull iquestQueacute agentes pueden estar ocasionando esta sintomatologiacutea bull iquestCuaacutel es el agente viral maacutes importante como productor de diarreas
en menores de 5 antildeos bull iquestCoacutemo se produce la transmisioacuten de esta virosis
Describa brevemente la estructura del virus
iquestCuaacuteles son los mecanismos que utilizan los rotavirus para producir dantildentildeo tisular
Figura 1
Figura 2
Figura 1 Mecanismo potencial de la patogeacutenesis e inmunidad por rotavirus (Adaptado de Angel et al Nature Reviews Microbiology 2007)
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
en el metabolismo de proteiacutenas de membrana induciendo malabsorcioacuten o diarrea osmoacutetica
bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
bull Durante la transcitosis la IgA secretoria puede actuar sobre la replicacioacuten virall
bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
Rotavirus salud puacuteblica
La infeccioacuten por rotavirus es la causa maacutes comuacuten de diarrea en nintildeos lt5 antildeos
En Ameacuterica Latina cada antildeo se estima que 10 millones de nintildeos padecen la enfermedad de los cuales 2 miIlones son llevados a la consulta 75000 deben ser hospitalizados y 15000 fallecen
Si bien la incidencia de la infeccioacuten por rotavirus es similar en paiacuteses desarrollados y en viacuteas de desarrollo Sin embargo el 80 de las muertes ocurren en este uacuteltimo grupo
En Argentina es responsable de 200000 casos anuales de diarrea aguda y del 30-50 de las muertes por diarrea en nintildeos lt 5 antildeos (Fuente Degiusseppe et al J Med Virol 2017 Mar89(3)423-428 RED
NACIONAL DE VIGILANCIA DE GASTROENTERITIS VIRALES Instituto Malbran)
Infeccioacuten localizada a nivel del intestino
Transmisioacuten por contacto fecal-oral (Alta estabilidad virucopria persistente en el tiempo)
Siacutentomas maacutes comunes fiebre diarrea y voacutemitos
Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
bull Familia Reoviridae
bullSimetriacutea icosaeacutedrica
bull Sin envoltura lipiacutedica
bull ARN dc segmentado
(posibilidad de reasociacioacuten)
bull Enzimas virales para ARNm
bull Replicacioacuten en citoplasma
bull Genoma no infeccioso per se
Electroferotipo diagnoacutestico confirmatorio con valor epidemioloacutegico
Caracteriacutesticas
En el hombre10 serotipos G (G1 G2 G3 G4
G5 G6 G8 G9 G10 y G12) y 9 serotipos P
(P1A P1B P2A P3A P3B P4 P5A P8 y P11)
Clasificacioacuten
Nature Reviews Microbiology 10 165-177 (March 2012)
Adsorcioacuten y entrada (VP4 Ac Siaacutelico)
Maduracioacuten (Proteoacutelisis VP4)
Exocitosis Lisis
Traduccioacuten Endosoma Temprano
DesnudamientoPenetracioacuten
Transcripcioacuten
Replicacioacuten
Ensamblado
Viroplasma NSP2-NSP5
Partiacutecula transitoriamente envuelta ndash VP7
Antagonismo IFN
Shut-off traduccioacuten proteiacutenas celulares
Ciclo de Replicacioacuten
TIEMPO post-infeccioacuten 0 12 horas 24-72 horas 7 diacuteas
REPLICACIOacuteN VIRAL 0 Antiacutegeno parcelar DuoltYeyltIle
Elevado tiacutetulo viral DuoltYey=Ile
0
DIARREA 0 ++++ ++++ 0
LESIOacuteN HISTOPATOLOacuteGICA
No No (rota)
Si (otros)
Atrofia de vellosidades inflamacioacuten infiltrado
mononuclear Vacuolizacioacuten de cel epiteliales
No
Patogeacutenesis I
NSP4 Movilizacioacuten del Ca2+ intracelular
bullDisrupcioacuten del citoesqueleto
bullMenor expresioacuten de disacaridasas
bullInhibicioacuten del los sistemas de co-transporte de Na+
bullNecrosis GASTROENTEROLOGY
20091361939ndash1951
SNE
SNE=Sistema Nervioso
Enteacuterico
Patogeacutenesis III
PLoS Pathog 2011 Jul7(7)e1002115
Rotavirus estimula la liberacioacuten de serotonina por las ceacutelulas
enterocromafines estiacutemulo vagal para la emesis
Patogeacutenesis IV
Progenie
Infeccioacuten dual de un enterocito
por 2 virus parentales
Reasociacioacuten de segmentos geacutenicos
RotaTeq Vacuna pentavalente atenuada Reasociacioacuten virus humanobovino
Reasociacioacuten de segmentos geacutenicos
RV Humano
(WI79) G1P8
Rotavirus Bovino (WC3)
G6P5
RV Humano
(SC2) G2P4
RV Humano
(WI78) G3P8
RV Humano
(BrB) G4P8
WI79-9
(G1P5)
SC2-9 (G2P5) WI78-9 (G3P5) BrB-9 (G4P5) WI79-4
(G6P8)
Infecciones sisteacutemicas con ingreso enteacuterico MODELO ENTEROVIRUS
Familia Picornaviridae Geacutenero Enterovirus Geacutenero Hepatovirus Hepatitis A (virus cuasi-envuelto)
Poliovirus (PVs 3 serotipos)
Echovirus (EchoV 29 serotipos)
Parechovirus (PechoV 6 serotipos)
Coxsackie A (CAV 23 serotipos)
Coxsackie B (CBV 6 serotipos)
Enterovirus (EV68-121)
Clasificacioacuten
Familia Hepeviridae Hepatitis E (virus cuasi-envuelto)
EV no-polio
enterovirus ne virus enteacutericos
Estructura
Capside de simetria icosaedrica
Tamano 20 ndash 30 nm
Virus desnudo
RNA (+) cadena simple Infeccioso
Resistentes a pH acido etanol solventes lipidicos detergentes y
T ambiente
Ciclo de Replicacioacuten
Expresioacuten de hPVR CD155
(Mueller y col Agosto 2005)
Amiacutegdala Placas de Peyer
Apeacutendice
Recto
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Sistema Nervioso Central Conjuntiva Mucosas
Tracto respiratorio superior e inferior Piel
Corazoacuten Hiacutegado
Muacutesculo
Entrada
Egreso
Replicacioacuten en
orofaringe
Replicacioacuten en
Placas de Peyer
Virucopria
Viremia secundaria
Viremia primaria
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Sepsis generalizada por enterovirus
Exantema maacuteculo-papular por EV
Enfermedad Mano-pie-boca por Coxsackie A16
Conjuntivitis hemorraacutegica por EV70
Enfermedad Paraliacutetica por Polio
MIOCARDITIS
POLIOMIELITIS
MENINGITIS
Ag de caacutepside
de polio en
motoneuronas
del asta anterior
izquierda
(modelo
murino)
Deteccioacuten de RNA de polio en ceacutelulas del
asta anterior de meacutedula espinal
Infiltrado
inflamatorio
POLIO
Miocito dantildeado
(Apoptosis) PIE-MANO -BOCA
Diseminacioacuten por viacutea hemaacutetica
Diseminacioacuten viacutea SNC
3 hipoacutetesis
1) Pasaje directo del virus a traveacutes de la BBB despueacutes de la viremia
2) Via axonal retrograda por axones desde musculos a medula espinal y cerebro 3) Caballo de Troya entrada a SNC en ceacutelulas del linaje inmune infectadas
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Patogeacutenesis a nivel celular
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Ceacutelulas NO infectadas
Ceacutelulas infectadas
Patogeacutenesis a nivel celular
Virus Polio Erradicacioacuten
Antildeo 2016
Infecciones virales con viacutea de entrada respiratoria
Sincicial respiratorio
Adenovirus Metapneumovirus humano
Rinovirus Influenza Parainfluenza
Sarampioacuten Parvovirus B19
Infecciones virales con viacutea de entrada respiratoria
Virus influenza
Familia Orthomyxoviridae Geacuteneros bull Influenzavirus A bull Influenzavirus B bull Influenzavirus C bull Thogotovirus
Hemaglutinina H1-H16 Neuraminidasa N1-N9
Envoltura derivada de la membrana celular
Proteiacutenas no
estructurales
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Virus influenza
Neuraminidasa
Hemaglutinina
Tomado de reactomeorg DOI 103180REACT_61453
Receptores y ciclo de replicacioacuten
Bajo pH activa el
canal M2 y los
protones entran al
virioacuten
Bajo pH cambios conformacionales
de la HA que llevan a la fusioacuten con la
membrana
Liberacioacuten de las
RNPs al
citoplasma y
transporte al
nuacutecleo
Robert A Lamb and Robert M Krugs Orthomyxoviridae The
Viruses and Their Replication in Fields Virology Lippincott-Raven
Publishers 1996
Desnudamiento Rol de M2 (canal ioacutenico)
Amantadina
Oseltamivir
Zanamavir
Moscona A N Engl J Med 20053531363-1373
Canal M2
Blancos de accioacuten de antivirales
Entrada Salida
Enfermedades
Faringitis
Laringotraqueobronquitis
Bronquiolitis
Bronquitis
Neumoniacutea
Influenza Cuadros cliacutenicos
Alessandro Boianell et al Viruses 2015 Oct 7(10) 5274ndash5304
Entrada diseminacioacuten y eliminacioacuten
Virus influenza patogeacutenesis a nivel celular
Short KR et al Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Patogeacutenesis rol
de ceacutelulas alveolares epiteliales y endoteliales
Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Bosch et al (2013) PLOS Pathogens 9(1) e1003057
Influenza Patogeacutenesis
CAMBIOS MENORES (drift) por mutaciones puntuales en el genoma eventos estacionales
CAMBIOS MAYORES (shift) por reasociacioacuten de segmentos genoacutemicos eventos pandeacutemicos
Virus influenza mecanismos de variabilidad
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Vacuna anti-influenza
Cambios Menores (drift) Cambios Mayores (shift)
Evolucioacuten del virus influenza
Casos humanos por H1N1
desde virus triple re-asociado
porcino
Casos humanos por H1N1
(triple + influenza A porcino
euroasiaacutetico)
Porcino claacutesico (linaje americano)
Aviar (linaje americano)
Estacional (H3N2)
Porcino (linaje euroasiaacutetico)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
Epideacutemico en cerdos (interhumana
poco eficiente)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
No epideacutemico en cerdos (transmisioacuten
interhumana eficiente)
Virus influenza A (H1N1v) la pandemia de 2009
Exantemas Sarampioacuten Rubeacuteola Parvovirus
Entrada
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus
Virus Juniacuten
Hantavirus
Exantemas
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus B19
(Erythrovirus)
SPH Hantavirus
Diseminacioacuten
sanguiacutenea
Parotiditis
fiebre
hemorraacutegica
argentina
Infecciones sisteacutemicas con ingreso respiratorio
Virus Sarampioacuten
Argentina no presenta casos autoacutectonos desde el antildeo 2000 desde 2009 se han registrado casos importados uacuteltimo brote en el antildeo 2010 (2 casos importados y 15 relacionados a la importacioacuten )
Nuacutemero de casos reportados de sarampioacuten (septiembre 2001-febrero 2016)
Virus Sarampioacuten Importancia en Salud Puacuteblica
Estructura de la partiacutecula viral
Familia Paramyxoviridae Geacutenero Morbillivirus
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
CD150 (SLAM) nectin4
(Vacunas)
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
Ciclo de replicacioacuten
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Siacutentomas cliacutenicos
Replicacioacuten viral
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune I
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Respuesta inmune
Respuesta de citoquinas
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune II
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Cuadro cliacutenico
Exantema maculopapular
Manchas de Koplik
Cuadro cliacutenico
Acumulacioacuten de ceacutelulas mononucleares
Griffin DE FEMS Microbiol Rev 2012 36649-662
No
yce
RS
Tre
nd
s u
n M
icro
bio
logy
20
12
2
04
29
-43
9
Receptores
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten temprana
Etapas de la infeccioacuten
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten tardiacutea Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Tipos celulares infectados
Ceacutelulas del sistema inmune son permisivas a
la infeccioacuten por sarampioacuten
Inmunosupresioacuten
El sistema inmune desarrolla una fuerte
respuesta celular y humoral
Eliminacioacuten de la infeccioacuten
Sistema inmune laquoamigoraquo o laquoenemigoraquo
Adaptado de Moss Wj The Int J Biochemistry 20041380-1385
Proliferacioacuten
anormal
Defectuosa
presentacioacuten
antigeacutenica
Citoquinas
inmuno
moduladoras
Apoptosis de
linfocitos
Perfil Th2
Infeccioacuten y deplecioacuten Transinfeccioacuten de LT
Posibles mecanismos de inmunosupresioacuten
Sarampioacuten Complicaciones neuroloacutegicas
Enfermedad Encefalomielitis aguda diseminada (ADEM)
Encefalitis con cuerpos de inclusioacuten (MIBE)
Panencefalitis esclerosante subaguda (PEES)
Hospedador Normal Inmunosuprimido Normal
Edad de Infeccioacuten gt2 antildeos Indistinto lt 2 antildeos
Virus en cerebro No Si Si
Incidencia 11000 11000000
Patologiacutea Inflamacioacuten
desmielinizacioacuten
Cuerpos de inclusioacuten
Cuerpos de inclusioacuten inflamacioacuten
Curso Monofaacutesico semanas Progresivo meses Progresivo antildeos
Tutoriacutea Seminario Nro 2
bull Problema 1
bull Ud comenzoacute a trabajar recientemente en el Ministerio de Salud de la Nacioacuten como meacutedico epidemioacutelogo Junto a sus colegas realizoacute un anaacutelisis retrospectivo de los datos recabados a partir de fichas de denuncia epidemioloacutegica y confeccionoacute el siguiente graacutefico
bull Discuta con su tutor queacute concluye a partir del mismo
Responda Verdadero o Falso seguacuten corresponda
bull El mayor nuacutemero de casos se observa durante los meses de invierno ya que el virus no sobrevive a temperaturas templadas o elevadas
bull Las pandemias por virus influenza pueden ser ocasionadas uacutenicamente por el geacutenero A ya que es el uacutenico que posee un genoma segmentado
bull La morbimortalidad de los adultos mayores de 60 antildeos que padecieron infeccioacuten respiratoria por virus influenza A H1N1 en el antildeo 2009 fue menor que en otros grupos etarios ya que la inmunosenescencia actuoacute como factor protector evitando el dantildeo por la respuesta inmune exacerbada
bull La erradicacioacuten del virus influenza es posible si la vacunacioacuten fuera masiva y no se limitara a grupos de riesgo
bull Cuando se produce un salto de especie no existe re asociacioacuten genoacutemica la virulencia de la infeccioacuten seraacute muy alta pero la patogenicidad de la misma seraacute limitada
Problema 2 bull La miocarditis de etiologiacutea infecciosa es una patologiacutea de extremada
gravedad Se ha comprobado que en etapas tardiacuteas de su evolucioacuten un predictor de riesgo fidedigno es el grado de fibrosis miocaacuterdica Esta uacuteltima es directamente proporcional al nivel de afectacioacuten de la contractilidad cardiaca y la disfuncioacuten ventricular
bull Existen datos recientes que ponen de manifiesto el rol protector que tienen los linfoctios Treg en procesos fibrogeacutenicos haciendo sumamente atractivo estudiar su comportamiento durante el curso de las miocarditis de origen viral
bull Con dicha finalidad se llevaron a cabo los siguientes experimentos en ratones
bull Se seleccionaron 20 ratones a los cuales se les inyecta viacutea intra
peritoneal coxsackie virus B3 (CVB3) bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica entre la semana 0 y la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les inyectoacute por viacutea intraperitoneal anti-CD25+ para simular una deplecioacuten del pool de linfocitos Treg
bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore
una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x10⁶ linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3
bull A continuacioacuten se midioacute la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una
conclusioacuten
bull De los 20 ratones originales se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x106
linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3 Una hora antes de la infeccioacuten con CVB3 se les infundioacute ademaacutes anti-IL 10 (dos veces por semana durante 4 semanas)
bull Se prosiguioacute la medicioacuten de la fibrosis miocaacuterdica desde la semana 0 a la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
Elabore junto a su tutor las conclusiones finales de este experimento iquestCoacutemo cree que se comportaraacuten los siguientes factores celulares en
el transcurso de una miocarditis viral
bull
bull Vincule los elementos de una y otra columna seguacuten considere adecuado bull Linfocitos B bull NK bull Linfocitos Citotoacutexicos bull Linfocitos T reg bull Linfocitos T helper 1 bull Linfocitos T helper 2 bull
ndash Efectores de la inmunidad celular provoca apoptosis de ceacutelulas infectadas en etapas tardiacuteas de la infeccioacuten
ndash Suprimen inflamacioacuten liberando citoquinas como IL10 ndash Producen anticuerpos especiacuteficos indispensables para lograr la eliminacioacuten viral ndash Reconocen y eliminan ceacutelulas infectadas en etapas agudas de la infeccioacuten ndash Asociados a respuesta inmune humoral ndash Asociados a respuesta inmune celular mediada por INF
Problema 3
bull En el antildeo 2009 Ud se encuentra trabajando en un hospital del Noreste Argentino y recibe en su guardia a un nintildeo de 3 antildeos de edad que presenta la siguiente sintomatologiacutea
bull Dolor abdominal signos de deshidratacioacuten grave voacutemitos fiebre y diarrea acuosa de 3 diacuteas de evolucioacuten
bull Se decide internarlo por el cuadro de deshidratacioacuten que presenta La madre reporta que recientemente el hermano mayor habiacutea padecido diarreas aunque con menor cuantiacutea
bull iquestQueacute agentes pueden estar ocasionando esta sintomatologiacutea bull iquestCuaacutel es el agente viral maacutes importante como productor de diarreas
en menores de 5 antildeos bull iquestCoacutemo se produce la transmisioacuten de esta virosis
Describa brevemente la estructura del virus
iquestCuaacuteles son los mecanismos que utilizan los rotavirus para producir dantildentildeo tisular
Figura 1
Figura 2
Figura 1 Mecanismo potencial de la patogeacutenesis e inmunidad por rotavirus (Adaptado de Angel et al Nature Reviews Microbiology 2007)
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
en el metabolismo de proteiacutenas de membrana induciendo malabsorcioacuten o diarrea osmoacutetica
bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
bull Durante la transcitosis la IgA secretoria puede actuar sobre la replicacioacuten virall
bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
Infeccioacuten localizada a nivel del intestino
Transmisioacuten por contacto fecal-oral (Alta estabilidad virucopria persistente en el tiempo)
Siacutentomas maacutes comunes fiebre diarrea y voacutemitos
Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
bull Familia Reoviridae
bullSimetriacutea icosaeacutedrica
bull Sin envoltura lipiacutedica
bull ARN dc segmentado
(posibilidad de reasociacioacuten)
bull Enzimas virales para ARNm
bull Replicacioacuten en citoplasma
bull Genoma no infeccioso per se
Electroferotipo diagnoacutestico confirmatorio con valor epidemioloacutegico
Caracteriacutesticas
En el hombre10 serotipos G (G1 G2 G3 G4
G5 G6 G8 G9 G10 y G12) y 9 serotipos P
(P1A P1B P2A P3A P3B P4 P5A P8 y P11)
Clasificacioacuten
Nature Reviews Microbiology 10 165-177 (March 2012)
Adsorcioacuten y entrada (VP4 Ac Siaacutelico)
Maduracioacuten (Proteoacutelisis VP4)
Exocitosis Lisis
Traduccioacuten Endosoma Temprano
DesnudamientoPenetracioacuten
Transcripcioacuten
Replicacioacuten
Ensamblado
Viroplasma NSP2-NSP5
Partiacutecula transitoriamente envuelta ndash VP7
Antagonismo IFN
Shut-off traduccioacuten proteiacutenas celulares
Ciclo de Replicacioacuten
TIEMPO post-infeccioacuten 0 12 horas 24-72 horas 7 diacuteas
REPLICACIOacuteN VIRAL 0 Antiacutegeno parcelar DuoltYeyltIle
Elevado tiacutetulo viral DuoltYey=Ile
0
DIARREA 0 ++++ ++++ 0
LESIOacuteN HISTOPATOLOacuteGICA
No No (rota)
Si (otros)
Atrofia de vellosidades inflamacioacuten infiltrado
mononuclear Vacuolizacioacuten de cel epiteliales
No
Patogeacutenesis I
NSP4 Movilizacioacuten del Ca2+ intracelular
bullDisrupcioacuten del citoesqueleto
bullMenor expresioacuten de disacaridasas
bullInhibicioacuten del los sistemas de co-transporte de Na+
bullNecrosis GASTROENTEROLOGY
20091361939ndash1951
SNE
SNE=Sistema Nervioso
Enteacuterico
Patogeacutenesis III
PLoS Pathog 2011 Jul7(7)e1002115
Rotavirus estimula la liberacioacuten de serotonina por las ceacutelulas
enterocromafines estiacutemulo vagal para la emesis
Patogeacutenesis IV
Progenie
Infeccioacuten dual de un enterocito
por 2 virus parentales
Reasociacioacuten de segmentos geacutenicos
RotaTeq Vacuna pentavalente atenuada Reasociacioacuten virus humanobovino
Reasociacioacuten de segmentos geacutenicos
RV Humano
(WI79) G1P8
Rotavirus Bovino (WC3)
G6P5
RV Humano
(SC2) G2P4
RV Humano
(WI78) G3P8
RV Humano
(BrB) G4P8
WI79-9
(G1P5)
SC2-9 (G2P5) WI78-9 (G3P5) BrB-9 (G4P5) WI79-4
(G6P8)
Infecciones sisteacutemicas con ingreso enteacuterico MODELO ENTEROVIRUS
Familia Picornaviridae Geacutenero Enterovirus Geacutenero Hepatovirus Hepatitis A (virus cuasi-envuelto)
Poliovirus (PVs 3 serotipos)
Echovirus (EchoV 29 serotipos)
Parechovirus (PechoV 6 serotipos)
Coxsackie A (CAV 23 serotipos)
Coxsackie B (CBV 6 serotipos)
Enterovirus (EV68-121)
Clasificacioacuten
Familia Hepeviridae Hepatitis E (virus cuasi-envuelto)
EV no-polio
enterovirus ne virus enteacutericos
Estructura
Capside de simetria icosaedrica
Tamano 20 ndash 30 nm
Virus desnudo
RNA (+) cadena simple Infeccioso
Resistentes a pH acido etanol solventes lipidicos detergentes y
T ambiente
Ciclo de Replicacioacuten
Expresioacuten de hPVR CD155
(Mueller y col Agosto 2005)
Amiacutegdala Placas de Peyer
Apeacutendice
Recto
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Sistema Nervioso Central Conjuntiva Mucosas
Tracto respiratorio superior e inferior Piel
Corazoacuten Hiacutegado
Muacutesculo
Entrada
Egreso
Replicacioacuten en
orofaringe
Replicacioacuten en
Placas de Peyer
Virucopria
Viremia secundaria
Viremia primaria
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Sepsis generalizada por enterovirus
Exantema maacuteculo-papular por EV
Enfermedad Mano-pie-boca por Coxsackie A16
Conjuntivitis hemorraacutegica por EV70
Enfermedad Paraliacutetica por Polio
MIOCARDITIS
POLIOMIELITIS
MENINGITIS
Ag de caacutepside
de polio en
motoneuronas
del asta anterior
izquierda
(modelo
murino)
Deteccioacuten de RNA de polio en ceacutelulas del
asta anterior de meacutedula espinal
Infiltrado
inflamatorio
POLIO
Miocito dantildeado
(Apoptosis) PIE-MANO -BOCA
Diseminacioacuten por viacutea hemaacutetica
Diseminacioacuten viacutea SNC
3 hipoacutetesis
1) Pasaje directo del virus a traveacutes de la BBB despueacutes de la viremia
2) Via axonal retrograda por axones desde musculos a medula espinal y cerebro 3) Caballo de Troya entrada a SNC en ceacutelulas del linaje inmune infectadas
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Patogeacutenesis a nivel celular
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Ceacutelulas NO infectadas
Ceacutelulas infectadas
Patogeacutenesis a nivel celular
Virus Polio Erradicacioacuten
Antildeo 2016
Infecciones virales con viacutea de entrada respiratoria
Sincicial respiratorio
Adenovirus Metapneumovirus humano
Rinovirus Influenza Parainfluenza
Sarampioacuten Parvovirus B19
Infecciones virales con viacutea de entrada respiratoria
Virus influenza
Familia Orthomyxoviridae Geacuteneros bull Influenzavirus A bull Influenzavirus B bull Influenzavirus C bull Thogotovirus
Hemaglutinina H1-H16 Neuraminidasa N1-N9
Envoltura derivada de la membrana celular
Proteiacutenas no
estructurales
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Virus influenza
Neuraminidasa
Hemaglutinina
Tomado de reactomeorg DOI 103180REACT_61453
Receptores y ciclo de replicacioacuten
Bajo pH activa el
canal M2 y los
protones entran al
virioacuten
Bajo pH cambios conformacionales
de la HA que llevan a la fusioacuten con la
membrana
Liberacioacuten de las
RNPs al
citoplasma y
transporte al
nuacutecleo
Robert A Lamb and Robert M Krugs Orthomyxoviridae The
Viruses and Their Replication in Fields Virology Lippincott-Raven
Publishers 1996
Desnudamiento Rol de M2 (canal ioacutenico)
Amantadina
Oseltamivir
Zanamavir
Moscona A N Engl J Med 20053531363-1373
Canal M2
Blancos de accioacuten de antivirales
Entrada Salida
Enfermedades
Faringitis
Laringotraqueobronquitis
Bronquiolitis
Bronquitis
Neumoniacutea
Influenza Cuadros cliacutenicos
Alessandro Boianell et al Viruses 2015 Oct 7(10) 5274ndash5304
Entrada diseminacioacuten y eliminacioacuten
Virus influenza patogeacutenesis a nivel celular
Short KR et al Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Patogeacutenesis rol
de ceacutelulas alveolares epiteliales y endoteliales
Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Bosch et al (2013) PLOS Pathogens 9(1) e1003057
Influenza Patogeacutenesis
CAMBIOS MENORES (drift) por mutaciones puntuales en el genoma eventos estacionales
CAMBIOS MAYORES (shift) por reasociacioacuten de segmentos genoacutemicos eventos pandeacutemicos
Virus influenza mecanismos de variabilidad
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Vacuna anti-influenza
Cambios Menores (drift) Cambios Mayores (shift)
Evolucioacuten del virus influenza
Casos humanos por H1N1
desde virus triple re-asociado
porcino
Casos humanos por H1N1
(triple + influenza A porcino
euroasiaacutetico)
Porcino claacutesico (linaje americano)
Aviar (linaje americano)
Estacional (H3N2)
Porcino (linaje euroasiaacutetico)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
Epideacutemico en cerdos (interhumana
poco eficiente)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
No epideacutemico en cerdos (transmisioacuten
interhumana eficiente)
Virus influenza A (H1N1v) la pandemia de 2009
Exantemas Sarampioacuten Rubeacuteola Parvovirus
Entrada
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus
Virus Juniacuten
Hantavirus
Exantemas
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus B19
(Erythrovirus)
SPH Hantavirus
Diseminacioacuten
sanguiacutenea
Parotiditis
fiebre
hemorraacutegica
argentina
Infecciones sisteacutemicas con ingreso respiratorio
Virus Sarampioacuten
Argentina no presenta casos autoacutectonos desde el antildeo 2000 desde 2009 se han registrado casos importados uacuteltimo brote en el antildeo 2010 (2 casos importados y 15 relacionados a la importacioacuten )
Nuacutemero de casos reportados de sarampioacuten (septiembre 2001-febrero 2016)
Virus Sarampioacuten Importancia en Salud Puacuteblica
Estructura de la partiacutecula viral
Familia Paramyxoviridae Geacutenero Morbillivirus
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
CD150 (SLAM) nectin4
(Vacunas)
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
Ciclo de replicacioacuten
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Siacutentomas cliacutenicos
Replicacioacuten viral
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune I
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Respuesta inmune
Respuesta de citoquinas
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune II
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Cuadro cliacutenico
Exantema maculopapular
Manchas de Koplik
Cuadro cliacutenico
Acumulacioacuten de ceacutelulas mononucleares
Griffin DE FEMS Microbiol Rev 2012 36649-662
No
yce
RS
Tre
nd
s u
n M
icro
bio
logy
20
12
2
04
29
-43
9
Receptores
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten temprana
Etapas de la infeccioacuten
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten tardiacutea Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Tipos celulares infectados
Ceacutelulas del sistema inmune son permisivas a
la infeccioacuten por sarampioacuten
Inmunosupresioacuten
El sistema inmune desarrolla una fuerte
respuesta celular y humoral
Eliminacioacuten de la infeccioacuten
Sistema inmune laquoamigoraquo o laquoenemigoraquo
Adaptado de Moss Wj The Int J Biochemistry 20041380-1385
Proliferacioacuten
anormal
Defectuosa
presentacioacuten
antigeacutenica
Citoquinas
inmuno
moduladoras
Apoptosis de
linfocitos
Perfil Th2
Infeccioacuten y deplecioacuten Transinfeccioacuten de LT
Posibles mecanismos de inmunosupresioacuten
Sarampioacuten Complicaciones neuroloacutegicas
Enfermedad Encefalomielitis aguda diseminada (ADEM)
Encefalitis con cuerpos de inclusioacuten (MIBE)
Panencefalitis esclerosante subaguda (PEES)
Hospedador Normal Inmunosuprimido Normal
Edad de Infeccioacuten gt2 antildeos Indistinto lt 2 antildeos
Virus en cerebro No Si Si
Incidencia 11000 11000000
Patologiacutea Inflamacioacuten
desmielinizacioacuten
Cuerpos de inclusioacuten
Cuerpos de inclusioacuten inflamacioacuten
Curso Monofaacutesico semanas Progresivo meses Progresivo antildeos
Tutoriacutea Seminario Nro 2
bull Problema 1
bull Ud comenzoacute a trabajar recientemente en el Ministerio de Salud de la Nacioacuten como meacutedico epidemioacutelogo Junto a sus colegas realizoacute un anaacutelisis retrospectivo de los datos recabados a partir de fichas de denuncia epidemioloacutegica y confeccionoacute el siguiente graacutefico
bull Discuta con su tutor queacute concluye a partir del mismo
Responda Verdadero o Falso seguacuten corresponda
bull El mayor nuacutemero de casos se observa durante los meses de invierno ya que el virus no sobrevive a temperaturas templadas o elevadas
bull Las pandemias por virus influenza pueden ser ocasionadas uacutenicamente por el geacutenero A ya que es el uacutenico que posee un genoma segmentado
bull La morbimortalidad de los adultos mayores de 60 antildeos que padecieron infeccioacuten respiratoria por virus influenza A H1N1 en el antildeo 2009 fue menor que en otros grupos etarios ya que la inmunosenescencia actuoacute como factor protector evitando el dantildeo por la respuesta inmune exacerbada
bull La erradicacioacuten del virus influenza es posible si la vacunacioacuten fuera masiva y no se limitara a grupos de riesgo
bull Cuando se produce un salto de especie no existe re asociacioacuten genoacutemica la virulencia de la infeccioacuten seraacute muy alta pero la patogenicidad de la misma seraacute limitada
Problema 2 bull La miocarditis de etiologiacutea infecciosa es una patologiacutea de extremada
gravedad Se ha comprobado que en etapas tardiacuteas de su evolucioacuten un predictor de riesgo fidedigno es el grado de fibrosis miocaacuterdica Esta uacuteltima es directamente proporcional al nivel de afectacioacuten de la contractilidad cardiaca y la disfuncioacuten ventricular
bull Existen datos recientes que ponen de manifiesto el rol protector que tienen los linfoctios Treg en procesos fibrogeacutenicos haciendo sumamente atractivo estudiar su comportamiento durante el curso de las miocarditis de origen viral
bull Con dicha finalidad se llevaron a cabo los siguientes experimentos en ratones
bull Se seleccionaron 20 ratones a los cuales se les inyecta viacutea intra
peritoneal coxsackie virus B3 (CVB3) bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica entre la semana 0 y la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les inyectoacute por viacutea intraperitoneal anti-CD25+ para simular una deplecioacuten del pool de linfocitos Treg
bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore
una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x10⁶ linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3
bull A continuacioacuten se midioacute la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una
conclusioacuten
bull De los 20 ratones originales se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x106
linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3 Una hora antes de la infeccioacuten con CVB3 se les infundioacute ademaacutes anti-IL 10 (dos veces por semana durante 4 semanas)
bull Se prosiguioacute la medicioacuten de la fibrosis miocaacuterdica desde la semana 0 a la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
Elabore junto a su tutor las conclusiones finales de este experimento iquestCoacutemo cree que se comportaraacuten los siguientes factores celulares en
el transcurso de una miocarditis viral
bull
bull Vincule los elementos de una y otra columna seguacuten considere adecuado bull Linfocitos B bull NK bull Linfocitos Citotoacutexicos bull Linfocitos T reg bull Linfocitos T helper 1 bull Linfocitos T helper 2 bull
ndash Efectores de la inmunidad celular provoca apoptosis de ceacutelulas infectadas en etapas tardiacuteas de la infeccioacuten
ndash Suprimen inflamacioacuten liberando citoquinas como IL10 ndash Producen anticuerpos especiacuteficos indispensables para lograr la eliminacioacuten viral ndash Reconocen y eliminan ceacutelulas infectadas en etapas agudas de la infeccioacuten ndash Asociados a respuesta inmune humoral ndash Asociados a respuesta inmune celular mediada por INF
Problema 3
bull En el antildeo 2009 Ud se encuentra trabajando en un hospital del Noreste Argentino y recibe en su guardia a un nintildeo de 3 antildeos de edad que presenta la siguiente sintomatologiacutea
bull Dolor abdominal signos de deshidratacioacuten grave voacutemitos fiebre y diarrea acuosa de 3 diacuteas de evolucioacuten
bull Se decide internarlo por el cuadro de deshidratacioacuten que presenta La madre reporta que recientemente el hermano mayor habiacutea padecido diarreas aunque con menor cuantiacutea
bull iquestQueacute agentes pueden estar ocasionando esta sintomatologiacutea bull iquestCuaacutel es el agente viral maacutes importante como productor de diarreas
en menores de 5 antildeos bull iquestCoacutemo se produce la transmisioacuten de esta virosis
Describa brevemente la estructura del virus
iquestCuaacuteles son los mecanismos que utilizan los rotavirus para producir dantildentildeo tisular
Figura 1
Figura 2
Figura 1 Mecanismo potencial de la patogeacutenesis e inmunidad por rotavirus (Adaptado de Angel et al Nature Reviews Microbiology 2007)
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
en el metabolismo de proteiacutenas de membrana induciendo malabsorcioacuten o diarrea osmoacutetica
bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
bull Durante la transcitosis la IgA secretoria puede actuar sobre la replicacioacuten virall
bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
bull Familia Reoviridae
bullSimetriacutea icosaeacutedrica
bull Sin envoltura lipiacutedica
bull ARN dc segmentado
(posibilidad de reasociacioacuten)
bull Enzimas virales para ARNm
bull Replicacioacuten en citoplasma
bull Genoma no infeccioso per se
Electroferotipo diagnoacutestico confirmatorio con valor epidemioloacutegico
Caracteriacutesticas
En el hombre10 serotipos G (G1 G2 G3 G4
G5 G6 G8 G9 G10 y G12) y 9 serotipos P
(P1A P1B P2A P3A P3B P4 P5A P8 y P11)
Clasificacioacuten
Nature Reviews Microbiology 10 165-177 (March 2012)
Adsorcioacuten y entrada (VP4 Ac Siaacutelico)
Maduracioacuten (Proteoacutelisis VP4)
Exocitosis Lisis
Traduccioacuten Endosoma Temprano
DesnudamientoPenetracioacuten
Transcripcioacuten
Replicacioacuten
Ensamblado
Viroplasma NSP2-NSP5
Partiacutecula transitoriamente envuelta ndash VP7
Antagonismo IFN
Shut-off traduccioacuten proteiacutenas celulares
Ciclo de Replicacioacuten
TIEMPO post-infeccioacuten 0 12 horas 24-72 horas 7 diacuteas
REPLICACIOacuteN VIRAL 0 Antiacutegeno parcelar DuoltYeyltIle
Elevado tiacutetulo viral DuoltYey=Ile
0
DIARREA 0 ++++ ++++ 0
LESIOacuteN HISTOPATOLOacuteGICA
No No (rota)
Si (otros)
Atrofia de vellosidades inflamacioacuten infiltrado
mononuclear Vacuolizacioacuten de cel epiteliales
No
Patogeacutenesis I
NSP4 Movilizacioacuten del Ca2+ intracelular
bullDisrupcioacuten del citoesqueleto
bullMenor expresioacuten de disacaridasas
bullInhibicioacuten del los sistemas de co-transporte de Na+
bullNecrosis GASTROENTEROLOGY
20091361939ndash1951
SNE
SNE=Sistema Nervioso
Enteacuterico
Patogeacutenesis III
PLoS Pathog 2011 Jul7(7)e1002115
Rotavirus estimula la liberacioacuten de serotonina por las ceacutelulas
enterocromafines estiacutemulo vagal para la emesis
Patogeacutenesis IV
Progenie
Infeccioacuten dual de un enterocito
por 2 virus parentales
Reasociacioacuten de segmentos geacutenicos
RotaTeq Vacuna pentavalente atenuada Reasociacioacuten virus humanobovino
Reasociacioacuten de segmentos geacutenicos
RV Humano
(WI79) G1P8
Rotavirus Bovino (WC3)
G6P5
RV Humano
(SC2) G2P4
RV Humano
(WI78) G3P8
RV Humano
(BrB) G4P8
WI79-9
(G1P5)
SC2-9 (G2P5) WI78-9 (G3P5) BrB-9 (G4P5) WI79-4
(G6P8)
Infecciones sisteacutemicas con ingreso enteacuterico MODELO ENTEROVIRUS
Familia Picornaviridae Geacutenero Enterovirus Geacutenero Hepatovirus Hepatitis A (virus cuasi-envuelto)
Poliovirus (PVs 3 serotipos)
Echovirus (EchoV 29 serotipos)
Parechovirus (PechoV 6 serotipos)
Coxsackie A (CAV 23 serotipos)
Coxsackie B (CBV 6 serotipos)
Enterovirus (EV68-121)
Clasificacioacuten
Familia Hepeviridae Hepatitis E (virus cuasi-envuelto)
EV no-polio
enterovirus ne virus enteacutericos
Estructura
Capside de simetria icosaedrica
Tamano 20 ndash 30 nm
Virus desnudo
RNA (+) cadena simple Infeccioso
Resistentes a pH acido etanol solventes lipidicos detergentes y
T ambiente
Ciclo de Replicacioacuten
Expresioacuten de hPVR CD155
(Mueller y col Agosto 2005)
Amiacutegdala Placas de Peyer
Apeacutendice
Recto
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Sistema Nervioso Central Conjuntiva Mucosas
Tracto respiratorio superior e inferior Piel
Corazoacuten Hiacutegado
Muacutesculo
Entrada
Egreso
Replicacioacuten en
orofaringe
Replicacioacuten en
Placas de Peyer
Virucopria
Viremia secundaria
Viremia primaria
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Sepsis generalizada por enterovirus
Exantema maacuteculo-papular por EV
Enfermedad Mano-pie-boca por Coxsackie A16
Conjuntivitis hemorraacutegica por EV70
Enfermedad Paraliacutetica por Polio
MIOCARDITIS
POLIOMIELITIS
MENINGITIS
Ag de caacutepside
de polio en
motoneuronas
del asta anterior
izquierda
(modelo
murino)
Deteccioacuten de RNA de polio en ceacutelulas del
asta anterior de meacutedula espinal
Infiltrado
inflamatorio
POLIO
Miocito dantildeado
(Apoptosis) PIE-MANO -BOCA
Diseminacioacuten por viacutea hemaacutetica
Diseminacioacuten viacutea SNC
3 hipoacutetesis
1) Pasaje directo del virus a traveacutes de la BBB despueacutes de la viremia
2) Via axonal retrograda por axones desde musculos a medula espinal y cerebro 3) Caballo de Troya entrada a SNC en ceacutelulas del linaje inmune infectadas
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Patogeacutenesis a nivel celular
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Ceacutelulas NO infectadas
Ceacutelulas infectadas
Patogeacutenesis a nivel celular
Virus Polio Erradicacioacuten
Antildeo 2016
Infecciones virales con viacutea de entrada respiratoria
Sincicial respiratorio
Adenovirus Metapneumovirus humano
Rinovirus Influenza Parainfluenza
Sarampioacuten Parvovirus B19
Infecciones virales con viacutea de entrada respiratoria
Virus influenza
Familia Orthomyxoviridae Geacuteneros bull Influenzavirus A bull Influenzavirus B bull Influenzavirus C bull Thogotovirus
Hemaglutinina H1-H16 Neuraminidasa N1-N9
Envoltura derivada de la membrana celular
Proteiacutenas no
estructurales
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Virus influenza
Neuraminidasa
Hemaglutinina
Tomado de reactomeorg DOI 103180REACT_61453
Receptores y ciclo de replicacioacuten
Bajo pH activa el
canal M2 y los
protones entran al
virioacuten
Bajo pH cambios conformacionales
de la HA que llevan a la fusioacuten con la
membrana
Liberacioacuten de las
RNPs al
citoplasma y
transporte al
nuacutecleo
Robert A Lamb and Robert M Krugs Orthomyxoviridae The
Viruses and Their Replication in Fields Virology Lippincott-Raven
Publishers 1996
Desnudamiento Rol de M2 (canal ioacutenico)
Amantadina
Oseltamivir
Zanamavir
Moscona A N Engl J Med 20053531363-1373
Canal M2
Blancos de accioacuten de antivirales
Entrada Salida
Enfermedades
Faringitis
Laringotraqueobronquitis
Bronquiolitis
Bronquitis
Neumoniacutea
Influenza Cuadros cliacutenicos
Alessandro Boianell et al Viruses 2015 Oct 7(10) 5274ndash5304
Entrada diseminacioacuten y eliminacioacuten
Virus influenza patogeacutenesis a nivel celular
Short KR et al Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Patogeacutenesis rol
de ceacutelulas alveolares epiteliales y endoteliales
Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Bosch et al (2013) PLOS Pathogens 9(1) e1003057
Influenza Patogeacutenesis
CAMBIOS MENORES (drift) por mutaciones puntuales en el genoma eventos estacionales
CAMBIOS MAYORES (shift) por reasociacioacuten de segmentos genoacutemicos eventos pandeacutemicos
Virus influenza mecanismos de variabilidad
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Vacuna anti-influenza
Cambios Menores (drift) Cambios Mayores (shift)
Evolucioacuten del virus influenza
Casos humanos por H1N1
desde virus triple re-asociado
porcino
Casos humanos por H1N1
(triple + influenza A porcino
euroasiaacutetico)
Porcino claacutesico (linaje americano)
Aviar (linaje americano)
Estacional (H3N2)
Porcino (linaje euroasiaacutetico)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
Epideacutemico en cerdos (interhumana
poco eficiente)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
No epideacutemico en cerdos (transmisioacuten
interhumana eficiente)
Virus influenza A (H1N1v) la pandemia de 2009
Exantemas Sarampioacuten Rubeacuteola Parvovirus
Entrada
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus
Virus Juniacuten
Hantavirus
Exantemas
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus B19
(Erythrovirus)
SPH Hantavirus
Diseminacioacuten
sanguiacutenea
Parotiditis
fiebre
hemorraacutegica
argentina
Infecciones sisteacutemicas con ingreso respiratorio
Virus Sarampioacuten
Argentina no presenta casos autoacutectonos desde el antildeo 2000 desde 2009 se han registrado casos importados uacuteltimo brote en el antildeo 2010 (2 casos importados y 15 relacionados a la importacioacuten )
Nuacutemero de casos reportados de sarampioacuten (septiembre 2001-febrero 2016)
Virus Sarampioacuten Importancia en Salud Puacuteblica
Estructura de la partiacutecula viral
Familia Paramyxoviridae Geacutenero Morbillivirus
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
CD150 (SLAM) nectin4
(Vacunas)
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
Ciclo de replicacioacuten
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Siacutentomas cliacutenicos
Replicacioacuten viral
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune I
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Respuesta inmune
Respuesta de citoquinas
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune II
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Cuadro cliacutenico
Exantema maculopapular
Manchas de Koplik
Cuadro cliacutenico
Acumulacioacuten de ceacutelulas mononucleares
Griffin DE FEMS Microbiol Rev 2012 36649-662
No
yce
RS
Tre
nd
s u
n M
icro
bio
logy
20
12
2
04
29
-43
9
Receptores
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten temprana
Etapas de la infeccioacuten
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten tardiacutea Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Tipos celulares infectados
Ceacutelulas del sistema inmune son permisivas a
la infeccioacuten por sarampioacuten
Inmunosupresioacuten
El sistema inmune desarrolla una fuerte
respuesta celular y humoral
Eliminacioacuten de la infeccioacuten
Sistema inmune laquoamigoraquo o laquoenemigoraquo
Adaptado de Moss Wj The Int J Biochemistry 20041380-1385
Proliferacioacuten
anormal
Defectuosa
presentacioacuten
antigeacutenica
Citoquinas
inmuno
moduladoras
Apoptosis de
linfocitos
Perfil Th2
Infeccioacuten y deplecioacuten Transinfeccioacuten de LT
Posibles mecanismos de inmunosupresioacuten
Sarampioacuten Complicaciones neuroloacutegicas
Enfermedad Encefalomielitis aguda diseminada (ADEM)
Encefalitis con cuerpos de inclusioacuten (MIBE)
Panencefalitis esclerosante subaguda (PEES)
Hospedador Normal Inmunosuprimido Normal
Edad de Infeccioacuten gt2 antildeos Indistinto lt 2 antildeos
Virus en cerebro No Si Si
Incidencia 11000 11000000
Patologiacutea Inflamacioacuten
desmielinizacioacuten
Cuerpos de inclusioacuten
Cuerpos de inclusioacuten inflamacioacuten
Curso Monofaacutesico semanas Progresivo meses Progresivo antildeos
Tutoriacutea Seminario Nro 2
bull Problema 1
bull Ud comenzoacute a trabajar recientemente en el Ministerio de Salud de la Nacioacuten como meacutedico epidemioacutelogo Junto a sus colegas realizoacute un anaacutelisis retrospectivo de los datos recabados a partir de fichas de denuncia epidemioloacutegica y confeccionoacute el siguiente graacutefico
bull Discuta con su tutor queacute concluye a partir del mismo
Responda Verdadero o Falso seguacuten corresponda
bull El mayor nuacutemero de casos se observa durante los meses de invierno ya que el virus no sobrevive a temperaturas templadas o elevadas
bull Las pandemias por virus influenza pueden ser ocasionadas uacutenicamente por el geacutenero A ya que es el uacutenico que posee un genoma segmentado
bull La morbimortalidad de los adultos mayores de 60 antildeos que padecieron infeccioacuten respiratoria por virus influenza A H1N1 en el antildeo 2009 fue menor que en otros grupos etarios ya que la inmunosenescencia actuoacute como factor protector evitando el dantildeo por la respuesta inmune exacerbada
bull La erradicacioacuten del virus influenza es posible si la vacunacioacuten fuera masiva y no se limitara a grupos de riesgo
bull Cuando se produce un salto de especie no existe re asociacioacuten genoacutemica la virulencia de la infeccioacuten seraacute muy alta pero la patogenicidad de la misma seraacute limitada
Problema 2 bull La miocarditis de etiologiacutea infecciosa es una patologiacutea de extremada
gravedad Se ha comprobado que en etapas tardiacuteas de su evolucioacuten un predictor de riesgo fidedigno es el grado de fibrosis miocaacuterdica Esta uacuteltima es directamente proporcional al nivel de afectacioacuten de la contractilidad cardiaca y la disfuncioacuten ventricular
bull Existen datos recientes que ponen de manifiesto el rol protector que tienen los linfoctios Treg en procesos fibrogeacutenicos haciendo sumamente atractivo estudiar su comportamiento durante el curso de las miocarditis de origen viral
bull Con dicha finalidad se llevaron a cabo los siguientes experimentos en ratones
bull Se seleccionaron 20 ratones a los cuales se les inyecta viacutea intra
peritoneal coxsackie virus B3 (CVB3) bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica entre la semana 0 y la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les inyectoacute por viacutea intraperitoneal anti-CD25+ para simular una deplecioacuten del pool de linfocitos Treg
bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore
una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x10⁶ linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3
bull A continuacioacuten se midioacute la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una
conclusioacuten
bull De los 20 ratones originales se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x106
linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3 Una hora antes de la infeccioacuten con CVB3 se les infundioacute ademaacutes anti-IL 10 (dos veces por semana durante 4 semanas)
bull Se prosiguioacute la medicioacuten de la fibrosis miocaacuterdica desde la semana 0 a la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
Elabore junto a su tutor las conclusiones finales de este experimento iquestCoacutemo cree que se comportaraacuten los siguientes factores celulares en
el transcurso de una miocarditis viral
bull
bull Vincule los elementos de una y otra columna seguacuten considere adecuado bull Linfocitos B bull NK bull Linfocitos Citotoacutexicos bull Linfocitos T reg bull Linfocitos T helper 1 bull Linfocitos T helper 2 bull
ndash Efectores de la inmunidad celular provoca apoptosis de ceacutelulas infectadas en etapas tardiacuteas de la infeccioacuten
ndash Suprimen inflamacioacuten liberando citoquinas como IL10 ndash Producen anticuerpos especiacuteficos indispensables para lograr la eliminacioacuten viral ndash Reconocen y eliminan ceacutelulas infectadas en etapas agudas de la infeccioacuten ndash Asociados a respuesta inmune humoral ndash Asociados a respuesta inmune celular mediada por INF
Problema 3
bull En el antildeo 2009 Ud se encuentra trabajando en un hospital del Noreste Argentino y recibe en su guardia a un nintildeo de 3 antildeos de edad que presenta la siguiente sintomatologiacutea
bull Dolor abdominal signos de deshidratacioacuten grave voacutemitos fiebre y diarrea acuosa de 3 diacuteas de evolucioacuten
bull Se decide internarlo por el cuadro de deshidratacioacuten que presenta La madre reporta que recientemente el hermano mayor habiacutea padecido diarreas aunque con menor cuantiacutea
bull iquestQueacute agentes pueden estar ocasionando esta sintomatologiacutea bull iquestCuaacutel es el agente viral maacutes importante como productor de diarreas
en menores de 5 antildeos bull iquestCoacutemo se produce la transmisioacuten de esta virosis
Describa brevemente la estructura del virus
iquestCuaacuteles son los mecanismos que utilizan los rotavirus para producir dantildentildeo tisular
Figura 1
Figura 2
Figura 1 Mecanismo potencial de la patogeacutenesis e inmunidad por rotavirus (Adaptado de Angel et al Nature Reviews Microbiology 2007)
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
en el metabolismo de proteiacutenas de membrana induciendo malabsorcioacuten o diarrea osmoacutetica
bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
bull Durante la transcitosis la IgA secretoria puede actuar sobre la replicacioacuten virall
bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
En el hombre10 serotipos G (G1 G2 G3 G4
G5 G6 G8 G9 G10 y G12) y 9 serotipos P
(P1A P1B P2A P3A P3B P4 P5A P8 y P11)
Clasificacioacuten
Nature Reviews Microbiology 10 165-177 (March 2012)
Adsorcioacuten y entrada (VP4 Ac Siaacutelico)
Maduracioacuten (Proteoacutelisis VP4)
Exocitosis Lisis
Traduccioacuten Endosoma Temprano
DesnudamientoPenetracioacuten
Transcripcioacuten
Replicacioacuten
Ensamblado
Viroplasma NSP2-NSP5
Partiacutecula transitoriamente envuelta ndash VP7
Antagonismo IFN
Shut-off traduccioacuten proteiacutenas celulares
Ciclo de Replicacioacuten
TIEMPO post-infeccioacuten 0 12 horas 24-72 horas 7 diacuteas
REPLICACIOacuteN VIRAL 0 Antiacutegeno parcelar DuoltYeyltIle
Elevado tiacutetulo viral DuoltYey=Ile
0
DIARREA 0 ++++ ++++ 0
LESIOacuteN HISTOPATOLOacuteGICA
No No (rota)
Si (otros)
Atrofia de vellosidades inflamacioacuten infiltrado
mononuclear Vacuolizacioacuten de cel epiteliales
No
Patogeacutenesis I
NSP4 Movilizacioacuten del Ca2+ intracelular
bullDisrupcioacuten del citoesqueleto
bullMenor expresioacuten de disacaridasas
bullInhibicioacuten del los sistemas de co-transporte de Na+
bullNecrosis GASTROENTEROLOGY
20091361939ndash1951
SNE
SNE=Sistema Nervioso
Enteacuterico
Patogeacutenesis III
PLoS Pathog 2011 Jul7(7)e1002115
Rotavirus estimula la liberacioacuten de serotonina por las ceacutelulas
enterocromafines estiacutemulo vagal para la emesis
Patogeacutenesis IV
Progenie
Infeccioacuten dual de un enterocito
por 2 virus parentales
Reasociacioacuten de segmentos geacutenicos
RotaTeq Vacuna pentavalente atenuada Reasociacioacuten virus humanobovino
Reasociacioacuten de segmentos geacutenicos
RV Humano
(WI79) G1P8
Rotavirus Bovino (WC3)
G6P5
RV Humano
(SC2) G2P4
RV Humano
(WI78) G3P8
RV Humano
(BrB) G4P8
WI79-9
(G1P5)
SC2-9 (G2P5) WI78-9 (G3P5) BrB-9 (G4P5) WI79-4
(G6P8)
Infecciones sisteacutemicas con ingreso enteacuterico MODELO ENTEROVIRUS
Familia Picornaviridae Geacutenero Enterovirus Geacutenero Hepatovirus Hepatitis A (virus cuasi-envuelto)
Poliovirus (PVs 3 serotipos)
Echovirus (EchoV 29 serotipos)
Parechovirus (PechoV 6 serotipos)
Coxsackie A (CAV 23 serotipos)
Coxsackie B (CBV 6 serotipos)
Enterovirus (EV68-121)
Clasificacioacuten
Familia Hepeviridae Hepatitis E (virus cuasi-envuelto)
EV no-polio
enterovirus ne virus enteacutericos
Estructura
Capside de simetria icosaedrica
Tamano 20 ndash 30 nm
Virus desnudo
RNA (+) cadena simple Infeccioso
Resistentes a pH acido etanol solventes lipidicos detergentes y
T ambiente
Ciclo de Replicacioacuten
Expresioacuten de hPVR CD155
(Mueller y col Agosto 2005)
Amiacutegdala Placas de Peyer
Apeacutendice
Recto
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Sistema Nervioso Central Conjuntiva Mucosas
Tracto respiratorio superior e inferior Piel
Corazoacuten Hiacutegado
Muacutesculo
Entrada
Egreso
Replicacioacuten en
orofaringe
Replicacioacuten en
Placas de Peyer
Virucopria
Viremia secundaria
Viremia primaria
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Sepsis generalizada por enterovirus
Exantema maacuteculo-papular por EV
Enfermedad Mano-pie-boca por Coxsackie A16
Conjuntivitis hemorraacutegica por EV70
Enfermedad Paraliacutetica por Polio
MIOCARDITIS
POLIOMIELITIS
MENINGITIS
Ag de caacutepside
de polio en
motoneuronas
del asta anterior
izquierda
(modelo
murino)
Deteccioacuten de RNA de polio en ceacutelulas del
asta anterior de meacutedula espinal
Infiltrado
inflamatorio
POLIO
Miocito dantildeado
(Apoptosis) PIE-MANO -BOCA
Diseminacioacuten por viacutea hemaacutetica
Diseminacioacuten viacutea SNC
3 hipoacutetesis
1) Pasaje directo del virus a traveacutes de la BBB despueacutes de la viremia
2) Via axonal retrograda por axones desde musculos a medula espinal y cerebro 3) Caballo de Troya entrada a SNC en ceacutelulas del linaje inmune infectadas
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Patogeacutenesis a nivel celular
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Ceacutelulas NO infectadas
Ceacutelulas infectadas
Patogeacutenesis a nivel celular
Virus Polio Erradicacioacuten
Antildeo 2016
Infecciones virales con viacutea de entrada respiratoria
Sincicial respiratorio
Adenovirus Metapneumovirus humano
Rinovirus Influenza Parainfluenza
Sarampioacuten Parvovirus B19
Infecciones virales con viacutea de entrada respiratoria
Virus influenza
Familia Orthomyxoviridae Geacuteneros bull Influenzavirus A bull Influenzavirus B bull Influenzavirus C bull Thogotovirus
Hemaglutinina H1-H16 Neuraminidasa N1-N9
Envoltura derivada de la membrana celular
Proteiacutenas no
estructurales
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Virus influenza
Neuraminidasa
Hemaglutinina
Tomado de reactomeorg DOI 103180REACT_61453
Receptores y ciclo de replicacioacuten
Bajo pH activa el
canal M2 y los
protones entran al
virioacuten
Bajo pH cambios conformacionales
de la HA que llevan a la fusioacuten con la
membrana
Liberacioacuten de las
RNPs al
citoplasma y
transporte al
nuacutecleo
Robert A Lamb and Robert M Krugs Orthomyxoviridae The
Viruses and Their Replication in Fields Virology Lippincott-Raven
Publishers 1996
Desnudamiento Rol de M2 (canal ioacutenico)
Amantadina
Oseltamivir
Zanamavir
Moscona A N Engl J Med 20053531363-1373
Canal M2
Blancos de accioacuten de antivirales
Entrada Salida
Enfermedades
Faringitis
Laringotraqueobronquitis
Bronquiolitis
Bronquitis
Neumoniacutea
Influenza Cuadros cliacutenicos
Alessandro Boianell et al Viruses 2015 Oct 7(10) 5274ndash5304
Entrada diseminacioacuten y eliminacioacuten
Virus influenza patogeacutenesis a nivel celular
Short KR et al Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Patogeacutenesis rol
de ceacutelulas alveolares epiteliales y endoteliales
Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Bosch et al (2013) PLOS Pathogens 9(1) e1003057
Influenza Patogeacutenesis
CAMBIOS MENORES (drift) por mutaciones puntuales en el genoma eventos estacionales
CAMBIOS MAYORES (shift) por reasociacioacuten de segmentos genoacutemicos eventos pandeacutemicos
Virus influenza mecanismos de variabilidad
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Vacuna anti-influenza
Cambios Menores (drift) Cambios Mayores (shift)
Evolucioacuten del virus influenza
Casos humanos por H1N1
desde virus triple re-asociado
porcino
Casos humanos por H1N1
(triple + influenza A porcino
euroasiaacutetico)
Porcino claacutesico (linaje americano)
Aviar (linaje americano)
Estacional (H3N2)
Porcino (linaje euroasiaacutetico)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
Epideacutemico en cerdos (interhumana
poco eficiente)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
No epideacutemico en cerdos (transmisioacuten
interhumana eficiente)
Virus influenza A (H1N1v) la pandemia de 2009
Exantemas Sarampioacuten Rubeacuteola Parvovirus
Entrada
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus
Virus Juniacuten
Hantavirus
Exantemas
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus B19
(Erythrovirus)
SPH Hantavirus
Diseminacioacuten
sanguiacutenea
Parotiditis
fiebre
hemorraacutegica
argentina
Infecciones sisteacutemicas con ingreso respiratorio
Virus Sarampioacuten
Argentina no presenta casos autoacutectonos desde el antildeo 2000 desde 2009 se han registrado casos importados uacuteltimo brote en el antildeo 2010 (2 casos importados y 15 relacionados a la importacioacuten )
Nuacutemero de casos reportados de sarampioacuten (septiembre 2001-febrero 2016)
Virus Sarampioacuten Importancia en Salud Puacuteblica
Estructura de la partiacutecula viral
Familia Paramyxoviridae Geacutenero Morbillivirus
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
CD150 (SLAM) nectin4
(Vacunas)
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
Ciclo de replicacioacuten
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Siacutentomas cliacutenicos
Replicacioacuten viral
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune I
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Respuesta inmune
Respuesta de citoquinas
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune II
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Cuadro cliacutenico
Exantema maculopapular
Manchas de Koplik
Cuadro cliacutenico
Acumulacioacuten de ceacutelulas mononucleares
Griffin DE FEMS Microbiol Rev 2012 36649-662
No
yce
RS
Tre
nd
s u
n M
icro
bio
logy
20
12
2
04
29
-43
9
Receptores
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten temprana
Etapas de la infeccioacuten
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten tardiacutea Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Tipos celulares infectados
Ceacutelulas del sistema inmune son permisivas a
la infeccioacuten por sarampioacuten
Inmunosupresioacuten
El sistema inmune desarrolla una fuerte
respuesta celular y humoral
Eliminacioacuten de la infeccioacuten
Sistema inmune laquoamigoraquo o laquoenemigoraquo
Adaptado de Moss Wj The Int J Biochemistry 20041380-1385
Proliferacioacuten
anormal
Defectuosa
presentacioacuten
antigeacutenica
Citoquinas
inmuno
moduladoras
Apoptosis de
linfocitos
Perfil Th2
Infeccioacuten y deplecioacuten Transinfeccioacuten de LT
Posibles mecanismos de inmunosupresioacuten
Sarampioacuten Complicaciones neuroloacutegicas
Enfermedad Encefalomielitis aguda diseminada (ADEM)
Encefalitis con cuerpos de inclusioacuten (MIBE)
Panencefalitis esclerosante subaguda (PEES)
Hospedador Normal Inmunosuprimido Normal
Edad de Infeccioacuten gt2 antildeos Indistinto lt 2 antildeos
Virus en cerebro No Si Si
Incidencia 11000 11000000
Patologiacutea Inflamacioacuten
desmielinizacioacuten
Cuerpos de inclusioacuten
Cuerpos de inclusioacuten inflamacioacuten
Curso Monofaacutesico semanas Progresivo meses Progresivo antildeos
Tutoriacutea Seminario Nro 2
bull Problema 1
bull Ud comenzoacute a trabajar recientemente en el Ministerio de Salud de la Nacioacuten como meacutedico epidemioacutelogo Junto a sus colegas realizoacute un anaacutelisis retrospectivo de los datos recabados a partir de fichas de denuncia epidemioloacutegica y confeccionoacute el siguiente graacutefico
bull Discuta con su tutor queacute concluye a partir del mismo
Responda Verdadero o Falso seguacuten corresponda
bull El mayor nuacutemero de casos se observa durante los meses de invierno ya que el virus no sobrevive a temperaturas templadas o elevadas
bull Las pandemias por virus influenza pueden ser ocasionadas uacutenicamente por el geacutenero A ya que es el uacutenico que posee un genoma segmentado
bull La morbimortalidad de los adultos mayores de 60 antildeos que padecieron infeccioacuten respiratoria por virus influenza A H1N1 en el antildeo 2009 fue menor que en otros grupos etarios ya que la inmunosenescencia actuoacute como factor protector evitando el dantildeo por la respuesta inmune exacerbada
bull La erradicacioacuten del virus influenza es posible si la vacunacioacuten fuera masiva y no se limitara a grupos de riesgo
bull Cuando se produce un salto de especie no existe re asociacioacuten genoacutemica la virulencia de la infeccioacuten seraacute muy alta pero la patogenicidad de la misma seraacute limitada
Problema 2 bull La miocarditis de etiologiacutea infecciosa es una patologiacutea de extremada
gravedad Se ha comprobado que en etapas tardiacuteas de su evolucioacuten un predictor de riesgo fidedigno es el grado de fibrosis miocaacuterdica Esta uacuteltima es directamente proporcional al nivel de afectacioacuten de la contractilidad cardiaca y la disfuncioacuten ventricular
bull Existen datos recientes que ponen de manifiesto el rol protector que tienen los linfoctios Treg en procesos fibrogeacutenicos haciendo sumamente atractivo estudiar su comportamiento durante el curso de las miocarditis de origen viral
bull Con dicha finalidad se llevaron a cabo los siguientes experimentos en ratones
bull Se seleccionaron 20 ratones a los cuales se les inyecta viacutea intra
peritoneal coxsackie virus B3 (CVB3) bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica entre la semana 0 y la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les inyectoacute por viacutea intraperitoneal anti-CD25+ para simular una deplecioacuten del pool de linfocitos Treg
bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore
una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x10⁶ linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3
bull A continuacioacuten se midioacute la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una
conclusioacuten
bull De los 20 ratones originales se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x106
linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3 Una hora antes de la infeccioacuten con CVB3 se les infundioacute ademaacutes anti-IL 10 (dos veces por semana durante 4 semanas)
bull Se prosiguioacute la medicioacuten de la fibrosis miocaacuterdica desde la semana 0 a la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
Elabore junto a su tutor las conclusiones finales de este experimento iquestCoacutemo cree que se comportaraacuten los siguientes factores celulares en
el transcurso de una miocarditis viral
bull
bull Vincule los elementos de una y otra columna seguacuten considere adecuado bull Linfocitos B bull NK bull Linfocitos Citotoacutexicos bull Linfocitos T reg bull Linfocitos T helper 1 bull Linfocitos T helper 2 bull
ndash Efectores de la inmunidad celular provoca apoptosis de ceacutelulas infectadas en etapas tardiacuteas de la infeccioacuten
ndash Suprimen inflamacioacuten liberando citoquinas como IL10 ndash Producen anticuerpos especiacuteficos indispensables para lograr la eliminacioacuten viral ndash Reconocen y eliminan ceacutelulas infectadas en etapas agudas de la infeccioacuten ndash Asociados a respuesta inmune humoral ndash Asociados a respuesta inmune celular mediada por INF
Problema 3
bull En el antildeo 2009 Ud se encuentra trabajando en un hospital del Noreste Argentino y recibe en su guardia a un nintildeo de 3 antildeos de edad que presenta la siguiente sintomatologiacutea
bull Dolor abdominal signos de deshidratacioacuten grave voacutemitos fiebre y diarrea acuosa de 3 diacuteas de evolucioacuten
bull Se decide internarlo por el cuadro de deshidratacioacuten que presenta La madre reporta que recientemente el hermano mayor habiacutea padecido diarreas aunque con menor cuantiacutea
bull iquestQueacute agentes pueden estar ocasionando esta sintomatologiacutea bull iquestCuaacutel es el agente viral maacutes importante como productor de diarreas
en menores de 5 antildeos bull iquestCoacutemo se produce la transmisioacuten de esta virosis
Describa brevemente la estructura del virus
iquestCuaacuteles son los mecanismos que utilizan los rotavirus para producir dantildentildeo tisular
Figura 1
Figura 2
Figura 1 Mecanismo potencial de la patogeacutenesis e inmunidad por rotavirus (Adaptado de Angel et al Nature Reviews Microbiology 2007)
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
en el metabolismo de proteiacutenas de membrana induciendo malabsorcioacuten o diarrea osmoacutetica
bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
bull Durante la transcitosis la IgA secretoria puede actuar sobre la replicacioacuten virall
bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
Nature Reviews Microbiology 10 165-177 (March 2012)
Adsorcioacuten y entrada (VP4 Ac Siaacutelico)
Maduracioacuten (Proteoacutelisis VP4)
Exocitosis Lisis
Traduccioacuten Endosoma Temprano
DesnudamientoPenetracioacuten
Transcripcioacuten
Replicacioacuten
Ensamblado
Viroplasma NSP2-NSP5
Partiacutecula transitoriamente envuelta ndash VP7
Antagonismo IFN
Shut-off traduccioacuten proteiacutenas celulares
Ciclo de Replicacioacuten
TIEMPO post-infeccioacuten 0 12 horas 24-72 horas 7 diacuteas
REPLICACIOacuteN VIRAL 0 Antiacutegeno parcelar DuoltYeyltIle
Elevado tiacutetulo viral DuoltYey=Ile
0
DIARREA 0 ++++ ++++ 0
LESIOacuteN HISTOPATOLOacuteGICA
No No (rota)
Si (otros)
Atrofia de vellosidades inflamacioacuten infiltrado
mononuclear Vacuolizacioacuten de cel epiteliales
No
Patogeacutenesis I
NSP4 Movilizacioacuten del Ca2+ intracelular
bullDisrupcioacuten del citoesqueleto
bullMenor expresioacuten de disacaridasas
bullInhibicioacuten del los sistemas de co-transporte de Na+
bullNecrosis GASTROENTEROLOGY
20091361939ndash1951
SNE
SNE=Sistema Nervioso
Enteacuterico
Patogeacutenesis III
PLoS Pathog 2011 Jul7(7)e1002115
Rotavirus estimula la liberacioacuten de serotonina por las ceacutelulas
enterocromafines estiacutemulo vagal para la emesis
Patogeacutenesis IV
Progenie
Infeccioacuten dual de un enterocito
por 2 virus parentales
Reasociacioacuten de segmentos geacutenicos
RotaTeq Vacuna pentavalente atenuada Reasociacioacuten virus humanobovino
Reasociacioacuten de segmentos geacutenicos
RV Humano
(WI79) G1P8
Rotavirus Bovino (WC3)
G6P5
RV Humano
(SC2) G2P4
RV Humano
(WI78) G3P8
RV Humano
(BrB) G4P8
WI79-9
(G1P5)
SC2-9 (G2P5) WI78-9 (G3P5) BrB-9 (G4P5) WI79-4
(G6P8)
Infecciones sisteacutemicas con ingreso enteacuterico MODELO ENTEROVIRUS
Familia Picornaviridae Geacutenero Enterovirus Geacutenero Hepatovirus Hepatitis A (virus cuasi-envuelto)
Poliovirus (PVs 3 serotipos)
Echovirus (EchoV 29 serotipos)
Parechovirus (PechoV 6 serotipos)
Coxsackie A (CAV 23 serotipos)
Coxsackie B (CBV 6 serotipos)
Enterovirus (EV68-121)
Clasificacioacuten
Familia Hepeviridae Hepatitis E (virus cuasi-envuelto)
EV no-polio
enterovirus ne virus enteacutericos
Estructura
Capside de simetria icosaedrica
Tamano 20 ndash 30 nm
Virus desnudo
RNA (+) cadena simple Infeccioso
Resistentes a pH acido etanol solventes lipidicos detergentes y
T ambiente
Ciclo de Replicacioacuten
Expresioacuten de hPVR CD155
(Mueller y col Agosto 2005)
Amiacutegdala Placas de Peyer
Apeacutendice
Recto
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Sistema Nervioso Central Conjuntiva Mucosas
Tracto respiratorio superior e inferior Piel
Corazoacuten Hiacutegado
Muacutesculo
Entrada
Egreso
Replicacioacuten en
orofaringe
Replicacioacuten en
Placas de Peyer
Virucopria
Viremia secundaria
Viremia primaria
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Sepsis generalizada por enterovirus
Exantema maacuteculo-papular por EV
Enfermedad Mano-pie-boca por Coxsackie A16
Conjuntivitis hemorraacutegica por EV70
Enfermedad Paraliacutetica por Polio
MIOCARDITIS
POLIOMIELITIS
MENINGITIS
Ag de caacutepside
de polio en
motoneuronas
del asta anterior
izquierda
(modelo
murino)
Deteccioacuten de RNA de polio en ceacutelulas del
asta anterior de meacutedula espinal
Infiltrado
inflamatorio
POLIO
Miocito dantildeado
(Apoptosis) PIE-MANO -BOCA
Diseminacioacuten por viacutea hemaacutetica
Diseminacioacuten viacutea SNC
3 hipoacutetesis
1) Pasaje directo del virus a traveacutes de la BBB despueacutes de la viremia
2) Via axonal retrograda por axones desde musculos a medula espinal y cerebro 3) Caballo de Troya entrada a SNC en ceacutelulas del linaje inmune infectadas
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Patogeacutenesis a nivel celular
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Ceacutelulas NO infectadas
Ceacutelulas infectadas
Patogeacutenesis a nivel celular
Virus Polio Erradicacioacuten
Antildeo 2016
Infecciones virales con viacutea de entrada respiratoria
Sincicial respiratorio
Adenovirus Metapneumovirus humano
Rinovirus Influenza Parainfluenza
Sarampioacuten Parvovirus B19
Infecciones virales con viacutea de entrada respiratoria
Virus influenza
Familia Orthomyxoviridae Geacuteneros bull Influenzavirus A bull Influenzavirus B bull Influenzavirus C bull Thogotovirus
Hemaglutinina H1-H16 Neuraminidasa N1-N9
Envoltura derivada de la membrana celular
Proteiacutenas no
estructurales
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Virus influenza
Neuraminidasa
Hemaglutinina
Tomado de reactomeorg DOI 103180REACT_61453
Receptores y ciclo de replicacioacuten
Bajo pH activa el
canal M2 y los
protones entran al
virioacuten
Bajo pH cambios conformacionales
de la HA que llevan a la fusioacuten con la
membrana
Liberacioacuten de las
RNPs al
citoplasma y
transporte al
nuacutecleo
Robert A Lamb and Robert M Krugs Orthomyxoviridae The
Viruses and Their Replication in Fields Virology Lippincott-Raven
Publishers 1996
Desnudamiento Rol de M2 (canal ioacutenico)
Amantadina
Oseltamivir
Zanamavir
Moscona A N Engl J Med 20053531363-1373
Canal M2
Blancos de accioacuten de antivirales
Entrada Salida
Enfermedades
Faringitis
Laringotraqueobronquitis
Bronquiolitis
Bronquitis
Neumoniacutea
Influenza Cuadros cliacutenicos
Alessandro Boianell et al Viruses 2015 Oct 7(10) 5274ndash5304
Entrada diseminacioacuten y eliminacioacuten
Virus influenza patogeacutenesis a nivel celular
Short KR et al Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Patogeacutenesis rol
de ceacutelulas alveolares epiteliales y endoteliales
Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Bosch et al (2013) PLOS Pathogens 9(1) e1003057
Influenza Patogeacutenesis
CAMBIOS MENORES (drift) por mutaciones puntuales en el genoma eventos estacionales
CAMBIOS MAYORES (shift) por reasociacioacuten de segmentos genoacutemicos eventos pandeacutemicos
Virus influenza mecanismos de variabilidad
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Vacuna anti-influenza
Cambios Menores (drift) Cambios Mayores (shift)
Evolucioacuten del virus influenza
Casos humanos por H1N1
desde virus triple re-asociado
porcino
Casos humanos por H1N1
(triple + influenza A porcino
euroasiaacutetico)
Porcino claacutesico (linaje americano)
Aviar (linaje americano)
Estacional (H3N2)
Porcino (linaje euroasiaacutetico)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
Epideacutemico en cerdos (interhumana
poco eficiente)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
No epideacutemico en cerdos (transmisioacuten
interhumana eficiente)
Virus influenza A (H1N1v) la pandemia de 2009
Exantemas Sarampioacuten Rubeacuteola Parvovirus
Entrada
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus
Virus Juniacuten
Hantavirus
Exantemas
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus B19
(Erythrovirus)
SPH Hantavirus
Diseminacioacuten
sanguiacutenea
Parotiditis
fiebre
hemorraacutegica
argentina
Infecciones sisteacutemicas con ingreso respiratorio
Virus Sarampioacuten
Argentina no presenta casos autoacutectonos desde el antildeo 2000 desde 2009 se han registrado casos importados uacuteltimo brote en el antildeo 2010 (2 casos importados y 15 relacionados a la importacioacuten )
Nuacutemero de casos reportados de sarampioacuten (septiembre 2001-febrero 2016)
Virus Sarampioacuten Importancia en Salud Puacuteblica
Estructura de la partiacutecula viral
Familia Paramyxoviridae Geacutenero Morbillivirus
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
CD150 (SLAM) nectin4
(Vacunas)
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
Ciclo de replicacioacuten
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Siacutentomas cliacutenicos
Replicacioacuten viral
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune I
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Respuesta inmune
Respuesta de citoquinas
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune II
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Cuadro cliacutenico
Exantema maculopapular
Manchas de Koplik
Cuadro cliacutenico
Acumulacioacuten de ceacutelulas mononucleares
Griffin DE FEMS Microbiol Rev 2012 36649-662
No
yce
RS
Tre
nd
s u
n M
icro
bio
logy
20
12
2
04
29
-43
9
Receptores
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten temprana
Etapas de la infeccioacuten
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten tardiacutea Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Tipos celulares infectados
Ceacutelulas del sistema inmune son permisivas a
la infeccioacuten por sarampioacuten
Inmunosupresioacuten
El sistema inmune desarrolla una fuerte
respuesta celular y humoral
Eliminacioacuten de la infeccioacuten
Sistema inmune laquoamigoraquo o laquoenemigoraquo
Adaptado de Moss Wj The Int J Biochemistry 20041380-1385
Proliferacioacuten
anormal
Defectuosa
presentacioacuten
antigeacutenica
Citoquinas
inmuno
moduladoras
Apoptosis de
linfocitos
Perfil Th2
Infeccioacuten y deplecioacuten Transinfeccioacuten de LT
Posibles mecanismos de inmunosupresioacuten
Sarampioacuten Complicaciones neuroloacutegicas
Enfermedad Encefalomielitis aguda diseminada (ADEM)
Encefalitis con cuerpos de inclusioacuten (MIBE)
Panencefalitis esclerosante subaguda (PEES)
Hospedador Normal Inmunosuprimido Normal
Edad de Infeccioacuten gt2 antildeos Indistinto lt 2 antildeos
Virus en cerebro No Si Si
Incidencia 11000 11000000
Patologiacutea Inflamacioacuten
desmielinizacioacuten
Cuerpos de inclusioacuten
Cuerpos de inclusioacuten inflamacioacuten
Curso Monofaacutesico semanas Progresivo meses Progresivo antildeos
Tutoriacutea Seminario Nro 2
bull Problema 1
bull Ud comenzoacute a trabajar recientemente en el Ministerio de Salud de la Nacioacuten como meacutedico epidemioacutelogo Junto a sus colegas realizoacute un anaacutelisis retrospectivo de los datos recabados a partir de fichas de denuncia epidemioloacutegica y confeccionoacute el siguiente graacutefico
bull Discuta con su tutor queacute concluye a partir del mismo
Responda Verdadero o Falso seguacuten corresponda
bull El mayor nuacutemero de casos se observa durante los meses de invierno ya que el virus no sobrevive a temperaturas templadas o elevadas
bull Las pandemias por virus influenza pueden ser ocasionadas uacutenicamente por el geacutenero A ya que es el uacutenico que posee un genoma segmentado
bull La morbimortalidad de los adultos mayores de 60 antildeos que padecieron infeccioacuten respiratoria por virus influenza A H1N1 en el antildeo 2009 fue menor que en otros grupos etarios ya que la inmunosenescencia actuoacute como factor protector evitando el dantildeo por la respuesta inmune exacerbada
bull La erradicacioacuten del virus influenza es posible si la vacunacioacuten fuera masiva y no se limitara a grupos de riesgo
bull Cuando se produce un salto de especie no existe re asociacioacuten genoacutemica la virulencia de la infeccioacuten seraacute muy alta pero la patogenicidad de la misma seraacute limitada
Problema 2 bull La miocarditis de etiologiacutea infecciosa es una patologiacutea de extremada
gravedad Se ha comprobado que en etapas tardiacuteas de su evolucioacuten un predictor de riesgo fidedigno es el grado de fibrosis miocaacuterdica Esta uacuteltima es directamente proporcional al nivel de afectacioacuten de la contractilidad cardiaca y la disfuncioacuten ventricular
bull Existen datos recientes que ponen de manifiesto el rol protector que tienen los linfoctios Treg en procesos fibrogeacutenicos haciendo sumamente atractivo estudiar su comportamiento durante el curso de las miocarditis de origen viral
bull Con dicha finalidad se llevaron a cabo los siguientes experimentos en ratones
bull Se seleccionaron 20 ratones a los cuales se les inyecta viacutea intra
peritoneal coxsackie virus B3 (CVB3) bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica entre la semana 0 y la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les inyectoacute por viacutea intraperitoneal anti-CD25+ para simular una deplecioacuten del pool de linfocitos Treg
bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore
una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x10⁶ linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3
bull A continuacioacuten se midioacute la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una
conclusioacuten
bull De los 20 ratones originales se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x106
linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3 Una hora antes de la infeccioacuten con CVB3 se les infundioacute ademaacutes anti-IL 10 (dos veces por semana durante 4 semanas)
bull Se prosiguioacute la medicioacuten de la fibrosis miocaacuterdica desde la semana 0 a la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
Elabore junto a su tutor las conclusiones finales de este experimento iquestCoacutemo cree que se comportaraacuten los siguientes factores celulares en
el transcurso de una miocarditis viral
bull
bull Vincule los elementos de una y otra columna seguacuten considere adecuado bull Linfocitos B bull NK bull Linfocitos Citotoacutexicos bull Linfocitos T reg bull Linfocitos T helper 1 bull Linfocitos T helper 2 bull
ndash Efectores de la inmunidad celular provoca apoptosis de ceacutelulas infectadas en etapas tardiacuteas de la infeccioacuten
ndash Suprimen inflamacioacuten liberando citoquinas como IL10 ndash Producen anticuerpos especiacuteficos indispensables para lograr la eliminacioacuten viral ndash Reconocen y eliminan ceacutelulas infectadas en etapas agudas de la infeccioacuten ndash Asociados a respuesta inmune humoral ndash Asociados a respuesta inmune celular mediada por INF
Problema 3
bull En el antildeo 2009 Ud se encuentra trabajando en un hospital del Noreste Argentino y recibe en su guardia a un nintildeo de 3 antildeos de edad que presenta la siguiente sintomatologiacutea
bull Dolor abdominal signos de deshidratacioacuten grave voacutemitos fiebre y diarrea acuosa de 3 diacuteas de evolucioacuten
bull Se decide internarlo por el cuadro de deshidratacioacuten que presenta La madre reporta que recientemente el hermano mayor habiacutea padecido diarreas aunque con menor cuantiacutea
bull iquestQueacute agentes pueden estar ocasionando esta sintomatologiacutea bull iquestCuaacutel es el agente viral maacutes importante como productor de diarreas
en menores de 5 antildeos bull iquestCoacutemo se produce la transmisioacuten de esta virosis
Describa brevemente la estructura del virus
iquestCuaacuteles son los mecanismos que utilizan los rotavirus para producir dantildentildeo tisular
Figura 1
Figura 2
Figura 1 Mecanismo potencial de la patogeacutenesis e inmunidad por rotavirus (Adaptado de Angel et al Nature Reviews Microbiology 2007)
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
en el metabolismo de proteiacutenas de membrana induciendo malabsorcioacuten o diarrea osmoacutetica
bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
bull Durante la transcitosis la IgA secretoria puede actuar sobre la replicacioacuten virall
bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
TIEMPO post-infeccioacuten 0 12 horas 24-72 horas 7 diacuteas
REPLICACIOacuteN VIRAL 0 Antiacutegeno parcelar DuoltYeyltIle
Elevado tiacutetulo viral DuoltYey=Ile
0
DIARREA 0 ++++ ++++ 0
LESIOacuteN HISTOPATOLOacuteGICA
No No (rota)
Si (otros)
Atrofia de vellosidades inflamacioacuten infiltrado
mononuclear Vacuolizacioacuten de cel epiteliales
No
Patogeacutenesis I
NSP4 Movilizacioacuten del Ca2+ intracelular
bullDisrupcioacuten del citoesqueleto
bullMenor expresioacuten de disacaridasas
bullInhibicioacuten del los sistemas de co-transporte de Na+
bullNecrosis GASTROENTEROLOGY
20091361939ndash1951
SNE
SNE=Sistema Nervioso
Enteacuterico
Patogeacutenesis III
PLoS Pathog 2011 Jul7(7)e1002115
Rotavirus estimula la liberacioacuten de serotonina por las ceacutelulas
enterocromafines estiacutemulo vagal para la emesis
Patogeacutenesis IV
Progenie
Infeccioacuten dual de un enterocito
por 2 virus parentales
Reasociacioacuten de segmentos geacutenicos
RotaTeq Vacuna pentavalente atenuada Reasociacioacuten virus humanobovino
Reasociacioacuten de segmentos geacutenicos
RV Humano
(WI79) G1P8
Rotavirus Bovino (WC3)
G6P5
RV Humano
(SC2) G2P4
RV Humano
(WI78) G3P8
RV Humano
(BrB) G4P8
WI79-9
(G1P5)
SC2-9 (G2P5) WI78-9 (G3P5) BrB-9 (G4P5) WI79-4
(G6P8)
Infecciones sisteacutemicas con ingreso enteacuterico MODELO ENTEROVIRUS
Familia Picornaviridae Geacutenero Enterovirus Geacutenero Hepatovirus Hepatitis A (virus cuasi-envuelto)
Poliovirus (PVs 3 serotipos)
Echovirus (EchoV 29 serotipos)
Parechovirus (PechoV 6 serotipos)
Coxsackie A (CAV 23 serotipos)
Coxsackie B (CBV 6 serotipos)
Enterovirus (EV68-121)
Clasificacioacuten
Familia Hepeviridae Hepatitis E (virus cuasi-envuelto)
EV no-polio
enterovirus ne virus enteacutericos
Estructura
Capside de simetria icosaedrica
Tamano 20 ndash 30 nm
Virus desnudo
RNA (+) cadena simple Infeccioso
Resistentes a pH acido etanol solventes lipidicos detergentes y
T ambiente
Ciclo de Replicacioacuten
Expresioacuten de hPVR CD155
(Mueller y col Agosto 2005)
Amiacutegdala Placas de Peyer
Apeacutendice
Recto
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Sistema Nervioso Central Conjuntiva Mucosas
Tracto respiratorio superior e inferior Piel
Corazoacuten Hiacutegado
Muacutesculo
Entrada
Egreso
Replicacioacuten en
orofaringe
Replicacioacuten en
Placas de Peyer
Virucopria
Viremia secundaria
Viremia primaria
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Sepsis generalizada por enterovirus
Exantema maacuteculo-papular por EV
Enfermedad Mano-pie-boca por Coxsackie A16
Conjuntivitis hemorraacutegica por EV70
Enfermedad Paraliacutetica por Polio
MIOCARDITIS
POLIOMIELITIS
MENINGITIS
Ag de caacutepside
de polio en
motoneuronas
del asta anterior
izquierda
(modelo
murino)
Deteccioacuten de RNA de polio en ceacutelulas del
asta anterior de meacutedula espinal
Infiltrado
inflamatorio
POLIO
Miocito dantildeado
(Apoptosis) PIE-MANO -BOCA
Diseminacioacuten por viacutea hemaacutetica
Diseminacioacuten viacutea SNC
3 hipoacutetesis
1) Pasaje directo del virus a traveacutes de la BBB despueacutes de la viremia
2) Via axonal retrograda por axones desde musculos a medula espinal y cerebro 3) Caballo de Troya entrada a SNC en ceacutelulas del linaje inmune infectadas
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Patogeacutenesis a nivel celular
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Ceacutelulas NO infectadas
Ceacutelulas infectadas
Patogeacutenesis a nivel celular
Virus Polio Erradicacioacuten
Antildeo 2016
Infecciones virales con viacutea de entrada respiratoria
Sincicial respiratorio
Adenovirus Metapneumovirus humano
Rinovirus Influenza Parainfluenza
Sarampioacuten Parvovirus B19
Infecciones virales con viacutea de entrada respiratoria
Virus influenza
Familia Orthomyxoviridae Geacuteneros bull Influenzavirus A bull Influenzavirus B bull Influenzavirus C bull Thogotovirus
Hemaglutinina H1-H16 Neuraminidasa N1-N9
Envoltura derivada de la membrana celular
Proteiacutenas no
estructurales
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Virus influenza
Neuraminidasa
Hemaglutinina
Tomado de reactomeorg DOI 103180REACT_61453
Receptores y ciclo de replicacioacuten
Bajo pH activa el
canal M2 y los
protones entran al
virioacuten
Bajo pH cambios conformacionales
de la HA que llevan a la fusioacuten con la
membrana
Liberacioacuten de las
RNPs al
citoplasma y
transporte al
nuacutecleo
Robert A Lamb and Robert M Krugs Orthomyxoviridae The
Viruses and Their Replication in Fields Virology Lippincott-Raven
Publishers 1996
Desnudamiento Rol de M2 (canal ioacutenico)
Amantadina
Oseltamivir
Zanamavir
Moscona A N Engl J Med 20053531363-1373
Canal M2
Blancos de accioacuten de antivirales
Entrada Salida
Enfermedades
Faringitis
Laringotraqueobronquitis
Bronquiolitis
Bronquitis
Neumoniacutea
Influenza Cuadros cliacutenicos
Alessandro Boianell et al Viruses 2015 Oct 7(10) 5274ndash5304
Entrada diseminacioacuten y eliminacioacuten
Virus influenza patogeacutenesis a nivel celular
Short KR et al Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Patogeacutenesis rol
de ceacutelulas alveolares epiteliales y endoteliales
Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Bosch et al (2013) PLOS Pathogens 9(1) e1003057
Influenza Patogeacutenesis
CAMBIOS MENORES (drift) por mutaciones puntuales en el genoma eventos estacionales
CAMBIOS MAYORES (shift) por reasociacioacuten de segmentos genoacutemicos eventos pandeacutemicos
Virus influenza mecanismos de variabilidad
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Vacuna anti-influenza
Cambios Menores (drift) Cambios Mayores (shift)
Evolucioacuten del virus influenza
Casos humanos por H1N1
desde virus triple re-asociado
porcino
Casos humanos por H1N1
(triple + influenza A porcino
euroasiaacutetico)
Porcino claacutesico (linaje americano)
Aviar (linaje americano)
Estacional (H3N2)
Porcino (linaje euroasiaacutetico)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
Epideacutemico en cerdos (interhumana
poco eficiente)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
No epideacutemico en cerdos (transmisioacuten
interhumana eficiente)
Virus influenza A (H1N1v) la pandemia de 2009
Exantemas Sarampioacuten Rubeacuteola Parvovirus
Entrada
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus
Virus Juniacuten
Hantavirus
Exantemas
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus B19
(Erythrovirus)
SPH Hantavirus
Diseminacioacuten
sanguiacutenea
Parotiditis
fiebre
hemorraacutegica
argentina
Infecciones sisteacutemicas con ingreso respiratorio
Virus Sarampioacuten
Argentina no presenta casos autoacutectonos desde el antildeo 2000 desde 2009 se han registrado casos importados uacuteltimo brote en el antildeo 2010 (2 casos importados y 15 relacionados a la importacioacuten )
Nuacutemero de casos reportados de sarampioacuten (septiembre 2001-febrero 2016)
Virus Sarampioacuten Importancia en Salud Puacuteblica
Estructura de la partiacutecula viral
Familia Paramyxoviridae Geacutenero Morbillivirus
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
CD150 (SLAM) nectin4
(Vacunas)
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
Ciclo de replicacioacuten
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Siacutentomas cliacutenicos
Replicacioacuten viral
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune I
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Respuesta inmune
Respuesta de citoquinas
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune II
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Cuadro cliacutenico
Exantema maculopapular
Manchas de Koplik
Cuadro cliacutenico
Acumulacioacuten de ceacutelulas mononucleares
Griffin DE FEMS Microbiol Rev 2012 36649-662
No
yce
RS
Tre
nd
s u
n M
icro
bio
logy
20
12
2
04
29
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9
Receptores
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten temprana
Etapas de la infeccioacuten
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten tardiacutea Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Tipos celulares infectados
Ceacutelulas del sistema inmune son permisivas a
la infeccioacuten por sarampioacuten
Inmunosupresioacuten
El sistema inmune desarrolla una fuerte
respuesta celular y humoral
Eliminacioacuten de la infeccioacuten
Sistema inmune laquoamigoraquo o laquoenemigoraquo
Adaptado de Moss Wj The Int J Biochemistry 20041380-1385
Proliferacioacuten
anormal
Defectuosa
presentacioacuten
antigeacutenica
Citoquinas
inmuno
moduladoras
Apoptosis de
linfocitos
Perfil Th2
Infeccioacuten y deplecioacuten Transinfeccioacuten de LT
Posibles mecanismos de inmunosupresioacuten
Sarampioacuten Complicaciones neuroloacutegicas
Enfermedad Encefalomielitis aguda diseminada (ADEM)
Encefalitis con cuerpos de inclusioacuten (MIBE)
Panencefalitis esclerosante subaguda (PEES)
Hospedador Normal Inmunosuprimido Normal
Edad de Infeccioacuten gt2 antildeos Indistinto lt 2 antildeos
Virus en cerebro No Si Si
Incidencia 11000 11000000
Patologiacutea Inflamacioacuten
desmielinizacioacuten
Cuerpos de inclusioacuten
Cuerpos de inclusioacuten inflamacioacuten
Curso Monofaacutesico semanas Progresivo meses Progresivo antildeos
Tutoriacutea Seminario Nro 2
bull Problema 1
bull Ud comenzoacute a trabajar recientemente en el Ministerio de Salud de la Nacioacuten como meacutedico epidemioacutelogo Junto a sus colegas realizoacute un anaacutelisis retrospectivo de los datos recabados a partir de fichas de denuncia epidemioloacutegica y confeccionoacute el siguiente graacutefico
bull Discuta con su tutor queacute concluye a partir del mismo
Responda Verdadero o Falso seguacuten corresponda
bull El mayor nuacutemero de casos se observa durante los meses de invierno ya que el virus no sobrevive a temperaturas templadas o elevadas
bull Las pandemias por virus influenza pueden ser ocasionadas uacutenicamente por el geacutenero A ya que es el uacutenico que posee un genoma segmentado
bull La morbimortalidad de los adultos mayores de 60 antildeos que padecieron infeccioacuten respiratoria por virus influenza A H1N1 en el antildeo 2009 fue menor que en otros grupos etarios ya que la inmunosenescencia actuoacute como factor protector evitando el dantildeo por la respuesta inmune exacerbada
bull La erradicacioacuten del virus influenza es posible si la vacunacioacuten fuera masiva y no se limitara a grupos de riesgo
bull Cuando se produce un salto de especie no existe re asociacioacuten genoacutemica la virulencia de la infeccioacuten seraacute muy alta pero la patogenicidad de la misma seraacute limitada
Problema 2 bull La miocarditis de etiologiacutea infecciosa es una patologiacutea de extremada
gravedad Se ha comprobado que en etapas tardiacuteas de su evolucioacuten un predictor de riesgo fidedigno es el grado de fibrosis miocaacuterdica Esta uacuteltima es directamente proporcional al nivel de afectacioacuten de la contractilidad cardiaca y la disfuncioacuten ventricular
bull Existen datos recientes que ponen de manifiesto el rol protector que tienen los linfoctios Treg en procesos fibrogeacutenicos haciendo sumamente atractivo estudiar su comportamiento durante el curso de las miocarditis de origen viral
bull Con dicha finalidad se llevaron a cabo los siguientes experimentos en ratones
bull Se seleccionaron 20 ratones a los cuales se les inyecta viacutea intra
peritoneal coxsackie virus B3 (CVB3) bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica entre la semana 0 y la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les inyectoacute por viacutea intraperitoneal anti-CD25+ para simular una deplecioacuten del pool de linfocitos Treg
bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore
una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x10⁶ linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3
bull A continuacioacuten se midioacute la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una
conclusioacuten
bull De los 20 ratones originales se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x106
linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3 Una hora antes de la infeccioacuten con CVB3 se les infundioacute ademaacutes anti-IL 10 (dos veces por semana durante 4 semanas)
bull Se prosiguioacute la medicioacuten de la fibrosis miocaacuterdica desde la semana 0 a la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
Elabore junto a su tutor las conclusiones finales de este experimento iquestCoacutemo cree que se comportaraacuten los siguientes factores celulares en
el transcurso de una miocarditis viral
bull
bull Vincule los elementos de una y otra columna seguacuten considere adecuado bull Linfocitos B bull NK bull Linfocitos Citotoacutexicos bull Linfocitos T reg bull Linfocitos T helper 1 bull Linfocitos T helper 2 bull
ndash Efectores de la inmunidad celular provoca apoptosis de ceacutelulas infectadas en etapas tardiacuteas de la infeccioacuten
ndash Suprimen inflamacioacuten liberando citoquinas como IL10 ndash Producen anticuerpos especiacuteficos indispensables para lograr la eliminacioacuten viral ndash Reconocen y eliminan ceacutelulas infectadas en etapas agudas de la infeccioacuten ndash Asociados a respuesta inmune humoral ndash Asociados a respuesta inmune celular mediada por INF
Problema 3
bull En el antildeo 2009 Ud se encuentra trabajando en un hospital del Noreste Argentino y recibe en su guardia a un nintildeo de 3 antildeos de edad que presenta la siguiente sintomatologiacutea
bull Dolor abdominal signos de deshidratacioacuten grave voacutemitos fiebre y diarrea acuosa de 3 diacuteas de evolucioacuten
bull Se decide internarlo por el cuadro de deshidratacioacuten que presenta La madre reporta que recientemente el hermano mayor habiacutea padecido diarreas aunque con menor cuantiacutea
bull iquestQueacute agentes pueden estar ocasionando esta sintomatologiacutea bull iquestCuaacutel es el agente viral maacutes importante como productor de diarreas
en menores de 5 antildeos bull iquestCoacutemo se produce la transmisioacuten de esta virosis
Describa brevemente la estructura del virus
iquestCuaacuteles son los mecanismos que utilizan los rotavirus para producir dantildentildeo tisular
Figura 1
Figura 2
Figura 1 Mecanismo potencial de la patogeacutenesis e inmunidad por rotavirus (Adaptado de Angel et al Nature Reviews Microbiology 2007)
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
en el metabolismo de proteiacutenas de membrana induciendo malabsorcioacuten o diarrea osmoacutetica
bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
bull Durante la transcitosis la IgA secretoria puede actuar sobre la replicacioacuten virall
bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
NSP4 Movilizacioacuten del Ca2+ intracelular
bullDisrupcioacuten del citoesqueleto
bullMenor expresioacuten de disacaridasas
bullInhibicioacuten del los sistemas de co-transporte de Na+
bullNecrosis GASTROENTEROLOGY
20091361939ndash1951
SNE
SNE=Sistema Nervioso
Enteacuterico
Patogeacutenesis III
PLoS Pathog 2011 Jul7(7)e1002115
Rotavirus estimula la liberacioacuten de serotonina por las ceacutelulas
enterocromafines estiacutemulo vagal para la emesis
Patogeacutenesis IV
Progenie
Infeccioacuten dual de un enterocito
por 2 virus parentales
Reasociacioacuten de segmentos geacutenicos
RotaTeq Vacuna pentavalente atenuada Reasociacioacuten virus humanobovino
Reasociacioacuten de segmentos geacutenicos
RV Humano
(WI79) G1P8
Rotavirus Bovino (WC3)
G6P5
RV Humano
(SC2) G2P4
RV Humano
(WI78) G3P8
RV Humano
(BrB) G4P8
WI79-9
(G1P5)
SC2-9 (G2P5) WI78-9 (G3P5) BrB-9 (G4P5) WI79-4
(G6P8)
Infecciones sisteacutemicas con ingreso enteacuterico MODELO ENTEROVIRUS
Familia Picornaviridae Geacutenero Enterovirus Geacutenero Hepatovirus Hepatitis A (virus cuasi-envuelto)
Poliovirus (PVs 3 serotipos)
Echovirus (EchoV 29 serotipos)
Parechovirus (PechoV 6 serotipos)
Coxsackie A (CAV 23 serotipos)
Coxsackie B (CBV 6 serotipos)
Enterovirus (EV68-121)
Clasificacioacuten
Familia Hepeviridae Hepatitis E (virus cuasi-envuelto)
EV no-polio
enterovirus ne virus enteacutericos
Estructura
Capside de simetria icosaedrica
Tamano 20 ndash 30 nm
Virus desnudo
RNA (+) cadena simple Infeccioso
Resistentes a pH acido etanol solventes lipidicos detergentes y
T ambiente
Ciclo de Replicacioacuten
Expresioacuten de hPVR CD155
(Mueller y col Agosto 2005)
Amiacutegdala Placas de Peyer
Apeacutendice
Recto
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Sistema Nervioso Central Conjuntiva Mucosas
Tracto respiratorio superior e inferior Piel
Corazoacuten Hiacutegado
Muacutesculo
Entrada
Egreso
Replicacioacuten en
orofaringe
Replicacioacuten en
Placas de Peyer
Virucopria
Viremia secundaria
Viremia primaria
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Sepsis generalizada por enterovirus
Exantema maacuteculo-papular por EV
Enfermedad Mano-pie-boca por Coxsackie A16
Conjuntivitis hemorraacutegica por EV70
Enfermedad Paraliacutetica por Polio
MIOCARDITIS
POLIOMIELITIS
MENINGITIS
Ag de caacutepside
de polio en
motoneuronas
del asta anterior
izquierda
(modelo
murino)
Deteccioacuten de RNA de polio en ceacutelulas del
asta anterior de meacutedula espinal
Infiltrado
inflamatorio
POLIO
Miocito dantildeado
(Apoptosis) PIE-MANO -BOCA
Diseminacioacuten por viacutea hemaacutetica
Diseminacioacuten viacutea SNC
3 hipoacutetesis
1) Pasaje directo del virus a traveacutes de la BBB despueacutes de la viremia
2) Via axonal retrograda por axones desde musculos a medula espinal y cerebro 3) Caballo de Troya entrada a SNC en ceacutelulas del linaje inmune infectadas
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Patogeacutenesis a nivel celular
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Ceacutelulas NO infectadas
Ceacutelulas infectadas
Patogeacutenesis a nivel celular
Virus Polio Erradicacioacuten
Antildeo 2016
Infecciones virales con viacutea de entrada respiratoria
Sincicial respiratorio
Adenovirus Metapneumovirus humano
Rinovirus Influenza Parainfluenza
Sarampioacuten Parvovirus B19
Infecciones virales con viacutea de entrada respiratoria
Virus influenza
Familia Orthomyxoviridae Geacuteneros bull Influenzavirus A bull Influenzavirus B bull Influenzavirus C bull Thogotovirus
Hemaglutinina H1-H16 Neuraminidasa N1-N9
Envoltura derivada de la membrana celular
Proteiacutenas no
estructurales
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Virus influenza
Neuraminidasa
Hemaglutinina
Tomado de reactomeorg DOI 103180REACT_61453
Receptores y ciclo de replicacioacuten
Bajo pH activa el
canal M2 y los
protones entran al
virioacuten
Bajo pH cambios conformacionales
de la HA que llevan a la fusioacuten con la
membrana
Liberacioacuten de las
RNPs al
citoplasma y
transporte al
nuacutecleo
Robert A Lamb and Robert M Krugs Orthomyxoviridae The
Viruses and Their Replication in Fields Virology Lippincott-Raven
Publishers 1996
Desnudamiento Rol de M2 (canal ioacutenico)
Amantadina
Oseltamivir
Zanamavir
Moscona A N Engl J Med 20053531363-1373
Canal M2
Blancos de accioacuten de antivirales
Entrada Salida
Enfermedades
Faringitis
Laringotraqueobronquitis
Bronquiolitis
Bronquitis
Neumoniacutea
Influenza Cuadros cliacutenicos
Alessandro Boianell et al Viruses 2015 Oct 7(10) 5274ndash5304
Entrada diseminacioacuten y eliminacioacuten
Virus influenza patogeacutenesis a nivel celular
Short KR et al Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Patogeacutenesis rol
de ceacutelulas alveolares epiteliales y endoteliales
Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Bosch et al (2013) PLOS Pathogens 9(1) e1003057
Influenza Patogeacutenesis
CAMBIOS MENORES (drift) por mutaciones puntuales en el genoma eventos estacionales
CAMBIOS MAYORES (shift) por reasociacioacuten de segmentos genoacutemicos eventos pandeacutemicos
Virus influenza mecanismos de variabilidad
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Vacuna anti-influenza
Cambios Menores (drift) Cambios Mayores (shift)
Evolucioacuten del virus influenza
Casos humanos por H1N1
desde virus triple re-asociado
porcino
Casos humanos por H1N1
(triple + influenza A porcino
euroasiaacutetico)
Porcino claacutesico (linaje americano)
Aviar (linaje americano)
Estacional (H3N2)
Porcino (linaje euroasiaacutetico)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
Epideacutemico en cerdos (interhumana
poco eficiente)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
No epideacutemico en cerdos (transmisioacuten
interhumana eficiente)
Virus influenza A (H1N1v) la pandemia de 2009
Exantemas Sarampioacuten Rubeacuteola Parvovirus
Entrada
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus
Virus Juniacuten
Hantavirus
Exantemas
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus B19
(Erythrovirus)
SPH Hantavirus
Diseminacioacuten
sanguiacutenea
Parotiditis
fiebre
hemorraacutegica
argentina
Infecciones sisteacutemicas con ingreso respiratorio
Virus Sarampioacuten
Argentina no presenta casos autoacutectonos desde el antildeo 2000 desde 2009 se han registrado casos importados uacuteltimo brote en el antildeo 2010 (2 casos importados y 15 relacionados a la importacioacuten )
Nuacutemero de casos reportados de sarampioacuten (septiembre 2001-febrero 2016)
Virus Sarampioacuten Importancia en Salud Puacuteblica
Estructura de la partiacutecula viral
Familia Paramyxoviridae Geacutenero Morbillivirus
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
CD150 (SLAM) nectin4
(Vacunas)
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
Ciclo de replicacioacuten
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Siacutentomas cliacutenicos
Replicacioacuten viral
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune I
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Respuesta inmune
Respuesta de citoquinas
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune II
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Cuadro cliacutenico
Exantema maculopapular
Manchas de Koplik
Cuadro cliacutenico
Acumulacioacuten de ceacutelulas mononucleares
Griffin DE FEMS Microbiol Rev 2012 36649-662
No
yce
RS
Tre
nd
s u
n M
icro
bio
logy
20
12
2
04
29
-43
9
Receptores
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten temprana
Etapas de la infeccioacuten
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten tardiacutea Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Tipos celulares infectados
Ceacutelulas del sistema inmune son permisivas a
la infeccioacuten por sarampioacuten
Inmunosupresioacuten
El sistema inmune desarrolla una fuerte
respuesta celular y humoral
Eliminacioacuten de la infeccioacuten
Sistema inmune laquoamigoraquo o laquoenemigoraquo
Adaptado de Moss Wj The Int J Biochemistry 20041380-1385
Proliferacioacuten
anormal
Defectuosa
presentacioacuten
antigeacutenica
Citoquinas
inmuno
moduladoras
Apoptosis de
linfocitos
Perfil Th2
Infeccioacuten y deplecioacuten Transinfeccioacuten de LT
Posibles mecanismos de inmunosupresioacuten
Sarampioacuten Complicaciones neuroloacutegicas
Enfermedad Encefalomielitis aguda diseminada (ADEM)
Encefalitis con cuerpos de inclusioacuten (MIBE)
Panencefalitis esclerosante subaguda (PEES)
Hospedador Normal Inmunosuprimido Normal
Edad de Infeccioacuten gt2 antildeos Indistinto lt 2 antildeos
Virus en cerebro No Si Si
Incidencia 11000 11000000
Patologiacutea Inflamacioacuten
desmielinizacioacuten
Cuerpos de inclusioacuten
Cuerpos de inclusioacuten inflamacioacuten
Curso Monofaacutesico semanas Progresivo meses Progresivo antildeos
Tutoriacutea Seminario Nro 2
bull Problema 1
bull Ud comenzoacute a trabajar recientemente en el Ministerio de Salud de la Nacioacuten como meacutedico epidemioacutelogo Junto a sus colegas realizoacute un anaacutelisis retrospectivo de los datos recabados a partir de fichas de denuncia epidemioloacutegica y confeccionoacute el siguiente graacutefico
bull Discuta con su tutor queacute concluye a partir del mismo
Responda Verdadero o Falso seguacuten corresponda
bull El mayor nuacutemero de casos se observa durante los meses de invierno ya que el virus no sobrevive a temperaturas templadas o elevadas
bull Las pandemias por virus influenza pueden ser ocasionadas uacutenicamente por el geacutenero A ya que es el uacutenico que posee un genoma segmentado
bull La morbimortalidad de los adultos mayores de 60 antildeos que padecieron infeccioacuten respiratoria por virus influenza A H1N1 en el antildeo 2009 fue menor que en otros grupos etarios ya que la inmunosenescencia actuoacute como factor protector evitando el dantildeo por la respuesta inmune exacerbada
bull La erradicacioacuten del virus influenza es posible si la vacunacioacuten fuera masiva y no se limitara a grupos de riesgo
bull Cuando se produce un salto de especie no existe re asociacioacuten genoacutemica la virulencia de la infeccioacuten seraacute muy alta pero la patogenicidad de la misma seraacute limitada
Problema 2 bull La miocarditis de etiologiacutea infecciosa es una patologiacutea de extremada
gravedad Se ha comprobado que en etapas tardiacuteas de su evolucioacuten un predictor de riesgo fidedigno es el grado de fibrosis miocaacuterdica Esta uacuteltima es directamente proporcional al nivel de afectacioacuten de la contractilidad cardiaca y la disfuncioacuten ventricular
bull Existen datos recientes que ponen de manifiesto el rol protector que tienen los linfoctios Treg en procesos fibrogeacutenicos haciendo sumamente atractivo estudiar su comportamiento durante el curso de las miocarditis de origen viral
bull Con dicha finalidad se llevaron a cabo los siguientes experimentos en ratones
bull Se seleccionaron 20 ratones a los cuales se les inyecta viacutea intra
peritoneal coxsackie virus B3 (CVB3) bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica entre la semana 0 y la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les inyectoacute por viacutea intraperitoneal anti-CD25+ para simular una deplecioacuten del pool de linfocitos Treg
bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore
una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x10⁶ linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3
bull A continuacioacuten se midioacute la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una
conclusioacuten
bull De los 20 ratones originales se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x106
linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3 Una hora antes de la infeccioacuten con CVB3 se les infundioacute ademaacutes anti-IL 10 (dos veces por semana durante 4 semanas)
bull Se prosiguioacute la medicioacuten de la fibrosis miocaacuterdica desde la semana 0 a la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
Elabore junto a su tutor las conclusiones finales de este experimento iquestCoacutemo cree que se comportaraacuten los siguientes factores celulares en
el transcurso de una miocarditis viral
bull
bull Vincule los elementos de una y otra columna seguacuten considere adecuado bull Linfocitos B bull NK bull Linfocitos Citotoacutexicos bull Linfocitos T reg bull Linfocitos T helper 1 bull Linfocitos T helper 2 bull
ndash Efectores de la inmunidad celular provoca apoptosis de ceacutelulas infectadas en etapas tardiacuteas de la infeccioacuten
ndash Suprimen inflamacioacuten liberando citoquinas como IL10 ndash Producen anticuerpos especiacuteficos indispensables para lograr la eliminacioacuten viral ndash Reconocen y eliminan ceacutelulas infectadas en etapas agudas de la infeccioacuten ndash Asociados a respuesta inmune humoral ndash Asociados a respuesta inmune celular mediada por INF
Problema 3
bull En el antildeo 2009 Ud se encuentra trabajando en un hospital del Noreste Argentino y recibe en su guardia a un nintildeo de 3 antildeos de edad que presenta la siguiente sintomatologiacutea
bull Dolor abdominal signos de deshidratacioacuten grave voacutemitos fiebre y diarrea acuosa de 3 diacuteas de evolucioacuten
bull Se decide internarlo por el cuadro de deshidratacioacuten que presenta La madre reporta que recientemente el hermano mayor habiacutea padecido diarreas aunque con menor cuantiacutea
bull iquestQueacute agentes pueden estar ocasionando esta sintomatologiacutea bull iquestCuaacutel es el agente viral maacutes importante como productor de diarreas
en menores de 5 antildeos bull iquestCoacutemo se produce la transmisioacuten de esta virosis
Describa brevemente la estructura del virus
iquestCuaacuteles son los mecanismos que utilizan los rotavirus para producir dantildentildeo tisular
Figura 1
Figura 2
Figura 1 Mecanismo potencial de la patogeacutenesis e inmunidad por rotavirus (Adaptado de Angel et al Nature Reviews Microbiology 2007)
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
en el metabolismo de proteiacutenas de membrana induciendo malabsorcioacuten o diarrea osmoacutetica
bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
bull Durante la transcitosis la IgA secretoria puede actuar sobre la replicacioacuten virall
bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
PLoS Pathog 2011 Jul7(7)e1002115
Rotavirus estimula la liberacioacuten de serotonina por las ceacutelulas
enterocromafines estiacutemulo vagal para la emesis
Patogeacutenesis IV
Progenie
Infeccioacuten dual de un enterocito
por 2 virus parentales
Reasociacioacuten de segmentos geacutenicos
RotaTeq Vacuna pentavalente atenuada Reasociacioacuten virus humanobovino
Reasociacioacuten de segmentos geacutenicos
RV Humano
(WI79) G1P8
Rotavirus Bovino (WC3)
G6P5
RV Humano
(SC2) G2P4
RV Humano
(WI78) G3P8
RV Humano
(BrB) G4P8
WI79-9
(G1P5)
SC2-9 (G2P5) WI78-9 (G3P5) BrB-9 (G4P5) WI79-4
(G6P8)
Infecciones sisteacutemicas con ingreso enteacuterico MODELO ENTEROVIRUS
Familia Picornaviridae Geacutenero Enterovirus Geacutenero Hepatovirus Hepatitis A (virus cuasi-envuelto)
Poliovirus (PVs 3 serotipos)
Echovirus (EchoV 29 serotipos)
Parechovirus (PechoV 6 serotipos)
Coxsackie A (CAV 23 serotipos)
Coxsackie B (CBV 6 serotipos)
Enterovirus (EV68-121)
Clasificacioacuten
Familia Hepeviridae Hepatitis E (virus cuasi-envuelto)
EV no-polio
enterovirus ne virus enteacutericos
Estructura
Capside de simetria icosaedrica
Tamano 20 ndash 30 nm
Virus desnudo
RNA (+) cadena simple Infeccioso
Resistentes a pH acido etanol solventes lipidicos detergentes y
T ambiente
Ciclo de Replicacioacuten
Expresioacuten de hPVR CD155
(Mueller y col Agosto 2005)
Amiacutegdala Placas de Peyer
Apeacutendice
Recto
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Sistema Nervioso Central Conjuntiva Mucosas
Tracto respiratorio superior e inferior Piel
Corazoacuten Hiacutegado
Muacutesculo
Entrada
Egreso
Replicacioacuten en
orofaringe
Replicacioacuten en
Placas de Peyer
Virucopria
Viremia secundaria
Viremia primaria
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Sepsis generalizada por enterovirus
Exantema maacuteculo-papular por EV
Enfermedad Mano-pie-boca por Coxsackie A16
Conjuntivitis hemorraacutegica por EV70
Enfermedad Paraliacutetica por Polio
MIOCARDITIS
POLIOMIELITIS
MENINGITIS
Ag de caacutepside
de polio en
motoneuronas
del asta anterior
izquierda
(modelo
murino)
Deteccioacuten de RNA de polio en ceacutelulas del
asta anterior de meacutedula espinal
Infiltrado
inflamatorio
POLIO
Miocito dantildeado
(Apoptosis) PIE-MANO -BOCA
Diseminacioacuten por viacutea hemaacutetica
Diseminacioacuten viacutea SNC
3 hipoacutetesis
1) Pasaje directo del virus a traveacutes de la BBB despueacutes de la viremia
2) Via axonal retrograda por axones desde musculos a medula espinal y cerebro 3) Caballo de Troya entrada a SNC en ceacutelulas del linaje inmune infectadas
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Patogeacutenesis a nivel celular
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Ceacutelulas NO infectadas
Ceacutelulas infectadas
Patogeacutenesis a nivel celular
Virus Polio Erradicacioacuten
Antildeo 2016
Infecciones virales con viacutea de entrada respiratoria
Sincicial respiratorio
Adenovirus Metapneumovirus humano
Rinovirus Influenza Parainfluenza
Sarampioacuten Parvovirus B19
Infecciones virales con viacutea de entrada respiratoria
Virus influenza
Familia Orthomyxoviridae Geacuteneros bull Influenzavirus A bull Influenzavirus B bull Influenzavirus C bull Thogotovirus
Hemaglutinina H1-H16 Neuraminidasa N1-N9
Envoltura derivada de la membrana celular
Proteiacutenas no
estructurales
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Virus influenza
Neuraminidasa
Hemaglutinina
Tomado de reactomeorg DOI 103180REACT_61453
Receptores y ciclo de replicacioacuten
Bajo pH activa el
canal M2 y los
protones entran al
virioacuten
Bajo pH cambios conformacionales
de la HA que llevan a la fusioacuten con la
membrana
Liberacioacuten de las
RNPs al
citoplasma y
transporte al
nuacutecleo
Robert A Lamb and Robert M Krugs Orthomyxoviridae The
Viruses and Their Replication in Fields Virology Lippincott-Raven
Publishers 1996
Desnudamiento Rol de M2 (canal ioacutenico)
Amantadina
Oseltamivir
Zanamavir
Moscona A N Engl J Med 20053531363-1373
Canal M2
Blancos de accioacuten de antivirales
Entrada Salida
Enfermedades
Faringitis
Laringotraqueobronquitis
Bronquiolitis
Bronquitis
Neumoniacutea
Influenza Cuadros cliacutenicos
Alessandro Boianell et al Viruses 2015 Oct 7(10) 5274ndash5304
Entrada diseminacioacuten y eliminacioacuten
Virus influenza patogeacutenesis a nivel celular
Short KR et al Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Patogeacutenesis rol
de ceacutelulas alveolares epiteliales y endoteliales
Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Bosch et al (2013) PLOS Pathogens 9(1) e1003057
Influenza Patogeacutenesis
CAMBIOS MENORES (drift) por mutaciones puntuales en el genoma eventos estacionales
CAMBIOS MAYORES (shift) por reasociacioacuten de segmentos genoacutemicos eventos pandeacutemicos
Virus influenza mecanismos de variabilidad
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Vacuna anti-influenza
Cambios Menores (drift) Cambios Mayores (shift)
Evolucioacuten del virus influenza
Casos humanos por H1N1
desde virus triple re-asociado
porcino
Casos humanos por H1N1
(triple + influenza A porcino
euroasiaacutetico)
Porcino claacutesico (linaje americano)
Aviar (linaje americano)
Estacional (H3N2)
Porcino (linaje euroasiaacutetico)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
Epideacutemico en cerdos (interhumana
poco eficiente)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
No epideacutemico en cerdos (transmisioacuten
interhumana eficiente)
Virus influenza A (H1N1v) la pandemia de 2009
Exantemas Sarampioacuten Rubeacuteola Parvovirus
Entrada
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus
Virus Juniacuten
Hantavirus
Exantemas
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus B19
(Erythrovirus)
SPH Hantavirus
Diseminacioacuten
sanguiacutenea
Parotiditis
fiebre
hemorraacutegica
argentina
Infecciones sisteacutemicas con ingreso respiratorio
Virus Sarampioacuten
Argentina no presenta casos autoacutectonos desde el antildeo 2000 desde 2009 se han registrado casos importados uacuteltimo brote en el antildeo 2010 (2 casos importados y 15 relacionados a la importacioacuten )
Nuacutemero de casos reportados de sarampioacuten (septiembre 2001-febrero 2016)
Virus Sarampioacuten Importancia en Salud Puacuteblica
Estructura de la partiacutecula viral
Familia Paramyxoviridae Geacutenero Morbillivirus
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
CD150 (SLAM) nectin4
(Vacunas)
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
Ciclo de replicacioacuten
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Siacutentomas cliacutenicos
Replicacioacuten viral
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune I
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Respuesta inmune
Respuesta de citoquinas
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune II
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Cuadro cliacutenico
Exantema maculopapular
Manchas de Koplik
Cuadro cliacutenico
Acumulacioacuten de ceacutelulas mononucleares
Griffin DE FEMS Microbiol Rev 2012 36649-662
No
yce
RS
Tre
nd
s u
n M
icro
bio
logy
20
12
2
04
29
-43
9
Receptores
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten temprana
Etapas de la infeccioacuten
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten tardiacutea Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Tipos celulares infectados
Ceacutelulas del sistema inmune son permisivas a
la infeccioacuten por sarampioacuten
Inmunosupresioacuten
El sistema inmune desarrolla una fuerte
respuesta celular y humoral
Eliminacioacuten de la infeccioacuten
Sistema inmune laquoamigoraquo o laquoenemigoraquo
Adaptado de Moss Wj The Int J Biochemistry 20041380-1385
Proliferacioacuten
anormal
Defectuosa
presentacioacuten
antigeacutenica
Citoquinas
inmuno
moduladoras
Apoptosis de
linfocitos
Perfil Th2
Infeccioacuten y deplecioacuten Transinfeccioacuten de LT
Posibles mecanismos de inmunosupresioacuten
Sarampioacuten Complicaciones neuroloacutegicas
Enfermedad Encefalomielitis aguda diseminada (ADEM)
Encefalitis con cuerpos de inclusioacuten (MIBE)
Panencefalitis esclerosante subaguda (PEES)
Hospedador Normal Inmunosuprimido Normal
Edad de Infeccioacuten gt2 antildeos Indistinto lt 2 antildeos
Virus en cerebro No Si Si
Incidencia 11000 11000000
Patologiacutea Inflamacioacuten
desmielinizacioacuten
Cuerpos de inclusioacuten
Cuerpos de inclusioacuten inflamacioacuten
Curso Monofaacutesico semanas Progresivo meses Progresivo antildeos
Tutoriacutea Seminario Nro 2
bull Problema 1
bull Ud comenzoacute a trabajar recientemente en el Ministerio de Salud de la Nacioacuten como meacutedico epidemioacutelogo Junto a sus colegas realizoacute un anaacutelisis retrospectivo de los datos recabados a partir de fichas de denuncia epidemioloacutegica y confeccionoacute el siguiente graacutefico
bull Discuta con su tutor queacute concluye a partir del mismo
Responda Verdadero o Falso seguacuten corresponda
bull El mayor nuacutemero de casos se observa durante los meses de invierno ya que el virus no sobrevive a temperaturas templadas o elevadas
bull Las pandemias por virus influenza pueden ser ocasionadas uacutenicamente por el geacutenero A ya que es el uacutenico que posee un genoma segmentado
bull La morbimortalidad de los adultos mayores de 60 antildeos que padecieron infeccioacuten respiratoria por virus influenza A H1N1 en el antildeo 2009 fue menor que en otros grupos etarios ya que la inmunosenescencia actuoacute como factor protector evitando el dantildeo por la respuesta inmune exacerbada
bull La erradicacioacuten del virus influenza es posible si la vacunacioacuten fuera masiva y no se limitara a grupos de riesgo
bull Cuando se produce un salto de especie no existe re asociacioacuten genoacutemica la virulencia de la infeccioacuten seraacute muy alta pero la patogenicidad de la misma seraacute limitada
Problema 2 bull La miocarditis de etiologiacutea infecciosa es una patologiacutea de extremada
gravedad Se ha comprobado que en etapas tardiacuteas de su evolucioacuten un predictor de riesgo fidedigno es el grado de fibrosis miocaacuterdica Esta uacuteltima es directamente proporcional al nivel de afectacioacuten de la contractilidad cardiaca y la disfuncioacuten ventricular
bull Existen datos recientes que ponen de manifiesto el rol protector que tienen los linfoctios Treg en procesos fibrogeacutenicos haciendo sumamente atractivo estudiar su comportamiento durante el curso de las miocarditis de origen viral
bull Con dicha finalidad se llevaron a cabo los siguientes experimentos en ratones
bull Se seleccionaron 20 ratones a los cuales se les inyecta viacutea intra
peritoneal coxsackie virus B3 (CVB3) bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica entre la semana 0 y la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les inyectoacute por viacutea intraperitoneal anti-CD25+ para simular una deplecioacuten del pool de linfocitos Treg
bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore
una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x10⁶ linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3
bull A continuacioacuten se midioacute la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una
conclusioacuten
bull De los 20 ratones originales se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x106
linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3 Una hora antes de la infeccioacuten con CVB3 se les infundioacute ademaacutes anti-IL 10 (dos veces por semana durante 4 semanas)
bull Se prosiguioacute la medicioacuten de la fibrosis miocaacuterdica desde la semana 0 a la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
Elabore junto a su tutor las conclusiones finales de este experimento iquestCoacutemo cree que se comportaraacuten los siguientes factores celulares en
el transcurso de una miocarditis viral
bull
bull Vincule los elementos de una y otra columna seguacuten considere adecuado bull Linfocitos B bull NK bull Linfocitos Citotoacutexicos bull Linfocitos T reg bull Linfocitos T helper 1 bull Linfocitos T helper 2 bull
ndash Efectores de la inmunidad celular provoca apoptosis de ceacutelulas infectadas en etapas tardiacuteas de la infeccioacuten
ndash Suprimen inflamacioacuten liberando citoquinas como IL10 ndash Producen anticuerpos especiacuteficos indispensables para lograr la eliminacioacuten viral ndash Reconocen y eliminan ceacutelulas infectadas en etapas agudas de la infeccioacuten ndash Asociados a respuesta inmune humoral ndash Asociados a respuesta inmune celular mediada por INF
Problema 3
bull En el antildeo 2009 Ud se encuentra trabajando en un hospital del Noreste Argentino y recibe en su guardia a un nintildeo de 3 antildeos de edad que presenta la siguiente sintomatologiacutea
bull Dolor abdominal signos de deshidratacioacuten grave voacutemitos fiebre y diarrea acuosa de 3 diacuteas de evolucioacuten
bull Se decide internarlo por el cuadro de deshidratacioacuten que presenta La madre reporta que recientemente el hermano mayor habiacutea padecido diarreas aunque con menor cuantiacutea
bull iquestQueacute agentes pueden estar ocasionando esta sintomatologiacutea bull iquestCuaacutel es el agente viral maacutes importante como productor de diarreas
en menores de 5 antildeos bull iquestCoacutemo se produce la transmisioacuten de esta virosis
Describa brevemente la estructura del virus
iquestCuaacuteles son los mecanismos que utilizan los rotavirus para producir dantildentildeo tisular
Figura 1
Figura 2
Figura 1 Mecanismo potencial de la patogeacutenesis e inmunidad por rotavirus (Adaptado de Angel et al Nature Reviews Microbiology 2007)
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
en el metabolismo de proteiacutenas de membrana induciendo malabsorcioacuten o diarrea osmoacutetica
bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
bull Durante la transcitosis la IgA secretoria puede actuar sobre la replicacioacuten virall
bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
Progenie
Infeccioacuten dual de un enterocito
por 2 virus parentales
Reasociacioacuten de segmentos geacutenicos
RotaTeq Vacuna pentavalente atenuada Reasociacioacuten virus humanobovino
Reasociacioacuten de segmentos geacutenicos
RV Humano
(WI79) G1P8
Rotavirus Bovino (WC3)
G6P5
RV Humano
(SC2) G2P4
RV Humano
(WI78) G3P8
RV Humano
(BrB) G4P8
WI79-9
(G1P5)
SC2-9 (G2P5) WI78-9 (G3P5) BrB-9 (G4P5) WI79-4
(G6P8)
Infecciones sisteacutemicas con ingreso enteacuterico MODELO ENTEROVIRUS
Familia Picornaviridae Geacutenero Enterovirus Geacutenero Hepatovirus Hepatitis A (virus cuasi-envuelto)
Poliovirus (PVs 3 serotipos)
Echovirus (EchoV 29 serotipos)
Parechovirus (PechoV 6 serotipos)
Coxsackie A (CAV 23 serotipos)
Coxsackie B (CBV 6 serotipos)
Enterovirus (EV68-121)
Clasificacioacuten
Familia Hepeviridae Hepatitis E (virus cuasi-envuelto)
EV no-polio
enterovirus ne virus enteacutericos
Estructura
Capside de simetria icosaedrica
Tamano 20 ndash 30 nm
Virus desnudo
RNA (+) cadena simple Infeccioso
Resistentes a pH acido etanol solventes lipidicos detergentes y
T ambiente
Ciclo de Replicacioacuten
Expresioacuten de hPVR CD155
(Mueller y col Agosto 2005)
Amiacutegdala Placas de Peyer
Apeacutendice
Recto
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Sistema Nervioso Central Conjuntiva Mucosas
Tracto respiratorio superior e inferior Piel
Corazoacuten Hiacutegado
Muacutesculo
Entrada
Egreso
Replicacioacuten en
orofaringe
Replicacioacuten en
Placas de Peyer
Virucopria
Viremia secundaria
Viremia primaria
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Sepsis generalizada por enterovirus
Exantema maacuteculo-papular por EV
Enfermedad Mano-pie-boca por Coxsackie A16
Conjuntivitis hemorraacutegica por EV70
Enfermedad Paraliacutetica por Polio
MIOCARDITIS
POLIOMIELITIS
MENINGITIS
Ag de caacutepside
de polio en
motoneuronas
del asta anterior
izquierda
(modelo
murino)
Deteccioacuten de RNA de polio en ceacutelulas del
asta anterior de meacutedula espinal
Infiltrado
inflamatorio
POLIO
Miocito dantildeado
(Apoptosis) PIE-MANO -BOCA
Diseminacioacuten por viacutea hemaacutetica
Diseminacioacuten viacutea SNC
3 hipoacutetesis
1) Pasaje directo del virus a traveacutes de la BBB despueacutes de la viremia
2) Via axonal retrograda por axones desde musculos a medula espinal y cerebro 3) Caballo de Troya entrada a SNC en ceacutelulas del linaje inmune infectadas
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Patogeacutenesis a nivel celular
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Ceacutelulas NO infectadas
Ceacutelulas infectadas
Patogeacutenesis a nivel celular
Virus Polio Erradicacioacuten
Antildeo 2016
Infecciones virales con viacutea de entrada respiratoria
Sincicial respiratorio
Adenovirus Metapneumovirus humano
Rinovirus Influenza Parainfluenza
Sarampioacuten Parvovirus B19
Infecciones virales con viacutea de entrada respiratoria
Virus influenza
Familia Orthomyxoviridae Geacuteneros bull Influenzavirus A bull Influenzavirus B bull Influenzavirus C bull Thogotovirus
Hemaglutinina H1-H16 Neuraminidasa N1-N9
Envoltura derivada de la membrana celular
Proteiacutenas no
estructurales
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Virus influenza
Neuraminidasa
Hemaglutinina
Tomado de reactomeorg DOI 103180REACT_61453
Receptores y ciclo de replicacioacuten
Bajo pH activa el
canal M2 y los
protones entran al
virioacuten
Bajo pH cambios conformacionales
de la HA que llevan a la fusioacuten con la
membrana
Liberacioacuten de las
RNPs al
citoplasma y
transporte al
nuacutecleo
Robert A Lamb and Robert M Krugs Orthomyxoviridae The
Viruses and Their Replication in Fields Virology Lippincott-Raven
Publishers 1996
Desnudamiento Rol de M2 (canal ioacutenico)
Amantadina
Oseltamivir
Zanamavir
Moscona A N Engl J Med 20053531363-1373
Canal M2
Blancos de accioacuten de antivirales
Entrada Salida
Enfermedades
Faringitis
Laringotraqueobronquitis
Bronquiolitis
Bronquitis
Neumoniacutea
Influenza Cuadros cliacutenicos
Alessandro Boianell et al Viruses 2015 Oct 7(10) 5274ndash5304
Entrada diseminacioacuten y eliminacioacuten
Virus influenza patogeacutenesis a nivel celular
Short KR et al Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Patogeacutenesis rol
de ceacutelulas alveolares epiteliales y endoteliales
Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Bosch et al (2013) PLOS Pathogens 9(1) e1003057
Influenza Patogeacutenesis
CAMBIOS MENORES (drift) por mutaciones puntuales en el genoma eventos estacionales
CAMBIOS MAYORES (shift) por reasociacioacuten de segmentos genoacutemicos eventos pandeacutemicos
Virus influenza mecanismos de variabilidad
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Vacuna anti-influenza
Cambios Menores (drift) Cambios Mayores (shift)
Evolucioacuten del virus influenza
Casos humanos por H1N1
desde virus triple re-asociado
porcino
Casos humanos por H1N1
(triple + influenza A porcino
euroasiaacutetico)
Porcino claacutesico (linaje americano)
Aviar (linaje americano)
Estacional (H3N2)
Porcino (linaje euroasiaacutetico)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
Epideacutemico en cerdos (interhumana
poco eficiente)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
No epideacutemico en cerdos (transmisioacuten
interhumana eficiente)
Virus influenza A (H1N1v) la pandemia de 2009
Exantemas Sarampioacuten Rubeacuteola Parvovirus
Entrada
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus
Virus Juniacuten
Hantavirus
Exantemas
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus B19
(Erythrovirus)
SPH Hantavirus
Diseminacioacuten
sanguiacutenea
Parotiditis
fiebre
hemorraacutegica
argentina
Infecciones sisteacutemicas con ingreso respiratorio
Virus Sarampioacuten
Argentina no presenta casos autoacutectonos desde el antildeo 2000 desde 2009 se han registrado casos importados uacuteltimo brote en el antildeo 2010 (2 casos importados y 15 relacionados a la importacioacuten )
Nuacutemero de casos reportados de sarampioacuten (septiembre 2001-febrero 2016)
Virus Sarampioacuten Importancia en Salud Puacuteblica
Estructura de la partiacutecula viral
Familia Paramyxoviridae Geacutenero Morbillivirus
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
CD150 (SLAM) nectin4
(Vacunas)
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
Ciclo de replicacioacuten
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Siacutentomas cliacutenicos
Replicacioacuten viral
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune I
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Respuesta inmune
Respuesta de citoquinas
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune II
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Cuadro cliacutenico
Exantema maculopapular
Manchas de Koplik
Cuadro cliacutenico
Acumulacioacuten de ceacutelulas mononucleares
Griffin DE FEMS Microbiol Rev 2012 36649-662
No
yce
RS
Tre
nd
s u
n M
icro
bio
logy
20
12
2
04
29
-43
9
Receptores
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten temprana
Etapas de la infeccioacuten
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten tardiacutea Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Tipos celulares infectados
Ceacutelulas del sistema inmune son permisivas a
la infeccioacuten por sarampioacuten
Inmunosupresioacuten
El sistema inmune desarrolla una fuerte
respuesta celular y humoral
Eliminacioacuten de la infeccioacuten
Sistema inmune laquoamigoraquo o laquoenemigoraquo
Adaptado de Moss Wj The Int J Biochemistry 20041380-1385
Proliferacioacuten
anormal
Defectuosa
presentacioacuten
antigeacutenica
Citoquinas
inmuno
moduladoras
Apoptosis de
linfocitos
Perfil Th2
Infeccioacuten y deplecioacuten Transinfeccioacuten de LT
Posibles mecanismos de inmunosupresioacuten
Sarampioacuten Complicaciones neuroloacutegicas
Enfermedad Encefalomielitis aguda diseminada (ADEM)
Encefalitis con cuerpos de inclusioacuten (MIBE)
Panencefalitis esclerosante subaguda (PEES)
Hospedador Normal Inmunosuprimido Normal
Edad de Infeccioacuten gt2 antildeos Indistinto lt 2 antildeos
Virus en cerebro No Si Si
Incidencia 11000 11000000
Patologiacutea Inflamacioacuten
desmielinizacioacuten
Cuerpos de inclusioacuten
Cuerpos de inclusioacuten inflamacioacuten
Curso Monofaacutesico semanas Progresivo meses Progresivo antildeos
Tutoriacutea Seminario Nro 2
bull Problema 1
bull Ud comenzoacute a trabajar recientemente en el Ministerio de Salud de la Nacioacuten como meacutedico epidemioacutelogo Junto a sus colegas realizoacute un anaacutelisis retrospectivo de los datos recabados a partir de fichas de denuncia epidemioloacutegica y confeccionoacute el siguiente graacutefico
bull Discuta con su tutor queacute concluye a partir del mismo
Responda Verdadero o Falso seguacuten corresponda
bull El mayor nuacutemero de casos se observa durante los meses de invierno ya que el virus no sobrevive a temperaturas templadas o elevadas
bull Las pandemias por virus influenza pueden ser ocasionadas uacutenicamente por el geacutenero A ya que es el uacutenico que posee un genoma segmentado
bull La morbimortalidad de los adultos mayores de 60 antildeos que padecieron infeccioacuten respiratoria por virus influenza A H1N1 en el antildeo 2009 fue menor que en otros grupos etarios ya que la inmunosenescencia actuoacute como factor protector evitando el dantildeo por la respuesta inmune exacerbada
bull La erradicacioacuten del virus influenza es posible si la vacunacioacuten fuera masiva y no se limitara a grupos de riesgo
bull Cuando se produce un salto de especie no existe re asociacioacuten genoacutemica la virulencia de la infeccioacuten seraacute muy alta pero la patogenicidad de la misma seraacute limitada
Problema 2 bull La miocarditis de etiologiacutea infecciosa es una patologiacutea de extremada
gravedad Se ha comprobado que en etapas tardiacuteas de su evolucioacuten un predictor de riesgo fidedigno es el grado de fibrosis miocaacuterdica Esta uacuteltima es directamente proporcional al nivel de afectacioacuten de la contractilidad cardiaca y la disfuncioacuten ventricular
bull Existen datos recientes que ponen de manifiesto el rol protector que tienen los linfoctios Treg en procesos fibrogeacutenicos haciendo sumamente atractivo estudiar su comportamiento durante el curso de las miocarditis de origen viral
bull Con dicha finalidad se llevaron a cabo los siguientes experimentos en ratones
bull Se seleccionaron 20 ratones a los cuales se les inyecta viacutea intra
peritoneal coxsackie virus B3 (CVB3) bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica entre la semana 0 y la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les inyectoacute por viacutea intraperitoneal anti-CD25+ para simular una deplecioacuten del pool de linfocitos Treg
bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore
una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x10⁶ linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3
bull A continuacioacuten se midioacute la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una
conclusioacuten
bull De los 20 ratones originales se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x106
linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3 Una hora antes de la infeccioacuten con CVB3 se les infundioacute ademaacutes anti-IL 10 (dos veces por semana durante 4 semanas)
bull Se prosiguioacute la medicioacuten de la fibrosis miocaacuterdica desde la semana 0 a la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
Elabore junto a su tutor las conclusiones finales de este experimento iquestCoacutemo cree que se comportaraacuten los siguientes factores celulares en
el transcurso de una miocarditis viral
bull
bull Vincule los elementos de una y otra columna seguacuten considere adecuado bull Linfocitos B bull NK bull Linfocitos Citotoacutexicos bull Linfocitos T reg bull Linfocitos T helper 1 bull Linfocitos T helper 2 bull
ndash Efectores de la inmunidad celular provoca apoptosis de ceacutelulas infectadas en etapas tardiacuteas de la infeccioacuten
ndash Suprimen inflamacioacuten liberando citoquinas como IL10 ndash Producen anticuerpos especiacuteficos indispensables para lograr la eliminacioacuten viral ndash Reconocen y eliminan ceacutelulas infectadas en etapas agudas de la infeccioacuten ndash Asociados a respuesta inmune humoral ndash Asociados a respuesta inmune celular mediada por INF
Problema 3
bull En el antildeo 2009 Ud se encuentra trabajando en un hospital del Noreste Argentino y recibe en su guardia a un nintildeo de 3 antildeos de edad que presenta la siguiente sintomatologiacutea
bull Dolor abdominal signos de deshidratacioacuten grave voacutemitos fiebre y diarrea acuosa de 3 diacuteas de evolucioacuten
bull Se decide internarlo por el cuadro de deshidratacioacuten que presenta La madre reporta que recientemente el hermano mayor habiacutea padecido diarreas aunque con menor cuantiacutea
bull iquestQueacute agentes pueden estar ocasionando esta sintomatologiacutea bull iquestCuaacutel es el agente viral maacutes importante como productor de diarreas
en menores de 5 antildeos bull iquestCoacutemo se produce la transmisioacuten de esta virosis
Describa brevemente la estructura del virus
iquestCuaacuteles son los mecanismos que utilizan los rotavirus para producir dantildentildeo tisular
Figura 1
Figura 2
Figura 1 Mecanismo potencial de la patogeacutenesis e inmunidad por rotavirus (Adaptado de Angel et al Nature Reviews Microbiology 2007)
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
en el metabolismo de proteiacutenas de membrana induciendo malabsorcioacuten o diarrea osmoacutetica
bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
bull Durante la transcitosis la IgA secretoria puede actuar sobre la replicacioacuten virall
bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
RotaTeq Vacuna pentavalente atenuada Reasociacioacuten virus humanobovino
Reasociacioacuten de segmentos geacutenicos
RV Humano
(WI79) G1P8
Rotavirus Bovino (WC3)
G6P5
RV Humano
(SC2) G2P4
RV Humano
(WI78) G3P8
RV Humano
(BrB) G4P8
WI79-9
(G1P5)
SC2-9 (G2P5) WI78-9 (G3P5) BrB-9 (G4P5) WI79-4
(G6P8)
Infecciones sisteacutemicas con ingreso enteacuterico MODELO ENTEROVIRUS
Familia Picornaviridae Geacutenero Enterovirus Geacutenero Hepatovirus Hepatitis A (virus cuasi-envuelto)
Poliovirus (PVs 3 serotipos)
Echovirus (EchoV 29 serotipos)
Parechovirus (PechoV 6 serotipos)
Coxsackie A (CAV 23 serotipos)
Coxsackie B (CBV 6 serotipos)
Enterovirus (EV68-121)
Clasificacioacuten
Familia Hepeviridae Hepatitis E (virus cuasi-envuelto)
EV no-polio
enterovirus ne virus enteacutericos
Estructura
Capside de simetria icosaedrica
Tamano 20 ndash 30 nm
Virus desnudo
RNA (+) cadena simple Infeccioso
Resistentes a pH acido etanol solventes lipidicos detergentes y
T ambiente
Ciclo de Replicacioacuten
Expresioacuten de hPVR CD155
(Mueller y col Agosto 2005)
Amiacutegdala Placas de Peyer
Apeacutendice
Recto
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Sistema Nervioso Central Conjuntiva Mucosas
Tracto respiratorio superior e inferior Piel
Corazoacuten Hiacutegado
Muacutesculo
Entrada
Egreso
Replicacioacuten en
orofaringe
Replicacioacuten en
Placas de Peyer
Virucopria
Viremia secundaria
Viremia primaria
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Sepsis generalizada por enterovirus
Exantema maacuteculo-papular por EV
Enfermedad Mano-pie-boca por Coxsackie A16
Conjuntivitis hemorraacutegica por EV70
Enfermedad Paraliacutetica por Polio
MIOCARDITIS
POLIOMIELITIS
MENINGITIS
Ag de caacutepside
de polio en
motoneuronas
del asta anterior
izquierda
(modelo
murino)
Deteccioacuten de RNA de polio en ceacutelulas del
asta anterior de meacutedula espinal
Infiltrado
inflamatorio
POLIO
Miocito dantildeado
(Apoptosis) PIE-MANO -BOCA
Diseminacioacuten por viacutea hemaacutetica
Diseminacioacuten viacutea SNC
3 hipoacutetesis
1) Pasaje directo del virus a traveacutes de la BBB despueacutes de la viremia
2) Via axonal retrograda por axones desde musculos a medula espinal y cerebro 3) Caballo de Troya entrada a SNC en ceacutelulas del linaje inmune infectadas
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Patogeacutenesis a nivel celular
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Ceacutelulas NO infectadas
Ceacutelulas infectadas
Patogeacutenesis a nivel celular
Virus Polio Erradicacioacuten
Antildeo 2016
Infecciones virales con viacutea de entrada respiratoria
Sincicial respiratorio
Adenovirus Metapneumovirus humano
Rinovirus Influenza Parainfluenza
Sarampioacuten Parvovirus B19
Infecciones virales con viacutea de entrada respiratoria
Virus influenza
Familia Orthomyxoviridae Geacuteneros bull Influenzavirus A bull Influenzavirus B bull Influenzavirus C bull Thogotovirus
Hemaglutinina H1-H16 Neuraminidasa N1-N9
Envoltura derivada de la membrana celular
Proteiacutenas no
estructurales
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Virus influenza
Neuraminidasa
Hemaglutinina
Tomado de reactomeorg DOI 103180REACT_61453
Receptores y ciclo de replicacioacuten
Bajo pH activa el
canal M2 y los
protones entran al
virioacuten
Bajo pH cambios conformacionales
de la HA que llevan a la fusioacuten con la
membrana
Liberacioacuten de las
RNPs al
citoplasma y
transporte al
nuacutecleo
Robert A Lamb and Robert M Krugs Orthomyxoviridae The
Viruses and Their Replication in Fields Virology Lippincott-Raven
Publishers 1996
Desnudamiento Rol de M2 (canal ioacutenico)
Amantadina
Oseltamivir
Zanamavir
Moscona A N Engl J Med 20053531363-1373
Canal M2
Blancos de accioacuten de antivirales
Entrada Salida
Enfermedades
Faringitis
Laringotraqueobronquitis
Bronquiolitis
Bronquitis
Neumoniacutea
Influenza Cuadros cliacutenicos
Alessandro Boianell et al Viruses 2015 Oct 7(10) 5274ndash5304
Entrada diseminacioacuten y eliminacioacuten
Virus influenza patogeacutenesis a nivel celular
Short KR et al Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Patogeacutenesis rol
de ceacutelulas alveolares epiteliales y endoteliales
Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Bosch et al (2013) PLOS Pathogens 9(1) e1003057
Influenza Patogeacutenesis
CAMBIOS MENORES (drift) por mutaciones puntuales en el genoma eventos estacionales
CAMBIOS MAYORES (shift) por reasociacioacuten de segmentos genoacutemicos eventos pandeacutemicos
Virus influenza mecanismos de variabilidad
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Vacuna anti-influenza
Cambios Menores (drift) Cambios Mayores (shift)
Evolucioacuten del virus influenza
Casos humanos por H1N1
desde virus triple re-asociado
porcino
Casos humanos por H1N1
(triple + influenza A porcino
euroasiaacutetico)
Porcino claacutesico (linaje americano)
Aviar (linaje americano)
Estacional (H3N2)
Porcino (linaje euroasiaacutetico)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
Epideacutemico en cerdos (interhumana
poco eficiente)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
No epideacutemico en cerdos (transmisioacuten
interhumana eficiente)
Virus influenza A (H1N1v) la pandemia de 2009
Exantemas Sarampioacuten Rubeacuteola Parvovirus
Entrada
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus
Virus Juniacuten
Hantavirus
Exantemas
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus B19
(Erythrovirus)
SPH Hantavirus
Diseminacioacuten
sanguiacutenea
Parotiditis
fiebre
hemorraacutegica
argentina
Infecciones sisteacutemicas con ingreso respiratorio
Virus Sarampioacuten
Argentina no presenta casos autoacutectonos desde el antildeo 2000 desde 2009 se han registrado casos importados uacuteltimo brote en el antildeo 2010 (2 casos importados y 15 relacionados a la importacioacuten )
Nuacutemero de casos reportados de sarampioacuten (septiembre 2001-febrero 2016)
Virus Sarampioacuten Importancia en Salud Puacuteblica
Estructura de la partiacutecula viral
Familia Paramyxoviridae Geacutenero Morbillivirus
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
CD150 (SLAM) nectin4
(Vacunas)
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
Ciclo de replicacioacuten
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Siacutentomas cliacutenicos
Replicacioacuten viral
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune I
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Respuesta inmune
Respuesta de citoquinas
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune II
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Cuadro cliacutenico
Exantema maculopapular
Manchas de Koplik
Cuadro cliacutenico
Acumulacioacuten de ceacutelulas mononucleares
Griffin DE FEMS Microbiol Rev 2012 36649-662
No
yce
RS
Tre
nd
s u
n M
icro
bio
logy
20
12
2
04
29
-43
9
Receptores
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten temprana
Etapas de la infeccioacuten
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten tardiacutea Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Tipos celulares infectados
Ceacutelulas del sistema inmune son permisivas a
la infeccioacuten por sarampioacuten
Inmunosupresioacuten
El sistema inmune desarrolla una fuerte
respuesta celular y humoral
Eliminacioacuten de la infeccioacuten
Sistema inmune laquoamigoraquo o laquoenemigoraquo
Adaptado de Moss Wj The Int J Biochemistry 20041380-1385
Proliferacioacuten
anormal
Defectuosa
presentacioacuten
antigeacutenica
Citoquinas
inmuno
moduladoras
Apoptosis de
linfocitos
Perfil Th2
Infeccioacuten y deplecioacuten Transinfeccioacuten de LT
Posibles mecanismos de inmunosupresioacuten
Sarampioacuten Complicaciones neuroloacutegicas
Enfermedad Encefalomielitis aguda diseminada (ADEM)
Encefalitis con cuerpos de inclusioacuten (MIBE)
Panencefalitis esclerosante subaguda (PEES)
Hospedador Normal Inmunosuprimido Normal
Edad de Infeccioacuten gt2 antildeos Indistinto lt 2 antildeos
Virus en cerebro No Si Si
Incidencia 11000 11000000
Patologiacutea Inflamacioacuten
desmielinizacioacuten
Cuerpos de inclusioacuten
Cuerpos de inclusioacuten inflamacioacuten
Curso Monofaacutesico semanas Progresivo meses Progresivo antildeos
Tutoriacutea Seminario Nro 2
bull Problema 1
bull Ud comenzoacute a trabajar recientemente en el Ministerio de Salud de la Nacioacuten como meacutedico epidemioacutelogo Junto a sus colegas realizoacute un anaacutelisis retrospectivo de los datos recabados a partir de fichas de denuncia epidemioloacutegica y confeccionoacute el siguiente graacutefico
bull Discuta con su tutor queacute concluye a partir del mismo
Responda Verdadero o Falso seguacuten corresponda
bull El mayor nuacutemero de casos se observa durante los meses de invierno ya que el virus no sobrevive a temperaturas templadas o elevadas
bull Las pandemias por virus influenza pueden ser ocasionadas uacutenicamente por el geacutenero A ya que es el uacutenico que posee un genoma segmentado
bull La morbimortalidad de los adultos mayores de 60 antildeos que padecieron infeccioacuten respiratoria por virus influenza A H1N1 en el antildeo 2009 fue menor que en otros grupos etarios ya que la inmunosenescencia actuoacute como factor protector evitando el dantildeo por la respuesta inmune exacerbada
bull La erradicacioacuten del virus influenza es posible si la vacunacioacuten fuera masiva y no se limitara a grupos de riesgo
bull Cuando se produce un salto de especie no existe re asociacioacuten genoacutemica la virulencia de la infeccioacuten seraacute muy alta pero la patogenicidad de la misma seraacute limitada
Problema 2 bull La miocarditis de etiologiacutea infecciosa es una patologiacutea de extremada
gravedad Se ha comprobado que en etapas tardiacuteas de su evolucioacuten un predictor de riesgo fidedigno es el grado de fibrosis miocaacuterdica Esta uacuteltima es directamente proporcional al nivel de afectacioacuten de la contractilidad cardiaca y la disfuncioacuten ventricular
bull Existen datos recientes que ponen de manifiesto el rol protector que tienen los linfoctios Treg en procesos fibrogeacutenicos haciendo sumamente atractivo estudiar su comportamiento durante el curso de las miocarditis de origen viral
bull Con dicha finalidad se llevaron a cabo los siguientes experimentos en ratones
bull Se seleccionaron 20 ratones a los cuales se les inyecta viacutea intra
peritoneal coxsackie virus B3 (CVB3) bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica entre la semana 0 y la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les inyectoacute por viacutea intraperitoneal anti-CD25+ para simular una deplecioacuten del pool de linfocitos Treg
bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore
una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x10⁶ linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3
bull A continuacioacuten se midioacute la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una
conclusioacuten
bull De los 20 ratones originales se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x106
linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3 Una hora antes de la infeccioacuten con CVB3 se les infundioacute ademaacutes anti-IL 10 (dos veces por semana durante 4 semanas)
bull Se prosiguioacute la medicioacuten de la fibrosis miocaacuterdica desde la semana 0 a la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
Elabore junto a su tutor las conclusiones finales de este experimento iquestCoacutemo cree que se comportaraacuten los siguientes factores celulares en
el transcurso de una miocarditis viral
bull
bull Vincule los elementos de una y otra columna seguacuten considere adecuado bull Linfocitos B bull NK bull Linfocitos Citotoacutexicos bull Linfocitos T reg bull Linfocitos T helper 1 bull Linfocitos T helper 2 bull
ndash Efectores de la inmunidad celular provoca apoptosis de ceacutelulas infectadas en etapas tardiacuteas de la infeccioacuten
ndash Suprimen inflamacioacuten liberando citoquinas como IL10 ndash Producen anticuerpos especiacuteficos indispensables para lograr la eliminacioacuten viral ndash Reconocen y eliminan ceacutelulas infectadas en etapas agudas de la infeccioacuten ndash Asociados a respuesta inmune humoral ndash Asociados a respuesta inmune celular mediada por INF
Problema 3
bull En el antildeo 2009 Ud se encuentra trabajando en un hospital del Noreste Argentino y recibe en su guardia a un nintildeo de 3 antildeos de edad que presenta la siguiente sintomatologiacutea
bull Dolor abdominal signos de deshidratacioacuten grave voacutemitos fiebre y diarrea acuosa de 3 diacuteas de evolucioacuten
bull Se decide internarlo por el cuadro de deshidratacioacuten que presenta La madre reporta que recientemente el hermano mayor habiacutea padecido diarreas aunque con menor cuantiacutea
bull iquestQueacute agentes pueden estar ocasionando esta sintomatologiacutea bull iquestCuaacutel es el agente viral maacutes importante como productor de diarreas
en menores de 5 antildeos bull iquestCoacutemo se produce la transmisioacuten de esta virosis
Describa brevemente la estructura del virus
iquestCuaacuteles son los mecanismos que utilizan los rotavirus para producir dantildentildeo tisular
Figura 1
Figura 2
Figura 1 Mecanismo potencial de la patogeacutenesis e inmunidad por rotavirus (Adaptado de Angel et al Nature Reviews Microbiology 2007)
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
en el metabolismo de proteiacutenas de membrana induciendo malabsorcioacuten o diarrea osmoacutetica
bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
bull Durante la transcitosis la IgA secretoria puede actuar sobre la replicacioacuten virall
bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
Infecciones sisteacutemicas con ingreso enteacuterico MODELO ENTEROVIRUS
Familia Picornaviridae Geacutenero Enterovirus Geacutenero Hepatovirus Hepatitis A (virus cuasi-envuelto)
Poliovirus (PVs 3 serotipos)
Echovirus (EchoV 29 serotipos)
Parechovirus (PechoV 6 serotipos)
Coxsackie A (CAV 23 serotipos)
Coxsackie B (CBV 6 serotipos)
Enterovirus (EV68-121)
Clasificacioacuten
Familia Hepeviridae Hepatitis E (virus cuasi-envuelto)
EV no-polio
enterovirus ne virus enteacutericos
Estructura
Capside de simetria icosaedrica
Tamano 20 ndash 30 nm
Virus desnudo
RNA (+) cadena simple Infeccioso
Resistentes a pH acido etanol solventes lipidicos detergentes y
T ambiente
Ciclo de Replicacioacuten
Expresioacuten de hPVR CD155
(Mueller y col Agosto 2005)
Amiacutegdala Placas de Peyer
Apeacutendice
Recto
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Sistema Nervioso Central Conjuntiva Mucosas
Tracto respiratorio superior e inferior Piel
Corazoacuten Hiacutegado
Muacutesculo
Entrada
Egreso
Replicacioacuten en
orofaringe
Replicacioacuten en
Placas de Peyer
Virucopria
Viremia secundaria
Viremia primaria
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Sepsis generalizada por enterovirus
Exantema maacuteculo-papular por EV
Enfermedad Mano-pie-boca por Coxsackie A16
Conjuntivitis hemorraacutegica por EV70
Enfermedad Paraliacutetica por Polio
MIOCARDITIS
POLIOMIELITIS
MENINGITIS
Ag de caacutepside
de polio en
motoneuronas
del asta anterior
izquierda
(modelo
murino)
Deteccioacuten de RNA de polio en ceacutelulas del
asta anterior de meacutedula espinal
Infiltrado
inflamatorio
POLIO
Miocito dantildeado
(Apoptosis) PIE-MANO -BOCA
Diseminacioacuten por viacutea hemaacutetica
Diseminacioacuten viacutea SNC
3 hipoacutetesis
1) Pasaje directo del virus a traveacutes de la BBB despueacutes de la viremia
2) Via axonal retrograda por axones desde musculos a medula espinal y cerebro 3) Caballo de Troya entrada a SNC en ceacutelulas del linaje inmune infectadas
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Patogeacutenesis a nivel celular
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Ceacutelulas NO infectadas
Ceacutelulas infectadas
Patogeacutenesis a nivel celular
Virus Polio Erradicacioacuten
Antildeo 2016
Infecciones virales con viacutea de entrada respiratoria
Sincicial respiratorio
Adenovirus Metapneumovirus humano
Rinovirus Influenza Parainfluenza
Sarampioacuten Parvovirus B19
Infecciones virales con viacutea de entrada respiratoria
Virus influenza
Familia Orthomyxoviridae Geacuteneros bull Influenzavirus A bull Influenzavirus B bull Influenzavirus C bull Thogotovirus
Hemaglutinina H1-H16 Neuraminidasa N1-N9
Envoltura derivada de la membrana celular
Proteiacutenas no
estructurales
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Virus influenza
Neuraminidasa
Hemaglutinina
Tomado de reactomeorg DOI 103180REACT_61453
Receptores y ciclo de replicacioacuten
Bajo pH activa el
canal M2 y los
protones entran al
virioacuten
Bajo pH cambios conformacionales
de la HA que llevan a la fusioacuten con la
membrana
Liberacioacuten de las
RNPs al
citoplasma y
transporte al
nuacutecleo
Robert A Lamb and Robert M Krugs Orthomyxoviridae The
Viruses and Their Replication in Fields Virology Lippincott-Raven
Publishers 1996
Desnudamiento Rol de M2 (canal ioacutenico)
Amantadina
Oseltamivir
Zanamavir
Moscona A N Engl J Med 20053531363-1373
Canal M2
Blancos de accioacuten de antivirales
Entrada Salida
Enfermedades
Faringitis
Laringotraqueobronquitis
Bronquiolitis
Bronquitis
Neumoniacutea
Influenza Cuadros cliacutenicos
Alessandro Boianell et al Viruses 2015 Oct 7(10) 5274ndash5304
Entrada diseminacioacuten y eliminacioacuten
Virus influenza patogeacutenesis a nivel celular
Short KR et al Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Patogeacutenesis rol
de ceacutelulas alveolares epiteliales y endoteliales
Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Bosch et al (2013) PLOS Pathogens 9(1) e1003057
Influenza Patogeacutenesis
CAMBIOS MENORES (drift) por mutaciones puntuales en el genoma eventos estacionales
CAMBIOS MAYORES (shift) por reasociacioacuten de segmentos genoacutemicos eventos pandeacutemicos
Virus influenza mecanismos de variabilidad
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Vacuna anti-influenza
Cambios Menores (drift) Cambios Mayores (shift)
Evolucioacuten del virus influenza
Casos humanos por H1N1
desde virus triple re-asociado
porcino
Casos humanos por H1N1
(triple + influenza A porcino
euroasiaacutetico)
Porcino claacutesico (linaje americano)
Aviar (linaje americano)
Estacional (H3N2)
Porcino (linaje euroasiaacutetico)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
Epideacutemico en cerdos (interhumana
poco eficiente)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
No epideacutemico en cerdos (transmisioacuten
interhumana eficiente)
Virus influenza A (H1N1v) la pandemia de 2009
Exantemas Sarampioacuten Rubeacuteola Parvovirus
Entrada
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus
Virus Juniacuten
Hantavirus
Exantemas
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus B19
(Erythrovirus)
SPH Hantavirus
Diseminacioacuten
sanguiacutenea
Parotiditis
fiebre
hemorraacutegica
argentina
Infecciones sisteacutemicas con ingreso respiratorio
Virus Sarampioacuten
Argentina no presenta casos autoacutectonos desde el antildeo 2000 desde 2009 se han registrado casos importados uacuteltimo brote en el antildeo 2010 (2 casos importados y 15 relacionados a la importacioacuten )
Nuacutemero de casos reportados de sarampioacuten (septiembre 2001-febrero 2016)
Virus Sarampioacuten Importancia en Salud Puacuteblica
Estructura de la partiacutecula viral
Familia Paramyxoviridae Geacutenero Morbillivirus
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
CD150 (SLAM) nectin4
(Vacunas)
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
Ciclo de replicacioacuten
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Siacutentomas cliacutenicos
Replicacioacuten viral
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune I
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Respuesta inmune
Respuesta de citoquinas
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune II
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Cuadro cliacutenico
Exantema maculopapular
Manchas de Koplik
Cuadro cliacutenico
Acumulacioacuten de ceacutelulas mononucleares
Griffin DE FEMS Microbiol Rev 2012 36649-662
No
yce
RS
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bio
logy
20
12
2
04
29
-43
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Receptores
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten temprana
Etapas de la infeccioacuten
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten tardiacutea Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Tipos celulares infectados
Ceacutelulas del sistema inmune son permisivas a
la infeccioacuten por sarampioacuten
Inmunosupresioacuten
El sistema inmune desarrolla una fuerte
respuesta celular y humoral
Eliminacioacuten de la infeccioacuten
Sistema inmune laquoamigoraquo o laquoenemigoraquo
Adaptado de Moss Wj The Int J Biochemistry 20041380-1385
Proliferacioacuten
anormal
Defectuosa
presentacioacuten
antigeacutenica
Citoquinas
inmuno
moduladoras
Apoptosis de
linfocitos
Perfil Th2
Infeccioacuten y deplecioacuten Transinfeccioacuten de LT
Posibles mecanismos de inmunosupresioacuten
Sarampioacuten Complicaciones neuroloacutegicas
Enfermedad Encefalomielitis aguda diseminada (ADEM)
Encefalitis con cuerpos de inclusioacuten (MIBE)
Panencefalitis esclerosante subaguda (PEES)
Hospedador Normal Inmunosuprimido Normal
Edad de Infeccioacuten gt2 antildeos Indistinto lt 2 antildeos
Virus en cerebro No Si Si
Incidencia 11000 11000000
Patologiacutea Inflamacioacuten
desmielinizacioacuten
Cuerpos de inclusioacuten
Cuerpos de inclusioacuten inflamacioacuten
Curso Monofaacutesico semanas Progresivo meses Progresivo antildeos
Tutoriacutea Seminario Nro 2
bull Problema 1
bull Ud comenzoacute a trabajar recientemente en el Ministerio de Salud de la Nacioacuten como meacutedico epidemioacutelogo Junto a sus colegas realizoacute un anaacutelisis retrospectivo de los datos recabados a partir de fichas de denuncia epidemioloacutegica y confeccionoacute el siguiente graacutefico
bull Discuta con su tutor queacute concluye a partir del mismo
Responda Verdadero o Falso seguacuten corresponda
bull El mayor nuacutemero de casos se observa durante los meses de invierno ya que el virus no sobrevive a temperaturas templadas o elevadas
bull Las pandemias por virus influenza pueden ser ocasionadas uacutenicamente por el geacutenero A ya que es el uacutenico que posee un genoma segmentado
bull La morbimortalidad de los adultos mayores de 60 antildeos que padecieron infeccioacuten respiratoria por virus influenza A H1N1 en el antildeo 2009 fue menor que en otros grupos etarios ya que la inmunosenescencia actuoacute como factor protector evitando el dantildeo por la respuesta inmune exacerbada
bull La erradicacioacuten del virus influenza es posible si la vacunacioacuten fuera masiva y no se limitara a grupos de riesgo
bull Cuando se produce un salto de especie no existe re asociacioacuten genoacutemica la virulencia de la infeccioacuten seraacute muy alta pero la patogenicidad de la misma seraacute limitada
Problema 2 bull La miocarditis de etiologiacutea infecciosa es una patologiacutea de extremada
gravedad Se ha comprobado que en etapas tardiacuteas de su evolucioacuten un predictor de riesgo fidedigno es el grado de fibrosis miocaacuterdica Esta uacuteltima es directamente proporcional al nivel de afectacioacuten de la contractilidad cardiaca y la disfuncioacuten ventricular
bull Existen datos recientes que ponen de manifiesto el rol protector que tienen los linfoctios Treg en procesos fibrogeacutenicos haciendo sumamente atractivo estudiar su comportamiento durante el curso de las miocarditis de origen viral
bull Con dicha finalidad se llevaron a cabo los siguientes experimentos en ratones
bull Se seleccionaron 20 ratones a los cuales se les inyecta viacutea intra
peritoneal coxsackie virus B3 (CVB3) bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica entre la semana 0 y la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les inyectoacute por viacutea intraperitoneal anti-CD25+ para simular una deplecioacuten del pool de linfocitos Treg
bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore
una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x10⁶ linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3
bull A continuacioacuten se midioacute la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una
conclusioacuten
bull De los 20 ratones originales se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x106
linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3 Una hora antes de la infeccioacuten con CVB3 se les infundioacute ademaacutes anti-IL 10 (dos veces por semana durante 4 semanas)
bull Se prosiguioacute la medicioacuten de la fibrosis miocaacuterdica desde la semana 0 a la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
Elabore junto a su tutor las conclusiones finales de este experimento iquestCoacutemo cree que se comportaraacuten los siguientes factores celulares en
el transcurso de una miocarditis viral
bull
bull Vincule los elementos de una y otra columna seguacuten considere adecuado bull Linfocitos B bull NK bull Linfocitos Citotoacutexicos bull Linfocitos T reg bull Linfocitos T helper 1 bull Linfocitos T helper 2 bull
ndash Efectores de la inmunidad celular provoca apoptosis de ceacutelulas infectadas en etapas tardiacuteas de la infeccioacuten
ndash Suprimen inflamacioacuten liberando citoquinas como IL10 ndash Producen anticuerpos especiacuteficos indispensables para lograr la eliminacioacuten viral ndash Reconocen y eliminan ceacutelulas infectadas en etapas agudas de la infeccioacuten ndash Asociados a respuesta inmune humoral ndash Asociados a respuesta inmune celular mediada por INF
Problema 3
bull En el antildeo 2009 Ud se encuentra trabajando en un hospital del Noreste Argentino y recibe en su guardia a un nintildeo de 3 antildeos de edad que presenta la siguiente sintomatologiacutea
bull Dolor abdominal signos de deshidratacioacuten grave voacutemitos fiebre y diarrea acuosa de 3 diacuteas de evolucioacuten
bull Se decide internarlo por el cuadro de deshidratacioacuten que presenta La madre reporta que recientemente el hermano mayor habiacutea padecido diarreas aunque con menor cuantiacutea
bull iquestQueacute agentes pueden estar ocasionando esta sintomatologiacutea bull iquestCuaacutel es el agente viral maacutes importante como productor de diarreas
en menores de 5 antildeos bull iquestCoacutemo se produce la transmisioacuten de esta virosis
Describa brevemente la estructura del virus
iquestCuaacuteles son los mecanismos que utilizan los rotavirus para producir dantildentildeo tisular
Figura 1
Figura 2
Figura 1 Mecanismo potencial de la patogeacutenesis e inmunidad por rotavirus (Adaptado de Angel et al Nature Reviews Microbiology 2007)
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
en el metabolismo de proteiacutenas de membrana induciendo malabsorcioacuten o diarrea osmoacutetica
bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
bull Durante la transcitosis la IgA secretoria puede actuar sobre la replicacioacuten virall
bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
Familia Picornaviridae Geacutenero Enterovirus Geacutenero Hepatovirus Hepatitis A (virus cuasi-envuelto)
Poliovirus (PVs 3 serotipos)
Echovirus (EchoV 29 serotipos)
Parechovirus (PechoV 6 serotipos)
Coxsackie A (CAV 23 serotipos)
Coxsackie B (CBV 6 serotipos)
Enterovirus (EV68-121)
Clasificacioacuten
Familia Hepeviridae Hepatitis E (virus cuasi-envuelto)
EV no-polio
enterovirus ne virus enteacutericos
Estructura
Capside de simetria icosaedrica
Tamano 20 ndash 30 nm
Virus desnudo
RNA (+) cadena simple Infeccioso
Resistentes a pH acido etanol solventes lipidicos detergentes y
T ambiente
Ciclo de Replicacioacuten
Expresioacuten de hPVR CD155
(Mueller y col Agosto 2005)
Amiacutegdala Placas de Peyer
Apeacutendice
Recto
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Sistema Nervioso Central Conjuntiva Mucosas
Tracto respiratorio superior e inferior Piel
Corazoacuten Hiacutegado
Muacutesculo
Entrada
Egreso
Replicacioacuten en
orofaringe
Replicacioacuten en
Placas de Peyer
Virucopria
Viremia secundaria
Viremia primaria
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Sepsis generalizada por enterovirus
Exantema maacuteculo-papular por EV
Enfermedad Mano-pie-boca por Coxsackie A16
Conjuntivitis hemorraacutegica por EV70
Enfermedad Paraliacutetica por Polio
MIOCARDITIS
POLIOMIELITIS
MENINGITIS
Ag de caacutepside
de polio en
motoneuronas
del asta anterior
izquierda
(modelo
murino)
Deteccioacuten de RNA de polio en ceacutelulas del
asta anterior de meacutedula espinal
Infiltrado
inflamatorio
POLIO
Miocito dantildeado
(Apoptosis) PIE-MANO -BOCA
Diseminacioacuten por viacutea hemaacutetica
Diseminacioacuten viacutea SNC
3 hipoacutetesis
1) Pasaje directo del virus a traveacutes de la BBB despueacutes de la viremia
2) Via axonal retrograda por axones desde musculos a medula espinal y cerebro 3) Caballo de Troya entrada a SNC en ceacutelulas del linaje inmune infectadas
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Patogeacutenesis a nivel celular
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Ceacutelulas NO infectadas
Ceacutelulas infectadas
Patogeacutenesis a nivel celular
Virus Polio Erradicacioacuten
Antildeo 2016
Infecciones virales con viacutea de entrada respiratoria
Sincicial respiratorio
Adenovirus Metapneumovirus humano
Rinovirus Influenza Parainfluenza
Sarampioacuten Parvovirus B19
Infecciones virales con viacutea de entrada respiratoria
Virus influenza
Familia Orthomyxoviridae Geacuteneros bull Influenzavirus A bull Influenzavirus B bull Influenzavirus C bull Thogotovirus
Hemaglutinina H1-H16 Neuraminidasa N1-N9
Envoltura derivada de la membrana celular
Proteiacutenas no
estructurales
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Virus influenza
Neuraminidasa
Hemaglutinina
Tomado de reactomeorg DOI 103180REACT_61453
Receptores y ciclo de replicacioacuten
Bajo pH activa el
canal M2 y los
protones entran al
virioacuten
Bajo pH cambios conformacionales
de la HA que llevan a la fusioacuten con la
membrana
Liberacioacuten de las
RNPs al
citoplasma y
transporte al
nuacutecleo
Robert A Lamb and Robert M Krugs Orthomyxoviridae The
Viruses and Their Replication in Fields Virology Lippincott-Raven
Publishers 1996
Desnudamiento Rol de M2 (canal ioacutenico)
Amantadina
Oseltamivir
Zanamavir
Moscona A N Engl J Med 20053531363-1373
Canal M2
Blancos de accioacuten de antivirales
Entrada Salida
Enfermedades
Faringitis
Laringotraqueobronquitis
Bronquiolitis
Bronquitis
Neumoniacutea
Influenza Cuadros cliacutenicos
Alessandro Boianell et al Viruses 2015 Oct 7(10) 5274ndash5304
Entrada diseminacioacuten y eliminacioacuten
Virus influenza patogeacutenesis a nivel celular
Short KR et al Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Patogeacutenesis rol
de ceacutelulas alveolares epiteliales y endoteliales
Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Bosch et al (2013) PLOS Pathogens 9(1) e1003057
Influenza Patogeacutenesis
CAMBIOS MENORES (drift) por mutaciones puntuales en el genoma eventos estacionales
CAMBIOS MAYORES (shift) por reasociacioacuten de segmentos genoacutemicos eventos pandeacutemicos
Virus influenza mecanismos de variabilidad
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Vacuna anti-influenza
Cambios Menores (drift) Cambios Mayores (shift)
Evolucioacuten del virus influenza
Casos humanos por H1N1
desde virus triple re-asociado
porcino
Casos humanos por H1N1
(triple + influenza A porcino
euroasiaacutetico)
Porcino claacutesico (linaje americano)
Aviar (linaje americano)
Estacional (H3N2)
Porcino (linaje euroasiaacutetico)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
Epideacutemico en cerdos (interhumana
poco eficiente)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
No epideacutemico en cerdos (transmisioacuten
interhumana eficiente)
Virus influenza A (H1N1v) la pandemia de 2009
Exantemas Sarampioacuten Rubeacuteola Parvovirus
Entrada
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus
Virus Juniacuten
Hantavirus
Exantemas
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus B19
(Erythrovirus)
SPH Hantavirus
Diseminacioacuten
sanguiacutenea
Parotiditis
fiebre
hemorraacutegica
argentina
Infecciones sisteacutemicas con ingreso respiratorio
Virus Sarampioacuten
Argentina no presenta casos autoacutectonos desde el antildeo 2000 desde 2009 se han registrado casos importados uacuteltimo brote en el antildeo 2010 (2 casos importados y 15 relacionados a la importacioacuten )
Nuacutemero de casos reportados de sarampioacuten (septiembre 2001-febrero 2016)
Virus Sarampioacuten Importancia en Salud Puacuteblica
Estructura de la partiacutecula viral
Familia Paramyxoviridae Geacutenero Morbillivirus
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
CD150 (SLAM) nectin4
(Vacunas)
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
Ciclo de replicacioacuten
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Siacutentomas cliacutenicos
Replicacioacuten viral
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune I
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Respuesta inmune
Respuesta de citoquinas
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune II
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Cuadro cliacutenico
Exantema maculopapular
Manchas de Koplik
Cuadro cliacutenico
Acumulacioacuten de ceacutelulas mononucleares
Griffin DE FEMS Microbiol Rev 2012 36649-662
No
yce
RS
Tre
nd
s u
n M
icro
bio
logy
20
12
2
04
29
-43
9
Receptores
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten temprana
Etapas de la infeccioacuten
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten tardiacutea Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Tipos celulares infectados
Ceacutelulas del sistema inmune son permisivas a
la infeccioacuten por sarampioacuten
Inmunosupresioacuten
El sistema inmune desarrolla una fuerte
respuesta celular y humoral
Eliminacioacuten de la infeccioacuten
Sistema inmune laquoamigoraquo o laquoenemigoraquo
Adaptado de Moss Wj The Int J Biochemistry 20041380-1385
Proliferacioacuten
anormal
Defectuosa
presentacioacuten
antigeacutenica
Citoquinas
inmuno
moduladoras
Apoptosis de
linfocitos
Perfil Th2
Infeccioacuten y deplecioacuten Transinfeccioacuten de LT
Posibles mecanismos de inmunosupresioacuten
Sarampioacuten Complicaciones neuroloacutegicas
Enfermedad Encefalomielitis aguda diseminada (ADEM)
Encefalitis con cuerpos de inclusioacuten (MIBE)
Panencefalitis esclerosante subaguda (PEES)
Hospedador Normal Inmunosuprimido Normal
Edad de Infeccioacuten gt2 antildeos Indistinto lt 2 antildeos
Virus en cerebro No Si Si
Incidencia 11000 11000000
Patologiacutea Inflamacioacuten
desmielinizacioacuten
Cuerpos de inclusioacuten
Cuerpos de inclusioacuten inflamacioacuten
Curso Monofaacutesico semanas Progresivo meses Progresivo antildeos
Tutoriacutea Seminario Nro 2
bull Problema 1
bull Ud comenzoacute a trabajar recientemente en el Ministerio de Salud de la Nacioacuten como meacutedico epidemioacutelogo Junto a sus colegas realizoacute un anaacutelisis retrospectivo de los datos recabados a partir de fichas de denuncia epidemioloacutegica y confeccionoacute el siguiente graacutefico
bull Discuta con su tutor queacute concluye a partir del mismo
Responda Verdadero o Falso seguacuten corresponda
bull El mayor nuacutemero de casos se observa durante los meses de invierno ya que el virus no sobrevive a temperaturas templadas o elevadas
bull Las pandemias por virus influenza pueden ser ocasionadas uacutenicamente por el geacutenero A ya que es el uacutenico que posee un genoma segmentado
bull La morbimortalidad de los adultos mayores de 60 antildeos que padecieron infeccioacuten respiratoria por virus influenza A H1N1 en el antildeo 2009 fue menor que en otros grupos etarios ya que la inmunosenescencia actuoacute como factor protector evitando el dantildeo por la respuesta inmune exacerbada
bull La erradicacioacuten del virus influenza es posible si la vacunacioacuten fuera masiva y no se limitara a grupos de riesgo
bull Cuando se produce un salto de especie no existe re asociacioacuten genoacutemica la virulencia de la infeccioacuten seraacute muy alta pero la patogenicidad de la misma seraacute limitada
Problema 2 bull La miocarditis de etiologiacutea infecciosa es una patologiacutea de extremada
gravedad Se ha comprobado que en etapas tardiacuteas de su evolucioacuten un predictor de riesgo fidedigno es el grado de fibrosis miocaacuterdica Esta uacuteltima es directamente proporcional al nivel de afectacioacuten de la contractilidad cardiaca y la disfuncioacuten ventricular
bull Existen datos recientes que ponen de manifiesto el rol protector que tienen los linfoctios Treg en procesos fibrogeacutenicos haciendo sumamente atractivo estudiar su comportamiento durante el curso de las miocarditis de origen viral
bull Con dicha finalidad se llevaron a cabo los siguientes experimentos en ratones
bull Se seleccionaron 20 ratones a los cuales se les inyecta viacutea intra
peritoneal coxsackie virus B3 (CVB3) bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica entre la semana 0 y la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les inyectoacute por viacutea intraperitoneal anti-CD25+ para simular una deplecioacuten del pool de linfocitos Treg
bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore
una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x10⁶ linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3
bull A continuacioacuten se midioacute la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una
conclusioacuten
bull De los 20 ratones originales se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x106
linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3 Una hora antes de la infeccioacuten con CVB3 se les infundioacute ademaacutes anti-IL 10 (dos veces por semana durante 4 semanas)
bull Se prosiguioacute la medicioacuten de la fibrosis miocaacuterdica desde la semana 0 a la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
Elabore junto a su tutor las conclusiones finales de este experimento iquestCoacutemo cree que se comportaraacuten los siguientes factores celulares en
el transcurso de una miocarditis viral
bull
bull Vincule los elementos de una y otra columna seguacuten considere adecuado bull Linfocitos B bull NK bull Linfocitos Citotoacutexicos bull Linfocitos T reg bull Linfocitos T helper 1 bull Linfocitos T helper 2 bull
ndash Efectores de la inmunidad celular provoca apoptosis de ceacutelulas infectadas en etapas tardiacuteas de la infeccioacuten
ndash Suprimen inflamacioacuten liberando citoquinas como IL10 ndash Producen anticuerpos especiacuteficos indispensables para lograr la eliminacioacuten viral ndash Reconocen y eliminan ceacutelulas infectadas en etapas agudas de la infeccioacuten ndash Asociados a respuesta inmune humoral ndash Asociados a respuesta inmune celular mediada por INF
Problema 3
bull En el antildeo 2009 Ud se encuentra trabajando en un hospital del Noreste Argentino y recibe en su guardia a un nintildeo de 3 antildeos de edad que presenta la siguiente sintomatologiacutea
bull Dolor abdominal signos de deshidratacioacuten grave voacutemitos fiebre y diarrea acuosa de 3 diacuteas de evolucioacuten
bull Se decide internarlo por el cuadro de deshidratacioacuten que presenta La madre reporta que recientemente el hermano mayor habiacutea padecido diarreas aunque con menor cuantiacutea
bull iquestQueacute agentes pueden estar ocasionando esta sintomatologiacutea bull iquestCuaacutel es el agente viral maacutes importante como productor de diarreas
en menores de 5 antildeos bull iquestCoacutemo se produce la transmisioacuten de esta virosis
Describa brevemente la estructura del virus
iquestCuaacuteles son los mecanismos que utilizan los rotavirus para producir dantildentildeo tisular
Figura 1
Figura 2
Figura 1 Mecanismo potencial de la patogeacutenesis e inmunidad por rotavirus (Adaptado de Angel et al Nature Reviews Microbiology 2007)
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
en el metabolismo de proteiacutenas de membrana induciendo malabsorcioacuten o diarrea osmoacutetica
bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
bull Durante la transcitosis la IgA secretoria puede actuar sobre la replicacioacuten virall
bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
Estructura
Capside de simetria icosaedrica
Tamano 20 ndash 30 nm
Virus desnudo
RNA (+) cadena simple Infeccioso
Resistentes a pH acido etanol solventes lipidicos detergentes y
T ambiente
Ciclo de Replicacioacuten
Expresioacuten de hPVR CD155
(Mueller y col Agosto 2005)
Amiacutegdala Placas de Peyer
Apeacutendice
Recto
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Sistema Nervioso Central Conjuntiva Mucosas
Tracto respiratorio superior e inferior Piel
Corazoacuten Hiacutegado
Muacutesculo
Entrada
Egreso
Replicacioacuten en
orofaringe
Replicacioacuten en
Placas de Peyer
Virucopria
Viremia secundaria
Viremia primaria
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Sepsis generalizada por enterovirus
Exantema maacuteculo-papular por EV
Enfermedad Mano-pie-boca por Coxsackie A16
Conjuntivitis hemorraacutegica por EV70
Enfermedad Paraliacutetica por Polio
MIOCARDITIS
POLIOMIELITIS
MENINGITIS
Ag de caacutepside
de polio en
motoneuronas
del asta anterior
izquierda
(modelo
murino)
Deteccioacuten de RNA de polio en ceacutelulas del
asta anterior de meacutedula espinal
Infiltrado
inflamatorio
POLIO
Miocito dantildeado
(Apoptosis) PIE-MANO -BOCA
Diseminacioacuten por viacutea hemaacutetica
Diseminacioacuten viacutea SNC
3 hipoacutetesis
1) Pasaje directo del virus a traveacutes de la BBB despueacutes de la viremia
2) Via axonal retrograda por axones desde musculos a medula espinal y cerebro 3) Caballo de Troya entrada a SNC en ceacutelulas del linaje inmune infectadas
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Patogeacutenesis a nivel celular
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Ceacutelulas NO infectadas
Ceacutelulas infectadas
Patogeacutenesis a nivel celular
Virus Polio Erradicacioacuten
Antildeo 2016
Infecciones virales con viacutea de entrada respiratoria
Sincicial respiratorio
Adenovirus Metapneumovirus humano
Rinovirus Influenza Parainfluenza
Sarampioacuten Parvovirus B19
Infecciones virales con viacutea de entrada respiratoria
Virus influenza
Familia Orthomyxoviridae Geacuteneros bull Influenzavirus A bull Influenzavirus B bull Influenzavirus C bull Thogotovirus
Hemaglutinina H1-H16 Neuraminidasa N1-N9
Envoltura derivada de la membrana celular
Proteiacutenas no
estructurales
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Virus influenza
Neuraminidasa
Hemaglutinina
Tomado de reactomeorg DOI 103180REACT_61453
Receptores y ciclo de replicacioacuten
Bajo pH activa el
canal M2 y los
protones entran al
virioacuten
Bajo pH cambios conformacionales
de la HA que llevan a la fusioacuten con la
membrana
Liberacioacuten de las
RNPs al
citoplasma y
transporte al
nuacutecleo
Robert A Lamb and Robert M Krugs Orthomyxoviridae The
Viruses and Their Replication in Fields Virology Lippincott-Raven
Publishers 1996
Desnudamiento Rol de M2 (canal ioacutenico)
Amantadina
Oseltamivir
Zanamavir
Moscona A N Engl J Med 20053531363-1373
Canal M2
Blancos de accioacuten de antivirales
Entrada Salida
Enfermedades
Faringitis
Laringotraqueobronquitis
Bronquiolitis
Bronquitis
Neumoniacutea
Influenza Cuadros cliacutenicos
Alessandro Boianell et al Viruses 2015 Oct 7(10) 5274ndash5304
Entrada diseminacioacuten y eliminacioacuten
Virus influenza patogeacutenesis a nivel celular
Short KR et al Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Patogeacutenesis rol
de ceacutelulas alveolares epiteliales y endoteliales
Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Bosch et al (2013) PLOS Pathogens 9(1) e1003057
Influenza Patogeacutenesis
CAMBIOS MENORES (drift) por mutaciones puntuales en el genoma eventos estacionales
CAMBIOS MAYORES (shift) por reasociacioacuten de segmentos genoacutemicos eventos pandeacutemicos
Virus influenza mecanismos de variabilidad
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Vacuna anti-influenza
Cambios Menores (drift) Cambios Mayores (shift)
Evolucioacuten del virus influenza
Casos humanos por H1N1
desde virus triple re-asociado
porcino
Casos humanos por H1N1
(triple + influenza A porcino
euroasiaacutetico)
Porcino claacutesico (linaje americano)
Aviar (linaje americano)
Estacional (H3N2)
Porcino (linaje euroasiaacutetico)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
Epideacutemico en cerdos (interhumana
poco eficiente)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
No epideacutemico en cerdos (transmisioacuten
interhumana eficiente)
Virus influenza A (H1N1v) la pandemia de 2009
Exantemas Sarampioacuten Rubeacuteola Parvovirus
Entrada
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus
Virus Juniacuten
Hantavirus
Exantemas
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus B19
(Erythrovirus)
SPH Hantavirus
Diseminacioacuten
sanguiacutenea
Parotiditis
fiebre
hemorraacutegica
argentina
Infecciones sisteacutemicas con ingreso respiratorio
Virus Sarampioacuten
Argentina no presenta casos autoacutectonos desde el antildeo 2000 desde 2009 se han registrado casos importados uacuteltimo brote en el antildeo 2010 (2 casos importados y 15 relacionados a la importacioacuten )
Nuacutemero de casos reportados de sarampioacuten (septiembre 2001-febrero 2016)
Virus Sarampioacuten Importancia en Salud Puacuteblica
Estructura de la partiacutecula viral
Familia Paramyxoviridae Geacutenero Morbillivirus
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
CD150 (SLAM) nectin4
(Vacunas)
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
Ciclo de replicacioacuten
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Siacutentomas cliacutenicos
Replicacioacuten viral
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune I
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Respuesta inmune
Respuesta de citoquinas
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune II
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Cuadro cliacutenico
Exantema maculopapular
Manchas de Koplik
Cuadro cliacutenico
Acumulacioacuten de ceacutelulas mononucleares
Griffin DE FEMS Microbiol Rev 2012 36649-662
No
yce
RS
Tre
nd
s u
n M
icro
bio
logy
20
12
2
04
29
-43
9
Receptores
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten temprana
Etapas de la infeccioacuten
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten tardiacutea Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Tipos celulares infectados
Ceacutelulas del sistema inmune son permisivas a
la infeccioacuten por sarampioacuten
Inmunosupresioacuten
El sistema inmune desarrolla una fuerte
respuesta celular y humoral
Eliminacioacuten de la infeccioacuten
Sistema inmune laquoamigoraquo o laquoenemigoraquo
Adaptado de Moss Wj The Int J Biochemistry 20041380-1385
Proliferacioacuten
anormal
Defectuosa
presentacioacuten
antigeacutenica
Citoquinas
inmuno
moduladoras
Apoptosis de
linfocitos
Perfil Th2
Infeccioacuten y deplecioacuten Transinfeccioacuten de LT
Posibles mecanismos de inmunosupresioacuten
Sarampioacuten Complicaciones neuroloacutegicas
Enfermedad Encefalomielitis aguda diseminada (ADEM)
Encefalitis con cuerpos de inclusioacuten (MIBE)
Panencefalitis esclerosante subaguda (PEES)
Hospedador Normal Inmunosuprimido Normal
Edad de Infeccioacuten gt2 antildeos Indistinto lt 2 antildeos
Virus en cerebro No Si Si
Incidencia 11000 11000000
Patologiacutea Inflamacioacuten
desmielinizacioacuten
Cuerpos de inclusioacuten
Cuerpos de inclusioacuten inflamacioacuten
Curso Monofaacutesico semanas Progresivo meses Progresivo antildeos
Tutoriacutea Seminario Nro 2
bull Problema 1
bull Ud comenzoacute a trabajar recientemente en el Ministerio de Salud de la Nacioacuten como meacutedico epidemioacutelogo Junto a sus colegas realizoacute un anaacutelisis retrospectivo de los datos recabados a partir de fichas de denuncia epidemioloacutegica y confeccionoacute el siguiente graacutefico
bull Discuta con su tutor queacute concluye a partir del mismo
Responda Verdadero o Falso seguacuten corresponda
bull El mayor nuacutemero de casos se observa durante los meses de invierno ya que el virus no sobrevive a temperaturas templadas o elevadas
bull Las pandemias por virus influenza pueden ser ocasionadas uacutenicamente por el geacutenero A ya que es el uacutenico que posee un genoma segmentado
bull La morbimortalidad de los adultos mayores de 60 antildeos que padecieron infeccioacuten respiratoria por virus influenza A H1N1 en el antildeo 2009 fue menor que en otros grupos etarios ya que la inmunosenescencia actuoacute como factor protector evitando el dantildeo por la respuesta inmune exacerbada
bull La erradicacioacuten del virus influenza es posible si la vacunacioacuten fuera masiva y no se limitara a grupos de riesgo
bull Cuando se produce un salto de especie no existe re asociacioacuten genoacutemica la virulencia de la infeccioacuten seraacute muy alta pero la patogenicidad de la misma seraacute limitada
Problema 2 bull La miocarditis de etiologiacutea infecciosa es una patologiacutea de extremada
gravedad Se ha comprobado que en etapas tardiacuteas de su evolucioacuten un predictor de riesgo fidedigno es el grado de fibrosis miocaacuterdica Esta uacuteltima es directamente proporcional al nivel de afectacioacuten de la contractilidad cardiaca y la disfuncioacuten ventricular
bull Existen datos recientes que ponen de manifiesto el rol protector que tienen los linfoctios Treg en procesos fibrogeacutenicos haciendo sumamente atractivo estudiar su comportamiento durante el curso de las miocarditis de origen viral
bull Con dicha finalidad se llevaron a cabo los siguientes experimentos en ratones
bull Se seleccionaron 20 ratones a los cuales se les inyecta viacutea intra
peritoneal coxsackie virus B3 (CVB3) bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica entre la semana 0 y la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les inyectoacute por viacutea intraperitoneal anti-CD25+ para simular una deplecioacuten del pool de linfocitos Treg
bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore
una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x10⁶ linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3
bull A continuacioacuten se midioacute la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una
conclusioacuten
bull De los 20 ratones originales se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x106
linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3 Una hora antes de la infeccioacuten con CVB3 se les infundioacute ademaacutes anti-IL 10 (dos veces por semana durante 4 semanas)
bull Se prosiguioacute la medicioacuten de la fibrosis miocaacuterdica desde la semana 0 a la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
Elabore junto a su tutor las conclusiones finales de este experimento iquestCoacutemo cree que se comportaraacuten los siguientes factores celulares en
el transcurso de una miocarditis viral
bull
bull Vincule los elementos de una y otra columna seguacuten considere adecuado bull Linfocitos B bull NK bull Linfocitos Citotoacutexicos bull Linfocitos T reg bull Linfocitos T helper 1 bull Linfocitos T helper 2 bull
ndash Efectores de la inmunidad celular provoca apoptosis de ceacutelulas infectadas en etapas tardiacuteas de la infeccioacuten
ndash Suprimen inflamacioacuten liberando citoquinas como IL10 ndash Producen anticuerpos especiacuteficos indispensables para lograr la eliminacioacuten viral ndash Reconocen y eliminan ceacutelulas infectadas en etapas agudas de la infeccioacuten ndash Asociados a respuesta inmune humoral ndash Asociados a respuesta inmune celular mediada por INF
Problema 3
bull En el antildeo 2009 Ud se encuentra trabajando en un hospital del Noreste Argentino y recibe en su guardia a un nintildeo de 3 antildeos de edad que presenta la siguiente sintomatologiacutea
bull Dolor abdominal signos de deshidratacioacuten grave voacutemitos fiebre y diarrea acuosa de 3 diacuteas de evolucioacuten
bull Se decide internarlo por el cuadro de deshidratacioacuten que presenta La madre reporta que recientemente el hermano mayor habiacutea padecido diarreas aunque con menor cuantiacutea
bull iquestQueacute agentes pueden estar ocasionando esta sintomatologiacutea bull iquestCuaacutel es el agente viral maacutes importante como productor de diarreas
en menores de 5 antildeos bull iquestCoacutemo se produce la transmisioacuten de esta virosis
Describa brevemente la estructura del virus
iquestCuaacuteles son los mecanismos que utilizan los rotavirus para producir dantildentildeo tisular
Figura 1
Figura 2
Figura 1 Mecanismo potencial de la patogeacutenesis e inmunidad por rotavirus (Adaptado de Angel et al Nature Reviews Microbiology 2007)
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
en el metabolismo de proteiacutenas de membrana induciendo malabsorcioacuten o diarrea osmoacutetica
bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
bull Durante la transcitosis la IgA secretoria puede actuar sobre la replicacioacuten virall
bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
Ciclo de Replicacioacuten
Expresioacuten de hPVR CD155
(Mueller y col Agosto 2005)
Amiacutegdala Placas de Peyer
Apeacutendice
Recto
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Sistema Nervioso Central Conjuntiva Mucosas
Tracto respiratorio superior e inferior Piel
Corazoacuten Hiacutegado
Muacutesculo
Entrada
Egreso
Replicacioacuten en
orofaringe
Replicacioacuten en
Placas de Peyer
Virucopria
Viremia secundaria
Viremia primaria
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Sepsis generalizada por enterovirus
Exantema maacuteculo-papular por EV
Enfermedad Mano-pie-boca por Coxsackie A16
Conjuntivitis hemorraacutegica por EV70
Enfermedad Paraliacutetica por Polio
MIOCARDITIS
POLIOMIELITIS
MENINGITIS
Ag de caacutepside
de polio en
motoneuronas
del asta anterior
izquierda
(modelo
murino)
Deteccioacuten de RNA de polio en ceacutelulas del
asta anterior de meacutedula espinal
Infiltrado
inflamatorio
POLIO
Miocito dantildeado
(Apoptosis) PIE-MANO -BOCA
Diseminacioacuten por viacutea hemaacutetica
Diseminacioacuten viacutea SNC
3 hipoacutetesis
1) Pasaje directo del virus a traveacutes de la BBB despueacutes de la viremia
2) Via axonal retrograda por axones desde musculos a medula espinal y cerebro 3) Caballo de Troya entrada a SNC en ceacutelulas del linaje inmune infectadas
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Patogeacutenesis a nivel celular
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Ceacutelulas NO infectadas
Ceacutelulas infectadas
Patogeacutenesis a nivel celular
Virus Polio Erradicacioacuten
Antildeo 2016
Infecciones virales con viacutea de entrada respiratoria
Sincicial respiratorio
Adenovirus Metapneumovirus humano
Rinovirus Influenza Parainfluenza
Sarampioacuten Parvovirus B19
Infecciones virales con viacutea de entrada respiratoria
Virus influenza
Familia Orthomyxoviridae Geacuteneros bull Influenzavirus A bull Influenzavirus B bull Influenzavirus C bull Thogotovirus
Hemaglutinina H1-H16 Neuraminidasa N1-N9
Envoltura derivada de la membrana celular
Proteiacutenas no
estructurales
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Virus influenza
Neuraminidasa
Hemaglutinina
Tomado de reactomeorg DOI 103180REACT_61453
Receptores y ciclo de replicacioacuten
Bajo pH activa el
canal M2 y los
protones entran al
virioacuten
Bajo pH cambios conformacionales
de la HA que llevan a la fusioacuten con la
membrana
Liberacioacuten de las
RNPs al
citoplasma y
transporte al
nuacutecleo
Robert A Lamb and Robert M Krugs Orthomyxoviridae The
Viruses and Their Replication in Fields Virology Lippincott-Raven
Publishers 1996
Desnudamiento Rol de M2 (canal ioacutenico)
Amantadina
Oseltamivir
Zanamavir
Moscona A N Engl J Med 20053531363-1373
Canal M2
Blancos de accioacuten de antivirales
Entrada Salida
Enfermedades
Faringitis
Laringotraqueobronquitis
Bronquiolitis
Bronquitis
Neumoniacutea
Influenza Cuadros cliacutenicos
Alessandro Boianell et al Viruses 2015 Oct 7(10) 5274ndash5304
Entrada diseminacioacuten y eliminacioacuten
Virus influenza patogeacutenesis a nivel celular
Short KR et al Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Patogeacutenesis rol
de ceacutelulas alveolares epiteliales y endoteliales
Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Bosch et al (2013) PLOS Pathogens 9(1) e1003057
Influenza Patogeacutenesis
CAMBIOS MENORES (drift) por mutaciones puntuales en el genoma eventos estacionales
CAMBIOS MAYORES (shift) por reasociacioacuten de segmentos genoacutemicos eventos pandeacutemicos
Virus influenza mecanismos de variabilidad
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Vacuna anti-influenza
Cambios Menores (drift) Cambios Mayores (shift)
Evolucioacuten del virus influenza
Casos humanos por H1N1
desde virus triple re-asociado
porcino
Casos humanos por H1N1
(triple + influenza A porcino
euroasiaacutetico)
Porcino claacutesico (linaje americano)
Aviar (linaje americano)
Estacional (H3N2)
Porcino (linaje euroasiaacutetico)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
Epideacutemico en cerdos (interhumana
poco eficiente)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
No epideacutemico en cerdos (transmisioacuten
interhumana eficiente)
Virus influenza A (H1N1v) la pandemia de 2009
Exantemas Sarampioacuten Rubeacuteola Parvovirus
Entrada
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus
Virus Juniacuten
Hantavirus
Exantemas
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus B19
(Erythrovirus)
SPH Hantavirus
Diseminacioacuten
sanguiacutenea
Parotiditis
fiebre
hemorraacutegica
argentina
Infecciones sisteacutemicas con ingreso respiratorio
Virus Sarampioacuten
Argentina no presenta casos autoacutectonos desde el antildeo 2000 desde 2009 se han registrado casos importados uacuteltimo brote en el antildeo 2010 (2 casos importados y 15 relacionados a la importacioacuten )
Nuacutemero de casos reportados de sarampioacuten (septiembre 2001-febrero 2016)
Virus Sarampioacuten Importancia en Salud Puacuteblica
Estructura de la partiacutecula viral
Familia Paramyxoviridae Geacutenero Morbillivirus
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
CD150 (SLAM) nectin4
(Vacunas)
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
Ciclo de replicacioacuten
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Siacutentomas cliacutenicos
Replicacioacuten viral
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune I
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Respuesta inmune
Respuesta de citoquinas
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune II
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Cuadro cliacutenico
Exantema maculopapular
Manchas de Koplik
Cuadro cliacutenico
Acumulacioacuten de ceacutelulas mononucleares
Griffin DE FEMS Microbiol Rev 2012 36649-662
No
yce
RS
Tre
nd
s u
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icro
bio
logy
20
12
2
04
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9
Receptores
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten temprana
Etapas de la infeccioacuten
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten tardiacutea Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Tipos celulares infectados
Ceacutelulas del sistema inmune son permisivas a
la infeccioacuten por sarampioacuten
Inmunosupresioacuten
El sistema inmune desarrolla una fuerte
respuesta celular y humoral
Eliminacioacuten de la infeccioacuten
Sistema inmune laquoamigoraquo o laquoenemigoraquo
Adaptado de Moss Wj The Int J Biochemistry 20041380-1385
Proliferacioacuten
anormal
Defectuosa
presentacioacuten
antigeacutenica
Citoquinas
inmuno
moduladoras
Apoptosis de
linfocitos
Perfil Th2
Infeccioacuten y deplecioacuten Transinfeccioacuten de LT
Posibles mecanismos de inmunosupresioacuten
Sarampioacuten Complicaciones neuroloacutegicas
Enfermedad Encefalomielitis aguda diseminada (ADEM)
Encefalitis con cuerpos de inclusioacuten (MIBE)
Panencefalitis esclerosante subaguda (PEES)
Hospedador Normal Inmunosuprimido Normal
Edad de Infeccioacuten gt2 antildeos Indistinto lt 2 antildeos
Virus en cerebro No Si Si
Incidencia 11000 11000000
Patologiacutea Inflamacioacuten
desmielinizacioacuten
Cuerpos de inclusioacuten
Cuerpos de inclusioacuten inflamacioacuten
Curso Monofaacutesico semanas Progresivo meses Progresivo antildeos
Tutoriacutea Seminario Nro 2
bull Problema 1
bull Ud comenzoacute a trabajar recientemente en el Ministerio de Salud de la Nacioacuten como meacutedico epidemioacutelogo Junto a sus colegas realizoacute un anaacutelisis retrospectivo de los datos recabados a partir de fichas de denuncia epidemioloacutegica y confeccionoacute el siguiente graacutefico
bull Discuta con su tutor queacute concluye a partir del mismo
Responda Verdadero o Falso seguacuten corresponda
bull El mayor nuacutemero de casos se observa durante los meses de invierno ya que el virus no sobrevive a temperaturas templadas o elevadas
bull Las pandemias por virus influenza pueden ser ocasionadas uacutenicamente por el geacutenero A ya que es el uacutenico que posee un genoma segmentado
bull La morbimortalidad de los adultos mayores de 60 antildeos que padecieron infeccioacuten respiratoria por virus influenza A H1N1 en el antildeo 2009 fue menor que en otros grupos etarios ya que la inmunosenescencia actuoacute como factor protector evitando el dantildeo por la respuesta inmune exacerbada
bull La erradicacioacuten del virus influenza es posible si la vacunacioacuten fuera masiva y no se limitara a grupos de riesgo
bull Cuando se produce un salto de especie no existe re asociacioacuten genoacutemica la virulencia de la infeccioacuten seraacute muy alta pero la patogenicidad de la misma seraacute limitada
Problema 2 bull La miocarditis de etiologiacutea infecciosa es una patologiacutea de extremada
gravedad Se ha comprobado que en etapas tardiacuteas de su evolucioacuten un predictor de riesgo fidedigno es el grado de fibrosis miocaacuterdica Esta uacuteltima es directamente proporcional al nivel de afectacioacuten de la contractilidad cardiaca y la disfuncioacuten ventricular
bull Existen datos recientes que ponen de manifiesto el rol protector que tienen los linfoctios Treg en procesos fibrogeacutenicos haciendo sumamente atractivo estudiar su comportamiento durante el curso de las miocarditis de origen viral
bull Con dicha finalidad se llevaron a cabo los siguientes experimentos en ratones
bull Se seleccionaron 20 ratones a los cuales se les inyecta viacutea intra
peritoneal coxsackie virus B3 (CVB3) bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica entre la semana 0 y la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les inyectoacute por viacutea intraperitoneal anti-CD25+ para simular una deplecioacuten del pool de linfocitos Treg
bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore
una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x10⁶ linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3
bull A continuacioacuten se midioacute la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una
conclusioacuten
bull De los 20 ratones originales se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x106
linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3 Una hora antes de la infeccioacuten con CVB3 se les infundioacute ademaacutes anti-IL 10 (dos veces por semana durante 4 semanas)
bull Se prosiguioacute la medicioacuten de la fibrosis miocaacuterdica desde la semana 0 a la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
Elabore junto a su tutor las conclusiones finales de este experimento iquestCoacutemo cree que se comportaraacuten los siguientes factores celulares en
el transcurso de una miocarditis viral
bull
bull Vincule los elementos de una y otra columna seguacuten considere adecuado bull Linfocitos B bull NK bull Linfocitos Citotoacutexicos bull Linfocitos T reg bull Linfocitos T helper 1 bull Linfocitos T helper 2 bull
ndash Efectores de la inmunidad celular provoca apoptosis de ceacutelulas infectadas en etapas tardiacuteas de la infeccioacuten
ndash Suprimen inflamacioacuten liberando citoquinas como IL10 ndash Producen anticuerpos especiacuteficos indispensables para lograr la eliminacioacuten viral ndash Reconocen y eliminan ceacutelulas infectadas en etapas agudas de la infeccioacuten ndash Asociados a respuesta inmune humoral ndash Asociados a respuesta inmune celular mediada por INF
Problema 3
bull En el antildeo 2009 Ud se encuentra trabajando en un hospital del Noreste Argentino y recibe en su guardia a un nintildeo de 3 antildeos de edad que presenta la siguiente sintomatologiacutea
bull Dolor abdominal signos de deshidratacioacuten grave voacutemitos fiebre y diarrea acuosa de 3 diacuteas de evolucioacuten
bull Se decide internarlo por el cuadro de deshidratacioacuten que presenta La madre reporta que recientemente el hermano mayor habiacutea padecido diarreas aunque con menor cuantiacutea
bull iquestQueacute agentes pueden estar ocasionando esta sintomatologiacutea bull iquestCuaacutel es el agente viral maacutes importante como productor de diarreas
en menores de 5 antildeos bull iquestCoacutemo se produce la transmisioacuten de esta virosis
Describa brevemente la estructura del virus
iquestCuaacuteles son los mecanismos que utilizan los rotavirus para producir dantildentildeo tisular
Figura 1
Figura 2
Figura 1 Mecanismo potencial de la patogeacutenesis e inmunidad por rotavirus (Adaptado de Angel et al Nature Reviews Microbiology 2007)
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
en el metabolismo de proteiacutenas de membrana induciendo malabsorcioacuten o diarrea osmoacutetica
bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
bull Durante la transcitosis la IgA secretoria puede actuar sobre la replicacioacuten virall
bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Sistema Nervioso Central Conjuntiva Mucosas
Tracto respiratorio superior e inferior Piel
Corazoacuten Hiacutegado
Muacutesculo
Entrada
Egreso
Replicacioacuten en
orofaringe
Replicacioacuten en
Placas de Peyer
Virucopria
Viremia secundaria
Viremia primaria
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Sepsis generalizada por enterovirus
Exantema maacuteculo-papular por EV
Enfermedad Mano-pie-boca por Coxsackie A16
Conjuntivitis hemorraacutegica por EV70
Enfermedad Paraliacutetica por Polio
MIOCARDITIS
POLIOMIELITIS
MENINGITIS
Ag de caacutepside
de polio en
motoneuronas
del asta anterior
izquierda
(modelo
murino)
Deteccioacuten de RNA de polio en ceacutelulas del
asta anterior de meacutedula espinal
Infiltrado
inflamatorio
POLIO
Miocito dantildeado
(Apoptosis) PIE-MANO -BOCA
Diseminacioacuten por viacutea hemaacutetica
Diseminacioacuten viacutea SNC
3 hipoacutetesis
1) Pasaje directo del virus a traveacutes de la BBB despueacutes de la viremia
2) Via axonal retrograda por axones desde musculos a medula espinal y cerebro 3) Caballo de Troya entrada a SNC en ceacutelulas del linaje inmune infectadas
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Patogeacutenesis a nivel celular
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Ceacutelulas NO infectadas
Ceacutelulas infectadas
Patogeacutenesis a nivel celular
Virus Polio Erradicacioacuten
Antildeo 2016
Infecciones virales con viacutea de entrada respiratoria
Sincicial respiratorio
Adenovirus Metapneumovirus humano
Rinovirus Influenza Parainfluenza
Sarampioacuten Parvovirus B19
Infecciones virales con viacutea de entrada respiratoria
Virus influenza
Familia Orthomyxoviridae Geacuteneros bull Influenzavirus A bull Influenzavirus B bull Influenzavirus C bull Thogotovirus
Hemaglutinina H1-H16 Neuraminidasa N1-N9
Envoltura derivada de la membrana celular
Proteiacutenas no
estructurales
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Virus influenza
Neuraminidasa
Hemaglutinina
Tomado de reactomeorg DOI 103180REACT_61453
Receptores y ciclo de replicacioacuten
Bajo pH activa el
canal M2 y los
protones entran al
virioacuten
Bajo pH cambios conformacionales
de la HA que llevan a la fusioacuten con la
membrana
Liberacioacuten de las
RNPs al
citoplasma y
transporte al
nuacutecleo
Robert A Lamb and Robert M Krugs Orthomyxoviridae The
Viruses and Their Replication in Fields Virology Lippincott-Raven
Publishers 1996
Desnudamiento Rol de M2 (canal ioacutenico)
Amantadina
Oseltamivir
Zanamavir
Moscona A N Engl J Med 20053531363-1373
Canal M2
Blancos de accioacuten de antivirales
Entrada Salida
Enfermedades
Faringitis
Laringotraqueobronquitis
Bronquiolitis
Bronquitis
Neumoniacutea
Influenza Cuadros cliacutenicos
Alessandro Boianell et al Viruses 2015 Oct 7(10) 5274ndash5304
Entrada diseminacioacuten y eliminacioacuten
Virus influenza patogeacutenesis a nivel celular
Short KR et al Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Patogeacutenesis rol
de ceacutelulas alveolares epiteliales y endoteliales
Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Bosch et al (2013) PLOS Pathogens 9(1) e1003057
Influenza Patogeacutenesis
CAMBIOS MENORES (drift) por mutaciones puntuales en el genoma eventos estacionales
CAMBIOS MAYORES (shift) por reasociacioacuten de segmentos genoacutemicos eventos pandeacutemicos
Virus influenza mecanismos de variabilidad
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Vacuna anti-influenza
Cambios Menores (drift) Cambios Mayores (shift)
Evolucioacuten del virus influenza
Casos humanos por H1N1
desde virus triple re-asociado
porcino
Casos humanos por H1N1
(triple + influenza A porcino
euroasiaacutetico)
Porcino claacutesico (linaje americano)
Aviar (linaje americano)
Estacional (H3N2)
Porcino (linaje euroasiaacutetico)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
Epideacutemico en cerdos (interhumana
poco eficiente)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
No epideacutemico en cerdos (transmisioacuten
interhumana eficiente)
Virus influenza A (H1N1v) la pandemia de 2009
Exantemas Sarampioacuten Rubeacuteola Parvovirus
Entrada
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus
Virus Juniacuten
Hantavirus
Exantemas
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus B19
(Erythrovirus)
SPH Hantavirus
Diseminacioacuten
sanguiacutenea
Parotiditis
fiebre
hemorraacutegica
argentina
Infecciones sisteacutemicas con ingreso respiratorio
Virus Sarampioacuten
Argentina no presenta casos autoacutectonos desde el antildeo 2000 desde 2009 se han registrado casos importados uacuteltimo brote en el antildeo 2010 (2 casos importados y 15 relacionados a la importacioacuten )
Nuacutemero de casos reportados de sarampioacuten (septiembre 2001-febrero 2016)
Virus Sarampioacuten Importancia en Salud Puacuteblica
Estructura de la partiacutecula viral
Familia Paramyxoviridae Geacutenero Morbillivirus
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
CD150 (SLAM) nectin4
(Vacunas)
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
Ciclo de replicacioacuten
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Siacutentomas cliacutenicos
Replicacioacuten viral
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune I
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Respuesta inmune
Respuesta de citoquinas
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune II
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Cuadro cliacutenico
Exantema maculopapular
Manchas de Koplik
Cuadro cliacutenico
Acumulacioacuten de ceacutelulas mononucleares
Griffin DE FEMS Microbiol Rev 2012 36649-662
No
yce
RS
Tre
nd
s u
n M
icro
bio
logy
20
12
2
04
29
-43
9
Receptores
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten temprana
Etapas de la infeccioacuten
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten tardiacutea Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Tipos celulares infectados
Ceacutelulas del sistema inmune son permisivas a
la infeccioacuten por sarampioacuten
Inmunosupresioacuten
El sistema inmune desarrolla una fuerte
respuesta celular y humoral
Eliminacioacuten de la infeccioacuten
Sistema inmune laquoamigoraquo o laquoenemigoraquo
Adaptado de Moss Wj The Int J Biochemistry 20041380-1385
Proliferacioacuten
anormal
Defectuosa
presentacioacuten
antigeacutenica
Citoquinas
inmuno
moduladoras
Apoptosis de
linfocitos
Perfil Th2
Infeccioacuten y deplecioacuten Transinfeccioacuten de LT
Posibles mecanismos de inmunosupresioacuten
Sarampioacuten Complicaciones neuroloacutegicas
Enfermedad Encefalomielitis aguda diseminada (ADEM)
Encefalitis con cuerpos de inclusioacuten (MIBE)
Panencefalitis esclerosante subaguda (PEES)
Hospedador Normal Inmunosuprimido Normal
Edad de Infeccioacuten gt2 antildeos Indistinto lt 2 antildeos
Virus en cerebro No Si Si
Incidencia 11000 11000000
Patologiacutea Inflamacioacuten
desmielinizacioacuten
Cuerpos de inclusioacuten
Cuerpos de inclusioacuten inflamacioacuten
Curso Monofaacutesico semanas Progresivo meses Progresivo antildeos
Tutoriacutea Seminario Nro 2
bull Problema 1
bull Ud comenzoacute a trabajar recientemente en el Ministerio de Salud de la Nacioacuten como meacutedico epidemioacutelogo Junto a sus colegas realizoacute un anaacutelisis retrospectivo de los datos recabados a partir de fichas de denuncia epidemioloacutegica y confeccionoacute el siguiente graacutefico
bull Discuta con su tutor queacute concluye a partir del mismo
Responda Verdadero o Falso seguacuten corresponda
bull El mayor nuacutemero de casos se observa durante los meses de invierno ya que el virus no sobrevive a temperaturas templadas o elevadas
bull Las pandemias por virus influenza pueden ser ocasionadas uacutenicamente por el geacutenero A ya que es el uacutenico que posee un genoma segmentado
bull La morbimortalidad de los adultos mayores de 60 antildeos que padecieron infeccioacuten respiratoria por virus influenza A H1N1 en el antildeo 2009 fue menor que en otros grupos etarios ya que la inmunosenescencia actuoacute como factor protector evitando el dantildeo por la respuesta inmune exacerbada
bull La erradicacioacuten del virus influenza es posible si la vacunacioacuten fuera masiva y no se limitara a grupos de riesgo
bull Cuando se produce un salto de especie no existe re asociacioacuten genoacutemica la virulencia de la infeccioacuten seraacute muy alta pero la patogenicidad de la misma seraacute limitada
Problema 2 bull La miocarditis de etiologiacutea infecciosa es una patologiacutea de extremada
gravedad Se ha comprobado que en etapas tardiacuteas de su evolucioacuten un predictor de riesgo fidedigno es el grado de fibrosis miocaacuterdica Esta uacuteltima es directamente proporcional al nivel de afectacioacuten de la contractilidad cardiaca y la disfuncioacuten ventricular
bull Existen datos recientes que ponen de manifiesto el rol protector que tienen los linfoctios Treg en procesos fibrogeacutenicos haciendo sumamente atractivo estudiar su comportamiento durante el curso de las miocarditis de origen viral
bull Con dicha finalidad se llevaron a cabo los siguientes experimentos en ratones
bull Se seleccionaron 20 ratones a los cuales se les inyecta viacutea intra
peritoneal coxsackie virus B3 (CVB3) bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica entre la semana 0 y la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les inyectoacute por viacutea intraperitoneal anti-CD25+ para simular una deplecioacuten del pool de linfocitos Treg
bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore
una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x10⁶ linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3
bull A continuacioacuten se midioacute la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una
conclusioacuten
bull De los 20 ratones originales se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x106
linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3 Una hora antes de la infeccioacuten con CVB3 se les infundioacute ademaacutes anti-IL 10 (dos veces por semana durante 4 semanas)
bull Se prosiguioacute la medicioacuten de la fibrosis miocaacuterdica desde la semana 0 a la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
Elabore junto a su tutor las conclusiones finales de este experimento iquestCoacutemo cree que se comportaraacuten los siguientes factores celulares en
el transcurso de una miocarditis viral
bull
bull Vincule los elementos de una y otra columna seguacuten considere adecuado bull Linfocitos B bull NK bull Linfocitos Citotoacutexicos bull Linfocitos T reg bull Linfocitos T helper 1 bull Linfocitos T helper 2 bull
ndash Efectores de la inmunidad celular provoca apoptosis de ceacutelulas infectadas en etapas tardiacuteas de la infeccioacuten
ndash Suprimen inflamacioacuten liberando citoquinas como IL10 ndash Producen anticuerpos especiacuteficos indispensables para lograr la eliminacioacuten viral ndash Reconocen y eliminan ceacutelulas infectadas en etapas agudas de la infeccioacuten ndash Asociados a respuesta inmune humoral ndash Asociados a respuesta inmune celular mediada por INF
Problema 3
bull En el antildeo 2009 Ud se encuentra trabajando en un hospital del Noreste Argentino y recibe en su guardia a un nintildeo de 3 antildeos de edad que presenta la siguiente sintomatologiacutea
bull Dolor abdominal signos de deshidratacioacuten grave voacutemitos fiebre y diarrea acuosa de 3 diacuteas de evolucioacuten
bull Se decide internarlo por el cuadro de deshidratacioacuten que presenta La madre reporta que recientemente el hermano mayor habiacutea padecido diarreas aunque con menor cuantiacutea
bull iquestQueacute agentes pueden estar ocasionando esta sintomatologiacutea bull iquestCuaacutel es el agente viral maacutes importante como productor de diarreas
en menores de 5 antildeos bull iquestCoacutemo se produce la transmisioacuten de esta virosis
Describa brevemente la estructura del virus
iquestCuaacuteles son los mecanismos que utilizan los rotavirus para producir dantildentildeo tisular
Figura 1
Figura 2
Figura 1 Mecanismo potencial de la patogeacutenesis e inmunidad por rotavirus (Adaptado de Angel et al Nature Reviews Microbiology 2007)
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
en el metabolismo de proteiacutenas de membrana induciendo malabsorcioacuten o diarrea osmoacutetica
bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
bull Durante la transcitosis la IgA secretoria puede actuar sobre la replicacioacuten virall
bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Sepsis generalizada por enterovirus
Exantema maacuteculo-papular por EV
Enfermedad Mano-pie-boca por Coxsackie A16
Conjuntivitis hemorraacutegica por EV70
Enfermedad Paraliacutetica por Polio
MIOCARDITIS
POLIOMIELITIS
MENINGITIS
Ag de caacutepside
de polio en
motoneuronas
del asta anterior
izquierda
(modelo
murino)
Deteccioacuten de RNA de polio en ceacutelulas del
asta anterior de meacutedula espinal
Infiltrado
inflamatorio
POLIO
Miocito dantildeado
(Apoptosis) PIE-MANO -BOCA
Diseminacioacuten por viacutea hemaacutetica
Diseminacioacuten viacutea SNC
3 hipoacutetesis
1) Pasaje directo del virus a traveacutes de la BBB despueacutes de la viremia
2) Via axonal retrograda por axones desde musculos a medula espinal y cerebro 3) Caballo de Troya entrada a SNC en ceacutelulas del linaje inmune infectadas
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Patogeacutenesis a nivel celular
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Ceacutelulas NO infectadas
Ceacutelulas infectadas
Patogeacutenesis a nivel celular
Virus Polio Erradicacioacuten
Antildeo 2016
Infecciones virales con viacutea de entrada respiratoria
Sincicial respiratorio
Adenovirus Metapneumovirus humano
Rinovirus Influenza Parainfluenza
Sarampioacuten Parvovirus B19
Infecciones virales con viacutea de entrada respiratoria
Virus influenza
Familia Orthomyxoviridae Geacuteneros bull Influenzavirus A bull Influenzavirus B bull Influenzavirus C bull Thogotovirus
Hemaglutinina H1-H16 Neuraminidasa N1-N9
Envoltura derivada de la membrana celular
Proteiacutenas no
estructurales
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Virus influenza
Neuraminidasa
Hemaglutinina
Tomado de reactomeorg DOI 103180REACT_61453
Receptores y ciclo de replicacioacuten
Bajo pH activa el
canal M2 y los
protones entran al
virioacuten
Bajo pH cambios conformacionales
de la HA que llevan a la fusioacuten con la
membrana
Liberacioacuten de las
RNPs al
citoplasma y
transporte al
nuacutecleo
Robert A Lamb and Robert M Krugs Orthomyxoviridae The
Viruses and Their Replication in Fields Virology Lippincott-Raven
Publishers 1996
Desnudamiento Rol de M2 (canal ioacutenico)
Amantadina
Oseltamivir
Zanamavir
Moscona A N Engl J Med 20053531363-1373
Canal M2
Blancos de accioacuten de antivirales
Entrada Salida
Enfermedades
Faringitis
Laringotraqueobronquitis
Bronquiolitis
Bronquitis
Neumoniacutea
Influenza Cuadros cliacutenicos
Alessandro Boianell et al Viruses 2015 Oct 7(10) 5274ndash5304
Entrada diseminacioacuten y eliminacioacuten
Virus influenza patogeacutenesis a nivel celular
Short KR et al Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Patogeacutenesis rol
de ceacutelulas alveolares epiteliales y endoteliales
Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Bosch et al (2013) PLOS Pathogens 9(1) e1003057
Influenza Patogeacutenesis
CAMBIOS MENORES (drift) por mutaciones puntuales en el genoma eventos estacionales
CAMBIOS MAYORES (shift) por reasociacioacuten de segmentos genoacutemicos eventos pandeacutemicos
Virus influenza mecanismos de variabilidad
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Vacuna anti-influenza
Cambios Menores (drift) Cambios Mayores (shift)
Evolucioacuten del virus influenza
Casos humanos por H1N1
desde virus triple re-asociado
porcino
Casos humanos por H1N1
(triple + influenza A porcino
euroasiaacutetico)
Porcino claacutesico (linaje americano)
Aviar (linaje americano)
Estacional (H3N2)
Porcino (linaje euroasiaacutetico)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
Epideacutemico en cerdos (interhumana
poco eficiente)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
No epideacutemico en cerdos (transmisioacuten
interhumana eficiente)
Virus influenza A (H1N1v) la pandemia de 2009
Exantemas Sarampioacuten Rubeacuteola Parvovirus
Entrada
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus
Virus Juniacuten
Hantavirus
Exantemas
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus B19
(Erythrovirus)
SPH Hantavirus
Diseminacioacuten
sanguiacutenea
Parotiditis
fiebre
hemorraacutegica
argentina
Infecciones sisteacutemicas con ingreso respiratorio
Virus Sarampioacuten
Argentina no presenta casos autoacutectonos desde el antildeo 2000 desde 2009 se han registrado casos importados uacuteltimo brote en el antildeo 2010 (2 casos importados y 15 relacionados a la importacioacuten )
Nuacutemero de casos reportados de sarampioacuten (septiembre 2001-febrero 2016)
Virus Sarampioacuten Importancia en Salud Puacuteblica
Estructura de la partiacutecula viral
Familia Paramyxoviridae Geacutenero Morbillivirus
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
CD150 (SLAM) nectin4
(Vacunas)
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
Ciclo de replicacioacuten
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Siacutentomas cliacutenicos
Replicacioacuten viral
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune I
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Respuesta inmune
Respuesta de citoquinas
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune II
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Cuadro cliacutenico
Exantema maculopapular
Manchas de Koplik
Cuadro cliacutenico
Acumulacioacuten de ceacutelulas mononucleares
Griffin DE FEMS Microbiol Rev 2012 36649-662
No
yce
RS
Tre
nd
s u
n M
icro
bio
logy
20
12
2
04
29
-43
9
Receptores
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten temprana
Etapas de la infeccioacuten
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten tardiacutea Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Tipos celulares infectados
Ceacutelulas del sistema inmune son permisivas a
la infeccioacuten por sarampioacuten
Inmunosupresioacuten
El sistema inmune desarrolla una fuerte
respuesta celular y humoral
Eliminacioacuten de la infeccioacuten
Sistema inmune laquoamigoraquo o laquoenemigoraquo
Adaptado de Moss Wj The Int J Biochemistry 20041380-1385
Proliferacioacuten
anormal
Defectuosa
presentacioacuten
antigeacutenica
Citoquinas
inmuno
moduladoras
Apoptosis de
linfocitos
Perfil Th2
Infeccioacuten y deplecioacuten Transinfeccioacuten de LT
Posibles mecanismos de inmunosupresioacuten
Sarampioacuten Complicaciones neuroloacutegicas
Enfermedad Encefalomielitis aguda diseminada (ADEM)
Encefalitis con cuerpos de inclusioacuten (MIBE)
Panencefalitis esclerosante subaguda (PEES)
Hospedador Normal Inmunosuprimido Normal
Edad de Infeccioacuten gt2 antildeos Indistinto lt 2 antildeos
Virus en cerebro No Si Si
Incidencia 11000 11000000
Patologiacutea Inflamacioacuten
desmielinizacioacuten
Cuerpos de inclusioacuten
Cuerpos de inclusioacuten inflamacioacuten
Curso Monofaacutesico semanas Progresivo meses Progresivo antildeos
Tutoriacutea Seminario Nro 2
bull Problema 1
bull Ud comenzoacute a trabajar recientemente en el Ministerio de Salud de la Nacioacuten como meacutedico epidemioacutelogo Junto a sus colegas realizoacute un anaacutelisis retrospectivo de los datos recabados a partir de fichas de denuncia epidemioloacutegica y confeccionoacute el siguiente graacutefico
bull Discuta con su tutor queacute concluye a partir del mismo
Responda Verdadero o Falso seguacuten corresponda
bull El mayor nuacutemero de casos se observa durante los meses de invierno ya que el virus no sobrevive a temperaturas templadas o elevadas
bull Las pandemias por virus influenza pueden ser ocasionadas uacutenicamente por el geacutenero A ya que es el uacutenico que posee un genoma segmentado
bull La morbimortalidad de los adultos mayores de 60 antildeos que padecieron infeccioacuten respiratoria por virus influenza A H1N1 en el antildeo 2009 fue menor que en otros grupos etarios ya que la inmunosenescencia actuoacute como factor protector evitando el dantildeo por la respuesta inmune exacerbada
bull La erradicacioacuten del virus influenza es posible si la vacunacioacuten fuera masiva y no se limitara a grupos de riesgo
bull Cuando se produce un salto de especie no existe re asociacioacuten genoacutemica la virulencia de la infeccioacuten seraacute muy alta pero la patogenicidad de la misma seraacute limitada
Problema 2 bull La miocarditis de etiologiacutea infecciosa es una patologiacutea de extremada
gravedad Se ha comprobado que en etapas tardiacuteas de su evolucioacuten un predictor de riesgo fidedigno es el grado de fibrosis miocaacuterdica Esta uacuteltima es directamente proporcional al nivel de afectacioacuten de la contractilidad cardiaca y la disfuncioacuten ventricular
bull Existen datos recientes que ponen de manifiesto el rol protector que tienen los linfoctios Treg en procesos fibrogeacutenicos haciendo sumamente atractivo estudiar su comportamiento durante el curso de las miocarditis de origen viral
bull Con dicha finalidad se llevaron a cabo los siguientes experimentos en ratones
bull Se seleccionaron 20 ratones a los cuales se les inyecta viacutea intra
peritoneal coxsackie virus B3 (CVB3) bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica entre la semana 0 y la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les inyectoacute por viacutea intraperitoneal anti-CD25+ para simular una deplecioacuten del pool de linfocitos Treg
bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore
una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x10⁶ linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3
bull A continuacioacuten se midioacute la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una
conclusioacuten
bull De los 20 ratones originales se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x106
linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3 Una hora antes de la infeccioacuten con CVB3 se les infundioacute ademaacutes anti-IL 10 (dos veces por semana durante 4 semanas)
bull Se prosiguioacute la medicioacuten de la fibrosis miocaacuterdica desde la semana 0 a la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
Elabore junto a su tutor las conclusiones finales de este experimento iquestCoacutemo cree que se comportaraacuten los siguientes factores celulares en
el transcurso de una miocarditis viral
bull
bull Vincule los elementos de una y otra columna seguacuten considere adecuado bull Linfocitos B bull NK bull Linfocitos Citotoacutexicos bull Linfocitos T reg bull Linfocitos T helper 1 bull Linfocitos T helper 2 bull
ndash Efectores de la inmunidad celular provoca apoptosis de ceacutelulas infectadas en etapas tardiacuteas de la infeccioacuten
ndash Suprimen inflamacioacuten liberando citoquinas como IL10 ndash Producen anticuerpos especiacuteficos indispensables para lograr la eliminacioacuten viral ndash Reconocen y eliminan ceacutelulas infectadas en etapas agudas de la infeccioacuten ndash Asociados a respuesta inmune humoral ndash Asociados a respuesta inmune celular mediada por INF
Problema 3
bull En el antildeo 2009 Ud se encuentra trabajando en un hospital del Noreste Argentino y recibe en su guardia a un nintildeo de 3 antildeos de edad que presenta la siguiente sintomatologiacutea
bull Dolor abdominal signos de deshidratacioacuten grave voacutemitos fiebre y diarrea acuosa de 3 diacuteas de evolucioacuten
bull Se decide internarlo por el cuadro de deshidratacioacuten que presenta La madre reporta que recientemente el hermano mayor habiacutea padecido diarreas aunque con menor cuantiacutea
bull iquestQueacute agentes pueden estar ocasionando esta sintomatologiacutea bull iquestCuaacutel es el agente viral maacutes importante como productor de diarreas
en menores de 5 antildeos bull iquestCoacutemo se produce la transmisioacuten de esta virosis
Describa brevemente la estructura del virus
iquestCuaacuteles son los mecanismos que utilizan los rotavirus para producir dantildentildeo tisular
Figura 1
Figura 2
Figura 1 Mecanismo potencial de la patogeacutenesis e inmunidad por rotavirus (Adaptado de Angel et al Nature Reviews Microbiology 2007)
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
en el metabolismo de proteiacutenas de membrana induciendo malabsorcioacuten o diarrea osmoacutetica
bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
bull Durante la transcitosis la IgA secretoria puede actuar sobre la replicacioacuten virall
bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Sepsis generalizada por enterovirus
Exantema maacuteculo-papular por EV
Enfermedad Mano-pie-boca por Coxsackie A16
Conjuntivitis hemorraacutegica por EV70
Enfermedad Paraliacutetica por Polio
MIOCARDITIS
POLIOMIELITIS
MENINGITIS
Ag de caacutepside
de polio en
motoneuronas
del asta anterior
izquierda
(modelo
murino)
Deteccioacuten de RNA de polio en ceacutelulas del
asta anterior de meacutedula espinal
Infiltrado
inflamatorio
POLIO
Miocito dantildeado
(Apoptosis) PIE-MANO -BOCA
Diseminacioacuten por viacutea hemaacutetica
Diseminacioacuten viacutea SNC
3 hipoacutetesis
1) Pasaje directo del virus a traveacutes de la BBB despueacutes de la viremia
2) Via axonal retrograda por axones desde musculos a medula espinal y cerebro 3) Caballo de Troya entrada a SNC en ceacutelulas del linaje inmune infectadas
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Patogeacutenesis a nivel celular
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Ceacutelulas NO infectadas
Ceacutelulas infectadas
Patogeacutenesis a nivel celular
Virus Polio Erradicacioacuten
Antildeo 2016
Infecciones virales con viacutea de entrada respiratoria
Sincicial respiratorio
Adenovirus Metapneumovirus humano
Rinovirus Influenza Parainfluenza
Sarampioacuten Parvovirus B19
Infecciones virales con viacutea de entrada respiratoria
Virus influenza
Familia Orthomyxoviridae Geacuteneros bull Influenzavirus A bull Influenzavirus B bull Influenzavirus C bull Thogotovirus
Hemaglutinina H1-H16 Neuraminidasa N1-N9
Envoltura derivada de la membrana celular
Proteiacutenas no
estructurales
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Virus influenza
Neuraminidasa
Hemaglutinina
Tomado de reactomeorg DOI 103180REACT_61453
Receptores y ciclo de replicacioacuten
Bajo pH activa el
canal M2 y los
protones entran al
virioacuten
Bajo pH cambios conformacionales
de la HA que llevan a la fusioacuten con la
membrana
Liberacioacuten de las
RNPs al
citoplasma y
transporte al
nuacutecleo
Robert A Lamb and Robert M Krugs Orthomyxoviridae The
Viruses and Their Replication in Fields Virology Lippincott-Raven
Publishers 1996
Desnudamiento Rol de M2 (canal ioacutenico)
Amantadina
Oseltamivir
Zanamavir
Moscona A N Engl J Med 20053531363-1373
Canal M2
Blancos de accioacuten de antivirales
Entrada Salida
Enfermedades
Faringitis
Laringotraqueobronquitis
Bronquiolitis
Bronquitis
Neumoniacutea
Influenza Cuadros cliacutenicos
Alessandro Boianell et al Viruses 2015 Oct 7(10) 5274ndash5304
Entrada diseminacioacuten y eliminacioacuten
Virus influenza patogeacutenesis a nivel celular
Short KR et al Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Patogeacutenesis rol
de ceacutelulas alveolares epiteliales y endoteliales
Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Bosch et al (2013) PLOS Pathogens 9(1) e1003057
Influenza Patogeacutenesis
CAMBIOS MENORES (drift) por mutaciones puntuales en el genoma eventos estacionales
CAMBIOS MAYORES (shift) por reasociacioacuten de segmentos genoacutemicos eventos pandeacutemicos
Virus influenza mecanismos de variabilidad
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Vacuna anti-influenza
Cambios Menores (drift) Cambios Mayores (shift)
Evolucioacuten del virus influenza
Casos humanos por H1N1
desde virus triple re-asociado
porcino
Casos humanos por H1N1
(triple + influenza A porcino
euroasiaacutetico)
Porcino claacutesico (linaje americano)
Aviar (linaje americano)
Estacional (H3N2)
Porcino (linaje euroasiaacutetico)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
Epideacutemico en cerdos (interhumana
poco eficiente)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
No epideacutemico en cerdos (transmisioacuten
interhumana eficiente)
Virus influenza A (H1N1v) la pandemia de 2009
Exantemas Sarampioacuten Rubeacuteola Parvovirus
Entrada
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus
Virus Juniacuten
Hantavirus
Exantemas
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus B19
(Erythrovirus)
SPH Hantavirus
Diseminacioacuten
sanguiacutenea
Parotiditis
fiebre
hemorraacutegica
argentina
Infecciones sisteacutemicas con ingreso respiratorio
Virus Sarampioacuten
Argentina no presenta casos autoacutectonos desde el antildeo 2000 desde 2009 se han registrado casos importados uacuteltimo brote en el antildeo 2010 (2 casos importados y 15 relacionados a la importacioacuten )
Nuacutemero de casos reportados de sarampioacuten (septiembre 2001-febrero 2016)
Virus Sarampioacuten Importancia en Salud Puacuteblica
Estructura de la partiacutecula viral
Familia Paramyxoviridae Geacutenero Morbillivirus
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
CD150 (SLAM) nectin4
(Vacunas)
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
Ciclo de replicacioacuten
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Siacutentomas cliacutenicos
Replicacioacuten viral
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune I
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Respuesta inmune
Respuesta de citoquinas
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune II
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Cuadro cliacutenico
Exantema maculopapular
Manchas de Koplik
Cuadro cliacutenico
Acumulacioacuten de ceacutelulas mononucleares
Griffin DE FEMS Microbiol Rev 2012 36649-662
No
yce
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Tre
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s u
n M
icro
bio
logy
20
12
2
04
29
-43
9
Receptores
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten temprana
Etapas de la infeccioacuten
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten tardiacutea Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Tipos celulares infectados
Ceacutelulas del sistema inmune son permisivas a
la infeccioacuten por sarampioacuten
Inmunosupresioacuten
El sistema inmune desarrolla una fuerte
respuesta celular y humoral
Eliminacioacuten de la infeccioacuten
Sistema inmune laquoamigoraquo o laquoenemigoraquo
Adaptado de Moss Wj The Int J Biochemistry 20041380-1385
Proliferacioacuten
anormal
Defectuosa
presentacioacuten
antigeacutenica
Citoquinas
inmuno
moduladoras
Apoptosis de
linfocitos
Perfil Th2
Infeccioacuten y deplecioacuten Transinfeccioacuten de LT
Posibles mecanismos de inmunosupresioacuten
Sarampioacuten Complicaciones neuroloacutegicas
Enfermedad Encefalomielitis aguda diseminada (ADEM)
Encefalitis con cuerpos de inclusioacuten (MIBE)
Panencefalitis esclerosante subaguda (PEES)
Hospedador Normal Inmunosuprimido Normal
Edad de Infeccioacuten gt2 antildeos Indistinto lt 2 antildeos
Virus en cerebro No Si Si
Incidencia 11000 11000000
Patologiacutea Inflamacioacuten
desmielinizacioacuten
Cuerpos de inclusioacuten
Cuerpos de inclusioacuten inflamacioacuten
Curso Monofaacutesico semanas Progresivo meses Progresivo antildeos
Tutoriacutea Seminario Nro 2
bull Problema 1
bull Ud comenzoacute a trabajar recientemente en el Ministerio de Salud de la Nacioacuten como meacutedico epidemioacutelogo Junto a sus colegas realizoacute un anaacutelisis retrospectivo de los datos recabados a partir de fichas de denuncia epidemioloacutegica y confeccionoacute el siguiente graacutefico
bull Discuta con su tutor queacute concluye a partir del mismo
Responda Verdadero o Falso seguacuten corresponda
bull El mayor nuacutemero de casos se observa durante los meses de invierno ya que el virus no sobrevive a temperaturas templadas o elevadas
bull Las pandemias por virus influenza pueden ser ocasionadas uacutenicamente por el geacutenero A ya que es el uacutenico que posee un genoma segmentado
bull La morbimortalidad de los adultos mayores de 60 antildeos que padecieron infeccioacuten respiratoria por virus influenza A H1N1 en el antildeo 2009 fue menor que en otros grupos etarios ya que la inmunosenescencia actuoacute como factor protector evitando el dantildeo por la respuesta inmune exacerbada
bull La erradicacioacuten del virus influenza es posible si la vacunacioacuten fuera masiva y no se limitara a grupos de riesgo
bull Cuando se produce un salto de especie no existe re asociacioacuten genoacutemica la virulencia de la infeccioacuten seraacute muy alta pero la patogenicidad de la misma seraacute limitada
Problema 2 bull La miocarditis de etiologiacutea infecciosa es una patologiacutea de extremada
gravedad Se ha comprobado que en etapas tardiacuteas de su evolucioacuten un predictor de riesgo fidedigno es el grado de fibrosis miocaacuterdica Esta uacuteltima es directamente proporcional al nivel de afectacioacuten de la contractilidad cardiaca y la disfuncioacuten ventricular
bull Existen datos recientes que ponen de manifiesto el rol protector que tienen los linfoctios Treg en procesos fibrogeacutenicos haciendo sumamente atractivo estudiar su comportamiento durante el curso de las miocarditis de origen viral
bull Con dicha finalidad se llevaron a cabo los siguientes experimentos en ratones
bull Se seleccionaron 20 ratones a los cuales se les inyecta viacutea intra
peritoneal coxsackie virus B3 (CVB3) bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica entre la semana 0 y la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les inyectoacute por viacutea intraperitoneal anti-CD25+ para simular una deplecioacuten del pool de linfocitos Treg
bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore
una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x10⁶ linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3
bull A continuacioacuten se midioacute la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una
conclusioacuten
bull De los 20 ratones originales se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x106
linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3 Una hora antes de la infeccioacuten con CVB3 se les infundioacute ademaacutes anti-IL 10 (dos veces por semana durante 4 semanas)
bull Se prosiguioacute la medicioacuten de la fibrosis miocaacuterdica desde la semana 0 a la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
Elabore junto a su tutor las conclusiones finales de este experimento iquestCoacutemo cree que se comportaraacuten los siguientes factores celulares en
el transcurso de una miocarditis viral
bull
bull Vincule los elementos de una y otra columna seguacuten considere adecuado bull Linfocitos B bull NK bull Linfocitos Citotoacutexicos bull Linfocitos T reg bull Linfocitos T helper 1 bull Linfocitos T helper 2 bull
ndash Efectores de la inmunidad celular provoca apoptosis de ceacutelulas infectadas en etapas tardiacuteas de la infeccioacuten
ndash Suprimen inflamacioacuten liberando citoquinas como IL10 ndash Producen anticuerpos especiacuteficos indispensables para lograr la eliminacioacuten viral ndash Reconocen y eliminan ceacutelulas infectadas en etapas agudas de la infeccioacuten ndash Asociados a respuesta inmune humoral ndash Asociados a respuesta inmune celular mediada por INF
Problema 3
bull En el antildeo 2009 Ud se encuentra trabajando en un hospital del Noreste Argentino y recibe en su guardia a un nintildeo de 3 antildeos de edad que presenta la siguiente sintomatologiacutea
bull Dolor abdominal signos de deshidratacioacuten grave voacutemitos fiebre y diarrea acuosa de 3 diacuteas de evolucioacuten
bull Se decide internarlo por el cuadro de deshidratacioacuten que presenta La madre reporta que recientemente el hermano mayor habiacutea padecido diarreas aunque con menor cuantiacutea
bull iquestQueacute agentes pueden estar ocasionando esta sintomatologiacutea bull iquestCuaacutel es el agente viral maacutes importante como productor de diarreas
en menores de 5 antildeos bull iquestCoacutemo se produce la transmisioacuten de esta virosis
Describa brevemente la estructura del virus
iquestCuaacuteles son los mecanismos que utilizan los rotavirus para producir dantildentildeo tisular
Figura 1
Figura 2
Figura 1 Mecanismo potencial de la patogeacutenesis e inmunidad por rotavirus (Adaptado de Angel et al Nature Reviews Microbiology 2007)
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
en el metabolismo de proteiacutenas de membrana induciendo malabsorcioacuten o diarrea osmoacutetica
bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
bull Durante la transcitosis la IgA secretoria puede actuar sobre la replicacioacuten virall
bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Sepsis generalizada por enterovirus
Exantema maacuteculo-papular por EV
Enfermedad Mano-pie-boca por Coxsackie A16
Conjuntivitis hemorraacutegica por EV70
Enfermedad Paraliacutetica por Polio
MIOCARDITIS
POLIOMIELITIS
MENINGITIS
Ag de caacutepside
de polio en
motoneuronas
del asta anterior
izquierda
(modelo
murino)
Deteccioacuten de RNA de polio en ceacutelulas del
asta anterior de meacutedula espinal
Infiltrado
inflamatorio
POLIO
Miocito dantildeado
(Apoptosis) PIE-MANO -BOCA
Diseminacioacuten por viacutea hemaacutetica
Diseminacioacuten viacutea SNC
3 hipoacutetesis
1) Pasaje directo del virus a traveacutes de la BBB despueacutes de la viremia
2) Via axonal retrograda por axones desde musculos a medula espinal y cerebro 3) Caballo de Troya entrada a SNC en ceacutelulas del linaje inmune infectadas
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Patogeacutenesis a nivel celular
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Ceacutelulas NO infectadas
Ceacutelulas infectadas
Patogeacutenesis a nivel celular
Virus Polio Erradicacioacuten
Antildeo 2016
Infecciones virales con viacutea de entrada respiratoria
Sincicial respiratorio
Adenovirus Metapneumovirus humano
Rinovirus Influenza Parainfluenza
Sarampioacuten Parvovirus B19
Infecciones virales con viacutea de entrada respiratoria
Virus influenza
Familia Orthomyxoviridae Geacuteneros bull Influenzavirus A bull Influenzavirus B bull Influenzavirus C bull Thogotovirus
Hemaglutinina H1-H16 Neuraminidasa N1-N9
Envoltura derivada de la membrana celular
Proteiacutenas no
estructurales
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Virus influenza
Neuraminidasa
Hemaglutinina
Tomado de reactomeorg DOI 103180REACT_61453
Receptores y ciclo de replicacioacuten
Bajo pH activa el
canal M2 y los
protones entran al
virioacuten
Bajo pH cambios conformacionales
de la HA que llevan a la fusioacuten con la
membrana
Liberacioacuten de las
RNPs al
citoplasma y
transporte al
nuacutecleo
Robert A Lamb and Robert M Krugs Orthomyxoviridae The
Viruses and Their Replication in Fields Virology Lippincott-Raven
Publishers 1996
Desnudamiento Rol de M2 (canal ioacutenico)
Amantadina
Oseltamivir
Zanamavir
Moscona A N Engl J Med 20053531363-1373
Canal M2
Blancos de accioacuten de antivirales
Entrada Salida
Enfermedades
Faringitis
Laringotraqueobronquitis
Bronquiolitis
Bronquitis
Neumoniacutea
Influenza Cuadros cliacutenicos
Alessandro Boianell et al Viruses 2015 Oct 7(10) 5274ndash5304
Entrada diseminacioacuten y eliminacioacuten
Virus influenza patogeacutenesis a nivel celular
Short KR et al Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Patogeacutenesis rol
de ceacutelulas alveolares epiteliales y endoteliales
Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Bosch et al (2013) PLOS Pathogens 9(1) e1003057
Influenza Patogeacutenesis
CAMBIOS MENORES (drift) por mutaciones puntuales en el genoma eventos estacionales
CAMBIOS MAYORES (shift) por reasociacioacuten de segmentos genoacutemicos eventos pandeacutemicos
Virus influenza mecanismos de variabilidad
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Vacuna anti-influenza
Cambios Menores (drift) Cambios Mayores (shift)
Evolucioacuten del virus influenza
Casos humanos por H1N1
desde virus triple re-asociado
porcino
Casos humanos por H1N1
(triple + influenza A porcino
euroasiaacutetico)
Porcino claacutesico (linaje americano)
Aviar (linaje americano)
Estacional (H3N2)
Porcino (linaje euroasiaacutetico)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
Epideacutemico en cerdos (interhumana
poco eficiente)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
No epideacutemico en cerdos (transmisioacuten
interhumana eficiente)
Virus influenza A (H1N1v) la pandemia de 2009
Exantemas Sarampioacuten Rubeacuteola Parvovirus
Entrada
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus
Virus Juniacuten
Hantavirus
Exantemas
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus B19
(Erythrovirus)
SPH Hantavirus
Diseminacioacuten
sanguiacutenea
Parotiditis
fiebre
hemorraacutegica
argentina
Infecciones sisteacutemicas con ingreso respiratorio
Virus Sarampioacuten
Argentina no presenta casos autoacutectonos desde el antildeo 2000 desde 2009 se han registrado casos importados uacuteltimo brote en el antildeo 2010 (2 casos importados y 15 relacionados a la importacioacuten )
Nuacutemero de casos reportados de sarampioacuten (septiembre 2001-febrero 2016)
Virus Sarampioacuten Importancia en Salud Puacuteblica
Estructura de la partiacutecula viral
Familia Paramyxoviridae Geacutenero Morbillivirus
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
CD150 (SLAM) nectin4
(Vacunas)
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
Ciclo de replicacioacuten
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Siacutentomas cliacutenicos
Replicacioacuten viral
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune I
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Respuesta inmune
Respuesta de citoquinas
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune II
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Cuadro cliacutenico
Exantema maculopapular
Manchas de Koplik
Cuadro cliacutenico
Acumulacioacuten de ceacutelulas mononucleares
Griffin DE FEMS Microbiol Rev 2012 36649-662
No
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Receptores
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten temprana
Etapas de la infeccioacuten
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten tardiacutea Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Tipos celulares infectados
Ceacutelulas del sistema inmune son permisivas a
la infeccioacuten por sarampioacuten
Inmunosupresioacuten
El sistema inmune desarrolla una fuerte
respuesta celular y humoral
Eliminacioacuten de la infeccioacuten
Sistema inmune laquoamigoraquo o laquoenemigoraquo
Adaptado de Moss Wj The Int J Biochemistry 20041380-1385
Proliferacioacuten
anormal
Defectuosa
presentacioacuten
antigeacutenica
Citoquinas
inmuno
moduladoras
Apoptosis de
linfocitos
Perfil Th2
Infeccioacuten y deplecioacuten Transinfeccioacuten de LT
Posibles mecanismos de inmunosupresioacuten
Sarampioacuten Complicaciones neuroloacutegicas
Enfermedad Encefalomielitis aguda diseminada (ADEM)
Encefalitis con cuerpos de inclusioacuten (MIBE)
Panencefalitis esclerosante subaguda (PEES)
Hospedador Normal Inmunosuprimido Normal
Edad de Infeccioacuten gt2 antildeos Indistinto lt 2 antildeos
Virus en cerebro No Si Si
Incidencia 11000 11000000
Patologiacutea Inflamacioacuten
desmielinizacioacuten
Cuerpos de inclusioacuten
Cuerpos de inclusioacuten inflamacioacuten
Curso Monofaacutesico semanas Progresivo meses Progresivo antildeos
Tutoriacutea Seminario Nro 2
bull Problema 1
bull Ud comenzoacute a trabajar recientemente en el Ministerio de Salud de la Nacioacuten como meacutedico epidemioacutelogo Junto a sus colegas realizoacute un anaacutelisis retrospectivo de los datos recabados a partir de fichas de denuncia epidemioloacutegica y confeccionoacute el siguiente graacutefico
bull Discuta con su tutor queacute concluye a partir del mismo
Responda Verdadero o Falso seguacuten corresponda
bull El mayor nuacutemero de casos se observa durante los meses de invierno ya que el virus no sobrevive a temperaturas templadas o elevadas
bull Las pandemias por virus influenza pueden ser ocasionadas uacutenicamente por el geacutenero A ya que es el uacutenico que posee un genoma segmentado
bull La morbimortalidad de los adultos mayores de 60 antildeos que padecieron infeccioacuten respiratoria por virus influenza A H1N1 en el antildeo 2009 fue menor que en otros grupos etarios ya que la inmunosenescencia actuoacute como factor protector evitando el dantildeo por la respuesta inmune exacerbada
bull La erradicacioacuten del virus influenza es posible si la vacunacioacuten fuera masiva y no se limitara a grupos de riesgo
bull Cuando se produce un salto de especie no existe re asociacioacuten genoacutemica la virulencia de la infeccioacuten seraacute muy alta pero la patogenicidad de la misma seraacute limitada
Problema 2 bull La miocarditis de etiologiacutea infecciosa es una patologiacutea de extremada
gravedad Se ha comprobado que en etapas tardiacuteas de su evolucioacuten un predictor de riesgo fidedigno es el grado de fibrosis miocaacuterdica Esta uacuteltima es directamente proporcional al nivel de afectacioacuten de la contractilidad cardiaca y la disfuncioacuten ventricular
bull Existen datos recientes que ponen de manifiesto el rol protector que tienen los linfoctios Treg en procesos fibrogeacutenicos haciendo sumamente atractivo estudiar su comportamiento durante el curso de las miocarditis de origen viral
bull Con dicha finalidad se llevaron a cabo los siguientes experimentos en ratones
bull Se seleccionaron 20 ratones a los cuales se les inyecta viacutea intra
peritoneal coxsackie virus B3 (CVB3) bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica entre la semana 0 y la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les inyectoacute por viacutea intraperitoneal anti-CD25+ para simular una deplecioacuten del pool de linfocitos Treg
bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore
una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x10⁶ linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3
bull A continuacioacuten se midioacute la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una
conclusioacuten
bull De los 20 ratones originales se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x106
linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3 Una hora antes de la infeccioacuten con CVB3 se les infundioacute ademaacutes anti-IL 10 (dos veces por semana durante 4 semanas)
bull Se prosiguioacute la medicioacuten de la fibrosis miocaacuterdica desde la semana 0 a la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
Elabore junto a su tutor las conclusiones finales de este experimento iquestCoacutemo cree que se comportaraacuten los siguientes factores celulares en
el transcurso de una miocarditis viral
bull
bull Vincule los elementos de una y otra columna seguacuten considere adecuado bull Linfocitos B bull NK bull Linfocitos Citotoacutexicos bull Linfocitos T reg bull Linfocitos T helper 1 bull Linfocitos T helper 2 bull
ndash Efectores de la inmunidad celular provoca apoptosis de ceacutelulas infectadas en etapas tardiacuteas de la infeccioacuten
ndash Suprimen inflamacioacuten liberando citoquinas como IL10 ndash Producen anticuerpos especiacuteficos indispensables para lograr la eliminacioacuten viral ndash Reconocen y eliminan ceacutelulas infectadas en etapas agudas de la infeccioacuten ndash Asociados a respuesta inmune humoral ndash Asociados a respuesta inmune celular mediada por INF
Problema 3
bull En el antildeo 2009 Ud se encuentra trabajando en un hospital del Noreste Argentino y recibe en su guardia a un nintildeo de 3 antildeos de edad que presenta la siguiente sintomatologiacutea
bull Dolor abdominal signos de deshidratacioacuten grave voacutemitos fiebre y diarrea acuosa de 3 diacuteas de evolucioacuten
bull Se decide internarlo por el cuadro de deshidratacioacuten que presenta La madre reporta que recientemente el hermano mayor habiacutea padecido diarreas aunque con menor cuantiacutea
bull iquestQueacute agentes pueden estar ocasionando esta sintomatologiacutea bull iquestCuaacutel es el agente viral maacutes importante como productor de diarreas
en menores de 5 antildeos bull iquestCoacutemo se produce la transmisioacuten de esta virosis
Describa brevemente la estructura del virus
iquestCuaacuteles son los mecanismos que utilizan los rotavirus para producir dantildentildeo tisular
Figura 1
Figura 2
Figura 1 Mecanismo potencial de la patogeacutenesis e inmunidad por rotavirus (Adaptado de Angel et al Nature Reviews Microbiology 2007)
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
en el metabolismo de proteiacutenas de membrana induciendo malabsorcioacuten o diarrea osmoacutetica
bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
bull Durante la transcitosis la IgA secretoria puede actuar sobre la replicacioacuten virall
bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Sepsis generalizada por enterovirus
Exantema maacuteculo-papular por EV
Enfermedad Mano-pie-boca por Coxsackie A16
Conjuntivitis hemorraacutegica por EV70
Enfermedad Paraliacutetica por Polio
MIOCARDITIS
POLIOMIELITIS
MENINGITIS
Ag de caacutepside
de polio en
motoneuronas
del asta anterior
izquierda
(modelo
murino)
Deteccioacuten de RNA de polio en ceacutelulas del
asta anterior de meacutedula espinal
Infiltrado
inflamatorio
POLIO
Miocito dantildeado
(Apoptosis) PIE-MANO -BOCA
Diseminacioacuten por viacutea hemaacutetica
Diseminacioacuten viacutea SNC
3 hipoacutetesis
1) Pasaje directo del virus a traveacutes de la BBB despueacutes de la viremia
2) Via axonal retrograda por axones desde musculos a medula espinal y cerebro 3) Caballo de Troya entrada a SNC en ceacutelulas del linaje inmune infectadas
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Patogeacutenesis a nivel celular
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Ceacutelulas NO infectadas
Ceacutelulas infectadas
Patogeacutenesis a nivel celular
Virus Polio Erradicacioacuten
Antildeo 2016
Infecciones virales con viacutea de entrada respiratoria
Sincicial respiratorio
Adenovirus Metapneumovirus humano
Rinovirus Influenza Parainfluenza
Sarampioacuten Parvovirus B19
Infecciones virales con viacutea de entrada respiratoria
Virus influenza
Familia Orthomyxoviridae Geacuteneros bull Influenzavirus A bull Influenzavirus B bull Influenzavirus C bull Thogotovirus
Hemaglutinina H1-H16 Neuraminidasa N1-N9
Envoltura derivada de la membrana celular
Proteiacutenas no
estructurales
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Virus influenza
Neuraminidasa
Hemaglutinina
Tomado de reactomeorg DOI 103180REACT_61453
Receptores y ciclo de replicacioacuten
Bajo pH activa el
canal M2 y los
protones entran al
virioacuten
Bajo pH cambios conformacionales
de la HA que llevan a la fusioacuten con la
membrana
Liberacioacuten de las
RNPs al
citoplasma y
transporte al
nuacutecleo
Robert A Lamb and Robert M Krugs Orthomyxoviridae The
Viruses and Their Replication in Fields Virology Lippincott-Raven
Publishers 1996
Desnudamiento Rol de M2 (canal ioacutenico)
Amantadina
Oseltamivir
Zanamavir
Moscona A N Engl J Med 20053531363-1373
Canal M2
Blancos de accioacuten de antivirales
Entrada Salida
Enfermedades
Faringitis
Laringotraqueobronquitis
Bronquiolitis
Bronquitis
Neumoniacutea
Influenza Cuadros cliacutenicos
Alessandro Boianell et al Viruses 2015 Oct 7(10) 5274ndash5304
Entrada diseminacioacuten y eliminacioacuten
Virus influenza patogeacutenesis a nivel celular
Short KR et al Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Patogeacutenesis rol
de ceacutelulas alveolares epiteliales y endoteliales
Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Bosch et al (2013) PLOS Pathogens 9(1) e1003057
Influenza Patogeacutenesis
CAMBIOS MENORES (drift) por mutaciones puntuales en el genoma eventos estacionales
CAMBIOS MAYORES (shift) por reasociacioacuten de segmentos genoacutemicos eventos pandeacutemicos
Virus influenza mecanismos de variabilidad
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Vacuna anti-influenza
Cambios Menores (drift) Cambios Mayores (shift)
Evolucioacuten del virus influenza
Casos humanos por H1N1
desde virus triple re-asociado
porcino
Casos humanos por H1N1
(triple + influenza A porcino
euroasiaacutetico)
Porcino claacutesico (linaje americano)
Aviar (linaje americano)
Estacional (H3N2)
Porcino (linaje euroasiaacutetico)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
Epideacutemico en cerdos (interhumana
poco eficiente)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
No epideacutemico en cerdos (transmisioacuten
interhumana eficiente)
Virus influenza A (H1N1v) la pandemia de 2009
Exantemas Sarampioacuten Rubeacuteola Parvovirus
Entrada
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus
Virus Juniacuten
Hantavirus
Exantemas
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus B19
(Erythrovirus)
SPH Hantavirus
Diseminacioacuten
sanguiacutenea
Parotiditis
fiebre
hemorraacutegica
argentina
Infecciones sisteacutemicas con ingreso respiratorio
Virus Sarampioacuten
Argentina no presenta casos autoacutectonos desde el antildeo 2000 desde 2009 se han registrado casos importados uacuteltimo brote en el antildeo 2010 (2 casos importados y 15 relacionados a la importacioacuten )
Nuacutemero de casos reportados de sarampioacuten (septiembre 2001-febrero 2016)
Virus Sarampioacuten Importancia en Salud Puacuteblica
Estructura de la partiacutecula viral
Familia Paramyxoviridae Geacutenero Morbillivirus
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
CD150 (SLAM) nectin4
(Vacunas)
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
Ciclo de replicacioacuten
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Siacutentomas cliacutenicos
Replicacioacuten viral
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune I
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Respuesta inmune
Respuesta de citoquinas
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune II
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Cuadro cliacutenico
Exantema maculopapular
Manchas de Koplik
Cuadro cliacutenico
Acumulacioacuten de ceacutelulas mononucleares
Griffin DE FEMS Microbiol Rev 2012 36649-662
No
yce
RS
Tre
nd
s u
n M
icro
bio
logy
20
12
2
04
29
-43
9
Receptores
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten temprana
Etapas de la infeccioacuten
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten tardiacutea Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Tipos celulares infectados
Ceacutelulas del sistema inmune son permisivas a
la infeccioacuten por sarampioacuten
Inmunosupresioacuten
El sistema inmune desarrolla una fuerte
respuesta celular y humoral
Eliminacioacuten de la infeccioacuten
Sistema inmune laquoamigoraquo o laquoenemigoraquo
Adaptado de Moss Wj The Int J Biochemistry 20041380-1385
Proliferacioacuten
anormal
Defectuosa
presentacioacuten
antigeacutenica
Citoquinas
inmuno
moduladoras
Apoptosis de
linfocitos
Perfil Th2
Infeccioacuten y deplecioacuten Transinfeccioacuten de LT
Posibles mecanismos de inmunosupresioacuten
Sarampioacuten Complicaciones neuroloacutegicas
Enfermedad Encefalomielitis aguda diseminada (ADEM)
Encefalitis con cuerpos de inclusioacuten (MIBE)
Panencefalitis esclerosante subaguda (PEES)
Hospedador Normal Inmunosuprimido Normal
Edad de Infeccioacuten gt2 antildeos Indistinto lt 2 antildeos
Virus en cerebro No Si Si
Incidencia 11000 11000000
Patologiacutea Inflamacioacuten
desmielinizacioacuten
Cuerpos de inclusioacuten
Cuerpos de inclusioacuten inflamacioacuten
Curso Monofaacutesico semanas Progresivo meses Progresivo antildeos
Tutoriacutea Seminario Nro 2
bull Problema 1
bull Ud comenzoacute a trabajar recientemente en el Ministerio de Salud de la Nacioacuten como meacutedico epidemioacutelogo Junto a sus colegas realizoacute un anaacutelisis retrospectivo de los datos recabados a partir de fichas de denuncia epidemioloacutegica y confeccionoacute el siguiente graacutefico
bull Discuta con su tutor queacute concluye a partir del mismo
Responda Verdadero o Falso seguacuten corresponda
bull El mayor nuacutemero de casos se observa durante los meses de invierno ya que el virus no sobrevive a temperaturas templadas o elevadas
bull Las pandemias por virus influenza pueden ser ocasionadas uacutenicamente por el geacutenero A ya que es el uacutenico que posee un genoma segmentado
bull La morbimortalidad de los adultos mayores de 60 antildeos que padecieron infeccioacuten respiratoria por virus influenza A H1N1 en el antildeo 2009 fue menor que en otros grupos etarios ya que la inmunosenescencia actuoacute como factor protector evitando el dantildeo por la respuesta inmune exacerbada
bull La erradicacioacuten del virus influenza es posible si la vacunacioacuten fuera masiva y no se limitara a grupos de riesgo
bull Cuando se produce un salto de especie no existe re asociacioacuten genoacutemica la virulencia de la infeccioacuten seraacute muy alta pero la patogenicidad de la misma seraacute limitada
Problema 2 bull La miocarditis de etiologiacutea infecciosa es una patologiacutea de extremada
gravedad Se ha comprobado que en etapas tardiacuteas de su evolucioacuten un predictor de riesgo fidedigno es el grado de fibrosis miocaacuterdica Esta uacuteltima es directamente proporcional al nivel de afectacioacuten de la contractilidad cardiaca y la disfuncioacuten ventricular
bull Existen datos recientes que ponen de manifiesto el rol protector que tienen los linfoctios Treg en procesos fibrogeacutenicos haciendo sumamente atractivo estudiar su comportamiento durante el curso de las miocarditis de origen viral
bull Con dicha finalidad se llevaron a cabo los siguientes experimentos en ratones
bull Se seleccionaron 20 ratones a los cuales se les inyecta viacutea intra
peritoneal coxsackie virus B3 (CVB3) bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica entre la semana 0 y la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les inyectoacute por viacutea intraperitoneal anti-CD25+ para simular una deplecioacuten del pool de linfocitos Treg
bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore
una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x10⁶ linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3
bull A continuacioacuten se midioacute la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una
conclusioacuten
bull De los 20 ratones originales se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x106
linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3 Una hora antes de la infeccioacuten con CVB3 se les infundioacute ademaacutes anti-IL 10 (dos veces por semana durante 4 semanas)
bull Se prosiguioacute la medicioacuten de la fibrosis miocaacuterdica desde la semana 0 a la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
Elabore junto a su tutor las conclusiones finales de este experimento iquestCoacutemo cree que se comportaraacuten los siguientes factores celulares en
el transcurso de una miocarditis viral
bull
bull Vincule los elementos de una y otra columna seguacuten considere adecuado bull Linfocitos B bull NK bull Linfocitos Citotoacutexicos bull Linfocitos T reg bull Linfocitos T helper 1 bull Linfocitos T helper 2 bull
ndash Efectores de la inmunidad celular provoca apoptosis de ceacutelulas infectadas en etapas tardiacuteas de la infeccioacuten
ndash Suprimen inflamacioacuten liberando citoquinas como IL10 ndash Producen anticuerpos especiacuteficos indispensables para lograr la eliminacioacuten viral ndash Reconocen y eliminan ceacutelulas infectadas en etapas agudas de la infeccioacuten ndash Asociados a respuesta inmune humoral ndash Asociados a respuesta inmune celular mediada por INF
Problema 3
bull En el antildeo 2009 Ud se encuentra trabajando en un hospital del Noreste Argentino y recibe en su guardia a un nintildeo de 3 antildeos de edad que presenta la siguiente sintomatologiacutea
bull Dolor abdominal signos de deshidratacioacuten grave voacutemitos fiebre y diarrea acuosa de 3 diacuteas de evolucioacuten
bull Se decide internarlo por el cuadro de deshidratacioacuten que presenta La madre reporta que recientemente el hermano mayor habiacutea padecido diarreas aunque con menor cuantiacutea
bull iquestQueacute agentes pueden estar ocasionando esta sintomatologiacutea bull iquestCuaacutel es el agente viral maacutes importante como productor de diarreas
en menores de 5 antildeos bull iquestCoacutemo se produce la transmisioacuten de esta virosis
Describa brevemente la estructura del virus
iquestCuaacuteles son los mecanismos que utilizan los rotavirus para producir dantildentildeo tisular
Figura 1
Figura 2
Figura 1 Mecanismo potencial de la patogeacutenesis e inmunidad por rotavirus (Adaptado de Angel et al Nature Reviews Microbiology 2007)
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
en el metabolismo de proteiacutenas de membrana induciendo malabsorcioacuten o diarrea osmoacutetica
bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
bull Durante la transcitosis la IgA secretoria puede actuar sobre la replicacioacuten virall
bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Sepsis generalizada por enterovirus
Exantema maacuteculo-papular por EV
Enfermedad Mano-pie-boca por Coxsackie A16
Conjuntivitis hemorraacutegica por EV70
Enfermedad Paraliacutetica por Polio
MIOCARDITIS
POLIOMIELITIS
MENINGITIS
Ag de caacutepside
de polio en
motoneuronas
del asta anterior
izquierda
(modelo
murino)
Deteccioacuten de RNA de polio en ceacutelulas del
asta anterior de meacutedula espinal
Infiltrado
inflamatorio
POLIO
Miocito dantildeado
(Apoptosis) PIE-MANO -BOCA
Diseminacioacuten por viacutea hemaacutetica
Diseminacioacuten viacutea SNC
3 hipoacutetesis
1) Pasaje directo del virus a traveacutes de la BBB despueacutes de la viremia
2) Via axonal retrograda por axones desde musculos a medula espinal y cerebro 3) Caballo de Troya entrada a SNC en ceacutelulas del linaje inmune infectadas
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Patogeacutenesis a nivel celular
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Ceacutelulas NO infectadas
Ceacutelulas infectadas
Patogeacutenesis a nivel celular
Virus Polio Erradicacioacuten
Antildeo 2016
Infecciones virales con viacutea de entrada respiratoria
Sincicial respiratorio
Adenovirus Metapneumovirus humano
Rinovirus Influenza Parainfluenza
Sarampioacuten Parvovirus B19
Infecciones virales con viacutea de entrada respiratoria
Virus influenza
Familia Orthomyxoviridae Geacuteneros bull Influenzavirus A bull Influenzavirus B bull Influenzavirus C bull Thogotovirus
Hemaglutinina H1-H16 Neuraminidasa N1-N9
Envoltura derivada de la membrana celular
Proteiacutenas no
estructurales
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Virus influenza
Neuraminidasa
Hemaglutinina
Tomado de reactomeorg DOI 103180REACT_61453
Receptores y ciclo de replicacioacuten
Bajo pH activa el
canal M2 y los
protones entran al
virioacuten
Bajo pH cambios conformacionales
de la HA que llevan a la fusioacuten con la
membrana
Liberacioacuten de las
RNPs al
citoplasma y
transporte al
nuacutecleo
Robert A Lamb and Robert M Krugs Orthomyxoviridae The
Viruses and Their Replication in Fields Virology Lippincott-Raven
Publishers 1996
Desnudamiento Rol de M2 (canal ioacutenico)
Amantadina
Oseltamivir
Zanamavir
Moscona A N Engl J Med 20053531363-1373
Canal M2
Blancos de accioacuten de antivirales
Entrada Salida
Enfermedades
Faringitis
Laringotraqueobronquitis
Bronquiolitis
Bronquitis
Neumoniacutea
Influenza Cuadros cliacutenicos
Alessandro Boianell et al Viruses 2015 Oct 7(10) 5274ndash5304
Entrada diseminacioacuten y eliminacioacuten
Virus influenza patogeacutenesis a nivel celular
Short KR et al Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Patogeacutenesis rol
de ceacutelulas alveolares epiteliales y endoteliales
Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Bosch et al (2013) PLOS Pathogens 9(1) e1003057
Influenza Patogeacutenesis
CAMBIOS MENORES (drift) por mutaciones puntuales en el genoma eventos estacionales
CAMBIOS MAYORES (shift) por reasociacioacuten de segmentos genoacutemicos eventos pandeacutemicos
Virus influenza mecanismos de variabilidad
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Vacuna anti-influenza
Cambios Menores (drift) Cambios Mayores (shift)
Evolucioacuten del virus influenza
Casos humanos por H1N1
desde virus triple re-asociado
porcino
Casos humanos por H1N1
(triple + influenza A porcino
euroasiaacutetico)
Porcino claacutesico (linaje americano)
Aviar (linaje americano)
Estacional (H3N2)
Porcino (linaje euroasiaacutetico)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
Epideacutemico en cerdos (interhumana
poco eficiente)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
No epideacutemico en cerdos (transmisioacuten
interhumana eficiente)
Virus influenza A (H1N1v) la pandemia de 2009
Exantemas Sarampioacuten Rubeacuteola Parvovirus
Entrada
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus
Virus Juniacuten
Hantavirus
Exantemas
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus B19
(Erythrovirus)
SPH Hantavirus
Diseminacioacuten
sanguiacutenea
Parotiditis
fiebre
hemorraacutegica
argentina
Infecciones sisteacutemicas con ingreso respiratorio
Virus Sarampioacuten
Argentina no presenta casos autoacutectonos desde el antildeo 2000 desde 2009 se han registrado casos importados uacuteltimo brote en el antildeo 2010 (2 casos importados y 15 relacionados a la importacioacuten )
Nuacutemero de casos reportados de sarampioacuten (septiembre 2001-febrero 2016)
Virus Sarampioacuten Importancia en Salud Puacuteblica
Estructura de la partiacutecula viral
Familia Paramyxoviridae Geacutenero Morbillivirus
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
CD150 (SLAM) nectin4
(Vacunas)
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
Ciclo de replicacioacuten
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Siacutentomas cliacutenicos
Replicacioacuten viral
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune I
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Respuesta inmune
Respuesta de citoquinas
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune II
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Cuadro cliacutenico
Exantema maculopapular
Manchas de Koplik
Cuadro cliacutenico
Acumulacioacuten de ceacutelulas mononucleares
Griffin DE FEMS Microbiol Rev 2012 36649-662
No
yce
RS
Tre
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n M
icro
bio
logy
20
12
2
04
29
-43
9
Receptores
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten temprana
Etapas de la infeccioacuten
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten tardiacutea Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Tipos celulares infectados
Ceacutelulas del sistema inmune son permisivas a
la infeccioacuten por sarampioacuten
Inmunosupresioacuten
El sistema inmune desarrolla una fuerte
respuesta celular y humoral
Eliminacioacuten de la infeccioacuten
Sistema inmune laquoamigoraquo o laquoenemigoraquo
Adaptado de Moss Wj The Int J Biochemistry 20041380-1385
Proliferacioacuten
anormal
Defectuosa
presentacioacuten
antigeacutenica
Citoquinas
inmuno
moduladoras
Apoptosis de
linfocitos
Perfil Th2
Infeccioacuten y deplecioacuten Transinfeccioacuten de LT
Posibles mecanismos de inmunosupresioacuten
Sarampioacuten Complicaciones neuroloacutegicas
Enfermedad Encefalomielitis aguda diseminada (ADEM)
Encefalitis con cuerpos de inclusioacuten (MIBE)
Panencefalitis esclerosante subaguda (PEES)
Hospedador Normal Inmunosuprimido Normal
Edad de Infeccioacuten gt2 antildeos Indistinto lt 2 antildeos
Virus en cerebro No Si Si
Incidencia 11000 11000000
Patologiacutea Inflamacioacuten
desmielinizacioacuten
Cuerpos de inclusioacuten
Cuerpos de inclusioacuten inflamacioacuten
Curso Monofaacutesico semanas Progresivo meses Progresivo antildeos
Tutoriacutea Seminario Nro 2
bull Problema 1
bull Ud comenzoacute a trabajar recientemente en el Ministerio de Salud de la Nacioacuten como meacutedico epidemioacutelogo Junto a sus colegas realizoacute un anaacutelisis retrospectivo de los datos recabados a partir de fichas de denuncia epidemioloacutegica y confeccionoacute el siguiente graacutefico
bull Discuta con su tutor queacute concluye a partir del mismo
Responda Verdadero o Falso seguacuten corresponda
bull El mayor nuacutemero de casos se observa durante los meses de invierno ya que el virus no sobrevive a temperaturas templadas o elevadas
bull Las pandemias por virus influenza pueden ser ocasionadas uacutenicamente por el geacutenero A ya que es el uacutenico que posee un genoma segmentado
bull La morbimortalidad de los adultos mayores de 60 antildeos que padecieron infeccioacuten respiratoria por virus influenza A H1N1 en el antildeo 2009 fue menor que en otros grupos etarios ya que la inmunosenescencia actuoacute como factor protector evitando el dantildeo por la respuesta inmune exacerbada
bull La erradicacioacuten del virus influenza es posible si la vacunacioacuten fuera masiva y no se limitara a grupos de riesgo
bull Cuando se produce un salto de especie no existe re asociacioacuten genoacutemica la virulencia de la infeccioacuten seraacute muy alta pero la patogenicidad de la misma seraacute limitada
Problema 2 bull La miocarditis de etiologiacutea infecciosa es una patologiacutea de extremada
gravedad Se ha comprobado que en etapas tardiacuteas de su evolucioacuten un predictor de riesgo fidedigno es el grado de fibrosis miocaacuterdica Esta uacuteltima es directamente proporcional al nivel de afectacioacuten de la contractilidad cardiaca y la disfuncioacuten ventricular
bull Existen datos recientes que ponen de manifiesto el rol protector que tienen los linfoctios Treg en procesos fibrogeacutenicos haciendo sumamente atractivo estudiar su comportamiento durante el curso de las miocarditis de origen viral
bull Con dicha finalidad se llevaron a cabo los siguientes experimentos en ratones
bull Se seleccionaron 20 ratones a los cuales se les inyecta viacutea intra
peritoneal coxsackie virus B3 (CVB3) bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica entre la semana 0 y la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les inyectoacute por viacutea intraperitoneal anti-CD25+ para simular una deplecioacuten del pool de linfocitos Treg
bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore
una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x10⁶ linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3
bull A continuacioacuten se midioacute la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una
conclusioacuten
bull De los 20 ratones originales se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x106
linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3 Una hora antes de la infeccioacuten con CVB3 se les infundioacute ademaacutes anti-IL 10 (dos veces por semana durante 4 semanas)
bull Se prosiguioacute la medicioacuten de la fibrosis miocaacuterdica desde la semana 0 a la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
Elabore junto a su tutor las conclusiones finales de este experimento iquestCoacutemo cree que se comportaraacuten los siguientes factores celulares en
el transcurso de una miocarditis viral
bull
bull Vincule los elementos de una y otra columna seguacuten considere adecuado bull Linfocitos B bull NK bull Linfocitos Citotoacutexicos bull Linfocitos T reg bull Linfocitos T helper 1 bull Linfocitos T helper 2 bull
ndash Efectores de la inmunidad celular provoca apoptosis de ceacutelulas infectadas en etapas tardiacuteas de la infeccioacuten
ndash Suprimen inflamacioacuten liberando citoquinas como IL10 ndash Producen anticuerpos especiacuteficos indispensables para lograr la eliminacioacuten viral ndash Reconocen y eliminan ceacutelulas infectadas en etapas agudas de la infeccioacuten ndash Asociados a respuesta inmune humoral ndash Asociados a respuesta inmune celular mediada por INF
Problema 3
bull En el antildeo 2009 Ud se encuentra trabajando en un hospital del Noreste Argentino y recibe en su guardia a un nintildeo de 3 antildeos de edad que presenta la siguiente sintomatologiacutea
bull Dolor abdominal signos de deshidratacioacuten grave voacutemitos fiebre y diarrea acuosa de 3 diacuteas de evolucioacuten
bull Se decide internarlo por el cuadro de deshidratacioacuten que presenta La madre reporta que recientemente el hermano mayor habiacutea padecido diarreas aunque con menor cuantiacutea
bull iquestQueacute agentes pueden estar ocasionando esta sintomatologiacutea bull iquestCuaacutel es el agente viral maacutes importante como productor de diarreas
en menores de 5 antildeos bull iquestCoacutemo se produce la transmisioacuten de esta virosis
Describa brevemente la estructura del virus
iquestCuaacuteles son los mecanismos que utilizan los rotavirus para producir dantildentildeo tisular
Figura 1
Figura 2
Figura 1 Mecanismo potencial de la patogeacutenesis e inmunidad por rotavirus (Adaptado de Angel et al Nature Reviews Microbiology 2007)
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
en el metabolismo de proteiacutenas de membrana induciendo malabsorcioacuten o diarrea osmoacutetica
bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
bull Durante la transcitosis la IgA secretoria puede actuar sobre la replicacioacuten virall
bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
Meningitis Meningoencefalitis
POLIO CAV CBV EchoV EV
Miocarditis y Pericarditis
CAV CBV EchoV
Enfermedad Respiratoria POLIO CAV CBV EchoV EV
Siacutendrome
PIE-MANO-BOCA CAV EV71
Mialgia intercostal (pleurodinia
enfermedad de Bornholm) CBV
Diabetes mellitus tipo 1 CBV
Conjuntivitis
CAV EV70
Enterovirus Patogeacutenesis a nivel orgaacutenico
Herpangina CAV
Exantema CAV CBV EchoV
Orchitis CBV EchoV
Enfermedad Paralitica POLIO
Sepsis generalizada por enterovirus
Exantema maacuteculo-papular por EV
Enfermedad Mano-pie-boca por Coxsackie A16
Conjuntivitis hemorraacutegica por EV70
Enfermedad Paraliacutetica por Polio
MIOCARDITIS
POLIOMIELITIS
MENINGITIS
Ag de caacutepside
de polio en
motoneuronas
del asta anterior
izquierda
(modelo
murino)
Deteccioacuten de RNA de polio en ceacutelulas del
asta anterior de meacutedula espinal
Infiltrado
inflamatorio
POLIO
Miocito dantildeado
(Apoptosis) PIE-MANO -BOCA
Diseminacioacuten por viacutea hemaacutetica
Diseminacioacuten viacutea SNC
3 hipoacutetesis
1) Pasaje directo del virus a traveacutes de la BBB despueacutes de la viremia
2) Via axonal retrograda por axones desde musculos a medula espinal y cerebro 3) Caballo de Troya entrada a SNC en ceacutelulas del linaje inmune infectadas
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Patogeacutenesis a nivel celular
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Ceacutelulas NO infectadas
Ceacutelulas infectadas
Patogeacutenesis a nivel celular
Virus Polio Erradicacioacuten
Antildeo 2016
Infecciones virales con viacutea de entrada respiratoria
Sincicial respiratorio
Adenovirus Metapneumovirus humano
Rinovirus Influenza Parainfluenza
Sarampioacuten Parvovirus B19
Infecciones virales con viacutea de entrada respiratoria
Virus influenza
Familia Orthomyxoviridae Geacuteneros bull Influenzavirus A bull Influenzavirus B bull Influenzavirus C bull Thogotovirus
Hemaglutinina H1-H16 Neuraminidasa N1-N9
Envoltura derivada de la membrana celular
Proteiacutenas no
estructurales
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Virus influenza
Neuraminidasa
Hemaglutinina
Tomado de reactomeorg DOI 103180REACT_61453
Receptores y ciclo de replicacioacuten
Bajo pH activa el
canal M2 y los
protones entran al
virioacuten
Bajo pH cambios conformacionales
de la HA que llevan a la fusioacuten con la
membrana
Liberacioacuten de las
RNPs al
citoplasma y
transporte al
nuacutecleo
Robert A Lamb and Robert M Krugs Orthomyxoviridae The
Viruses and Their Replication in Fields Virology Lippincott-Raven
Publishers 1996
Desnudamiento Rol de M2 (canal ioacutenico)
Amantadina
Oseltamivir
Zanamavir
Moscona A N Engl J Med 20053531363-1373
Canal M2
Blancos de accioacuten de antivirales
Entrada Salida
Enfermedades
Faringitis
Laringotraqueobronquitis
Bronquiolitis
Bronquitis
Neumoniacutea
Influenza Cuadros cliacutenicos
Alessandro Boianell et al Viruses 2015 Oct 7(10) 5274ndash5304
Entrada diseminacioacuten y eliminacioacuten
Virus influenza patogeacutenesis a nivel celular
Short KR et al Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Patogeacutenesis rol
de ceacutelulas alveolares epiteliales y endoteliales
Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Bosch et al (2013) PLOS Pathogens 9(1) e1003057
Influenza Patogeacutenesis
CAMBIOS MENORES (drift) por mutaciones puntuales en el genoma eventos estacionales
CAMBIOS MAYORES (shift) por reasociacioacuten de segmentos genoacutemicos eventos pandeacutemicos
Virus influenza mecanismos de variabilidad
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Vacuna anti-influenza
Cambios Menores (drift) Cambios Mayores (shift)
Evolucioacuten del virus influenza
Casos humanos por H1N1
desde virus triple re-asociado
porcino
Casos humanos por H1N1
(triple + influenza A porcino
euroasiaacutetico)
Porcino claacutesico (linaje americano)
Aviar (linaje americano)
Estacional (H3N2)
Porcino (linaje euroasiaacutetico)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
Epideacutemico en cerdos (interhumana
poco eficiente)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
No epideacutemico en cerdos (transmisioacuten
interhumana eficiente)
Virus influenza A (H1N1v) la pandemia de 2009
Exantemas Sarampioacuten Rubeacuteola Parvovirus
Entrada
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus
Virus Juniacuten
Hantavirus
Exantemas
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus B19
(Erythrovirus)
SPH Hantavirus
Diseminacioacuten
sanguiacutenea
Parotiditis
fiebre
hemorraacutegica
argentina
Infecciones sisteacutemicas con ingreso respiratorio
Virus Sarampioacuten
Argentina no presenta casos autoacutectonos desde el antildeo 2000 desde 2009 se han registrado casos importados uacuteltimo brote en el antildeo 2010 (2 casos importados y 15 relacionados a la importacioacuten )
Nuacutemero de casos reportados de sarampioacuten (septiembre 2001-febrero 2016)
Virus Sarampioacuten Importancia en Salud Puacuteblica
Estructura de la partiacutecula viral
Familia Paramyxoviridae Geacutenero Morbillivirus
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
CD150 (SLAM) nectin4
(Vacunas)
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
Ciclo de replicacioacuten
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Siacutentomas cliacutenicos
Replicacioacuten viral
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune I
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Respuesta inmune
Respuesta de citoquinas
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune II
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Cuadro cliacutenico
Exantema maculopapular
Manchas de Koplik
Cuadro cliacutenico
Acumulacioacuten de ceacutelulas mononucleares
Griffin DE FEMS Microbiol Rev 2012 36649-662
No
yce
RS
Tre
nd
s u
n M
icro
bio
logy
20
12
2
04
29
-43
9
Receptores
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten temprana
Etapas de la infeccioacuten
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten tardiacutea Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Tipos celulares infectados
Ceacutelulas del sistema inmune son permisivas a
la infeccioacuten por sarampioacuten
Inmunosupresioacuten
El sistema inmune desarrolla una fuerte
respuesta celular y humoral
Eliminacioacuten de la infeccioacuten
Sistema inmune laquoamigoraquo o laquoenemigoraquo
Adaptado de Moss Wj The Int J Biochemistry 20041380-1385
Proliferacioacuten
anormal
Defectuosa
presentacioacuten
antigeacutenica
Citoquinas
inmuno
moduladoras
Apoptosis de
linfocitos
Perfil Th2
Infeccioacuten y deplecioacuten Transinfeccioacuten de LT
Posibles mecanismos de inmunosupresioacuten
Sarampioacuten Complicaciones neuroloacutegicas
Enfermedad Encefalomielitis aguda diseminada (ADEM)
Encefalitis con cuerpos de inclusioacuten (MIBE)
Panencefalitis esclerosante subaguda (PEES)
Hospedador Normal Inmunosuprimido Normal
Edad de Infeccioacuten gt2 antildeos Indistinto lt 2 antildeos
Virus en cerebro No Si Si
Incidencia 11000 11000000
Patologiacutea Inflamacioacuten
desmielinizacioacuten
Cuerpos de inclusioacuten
Cuerpos de inclusioacuten inflamacioacuten
Curso Monofaacutesico semanas Progresivo meses Progresivo antildeos
Tutoriacutea Seminario Nro 2
bull Problema 1
bull Ud comenzoacute a trabajar recientemente en el Ministerio de Salud de la Nacioacuten como meacutedico epidemioacutelogo Junto a sus colegas realizoacute un anaacutelisis retrospectivo de los datos recabados a partir de fichas de denuncia epidemioloacutegica y confeccionoacute el siguiente graacutefico
bull Discuta con su tutor queacute concluye a partir del mismo
Responda Verdadero o Falso seguacuten corresponda
bull El mayor nuacutemero de casos se observa durante los meses de invierno ya que el virus no sobrevive a temperaturas templadas o elevadas
bull Las pandemias por virus influenza pueden ser ocasionadas uacutenicamente por el geacutenero A ya que es el uacutenico que posee un genoma segmentado
bull La morbimortalidad de los adultos mayores de 60 antildeos que padecieron infeccioacuten respiratoria por virus influenza A H1N1 en el antildeo 2009 fue menor que en otros grupos etarios ya que la inmunosenescencia actuoacute como factor protector evitando el dantildeo por la respuesta inmune exacerbada
bull La erradicacioacuten del virus influenza es posible si la vacunacioacuten fuera masiva y no se limitara a grupos de riesgo
bull Cuando se produce un salto de especie no existe re asociacioacuten genoacutemica la virulencia de la infeccioacuten seraacute muy alta pero la patogenicidad de la misma seraacute limitada
Problema 2 bull La miocarditis de etiologiacutea infecciosa es una patologiacutea de extremada
gravedad Se ha comprobado que en etapas tardiacuteas de su evolucioacuten un predictor de riesgo fidedigno es el grado de fibrosis miocaacuterdica Esta uacuteltima es directamente proporcional al nivel de afectacioacuten de la contractilidad cardiaca y la disfuncioacuten ventricular
bull Existen datos recientes que ponen de manifiesto el rol protector que tienen los linfoctios Treg en procesos fibrogeacutenicos haciendo sumamente atractivo estudiar su comportamiento durante el curso de las miocarditis de origen viral
bull Con dicha finalidad se llevaron a cabo los siguientes experimentos en ratones
bull Se seleccionaron 20 ratones a los cuales se les inyecta viacutea intra
peritoneal coxsackie virus B3 (CVB3) bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica entre la semana 0 y la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les inyectoacute por viacutea intraperitoneal anti-CD25+ para simular una deplecioacuten del pool de linfocitos Treg
bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore
una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x10⁶ linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3
bull A continuacioacuten se midioacute la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una
conclusioacuten
bull De los 20 ratones originales se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x106
linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3 Una hora antes de la infeccioacuten con CVB3 se les infundioacute ademaacutes anti-IL 10 (dos veces por semana durante 4 semanas)
bull Se prosiguioacute la medicioacuten de la fibrosis miocaacuterdica desde la semana 0 a la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
Elabore junto a su tutor las conclusiones finales de este experimento iquestCoacutemo cree que se comportaraacuten los siguientes factores celulares en
el transcurso de una miocarditis viral
bull
bull Vincule los elementos de una y otra columna seguacuten considere adecuado bull Linfocitos B bull NK bull Linfocitos Citotoacutexicos bull Linfocitos T reg bull Linfocitos T helper 1 bull Linfocitos T helper 2 bull
ndash Efectores de la inmunidad celular provoca apoptosis de ceacutelulas infectadas en etapas tardiacuteas de la infeccioacuten
ndash Suprimen inflamacioacuten liberando citoquinas como IL10 ndash Producen anticuerpos especiacuteficos indispensables para lograr la eliminacioacuten viral ndash Reconocen y eliminan ceacutelulas infectadas en etapas agudas de la infeccioacuten ndash Asociados a respuesta inmune humoral ndash Asociados a respuesta inmune celular mediada por INF
Problema 3
bull En el antildeo 2009 Ud se encuentra trabajando en un hospital del Noreste Argentino y recibe en su guardia a un nintildeo de 3 antildeos de edad que presenta la siguiente sintomatologiacutea
bull Dolor abdominal signos de deshidratacioacuten grave voacutemitos fiebre y diarrea acuosa de 3 diacuteas de evolucioacuten
bull Se decide internarlo por el cuadro de deshidratacioacuten que presenta La madre reporta que recientemente el hermano mayor habiacutea padecido diarreas aunque con menor cuantiacutea
bull iquestQueacute agentes pueden estar ocasionando esta sintomatologiacutea bull iquestCuaacutel es el agente viral maacutes importante como productor de diarreas
en menores de 5 antildeos bull iquestCoacutemo se produce la transmisioacuten de esta virosis
Describa brevemente la estructura del virus
iquestCuaacuteles son los mecanismos que utilizan los rotavirus para producir dantildentildeo tisular
Figura 1
Figura 2
Figura 1 Mecanismo potencial de la patogeacutenesis e inmunidad por rotavirus (Adaptado de Angel et al Nature Reviews Microbiology 2007)
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
en el metabolismo de proteiacutenas de membrana induciendo malabsorcioacuten o diarrea osmoacutetica
bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
bull Durante la transcitosis la IgA secretoria puede actuar sobre la replicacioacuten virall
bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
Sepsis generalizada por enterovirus
Exantema maacuteculo-papular por EV
Enfermedad Mano-pie-boca por Coxsackie A16
Conjuntivitis hemorraacutegica por EV70
Enfermedad Paraliacutetica por Polio
MIOCARDITIS
POLIOMIELITIS
MENINGITIS
Ag de caacutepside
de polio en
motoneuronas
del asta anterior
izquierda
(modelo
murino)
Deteccioacuten de RNA de polio en ceacutelulas del
asta anterior de meacutedula espinal
Infiltrado
inflamatorio
POLIO
Miocito dantildeado
(Apoptosis) PIE-MANO -BOCA
Diseminacioacuten por viacutea hemaacutetica
Diseminacioacuten viacutea SNC
3 hipoacutetesis
1) Pasaje directo del virus a traveacutes de la BBB despueacutes de la viremia
2) Via axonal retrograda por axones desde musculos a medula espinal y cerebro 3) Caballo de Troya entrada a SNC en ceacutelulas del linaje inmune infectadas
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Patogeacutenesis a nivel celular
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Ceacutelulas NO infectadas
Ceacutelulas infectadas
Patogeacutenesis a nivel celular
Virus Polio Erradicacioacuten
Antildeo 2016
Infecciones virales con viacutea de entrada respiratoria
Sincicial respiratorio
Adenovirus Metapneumovirus humano
Rinovirus Influenza Parainfluenza
Sarampioacuten Parvovirus B19
Infecciones virales con viacutea de entrada respiratoria
Virus influenza
Familia Orthomyxoviridae Geacuteneros bull Influenzavirus A bull Influenzavirus B bull Influenzavirus C bull Thogotovirus
Hemaglutinina H1-H16 Neuraminidasa N1-N9
Envoltura derivada de la membrana celular
Proteiacutenas no
estructurales
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Virus influenza
Neuraminidasa
Hemaglutinina
Tomado de reactomeorg DOI 103180REACT_61453
Receptores y ciclo de replicacioacuten
Bajo pH activa el
canal M2 y los
protones entran al
virioacuten
Bajo pH cambios conformacionales
de la HA que llevan a la fusioacuten con la
membrana
Liberacioacuten de las
RNPs al
citoplasma y
transporte al
nuacutecleo
Robert A Lamb and Robert M Krugs Orthomyxoviridae The
Viruses and Their Replication in Fields Virology Lippincott-Raven
Publishers 1996
Desnudamiento Rol de M2 (canal ioacutenico)
Amantadina
Oseltamivir
Zanamavir
Moscona A N Engl J Med 20053531363-1373
Canal M2
Blancos de accioacuten de antivirales
Entrada Salida
Enfermedades
Faringitis
Laringotraqueobronquitis
Bronquiolitis
Bronquitis
Neumoniacutea
Influenza Cuadros cliacutenicos
Alessandro Boianell et al Viruses 2015 Oct 7(10) 5274ndash5304
Entrada diseminacioacuten y eliminacioacuten
Virus influenza patogeacutenesis a nivel celular
Short KR et al Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Patogeacutenesis rol
de ceacutelulas alveolares epiteliales y endoteliales
Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Bosch et al (2013) PLOS Pathogens 9(1) e1003057
Influenza Patogeacutenesis
CAMBIOS MENORES (drift) por mutaciones puntuales en el genoma eventos estacionales
CAMBIOS MAYORES (shift) por reasociacioacuten de segmentos genoacutemicos eventos pandeacutemicos
Virus influenza mecanismos de variabilidad
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Vacuna anti-influenza
Cambios Menores (drift) Cambios Mayores (shift)
Evolucioacuten del virus influenza
Casos humanos por H1N1
desde virus triple re-asociado
porcino
Casos humanos por H1N1
(triple + influenza A porcino
euroasiaacutetico)
Porcino claacutesico (linaje americano)
Aviar (linaje americano)
Estacional (H3N2)
Porcino (linaje euroasiaacutetico)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
Epideacutemico en cerdos (interhumana
poco eficiente)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
No epideacutemico en cerdos (transmisioacuten
interhumana eficiente)
Virus influenza A (H1N1v) la pandemia de 2009
Exantemas Sarampioacuten Rubeacuteola Parvovirus
Entrada
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus
Virus Juniacuten
Hantavirus
Exantemas
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus B19
(Erythrovirus)
SPH Hantavirus
Diseminacioacuten
sanguiacutenea
Parotiditis
fiebre
hemorraacutegica
argentina
Infecciones sisteacutemicas con ingreso respiratorio
Virus Sarampioacuten
Argentina no presenta casos autoacutectonos desde el antildeo 2000 desde 2009 se han registrado casos importados uacuteltimo brote en el antildeo 2010 (2 casos importados y 15 relacionados a la importacioacuten )
Nuacutemero de casos reportados de sarampioacuten (septiembre 2001-febrero 2016)
Virus Sarampioacuten Importancia en Salud Puacuteblica
Estructura de la partiacutecula viral
Familia Paramyxoviridae Geacutenero Morbillivirus
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
CD150 (SLAM) nectin4
(Vacunas)
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
Ciclo de replicacioacuten
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Siacutentomas cliacutenicos
Replicacioacuten viral
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune I
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Respuesta inmune
Respuesta de citoquinas
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune II
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Cuadro cliacutenico
Exantema maculopapular
Manchas de Koplik
Cuadro cliacutenico
Acumulacioacuten de ceacutelulas mononucleares
Griffin DE FEMS Microbiol Rev 2012 36649-662
No
yce
RS
Tre
nd
s u
n M
icro
bio
logy
20
12
2
04
29
-43
9
Receptores
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten temprana
Etapas de la infeccioacuten
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten tardiacutea Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Tipos celulares infectados
Ceacutelulas del sistema inmune son permisivas a
la infeccioacuten por sarampioacuten
Inmunosupresioacuten
El sistema inmune desarrolla una fuerte
respuesta celular y humoral
Eliminacioacuten de la infeccioacuten
Sistema inmune laquoamigoraquo o laquoenemigoraquo
Adaptado de Moss Wj The Int J Biochemistry 20041380-1385
Proliferacioacuten
anormal
Defectuosa
presentacioacuten
antigeacutenica
Citoquinas
inmuno
moduladoras
Apoptosis de
linfocitos
Perfil Th2
Infeccioacuten y deplecioacuten Transinfeccioacuten de LT
Posibles mecanismos de inmunosupresioacuten
Sarampioacuten Complicaciones neuroloacutegicas
Enfermedad Encefalomielitis aguda diseminada (ADEM)
Encefalitis con cuerpos de inclusioacuten (MIBE)
Panencefalitis esclerosante subaguda (PEES)
Hospedador Normal Inmunosuprimido Normal
Edad de Infeccioacuten gt2 antildeos Indistinto lt 2 antildeos
Virus en cerebro No Si Si
Incidencia 11000 11000000
Patologiacutea Inflamacioacuten
desmielinizacioacuten
Cuerpos de inclusioacuten
Cuerpos de inclusioacuten inflamacioacuten
Curso Monofaacutesico semanas Progresivo meses Progresivo antildeos
Tutoriacutea Seminario Nro 2
bull Problema 1
bull Ud comenzoacute a trabajar recientemente en el Ministerio de Salud de la Nacioacuten como meacutedico epidemioacutelogo Junto a sus colegas realizoacute un anaacutelisis retrospectivo de los datos recabados a partir de fichas de denuncia epidemioloacutegica y confeccionoacute el siguiente graacutefico
bull Discuta con su tutor queacute concluye a partir del mismo
Responda Verdadero o Falso seguacuten corresponda
bull El mayor nuacutemero de casos se observa durante los meses de invierno ya que el virus no sobrevive a temperaturas templadas o elevadas
bull Las pandemias por virus influenza pueden ser ocasionadas uacutenicamente por el geacutenero A ya que es el uacutenico que posee un genoma segmentado
bull La morbimortalidad de los adultos mayores de 60 antildeos que padecieron infeccioacuten respiratoria por virus influenza A H1N1 en el antildeo 2009 fue menor que en otros grupos etarios ya que la inmunosenescencia actuoacute como factor protector evitando el dantildeo por la respuesta inmune exacerbada
bull La erradicacioacuten del virus influenza es posible si la vacunacioacuten fuera masiva y no se limitara a grupos de riesgo
bull Cuando se produce un salto de especie no existe re asociacioacuten genoacutemica la virulencia de la infeccioacuten seraacute muy alta pero la patogenicidad de la misma seraacute limitada
Problema 2 bull La miocarditis de etiologiacutea infecciosa es una patologiacutea de extremada
gravedad Se ha comprobado que en etapas tardiacuteas de su evolucioacuten un predictor de riesgo fidedigno es el grado de fibrosis miocaacuterdica Esta uacuteltima es directamente proporcional al nivel de afectacioacuten de la contractilidad cardiaca y la disfuncioacuten ventricular
bull Existen datos recientes que ponen de manifiesto el rol protector que tienen los linfoctios Treg en procesos fibrogeacutenicos haciendo sumamente atractivo estudiar su comportamiento durante el curso de las miocarditis de origen viral
bull Con dicha finalidad se llevaron a cabo los siguientes experimentos en ratones
bull Se seleccionaron 20 ratones a los cuales se les inyecta viacutea intra
peritoneal coxsackie virus B3 (CVB3) bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica entre la semana 0 y la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les inyectoacute por viacutea intraperitoneal anti-CD25+ para simular una deplecioacuten del pool de linfocitos Treg
bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore
una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x10⁶ linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3
bull A continuacioacuten se midioacute la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una
conclusioacuten
bull De los 20 ratones originales se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x106
linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3 Una hora antes de la infeccioacuten con CVB3 se les infundioacute ademaacutes anti-IL 10 (dos veces por semana durante 4 semanas)
bull Se prosiguioacute la medicioacuten de la fibrosis miocaacuterdica desde la semana 0 a la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
Elabore junto a su tutor las conclusiones finales de este experimento iquestCoacutemo cree que se comportaraacuten los siguientes factores celulares en
el transcurso de una miocarditis viral
bull
bull Vincule los elementos de una y otra columna seguacuten considere adecuado bull Linfocitos B bull NK bull Linfocitos Citotoacutexicos bull Linfocitos T reg bull Linfocitos T helper 1 bull Linfocitos T helper 2 bull
ndash Efectores de la inmunidad celular provoca apoptosis de ceacutelulas infectadas en etapas tardiacuteas de la infeccioacuten
ndash Suprimen inflamacioacuten liberando citoquinas como IL10 ndash Producen anticuerpos especiacuteficos indispensables para lograr la eliminacioacuten viral ndash Reconocen y eliminan ceacutelulas infectadas en etapas agudas de la infeccioacuten ndash Asociados a respuesta inmune humoral ndash Asociados a respuesta inmune celular mediada por INF
Problema 3
bull En el antildeo 2009 Ud se encuentra trabajando en un hospital del Noreste Argentino y recibe en su guardia a un nintildeo de 3 antildeos de edad que presenta la siguiente sintomatologiacutea
bull Dolor abdominal signos de deshidratacioacuten grave voacutemitos fiebre y diarrea acuosa de 3 diacuteas de evolucioacuten
bull Se decide internarlo por el cuadro de deshidratacioacuten que presenta La madre reporta que recientemente el hermano mayor habiacutea padecido diarreas aunque con menor cuantiacutea
bull iquestQueacute agentes pueden estar ocasionando esta sintomatologiacutea bull iquestCuaacutel es el agente viral maacutes importante como productor de diarreas
en menores de 5 antildeos bull iquestCoacutemo se produce la transmisioacuten de esta virosis
Describa brevemente la estructura del virus
iquestCuaacuteles son los mecanismos que utilizan los rotavirus para producir dantildentildeo tisular
Figura 1
Figura 2
Figura 1 Mecanismo potencial de la patogeacutenesis e inmunidad por rotavirus (Adaptado de Angel et al Nature Reviews Microbiology 2007)
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
en el metabolismo de proteiacutenas de membrana induciendo malabsorcioacuten o diarrea osmoacutetica
bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
bull Durante la transcitosis la IgA secretoria puede actuar sobre la replicacioacuten virall
bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
MIOCARDITIS
POLIOMIELITIS
MENINGITIS
Ag de caacutepside
de polio en
motoneuronas
del asta anterior
izquierda
(modelo
murino)
Deteccioacuten de RNA de polio en ceacutelulas del
asta anterior de meacutedula espinal
Infiltrado
inflamatorio
POLIO
Miocito dantildeado
(Apoptosis) PIE-MANO -BOCA
Diseminacioacuten por viacutea hemaacutetica
Diseminacioacuten viacutea SNC
3 hipoacutetesis
1) Pasaje directo del virus a traveacutes de la BBB despueacutes de la viremia
2) Via axonal retrograda por axones desde musculos a medula espinal y cerebro 3) Caballo de Troya entrada a SNC en ceacutelulas del linaje inmune infectadas
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Patogeacutenesis a nivel celular
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Ceacutelulas NO infectadas
Ceacutelulas infectadas
Patogeacutenesis a nivel celular
Virus Polio Erradicacioacuten
Antildeo 2016
Infecciones virales con viacutea de entrada respiratoria
Sincicial respiratorio
Adenovirus Metapneumovirus humano
Rinovirus Influenza Parainfluenza
Sarampioacuten Parvovirus B19
Infecciones virales con viacutea de entrada respiratoria
Virus influenza
Familia Orthomyxoviridae Geacuteneros bull Influenzavirus A bull Influenzavirus B bull Influenzavirus C bull Thogotovirus
Hemaglutinina H1-H16 Neuraminidasa N1-N9
Envoltura derivada de la membrana celular
Proteiacutenas no
estructurales
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Virus influenza
Neuraminidasa
Hemaglutinina
Tomado de reactomeorg DOI 103180REACT_61453
Receptores y ciclo de replicacioacuten
Bajo pH activa el
canal M2 y los
protones entran al
virioacuten
Bajo pH cambios conformacionales
de la HA que llevan a la fusioacuten con la
membrana
Liberacioacuten de las
RNPs al
citoplasma y
transporte al
nuacutecleo
Robert A Lamb and Robert M Krugs Orthomyxoviridae The
Viruses and Their Replication in Fields Virology Lippincott-Raven
Publishers 1996
Desnudamiento Rol de M2 (canal ioacutenico)
Amantadina
Oseltamivir
Zanamavir
Moscona A N Engl J Med 20053531363-1373
Canal M2
Blancos de accioacuten de antivirales
Entrada Salida
Enfermedades
Faringitis
Laringotraqueobronquitis
Bronquiolitis
Bronquitis
Neumoniacutea
Influenza Cuadros cliacutenicos
Alessandro Boianell et al Viruses 2015 Oct 7(10) 5274ndash5304
Entrada diseminacioacuten y eliminacioacuten
Virus influenza patogeacutenesis a nivel celular
Short KR et al Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Patogeacutenesis rol
de ceacutelulas alveolares epiteliales y endoteliales
Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Bosch et al (2013) PLOS Pathogens 9(1) e1003057
Influenza Patogeacutenesis
CAMBIOS MENORES (drift) por mutaciones puntuales en el genoma eventos estacionales
CAMBIOS MAYORES (shift) por reasociacioacuten de segmentos genoacutemicos eventos pandeacutemicos
Virus influenza mecanismos de variabilidad
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Vacuna anti-influenza
Cambios Menores (drift) Cambios Mayores (shift)
Evolucioacuten del virus influenza
Casos humanos por H1N1
desde virus triple re-asociado
porcino
Casos humanos por H1N1
(triple + influenza A porcino
euroasiaacutetico)
Porcino claacutesico (linaje americano)
Aviar (linaje americano)
Estacional (H3N2)
Porcino (linaje euroasiaacutetico)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
Epideacutemico en cerdos (interhumana
poco eficiente)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
No epideacutemico en cerdos (transmisioacuten
interhumana eficiente)
Virus influenza A (H1N1v) la pandemia de 2009
Exantemas Sarampioacuten Rubeacuteola Parvovirus
Entrada
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus
Virus Juniacuten
Hantavirus
Exantemas
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus B19
(Erythrovirus)
SPH Hantavirus
Diseminacioacuten
sanguiacutenea
Parotiditis
fiebre
hemorraacutegica
argentina
Infecciones sisteacutemicas con ingreso respiratorio
Virus Sarampioacuten
Argentina no presenta casos autoacutectonos desde el antildeo 2000 desde 2009 se han registrado casos importados uacuteltimo brote en el antildeo 2010 (2 casos importados y 15 relacionados a la importacioacuten )
Nuacutemero de casos reportados de sarampioacuten (septiembre 2001-febrero 2016)
Virus Sarampioacuten Importancia en Salud Puacuteblica
Estructura de la partiacutecula viral
Familia Paramyxoviridae Geacutenero Morbillivirus
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
CD150 (SLAM) nectin4
(Vacunas)
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
Ciclo de replicacioacuten
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Siacutentomas cliacutenicos
Replicacioacuten viral
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune I
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Respuesta inmune
Respuesta de citoquinas
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune II
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Cuadro cliacutenico
Exantema maculopapular
Manchas de Koplik
Cuadro cliacutenico
Acumulacioacuten de ceacutelulas mononucleares
Griffin DE FEMS Microbiol Rev 2012 36649-662
No
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Receptores
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten temprana
Etapas de la infeccioacuten
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten tardiacutea Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Tipos celulares infectados
Ceacutelulas del sistema inmune son permisivas a
la infeccioacuten por sarampioacuten
Inmunosupresioacuten
El sistema inmune desarrolla una fuerte
respuesta celular y humoral
Eliminacioacuten de la infeccioacuten
Sistema inmune laquoamigoraquo o laquoenemigoraquo
Adaptado de Moss Wj The Int J Biochemistry 20041380-1385
Proliferacioacuten
anormal
Defectuosa
presentacioacuten
antigeacutenica
Citoquinas
inmuno
moduladoras
Apoptosis de
linfocitos
Perfil Th2
Infeccioacuten y deplecioacuten Transinfeccioacuten de LT
Posibles mecanismos de inmunosupresioacuten
Sarampioacuten Complicaciones neuroloacutegicas
Enfermedad Encefalomielitis aguda diseminada (ADEM)
Encefalitis con cuerpos de inclusioacuten (MIBE)
Panencefalitis esclerosante subaguda (PEES)
Hospedador Normal Inmunosuprimido Normal
Edad de Infeccioacuten gt2 antildeos Indistinto lt 2 antildeos
Virus en cerebro No Si Si
Incidencia 11000 11000000
Patologiacutea Inflamacioacuten
desmielinizacioacuten
Cuerpos de inclusioacuten
Cuerpos de inclusioacuten inflamacioacuten
Curso Monofaacutesico semanas Progresivo meses Progresivo antildeos
Tutoriacutea Seminario Nro 2
bull Problema 1
bull Ud comenzoacute a trabajar recientemente en el Ministerio de Salud de la Nacioacuten como meacutedico epidemioacutelogo Junto a sus colegas realizoacute un anaacutelisis retrospectivo de los datos recabados a partir de fichas de denuncia epidemioloacutegica y confeccionoacute el siguiente graacutefico
bull Discuta con su tutor queacute concluye a partir del mismo
Responda Verdadero o Falso seguacuten corresponda
bull El mayor nuacutemero de casos se observa durante los meses de invierno ya que el virus no sobrevive a temperaturas templadas o elevadas
bull Las pandemias por virus influenza pueden ser ocasionadas uacutenicamente por el geacutenero A ya que es el uacutenico que posee un genoma segmentado
bull La morbimortalidad de los adultos mayores de 60 antildeos que padecieron infeccioacuten respiratoria por virus influenza A H1N1 en el antildeo 2009 fue menor que en otros grupos etarios ya que la inmunosenescencia actuoacute como factor protector evitando el dantildeo por la respuesta inmune exacerbada
bull La erradicacioacuten del virus influenza es posible si la vacunacioacuten fuera masiva y no se limitara a grupos de riesgo
bull Cuando se produce un salto de especie no existe re asociacioacuten genoacutemica la virulencia de la infeccioacuten seraacute muy alta pero la patogenicidad de la misma seraacute limitada
Problema 2 bull La miocarditis de etiologiacutea infecciosa es una patologiacutea de extremada
gravedad Se ha comprobado que en etapas tardiacuteas de su evolucioacuten un predictor de riesgo fidedigno es el grado de fibrosis miocaacuterdica Esta uacuteltima es directamente proporcional al nivel de afectacioacuten de la contractilidad cardiaca y la disfuncioacuten ventricular
bull Existen datos recientes que ponen de manifiesto el rol protector que tienen los linfoctios Treg en procesos fibrogeacutenicos haciendo sumamente atractivo estudiar su comportamiento durante el curso de las miocarditis de origen viral
bull Con dicha finalidad se llevaron a cabo los siguientes experimentos en ratones
bull Se seleccionaron 20 ratones a los cuales se les inyecta viacutea intra
peritoneal coxsackie virus B3 (CVB3) bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica entre la semana 0 y la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les inyectoacute por viacutea intraperitoneal anti-CD25+ para simular una deplecioacuten del pool de linfocitos Treg
bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore
una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x10⁶ linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3
bull A continuacioacuten se midioacute la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una
conclusioacuten
bull De los 20 ratones originales se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x106
linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3 Una hora antes de la infeccioacuten con CVB3 se les infundioacute ademaacutes anti-IL 10 (dos veces por semana durante 4 semanas)
bull Se prosiguioacute la medicioacuten de la fibrosis miocaacuterdica desde la semana 0 a la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
Elabore junto a su tutor las conclusiones finales de este experimento iquestCoacutemo cree que se comportaraacuten los siguientes factores celulares en
el transcurso de una miocarditis viral
bull
bull Vincule los elementos de una y otra columna seguacuten considere adecuado bull Linfocitos B bull NK bull Linfocitos Citotoacutexicos bull Linfocitos T reg bull Linfocitos T helper 1 bull Linfocitos T helper 2 bull
ndash Efectores de la inmunidad celular provoca apoptosis de ceacutelulas infectadas en etapas tardiacuteas de la infeccioacuten
ndash Suprimen inflamacioacuten liberando citoquinas como IL10 ndash Producen anticuerpos especiacuteficos indispensables para lograr la eliminacioacuten viral ndash Reconocen y eliminan ceacutelulas infectadas en etapas agudas de la infeccioacuten ndash Asociados a respuesta inmune humoral ndash Asociados a respuesta inmune celular mediada por INF
Problema 3
bull En el antildeo 2009 Ud se encuentra trabajando en un hospital del Noreste Argentino y recibe en su guardia a un nintildeo de 3 antildeos de edad que presenta la siguiente sintomatologiacutea
bull Dolor abdominal signos de deshidratacioacuten grave voacutemitos fiebre y diarrea acuosa de 3 diacuteas de evolucioacuten
bull Se decide internarlo por el cuadro de deshidratacioacuten que presenta La madre reporta que recientemente el hermano mayor habiacutea padecido diarreas aunque con menor cuantiacutea
bull iquestQueacute agentes pueden estar ocasionando esta sintomatologiacutea bull iquestCuaacutel es el agente viral maacutes importante como productor de diarreas
en menores de 5 antildeos bull iquestCoacutemo se produce la transmisioacuten de esta virosis
Describa brevemente la estructura del virus
iquestCuaacuteles son los mecanismos que utilizan los rotavirus para producir dantildentildeo tisular
Figura 1
Figura 2
Figura 1 Mecanismo potencial de la patogeacutenesis e inmunidad por rotavirus (Adaptado de Angel et al Nature Reviews Microbiology 2007)
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
en el metabolismo de proteiacutenas de membrana induciendo malabsorcioacuten o diarrea osmoacutetica
bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
bull Durante la transcitosis la IgA secretoria puede actuar sobre la replicacioacuten virall
bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
Diseminacioacuten por viacutea hemaacutetica
Diseminacioacuten viacutea SNC
3 hipoacutetesis
1) Pasaje directo del virus a traveacutes de la BBB despueacutes de la viremia
2) Via axonal retrograda por axones desde musculos a medula espinal y cerebro 3) Caballo de Troya entrada a SNC en ceacutelulas del linaje inmune infectadas
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Patogeacutenesis a nivel celular
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Ceacutelulas NO infectadas
Ceacutelulas infectadas
Patogeacutenesis a nivel celular
Virus Polio Erradicacioacuten
Antildeo 2016
Infecciones virales con viacutea de entrada respiratoria
Sincicial respiratorio
Adenovirus Metapneumovirus humano
Rinovirus Influenza Parainfluenza
Sarampioacuten Parvovirus B19
Infecciones virales con viacutea de entrada respiratoria
Virus influenza
Familia Orthomyxoviridae Geacuteneros bull Influenzavirus A bull Influenzavirus B bull Influenzavirus C bull Thogotovirus
Hemaglutinina H1-H16 Neuraminidasa N1-N9
Envoltura derivada de la membrana celular
Proteiacutenas no
estructurales
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Virus influenza
Neuraminidasa
Hemaglutinina
Tomado de reactomeorg DOI 103180REACT_61453
Receptores y ciclo de replicacioacuten
Bajo pH activa el
canal M2 y los
protones entran al
virioacuten
Bajo pH cambios conformacionales
de la HA que llevan a la fusioacuten con la
membrana
Liberacioacuten de las
RNPs al
citoplasma y
transporte al
nuacutecleo
Robert A Lamb and Robert M Krugs Orthomyxoviridae The
Viruses and Their Replication in Fields Virology Lippincott-Raven
Publishers 1996
Desnudamiento Rol de M2 (canal ioacutenico)
Amantadina
Oseltamivir
Zanamavir
Moscona A N Engl J Med 20053531363-1373
Canal M2
Blancos de accioacuten de antivirales
Entrada Salida
Enfermedades
Faringitis
Laringotraqueobronquitis
Bronquiolitis
Bronquitis
Neumoniacutea
Influenza Cuadros cliacutenicos
Alessandro Boianell et al Viruses 2015 Oct 7(10) 5274ndash5304
Entrada diseminacioacuten y eliminacioacuten
Virus influenza patogeacutenesis a nivel celular
Short KR et al Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Patogeacutenesis rol
de ceacutelulas alveolares epiteliales y endoteliales
Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Bosch et al (2013) PLOS Pathogens 9(1) e1003057
Influenza Patogeacutenesis
CAMBIOS MENORES (drift) por mutaciones puntuales en el genoma eventos estacionales
CAMBIOS MAYORES (shift) por reasociacioacuten de segmentos genoacutemicos eventos pandeacutemicos
Virus influenza mecanismos de variabilidad
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Vacuna anti-influenza
Cambios Menores (drift) Cambios Mayores (shift)
Evolucioacuten del virus influenza
Casos humanos por H1N1
desde virus triple re-asociado
porcino
Casos humanos por H1N1
(triple + influenza A porcino
euroasiaacutetico)
Porcino claacutesico (linaje americano)
Aviar (linaje americano)
Estacional (H3N2)
Porcino (linaje euroasiaacutetico)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
Epideacutemico en cerdos (interhumana
poco eficiente)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
No epideacutemico en cerdos (transmisioacuten
interhumana eficiente)
Virus influenza A (H1N1v) la pandemia de 2009
Exantemas Sarampioacuten Rubeacuteola Parvovirus
Entrada
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus
Virus Juniacuten
Hantavirus
Exantemas
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus B19
(Erythrovirus)
SPH Hantavirus
Diseminacioacuten
sanguiacutenea
Parotiditis
fiebre
hemorraacutegica
argentina
Infecciones sisteacutemicas con ingreso respiratorio
Virus Sarampioacuten
Argentina no presenta casos autoacutectonos desde el antildeo 2000 desde 2009 se han registrado casos importados uacuteltimo brote en el antildeo 2010 (2 casos importados y 15 relacionados a la importacioacuten )
Nuacutemero de casos reportados de sarampioacuten (septiembre 2001-febrero 2016)
Virus Sarampioacuten Importancia en Salud Puacuteblica
Estructura de la partiacutecula viral
Familia Paramyxoviridae Geacutenero Morbillivirus
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
CD150 (SLAM) nectin4
(Vacunas)
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
Ciclo de replicacioacuten
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Siacutentomas cliacutenicos
Replicacioacuten viral
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune I
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Respuesta inmune
Respuesta de citoquinas
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune II
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Cuadro cliacutenico
Exantema maculopapular
Manchas de Koplik
Cuadro cliacutenico
Acumulacioacuten de ceacutelulas mononucleares
Griffin DE FEMS Microbiol Rev 2012 36649-662
No
yce
RS
Tre
nd
s u
n M
icro
bio
logy
20
12
2
04
29
-43
9
Receptores
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten temprana
Etapas de la infeccioacuten
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten tardiacutea Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Tipos celulares infectados
Ceacutelulas del sistema inmune son permisivas a
la infeccioacuten por sarampioacuten
Inmunosupresioacuten
El sistema inmune desarrolla una fuerte
respuesta celular y humoral
Eliminacioacuten de la infeccioacuten
Sistema inmune laquoamigoraquo o laquoenemigoraquo
Adaptado de Moss Wj The Int J Biochemistry 20041380-1385
Proliferacioacuten
anormal
Defectuosa
presentacioacuten
antigeacutenica
Citoquinas
inmuno
moduladoras
Apoptosis de
linfocitos
Perfil Th2
Infeccioacuten y deplecioacuten Transinfeccioacuten de LT
Posibles mecanismos de inmunosupresioacuten
Sarampioacuten Complicaciones neuroloacutegicas
Enfermedad Encefalomielitis aguda diseminada (ADEM)
Encefalitis con cuerpos de inclusioacuten (MIBE)
Panencefalitis esclerosante subaguda (PEES)
Hospedador Normal Inmunosuprimido Normal
Edad de Infeccioacuten gt2 antildeos Indistinto lt 2 antildeos
Virus en cerebro No Si Si
Incidencia 11000 11000000
Patologiacutea Inflamacioacuten
desmielinizacioacuten
Cuerpos de inclusioacuten
Cuerpos de inclusioacuten inflamacioacuten
Curso Monofaacutesico semanas Progresivo meses Progresivo antildeos
Tutoriacutea Seminario Nro 2
bull Problema 1
bull Ud comenzoacute a trabajar recientemente en el Ministerio de Salud de la Nacioacuten como meacutedico epidemioacutelogo Junto a sus colegas realizoacute un anaacutelisis retrospectivo de los datos recabados a partir de fichas de denuncia epidemioloacutegica y confeccionoacute el siguiente graacutefico
bull Discuta con su tutor queacute concluye a partir del mismo
Responda Verdadero o Falso seguacuten corresponda
bull El mayor nuacutemero de casos se observa durante los meses de invierno ya que el virus no sobrevive a temperaturas templadas o elevadas
bull Las pandemias por virus influenza pueden ser ocasionadas uacutenicamente por el geacutenero A ya que es el uacutenico que posee un genoma segmentado
bull La morbimortalidad de los adultos mayores de 60 antildeos que padecieron infeccioacuten respiratoria por virus influenza A H1N1 en el antildeo 2009 fue menor que en otros grupos etarios ya que la inmunosenescencia actuoacute como factor protector evitando el dantildeo por la respuesta inmune exacerbada
bull La erradicacioacuten del virus influenza es posible si la vacunacioacuten fuera masiva y no se limitara a grupos de riesgo
bull Cuando se produce un salto de especie no existe re asociacioacuten genoacutemica la virulencia de la infeccioacuten seraacute muy alta pero la patogenicidad de la misma seraacute limitada
Problema 2 bull La miocarditis de etiologiacutea infecciosa es una patologiacutea de extremada
gravedad Se ha comprobado que en etapas tardiacuteas de su evolucioacuten un predictor de riesgo fidedigno es el grado de fibrosis miocaacuterdica Esta uacuteltima es directamente proporcional al nivel de afectacioacuten de la contractilidad cardiaca y la disfuncioacuten ventricular
bull Existen datos recientes que ponen de manifiesto el rol protector que tienen los linfoctios Treg en procesos fibrogeacutenicos haciendo sumamente atractivo estudiar su comportamiento durante el curso de las miocarditis de origen viral
bull Con dicha finalidad se llevaron a cabo los siguientes experimentos en ratones
bull Se seleccionaron 20 ratones a los cuales se les inyecta viacutea intra
peritoneal coxsackie virus B3 (CVB3) bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica entre la semana 0 y la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les inyectoacute por viacutea intraperitoneal anti-CD25+ para simular una deplecioacuten del pool de linfocitos Treg
bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore
una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x10⁶ linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3
bull A continuacioacuten se midioacute la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una
conclusioacuten
bull De los 20 ratones originales se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x106
linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3 Una hora antes de la infeccioacuten con CVB3 se les infundioacute ademaacutes anti-IL 10 (dos veces por semana durante 4 semanas)
bull Se prosiguioacute la medicioacuten de la fibrosis miocaacuterdica desde la semana 0 a la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
Elabore junto a su tutor las conclusiones finales de este experimento iquestCoacutemo cree que se comportaraacuten los siguientes factores celulares en
el transcurso de una miocarditis viral
bull
bull Vincule los elementos de una y otra columna seguacuten considere adecuado bull Linfocitos B bull NK bull Linfocitos Citotoacutexicos bull Linfocitos T reg bull Linfocitos T helper 1 bull Linfocitos T helper 2 bull
ndash Efectores de la inmunidad celular provoca apoptosis de ceacutelulas infectadas en etapas tardiacuteas de la infeccioacuten
ndash Suprimen inflamacioacuten liberando citoquinas como IL10 ndash Producen anticuerpos especiacuteficos indispensables para lograr la eliminacioacuten viral ndash Reconocen y eliminan ceacutelulas infectadas en etapas agudas de la infeccioacuten ndash Asociados a respuesta inmune humoral ndash Asociados a respuesta inmune celular mediada por INF
Problema 3
bull En el antildeo 2009 Ud se encuentra trabajando en un hospital del Noreste Argentino y recibe en su guardia a un nintildeo de 3 antildeos de edad que presenta la siguiente sintomatologiacutea
bull Dolor abdominal signos de deshidratacioacuten grave voacutemitos fiebre y diarrea acuosa de 3 diacuteas de evolucioacuten
bull Se decide internarlo por el cuadro de deshidratacioacuten que presenta La madre reporta que recientemente el hermano mayor habiacutea padecido diarreas aunque con menor cuantiacutea
bull iquestQueacute agentes pueden estar ocasionando esta sintomatologiacutea bull iquestCuaacutel es el agente viral maacutes importante como productor de diarreas
en menores de 5 antildeos bull iquestCoacutemo se produce la transmisioacuten de esta virosis
Describa brevemente la estructura del virus
iquestCuaacuteles son los mecanismos que utilizan los rotavirus para producir dantildentildeo tisular
Figura 1
Figura 2
Figura 1 Mecanismo potencial de la patogeacutenesis e inmunidad por rotavirus (Adaptado de Angel et al Nature Reviews Microbiology 2007)
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
en el metabolismo de proteiacutenas de membrana induciendo malabsorcioacuten o diarrea osmoacutetica
bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
bull Durante la transcitosis la IgA secretoria puede actuar sobre la replicacioacuten virall
bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
Diseminacioacuten viacutea SNC
3 hipoacutetesis
1) Pasaje directo del virus a traveacutes de la BBB despueacutes de la viremia
2) Via axonal retrograda por axones desde musculos a medula espinal y cerebro 3) Caballo de Troya entrada a SNC en ceacutelulas del linaje inmune infectadas
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Patogeacutenesis a nivel celular
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Ceacutelulas NO infectadas
Ceacutelulas infectadas
Patogeacutenesis a nivel celular
Virus Polio Erradicacioacuten
Antildeo 2016
Infecciones virales con viacutea de entrada respiratoria
Sincicial respiratorio
Adenovirus Metapneumovirus humano
Rinovirus Influenza Parainfluenza
Sarampioacuten Parvovirus B19
Infecciones virales con viacutea de entrada respiratoria
Virus influenza
Familia Orthomyxoviridae Geacuteneros bull Influenzavirus A bull Influenzavirus B bull Influenzavirus C bull Thogotovirus
Hemaglutinina H1-H16 Neuraminidasa N1-N9
Envoltura derivada de la membrana celular
Proteiacutenas no
estructurales
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Virus influenza
Neuraminidasa
Hemaglutinina
Tomado de reactomeorg DOI 103180REACT_61453
Receptores y ciclo de replicacioacuten
Bajo pH activa el
canal M2 y los
protones entran al
virioacuten
Bajo pH cambios conformacionales
de la HA que llevan a la fusioacuten con la
membrana
Liberacioacuten de las
RNPs al
citoplasma y
transporte al
nuacutecleo
Robert A Lamb and Robert M Krugs Orthomyxoviridae The
Viruses and Their Replication in Fields Virology Lippincott-Raven
Publishers 1996
Desnudamiento Rol de M2 (canal ioacutenico)
Amantadina
Oseltamivir
Zanamavir
Moscona A N Engl J Med 20053531363-1373
Canal M2
Blancos de accioacuten de antivirales
Entrada Salida
Enfermedades
Faringitis
Laringotraqueobronquitis
Bronquiolitis
Bronquitis
Neumoniacutea
Influenza Cuadros cliacutenicos
Alessandro Boianell et al Viruses 2015 Oct 7(10) 5274ndash5304
Entrada diseminacioacuten y eliminacioacuten
Virus influenza patogeacutenesis a nivel celular
Short KR et al Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Patogeacutenesis rol
de ceacutelulas alveolares epiteliales y endoteliales
Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Bosch et al (2013) PLOS Pathogens 9(1) e1003057
Influenza Patogeacutenesis
CAMBIOS MENORES (drift) por mutaciones puntuales en el genoma eventos estacionales
CAMBIOS MAYORES (shift) por reasociacioacuten de segmentos genoacutemicos eventos pandeacutemicos
Virus influenza mecanismos de variabilidad
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Vacuna anti-influenza
Cambios Menores (drift) Cambios Mayores (shift)
Evolucioacuten del virus influenza
Casos humanos por H1N1
desde virus triple re-asociado
porcino
Casos humanos por H1N1
(triple + influenza A porcino
euroasiaacutetico)
Porcino claacutesico (linaje americano)
Aviar (linaje americano)
Estacional (H3N2)
Porcino (linaje euroasiaacutetico)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
Epideacutemico en cerdos (interhumana
poco eficiente)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
No epideacutemico en cerdos (transmisioacuten
interhumana eficiente)
Virus influenza A (H1N1v) la pandemia de 2009
Exantemas Sarampioacuten Rubeacuteola Parvovirus
Entrada
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus
Virus Juniacuten
Hantavirus
Exantemas
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus B19
(Erythrovirus)
SPH Hantavirus
Diseminacioacuten
sanguiacutenea
Parotiditis
fiebre
hemorraacutegica
argentina
Infecciones sisteacutemicas con ingreso respiratorio
Virus Sarampioacuten
Argentina no presenta casos autoacutectonos desde el antildeo 2000 desde 2009 se han registrado casos importados uacuteltimo brote en el antildeo 2010 (2 casos importados y 15 relacionados a la importacioacuten )
Nuacutemero de casos reportados de sarampioacuten (septiembre 2001-febrero 2016)
Virus Sarampioacuten Importancia en Salud Puacuteblica
Estructura de la partiacutecula viral
Familia Paramyxoviridae Geacutenero Morbillivirus
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
CD150 (SLAM) nectin4
(Vacunas)
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
Ciclo de replicacioacuten
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Siacutentomas cliacutenicos
Replicacioacuten viral
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune I
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Respuesta inmune
Respuesta de citoquinas
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune II
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Cuadro cliacutenico
Exantema maculopapular
Manchas de Koplik
Cuadro cliacutenico
Acumulacioacuten de ceacutelulas mononucleares
Griffin DE FEMS Microbiol Rev 2012 36649-662
No
yce
RS
Tre
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s u
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icro
bio
logy
20
12
2
04
29
-43
9
Receptores
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten temprana
Etapas de la infeccioacuten
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten tardiacutea Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Tipos celulares infectados
Ceacutelulas del sistema inmune son permisivas a
la infeccioacuten por sarampioacuten
Inmunosupresioacuten
El sistema inmune desarrolla una fuerte
respuesta celular y humoral
Eliminacioacuten de la infeccioacuten
Sistema inmune laquoamigoraquo o laquoenemigoraquo
Adaptado de Moss Wj The Int J Biochemistry 20041380-1385
Proliferacioacuten
anormal
Defectuosa
presentacioacuten
antigeacutenica
Citoquinas
inmuno
moduladoras
Apoptosis de
linfocitos
Perfil Th2
Infeccioacuten y deplecioacuten Transinfeccioacuten de LT
Posibles mecanismos de inmunosupresioacuten
Sarampioacuten Complicaciones neuroloacutegicas
Enfermedad Encefalomielitis aguda diseminada (ADEM)
Encefalitis con cuerpos de inclusioacuten (MIBE)
Panencefalitis esclerosante subaguda (PEES)
Hospedador Normal Inmunosuprimido Normal
Edad de Infeccioacuten gt2 antildeos Indistinto lt 2 antildeos
Virus en cerebro No Si Si
Incidencia 11000 11000000
Patologiacutea Inflamacioacuten
desmielinizacioacuten
Cuerpos de inclusioacuten
Cuerpos de inclusioacuten inflamacioacuten
Curso Monofaacutesico semanas Progresivo meses Progresivo antildeos
Tutoriacutea Seminario Nro 2
bull Problema 1
bull Ud comenzoacute a trabajar recientemente en el Ministerio de Salud de la Nacioacuten como meacutedico epidemioacutelogo Junto a sus colegas realizoacute un anaacutelisis retrospectivo de los datos recabados a partir de fichas de denuncia epidemioloacutegica y confeccionoacute el siguiente graacutefico
bull Discuta con su tutor queacute concluye a partir del mismo
Responda Verdadero o Falso seguacuten corresponda
bull El mayor nuacutemero de casos se observa durante los meses de invierno ya que el virus no sobrevive a temperaturas templadas o elevadas
bull Las pandemias por virus influenza pueden ser ocasionadas uacutenicamente por el geacutenero A ya que es el uacutenico que posee un genoma segmentado
bull La morbimortalidad de los adultos mayores de 60 antildeos que padecieron infeccioacuten respiratoria por virus influenza A H1N1 en el antildeo 2009 fue menor que en otros grupos etarios ya que la inmunosenescencia actuoacute como factor protector evitando el dantildeo por la respuesta inmune exacerbada
bull La erradicacioacuten del virus influenza es posible si la vacunacioacuten fuera masiva y no se limitara a grupos de riesgo
bull Cuando se produce un salto de especie no existe re asociacioacuten genoacutemica la virulencia de la infeccioacuten seraacute muy alta pero la patogenicidad de la misma seraacute limitada
Problema 2 bull La miocarditis de etiologiacutea infecciosa es una patologiacutea de extremada
gravedad Se ha comprobado que en etapas tardiacuteas de su evolucioacuten un predictor de riesgo fidedigno es el grado de fibrosis miocaacuterdica Esta uacuteltima es directamente proporcional al nivel de afectacioacuten de la contractilidad cardiaca y la disfuncioacuten ventricular
bull Existen datos recientes que ponen de manifiesto el rol protector que tienen los linfoctios Treg en procesos fibrogeacutenicos haciendo sumamente atractivo estudiar su comportamiento durante el curso de las miocarditis de origen viral
bull Con dicha finalidad se llevaron a cabo los siguientes experimentos en ratones
bull Se seleccionaron 20 ratones a los cuales se les inyecta viacutea intra
peritoneal coxsackie virus B3 (CVB3) bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica entre la semana 0 y la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les inyectoacute por viacutea intraperitoneal anti-CD25+ para simular una deplecioacuten del pool de linfocitos Treg
bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore
una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x10⁶ linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3
bull A continuacioacuten se midioacute la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una
conclusioacuten
bull De los 20 ratones originales se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x106
linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3 Una hora antes de la infeccioacuten con CVB3 se les infundioacute ademaacutes anti-IL 10 (dos veces por semana durante 4 semanas)
bull Se prosiguioacute la medicioacuten de la fibrosis miocaacuterdica desde la semana 0 a la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
Elabore junto a su tutor las conclusiones finales de este experimento iquestCoacutemo cree que se comportaraacuten los siguientes factores celulares en
el transcurso de una miocarditis viral
bull
bull Vincule los elementos de una y otra columna seguacuten considere adecuado bull Linfocitos B bull NK bull Linfocitos Citotoacutexicos bull Linfocitos T reg bull Linfocitos T helper 1 bull Linfocitos T helper 2 bull
ndash Efectores de la inmunidad celular provoca apoptosis de ceacutelulas infectadas en etapas tardiacuteas de la infeccioacuten
ndash Suprimen inflamacioacuten liberando citoquinas como IL10 ndash Producen anticuerpos especiacuteficos indispensables para lograr la eliminacioacuten viral ndash Reconocen y eliminan ceacutelulas infectadas en etapas agudas de la infeccioacuten ndash Asociados a respuesta inmune humoral ndash Asociados a respuesta inmune celular mediada por INF
Problema 3
bull En el antildeo 2009 Ud se encuentra trabajando en un hospital del Noreste Argentino y recibe en su guardia a un nintildeo de 3 antildeos de edad que presenta la siguiente sintomatologiacutea
bull Dolor abdominal signos de deshidratacioacuten grave voacutemitos fiebre y diarrea acuosa de 3 diacuteas de evolucioacuten
bull Se decide internarlo por el cuadro de deshidratacioacuten que presenta La madre reporta que recientemente el hermano mayor habiacutea padecido diarreas aunque con menor cuantiacutea
bull iquestQueacute agentes pueden estar ocasionando esta sintomatologiacutea bull iquestCuaacutel es el agente viral maacutes importante como productor de diarreas
en menores de 5 antildeos bull iquestCoacutemo se produce la transmisioacuten de esta virosis
Describa brevemente la estructura del virus
iquestCuaacuteles son los mecanismos que utilizan los rotavirus para producir dantildentildeo tisular
Figura 1
Figura 2
Figura 1 Mecanismo potencial de la patogeacutenesis e inmunidad por rotavirus (Adaptado de Angel et al Nature Reviews Microbiology 2007)
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
en el metabolismo de proteiacutenas de membrana induciendo malabsorcioacuten o diarrea osmoacutetica
bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
bull Durante la transcitosis la IgA secretoria puede actuar sobre la replicacioacuten virall
bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Patogeacutenesis a nivel celular
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Ceacutelulas NO infectadas
Ceacutelulas infectadas
Patogeacutenesis a nivel celular
Virus Polio Erradicacioacuten
Antildeo 2016
Infecciones virales con viacutea de entrada respiratoria
Sincicial respiratorio
Adenovirus Metapneumovirus humano
Rinovirus Influenza Parainfluenza
Sarampioacuten Parvovirus B19
Infecciones virales con viacutea de entrada respiratoria
Virus influenza
Familia Orthomyxoviridae Geacuteneros bull Influenzavirus A bull Influenzavirus B bull Influenzavirus C bull Thogotovirus
Hemaglutinina H1-H16 Neuraminidasa N1-N9
Envoltura derivada de la membrana celular
Proteiacutenas no
estructurales
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Virus influenza
Neuraminidasa
Hemaglutinina
Tomado de reactomeorg DOI 103180REACT_61453
Receptores y ciclo de replicacioacuten
Bajo pH activa el
canal M2 y los
protones entran al
virioacuten
Bajo pH cambios conformacionales
de la HA que llevan a la fusioacuten con la
membrana
Liberacioacuten de las
RNPs al
citoplasma y
transporte al
nuacutecleo
Robert A Lamb and Robert M Krugs Orthomyxoviridae The
Viruses and Their Replication in Fields Virology Lippincott-Raven
Publishers 1996
Desnudamiento Rol de M2 (canal ioacutenico)
Amantadina
Oseltamivir
Zanamavir
Moscona A N Engl J Med 20053531363-1373
Canal M2
Blancos de accioacuten de antivirales
Entrada Salida
Enfermedades
Faringitis
Laringotraqueobronquitis
Bronquiolitis
Bronquitis
Neumoniacutea
Influenza Cuadros cliacutenicos
Alessandro Boianell et al Viruses 2015 Oct 7(10) 5274ndash5304
Entrada diseminacioacuten y eliminacioacuten
Virus influenza patogeacutenesis a nivel celular
Short KR et al Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Patogeacutenesis rol
de ceacutelulas alveolares epiteliales y endoteliales
Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Bosch et al (2013) PLOS Pathogens 9(1) e1003057
Influenza Patogeacutenesis
CAMBIOS MENORES (drift) por mutaciones puntuales en el genoma eventos estacionales
CAMBIOS MAYORES (shift) por reasociacioacuten de segmentos genoacutemicos eventos pandeacutemicos
Virus influenza mecanismos de variabilidad
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Vacuna anti-influenza
Cambios Menores (drift) Cambios Mayores (shift)
Evolucioacuten del virus influenza
Casos humanos por H1N1
desde virus triple re-asociado
porcino
Casos humanos por H1N1
(triple + influenza A porcino
euroasiaacutetico)
Porcino claacutesico (linaje americano)
Aviar (linaje americano)
Estacional (H3N2)
Porcino (linaje euroasiaacutetico)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
Epideacutemico en cerdos (interhumana
poco eficiente)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
No epideacutemico en cerdos (transmisioacuten
interhumana eficiente)
Virus influenza A (H1N1v) la pandemia de 2009
Exantemas Sarampioacuten Rubeacuteola Parvovirus
Entrada
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus
Virus Juniacuten
Hantavirus
Exantemas
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus B19
(Erythrovirus)
SPH Hantavirus
Diseminacioacuten
sanguiacutenea
Parotiditis
fiebre
hemorraacutegica
argentina
Infecciones sisteacutemicas con ingreso respiratorio
Virus Sarampioacuten
Argentina no presenta casos autoacutectonos desde el antildeo 2000 desde 2009 se han registrado casos importados uacuteltimo brote en el antildeo 2010 (2 casos importados y 15 relacionados a la importacioacuten )
Nuacutemero de casos reportados de sarampioacuten (septiembre 2001-febrero 2016)
Virus Sarampioacuten Importancia en Salud Puacuteblica
Estructura de la partiacutecula viral
Familia Paramyxoviridae Geacutenero Morbillivirus
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
CD150 (SLAM) nectin4
(Vacunas)
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
Ciclo de replicacioacuten
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Siacutentomas cliacutenicos
Replicacioacuten viral
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune I
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Respuesta inmune
Respuesta de citoquinas
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune II
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Cuadro cliacutenico
Exantema maculopapular
Manchas de Koplik
Cuadro cliacutenico
Acumulacioacuten de ceacutelulas mononucleares
Griffin DE FEMS Microbiol Rev 2012 36649-662
No
yce
RS
Tre
nd
s u
n M
icro
bio
logy
20
12
2
04
29
-43
9
Receptores
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten temprana
Etapas de la infeccioacuten
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten tardiacutea Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Tipos celulares infectados
Ceacutelulas del sistema inmune son permisivas a
la infeccioacuten por sarampioacuten
Inmunosupresioacuten
El sistema inmune desarrolla una fuerte
respuesta celular y humoral
Eliminacioacuten de la infeccioacuten
Sistema inmune laquoamigoraquo o laquoenemigoraquo
Adaptado de Moss Wj The Int J Biochemistry 20041380-1385
Proliferacioacuten
anormal
Defectuosa
presentacioacuten
antigeacutenica
Citoquinas
inmuno
moduladoras
Apoptosis de
linfocitos
Perfil Th2
Infeccioacuten y deplecioacuten Transinfeccioacuten de LT
Posibles mecanismos de inmunosupresioacuten
Sarampioacuten Complicaciones neuroloacutegicas
Enfermedad Encefalomielitis aguda diseminada (ADEM)
Encefalitis con cuerpos de inclusioacuten (MIBE)
Panencefalitis esclerosante subaguda (PEES)
Hospedador Normal Inmunosuprimido Normal
Edad de Infeccioacuten gt2 antildeos Indistinto lt 2 antildeos
Virus en cerebro No Si Si
Incidencia 11000 11000000
Patologiacutea Inflamacioacuten
desmielinizacioacuten
Cuerpos de inclusioacuten
Cuerpos de inclusioacuten inflamacioacuten
Curso Monofaacutesico semanas Progresivo meses Progresivo antildeos
Tutoriacutea Seminario Nro 2
bull Problema 1
bull Ud comenzoacute a trabajar recientemente en el Ministerio de Salud de la Nacioacuten como meacutedico epidemioacutelogo Junto a sus colegas realizoacute un anaacutelisis retrospectivo de los datos recabados a partir de fichas de denuncia epidemioloacutegica y confeccionoacute el siguiente graacutefico
bull Discuta con su tutor queacute concluye a partir del mismo
Responda Verdadero o Falso seguacuten corresponda
bull El mayor nuacutemero de casos se observa durante los meses de invierno ya que el virus no sobrevive a temperaturas templadas o elevadas
bull Las pandemias por virus influenza pueden ser ocasionadas uacutenicamente por el geacutenero A ya que es el uacutenico que posee un genoma segmentado
bull La morbimortalidad de los adultos mayores de 60 antildeos que padecieron infeccioacuten respiratoria por virus influenza A H1N1 en el antildeo 2009 fue menor que en otros grupos etarios ya que la inmunosenescencia actuoacute como factor protector evitando el dantildeo por la respuesta inmune exacerbada
bull La erradicacioacuten del virus influenza es posible si la vacunacioacuten fuera masiva y no se limitara a grupos de riesgo
bull Cuando se produce un salto de especie no existe re asociacioacuten genoacutemica la virulencia de la infeccioacuten seraacute muy alta pero la patogenicidad de la misma seraacute limitada
Problema 2 bull La miocarditis de etiologiacutea infecciosa es una patologiacutea de extremada
gravedad Se ha comprobado que en etapas tardiacuteas de su evolucioacuten un predictor de riesgo fidedigno es el grado de fibrosis miocaacuterdica Esta uacuteltima es directamente proporcional al nivel de afectacioacuten de la contractilidad cardiaca y la disfuncioacuten ventricular
bull Existen datos recientes que ponen de manifiesto el rol protector que tienen los linfoctios Treg en procesos fibrogeacutenicos haciendo sumamente atractivo estudiar su comportamiento durante el curso de las miocarditis de origen viral
bull Con dicha finalidad se llevaron a cabo los siguientes experimentos en ratones
bull Se seleccionaron 20 ratones a los cuales se les inyecta viacutea intra
peritoneal coxsackie virus B3 (CVB3) bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica entre la semana 0 y la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les inyectoacute por viacutea intraperitoneal anti-CD25+ para simular una deplecioacuten del pool de linfocitos Treg
bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore
una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x10⁶ linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3
bull A continuacioacuten se midioacute la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una
conclusioacuten
bull De los 20 ratones originales se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x106
linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3 Una hora antes de la infeccioacuten con CVB3 se les infundioacute ademaacutes anti-IL 10 (dos veces por semana durante 4 semanas)
bull Se prosiguioacute la medicioacuten de la fibrosis miocaacuterdica desde la semana 0 a la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
Elabore junto a su tutor las conclusiones finales de este experimento iquestCoacutemo cree que se comportaraacuten los siguientes factores celulares en
el transcurso de una miocarditis viral
bull
bull Vincule los elementos de una y otra columna seguacuten considere adecuado bull Linfocitos B bull NK bull Linfocitos Citotoacutexicos bull Linfocitos T reg bull Linfocitos T helper 1 bull Linfocitos T helper 2 bull
ndash Efectores de la inmunidad celular provoca apoptosis de ceacutelulas infectadas en etapas tardiacuteas de la infeccioacuten
ndash Suprimen inflamacioacuten liberando citoquinas como IL10 ndash Producen anticuerpos especiacuteficos indispensables para lograr la eliminacioacuten viral ndash Reconocen y eliminan ceacutelulas infectadas en etapas agudas de la infeccioacuten ndash Asociados a respuesta inmune humoral ndash Asociados a respuesta inmune celular mediada por INF
Problema 3
bull En el antildeo 2009 Ud se encuentra trabajando en un hospital del Noreste Argentino y recibe en su guardia a un nintildeo de 3 antildeos de edad que presenta la siguiente sintomatologiacutea
bull Dolor abdominal signos de deshidratacioacuten grave voacutemitos fiebre y diarrea acuosa de 3 diacuteas de evolucioacuten
bull Se decide internarlo por el cuadro de deshidratacioacuten que presenta La madre reporta que recientemente el hermano mayor habiacutea padecido diarreas aunque con menor cuantiacutea
bull iquestQueacute agentes pueden estar ocasionando esta sintomatologiacutea bull iquestCuaacutel es el agente viral maacutes importante como productor de diarreas
en menores de 5 antildeos bull iquestCoacutemo se produce la transmisioacuten de esta virosis
Describa brevemente la estructura del virus
iquestCuaacuteles son los mecanismos que utilizan los rotavirus para producir dantildentildeo tisular
Figura 1
Figura 2
Figura 1 Mecanismo potencial de la patogeacutenesis e inmunidad por rotavirus (Adaptado de Angel et al Nature Reviews Microbiology 2007)
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
en el metabolismo de proteiacutenas de membrana induciendo malabsorcioacuten o diarrea osmoacutetica
bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
bull Durante la transcitosis la IgA secretoria puede actuar sobre la replicacioacuten virall
bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Patogeacutenesis a nivel celular
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Ceacutelulas NO infectadas
Ceacutelulas infectadas
Patogeacutenesis a nivel celular
Virus Polio Erradicacioacuten
Antildeo 2016
Infecciones virales con viacutea de entrada respiratoria
Sincicial respiratorio
Adenovirus Metapneumovirus humano
Rinovirus Influenza Parainfluenza
Sarampioacuten Parvovirus B19
Infecciones virales con viacutea de entrada respiratoria
Virus influenza
Familia Orthomyxoviridae Geacuteneros bull Influenzavirus A bull Influenzavirus B bull Influenzavirus C bull Thogotovirus
Hemaglutinina H1-H16 Neuraminidasa N1-N9
Envoltura derivada de la membrana celular
Proteiacutenas no
estructurales
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Virus influenza
Neuraminidasa
Hemaglutinina
Tomado de reactomeorg DOI 103180REACT_61453
Receptores y ciclo de replicacioacuten
Bajo pH activa el
canal M2 y los
protones entran al
virioacuten
Bajo pH cambios conformacionales
de la HA que llevan a la fusioacuten con la
membrana
Liberacioacuten de las
RNPs al
citoplasma y
transporte al
nuacutecleo
Robert A Lamb and Robert M Krugs Orthomyxoviridae The
Viruses and Their Replication in Fields Virology Lippincott-Raven
Publishers 1996
Desnudamiento Rol de M2 (canal ioacutenico)
Amantadina
Oseltamivir
Zanamavir
Moscona A N Engl J Med 20053531363-1373
Canal M2
Blancos de accioacuten de antivirales
Entrada Salida
Enfermedades
Faringitis
Laringotraqueobronquitis
Bronquiolitis
Bronquitis
Neumoniacutea
Influenza Cuadros cliacutenicos
Alessandro Boianell et al Viruses 2015 Oct 7(10) 5274ndash5304
Entrada diseminacioacuten y eliminacioacuten
Virus influenza patogeacutenesis a nivel celular
Short KR et al Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Patogeacutenesis rol
de ceacutelulas alveolares epiteliales y endoteliales
Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Bosch et al (2013) PLOS Pathogens 9(1) e1003057
Influenza Patogeacutenesis
CAMBIOS MENORES (drift) por mutaciones puntuales en el genoma eventos estacionales
CAMBIOS MAYORES (shift) por reasociacioacuten de segmentos genoacutemicos eventos pandeacutemicos
Virus influenza mecanismos de variabilidad
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Vacuna anti-influenza
Cambios Menores (drift) Cambios Mayores (shift)
Evolucioacuten del virus influenza
Casos humanos por H1N1
desde virus triple re-asociado
porcino
Casos humanos por H1N1
(triple + influenza A porcino
euroasiaacutetico)
Porcino claacutesico (linaje americano)
Aviar (linaje americano)
Estacional (H3N2)
Porcino (linaje euroasiaacutetico)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
Epideacutemico en cerdos (interhumana
poco eficiente)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
No epideacutemico en cerdos (transmisioacuten
interhumana eficiente)
Virus influenza A (H1N1v) la pandemia de 2009
Exantemas Sarampioacuten Rubeacuteola Parvovirus
Entrada
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus
Virus Juniacuten
Hantavirus
Exantemas
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus B19
(Erythrovirus)
SPH Hantavirus
Diseminacioacuten
sanguiacutenea
Parotiditis
fiebre
hemorraacutegica
argentina
Infecciones sisteacutemicas con ingreso respiratorio
Virus Sarampioacuten
Argentina no presenta casos autoacutectonos desde el antildeo 2000 desde 2009 se han registrado casos importados uacuteltimo brote en el antildeo 2010 (2 casos importados y 15 relacionados a la importacioacuten )
Nuacutemero de casos reportados de sarampioacuten (septiembre 2001-febrero 2016)
Virus Sarampioacuten Importancia en Salud Puacuteblica
Estructura de la partiacutecula viral
Familia Paramyxoviridae Geacutenero Morbillivirus
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
CD150 (SLAM) nectin4
(Vacunas)
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
Ciclo de replicacioacuten
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Siacutentomas cliacutenicos
Replicacioacuten viral
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune I
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Respuesta inmune
Respuesta de citoquinas
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune II
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Cuadro cliacutenico
Exantema maculopapular
Manchas de Koplik
Cuadro cliacutenico
Acumulacioacuten de ceacutelulas mononucleares
Griffin DE FEMS Microbiol Rev 2012 36649-662
No
yce
RS
Tre
nd
s u
n M
icro
bio
logy
20
12
2
04
29
-43
9
Receptores
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten temprana
Etapas de la infeccioacuten
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten tardiacutea Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Tipos celulares infectados
Ceacutelulas del sistema inmune son permisivas a
la infeccioacuten por sarampioacuten
Inmunosupresioacuten
El sistema inmune desarrolla una fuerte
respuesta celular y humoral
Eliminacioacuten de la infeccioacuten
Sistema inmune laquoamigoraquo o laquoenemigoraquo
Adaptado de Moss Wj The Int J Biochemistry 20041380-1385
Proliferacioacuten
anormal
Defectuosa
presentacioacuten
antigeacutenica
Citoquinas
inmuno
moduladoras
Apoptosis de
linfocitos
Perfil Th2
Infeccioacuten y deplecioacuten Transinfeccioacuten de LT
Posibles mecanismos de inmunosupresioacuten
Sarampioacuten Complicaciones neuroloacutegicas
Enfermedad Encefalomielitis aguda diseminada (ADEM)
Encefalitis con cuerpos de inclusioacuten (MIBE)
Panencefalitis esclerosante subaguda (PEES)
Hospedador Normal Inmunosuprimido Normal
Edad de Infeccioacuten gt2 antildeos Indistinto lt 2 antildeos
Virus en cerebro No Si Si
Incidencia 11000 11000000
Patologiacutea Inflamacioacuten
desmielinizacioacuten
Cuerpos de inclusioacuten
Cuerpos de inclusioacuten inflamacioacuten
Curso Monofaacutesico semanas Progresivo meses Progresivo antildeos
Tutoriacutea Seminario Nro 2
bull Problema 1
bull Ud comenzoacute a trabajar recientemente en el Ministerio de Salud de la Nacioacuten como meacutedico epidemioacutelogo Junto a sus colegas realizoacute un anaacutelisis retrospectivo de los datos recabados a partir de fichas de denuncia epidemioloacutegica y confeccionoacute el siguiente graacutefico
bull Discuta con su tutor queacute concluye a partir del mismo
Responda Verdadero o Falso seguacuten corresponda
bull El mayor nuacutemero de casos se observa durante los meses de invierno ya que el virus no sobrevive a temperaturas templadas o elevadas
bull Las pandemias por virus influenza pueden ser ocasionadas uacutenicamente por el geacutenero A ya que es el uacutenico que posee un genoma segmentado
bull La morbimortalidad de los adultos mayores de 60 antildeos que padecieron infeccioacuten respiratoria por virus influenza A H1N1 en el antildeo 2009 fue menor que en otros grupos etarios ya que la inmunosenescencia actuoacute como factor protector evitando el dantildeo por la respuesta inmune exacerbada
bull La erradicacioacuten del virus influenza es posible si la vacunacioacuten fuera masiva y no se limitara a grupos de riesgo
bull Cuando se produce un salto de especie no existe re asociacioacuten genoacutemica la virulencia de la infeccioacuten seraacute muy alta pero la patogenicidad de la misma seraacute limitada
Problema 2 bull La miocarditis de etiologiacutea infecciosa es una patologiacutea de extremada
gravedad Se ha comprobado que en etapas tardiacuteas de su evolucioacuten un predictor de riesgo fidedigno es el grado de fibrosis miocaacuterdica Esta uacuteltima es directamente proporcional al nivel de afectacioacuten de la contractilidad cardiaca y la disfuncioacuten ventricular
bull Existen datos recientes que ponen de manifiesto el rol protector que tienen los linfoctios Treg en procesos fibrogeacutenicos haciendo sumamente atractivo estudiar su comportamiento durante el curso de las miocarditis de origen viral
bull Con dicha finalidad se llevaron a cabo los siguientes experimentos en ratones
bull Se seleccionaron 20 ratones a los cuales se les inyecta viacutea intra
peritoneal coxsackie virus B3 (CVB3) bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica entre la semana 0 y la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les inyectoacute por viacutea intraperitoneal anti-CD25+ para simular una deplecioacuten del pool de linfocitos Treg
bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore
una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x10⁶ linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3
bull A continuacioacuten se midioacute la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una
conclusioacuten
bull De los 20 ratones originales se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x106
linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3 Una hora antes de la infeccioacuten con CVB3 se les infundioacute ademaacutes anti-IL 10 (dos veces por semana durante 4 semanas)
bull Se prosiguioacute la medicioacuten de la fibrosis miocaacuterdica desde la semana 0 a la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
Elabore junto a su tutor las conclusiones finales de este experimento iquestCoacutemo cree que se comportaraacuten los siguientes factores celulares en
el transcurso de una miocarditis viral
bull
bull Vincule los elementos de una y otra columna seguacuten considere adecuado bull Linfocitos B bull NK bull Linfocitos Citotoacutexicos bull Linfocitos T reg bull Linfocitos T helper 1 bull Linfocitos T helper 2 bull
ndash Efectores de la inmunidad celular provoca apoptosis de ceacutelulas infectadas en etapas tardiacuteas de la infeccioacuten
ndash Suprimen inflamacioacuten liberando citoquinas como IL10 ndash Producen anticuerpos especiacuteficos indispensables para lograr la eliminacioacuten viral ndash Reconocen y eliminan ceacutelulas infectadas en etapas agudas de la infeccioacuten ndash Asociados a respuesta inmune humoral ndash Asociados a respuesta inmune celular mediada por INF
Problema 3
bull En el antildeo 2009 Ud se encuentra trabajando en un hospital del Noreste Argentino y recibe en su guardia a un nintildeo de 3 antildeos de edad que presenta la siguiente sintomatologiacutea
bull Dolor abdominal signos de deshidratacioacuten grave voacutemitos fiebre y diarrea acuosa de 3 diacuteas de evolucioacuten
bull Se decide internarlo por el cuadro de deshidratacioacuten que presenta La madre reporta que recientemente el hermano mayor habiacutea padecido diarreas aunque con menor cuantiacutea
bull iquestQueacute agentes pueden estar ocasionando esta sintomatologiacutea bull iquestCuaacutel es el agente viral maacutes importante como productor de diarreas
en menores de 5 antildeos bull iquestCoacutemo se produce la transmisioacuten de esta virosis
Describa brevemente la estructura del virus
iquestCuaacuteles son los mecanismos que utilizan los rotavirus para producir dantildentildeo tisular
Figura 1
Figura 2
Figura 1 Mecanismo potencial de la patogeacutenesis e inmunidad por rotavirus (Adaptado de Angel et al Nature Reviews Microbiology 2007)
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
en el metabolismo de proteiacutenas de membrana induciendo malabsorcioacuten o diarrea osmoacutetica
bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
bull Durante la transcitosis la IgA secretoria puede actuar sobre la replicacioacuten virall
bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Patogeacutenesis a nivel celular
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Ceacutelulas NO infectadas
Ceacutelulas infectadas
Patogeacutenesis a nivel celular
Virus Polio Erradicacioacuten
Antildeo 2016
Infecciones virales con viacutea de entrada respiratoria
Sincicial respiratorio
Adenovirus Metapneumovirus humano
Rinovirus Influenza Parainfluenza
Sarampioacuten Parvovirus B19
Infecciones virales con viacutea de entrada respiratoria
Virus influenza
Familia Orthomyxoviridae Geacuteneros bull Influenzavirus A bull Influenzavirus B bull Influenzavirus C bull Thogotovirus
Hemaglutinina H1-H16 Neuraminidasa N1-N9
Envoltura derivada de la membrana celular
Proteiacutenas no
estructurales
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Virus influenza
Neuraminidasa
Hemaglutinina
Tomado de reactomeorg DOI 103180REACT_61453
Receptores y ciclo de replicacioacuten
Bajo pH activa el
canal M2 y los
protones entran al
virioacuten
Bajo pH cambios conformacionales
de la HA que llevan a la fusioacuten con la
membrana
Liberacioacuten de las
RNPs al
citoplasma y
transporte al
nuacutecleo
Robert A Lamb and Robert M Krugs Orthomyxoviridae The
Viruses and Their Replication in Fields Virology Lippincott-Raven
Publishers 1996
Desnudamiento Rol de M2 (canal ioacutenico)
Amantadina
Oseltamivir
Zanamavir
Moscona A N Engl J Med 20053531363-1373
Canal M2
Blancos de accioacuten de antivirales
Entrada Salida
Enfermedades
Faringitis
Laringotraqueobronquitis
Bronquiolitis
Bronquitis
Neumoniacutea
Influenza Cuadros cliacutenicos
Alessandro Boianell et al Viruses 2015 Oct 7(10) 5274ndash5304
Entrada diseminacioacuten y eliminacioacuten
Virus influenza patogeacutenesis a nivel celular
Short KR et al Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Patogeacutenesis rol
de ceacutelulas alveolares epiteliales y endoteliales
Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Bosch et al (2013) PLOS Pathogens 9(1) e1003057
Influenza Patogeacutenesis
CAMBIOS MENORES (drift) por mutaciones puntuales en el genoma eventos estacionales
CAMBIOS MAYORES (shift) por reasociacioacuten de segmentos genoacutemicos eventos pandeacutemicos
Virus influenza mecanismos de variabilidad
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Vacuna anti-influenza
Cambios Menores (drift) Cambios Mayores (shift)
Evolucioacuten del virus influenza
Casos humanos por H1N1
desde virus triple re-asociado
porcino
Casos humanos por H1N1
(triple + influenza A porcino
euroasiaacutetico)
Porcino claacutesico (linaje americano)
Aviar (linaje americano)
Estacional (H3N2)
Porcino (linaje euroasiaacutetico)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
Epideacutemico en cerdos (interhumana
poco eficiente)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
No epideacutemico en cerdos (transmisioacuten
interhumana eficiente)
Virus influenza A (H1N1v) la pandemia de 2009
Exantemas Sarampioacuten Rubeacuteola Parvovirus
Entrada
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus
Virus Juniacuten
Hantavirus
Exantemas
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus B19
(Erythrovirus)
SPH Hantavirus
Diseminacioacuten
sanguiacutenea
Parotiditis
fiebre
hemorraacutegica
argentina
Infecciones sisteacutemicas con ingreso respiratorio
Virus Sarampioacuten
Argentina no presenta casos autoacutectonos desde el antildeo 2000 desde 2009 se han registrado casos importados uacuteltimo brote en el antildeo 2010 (2 casos importados y 15 relacionados a la importacioacuten )
Nuacutemero de casos reportados de sarampioacuten (septiembre 2001-febrero 2016)
Virus Sarampioacuten Importancia en Salud Puacuteblica
Estructura de la partiacutecula viral
Familia Paramyxoviridae Geacutenero Morbillivirus
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
CD150 (SLAM) nectin4
(Vacunas)
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
Ciclo de replicacioacuten
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Siacutentomas cliacutenicos
Replicacioacuten viral
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune I
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Respuesta inmune
Respuesta de citoquinas
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune II
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Cuadro cliacutenico
Exantema maculopapular
Manchas de Koplik
Cuadro cliacutenico
Acumulacioacuten de ceacutelulas mononucleares
Griffin DE FEMS Microbiol Rev 2012 36649-662
No
yce
RS
Tre
nd
s u
n M
icro
bio
logy
20
12
2
04
29
-43
9
Receptores
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten temprana
Etapas de la infeccioacuten
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten tardiacutea Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Tipos celulares infectados
Ceacutelulas del sistema inmune son permisivas a
la infeccioacuten por sarampioacuten
Inmunosupresioacuten
El sistema inmune desarrolla una fuerte
respuesta celular y humoral
Eliminacioacuten de la infeccioacuten
Sistema inmune laquoamigoraquo o laquoenemigoraquo
Adaptado de Moss Wj The Int J Biochemistry 20041380-1385
Proliferacioacuten
anormal
Defectuosa
presentacioacuten
antigeacutenica
Citoquinas
inmuno
moduladoras
Apoptosis de
linfocitos
Perfil Th2
Infeccioacuten y deplecioacuten Transinfeccioacuten de LT
Posibles mecanismos de inmunosupresioacuten
Sarampioacuten Complicaciones neuroloacutegicas
Enfermedad Encefalomielitis aguda diseminada (ADEM)
Encefalitis con cuerpos de inclusioacuten (MIBE)
Panencefalitis esclerosante subaguda (PEES)
Hospedador Normal Inmunosuprimido Normal
Edad de Infeccioacuten gt2 antildeos Indistinto lt 2 antildeos
Virus en cerebro No Si Si
Incidencia 11000 11000000
Patologiacutea Inflamacioacuten
desmielinizacioacuten
Cuerpos de inclusioacuten
Cuerpos de inclusioacuten inflamacioacuten
Curso Monofaacutesico semanas Progresivo meses Progresivo antildeos
Tutoriacutea Seminario Nro 2
bull Problema 1
bull Ud comenzoacute a trabajar recientemente en el Ministerio de Salud de la Nacioacuten como meacutedico epidemioacutelogo Junto a sus colegas realizoacute un anaacutelisis retrospectivo de los datos recabados a partir de fichas de denuncia epidemioloacutegica y confeccionoacute el siguiente graacutefico
bull Discuta con su tutor queacute concluye a partir del mismo
Responda Verdadero o Falso seguacuten corresponda
bull El mayor nuacutemero de casos se observa durante los meses de invierno ya que el virus no sobrevive a temperaturas templadas o elevadas
bull Las pandemias por virus influenza pueden ser ocasionadas uacutenicamente por el geacutenero A ya que es el uacutenico que posee un genoma segmentado
bull La morbimortalidad de los adultos mayores de 60 antildeos que padecieron infeccioacuten respiratoria por virus influenza A H1N1 en el antildeo 2009 fue menor que en otros grupos etarios ya que la inmunosenescencia actuoacute como factor protector evitando el dantildeo por la respuesta inmune exacerbada
bull La erradicacioacuten del virus influenza es posible si la vacunacioacuten fuera masiva y no se limitara a grupos de riesgo
bull Cuando se produce un salto de especie no existe re asociacioacuten genoacutemica la virulencia de la infeccioacuten seraacute muy alta pero la patogenicidad de la misma seraacute limitada
Problema 2 bull La miocarditis de etiologiacutea infecciosa es una patologiacutea de extremada
gravedad Se ha comprobado que en etapas tardiacuteas de su evolucioacuten un predictor de riesgo fidedigno es el grado de fibrosis miocaacuterdica Esta uacuteltima es directamente proporcional al nivel de afectacioacuten de la contractilidad cardiaca y la disfuncioacuten ventricular
bull Existen datos recientes que ponen de manifiesto el rol protector que tienen los linfoctios Treg en procesos fibrogeacutenicos haciendo sumamente atractivo estudiar su comportamiento durante el curso de las miocarditis de origen viral
bull Con dicha finalidad se llevaron a cabo los siguientes experimentos en ratones
bull Se seleccionaron 20 ratones a los cuales se les inyecta viacutea intra
peritoneal coxsackie virus B3 (CVB3) bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica entre la semana 0 y la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les inyectoacute por viacutea intraperitoneal anti-CD25+ para simular una deplecioacuten del pool de linfocitos Treg
bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore
una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x10⁶ linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3
bull A continuacioacuten se midioacute la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una
conclusioacuten
bull De los 20 ratones originales se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x106
linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3 Una hora antes de la infeccioacuten con CVB3 se les infundioacute ademaacutes anti-IL 10 (dos veces por semana durante 4 semanas)
bull Se prosiguioacute la medicioacuten de la fibrosis miocaacuterdica desde la semana 0 a la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
Elabore junto a su tutor las conclusiones finales de este experimento iquestCoacutemo cree que se comportaraacuten los siguientes factores celulares en
el transcurso de una miocarditis viral
bull
bull Vincule los elementos de una y otra columna seguacuten considere adecuado bull Linfocitos B bull NK bull Linfocitos Citotoacutexicos bull Linfocitos T reg bull Linfocitos T helper 1 bull Linfocitos T helper 2 bull
ndash Efectores de la inmunidad celular provoca apoptosis de ceacutelulas infectadas en etapas tardiacuteas de la infeccioacuten
ndash Suprimen inflamacioacuten liberando citoquinas como IL10 ndash Producen anticuerpos especiacuteficos indispensables para lograr la eliminacioacuten viral ndash Reconocen y eliminan ceacutelulas infectadas en etapas agudas de la infeccioacuten ndash Asociados a respuesta inmune humoral ndash Asociados a respuesta inmune celular mediada por INF
Problema 3
bull En el antildeo 2009 Ud se encuentra trabajando en un hospital del Noreste Argentino y recibe en su guardia a un nintildeo de 3 antildeos de edad que presenta la siguiente sintomatologiacutea
bull Dolor abdominal signos de deshidratacioacuten grave voacutemitos fiebre y diarrea acuosa de 3 diacuteas de evolucioacuten
bull Se decide internarlo por el cuadro de deshidratacioacuten que presenta La madre reporta que recientemente el hermano mayor habiacutea padecido diarreas aunque con menor cuantiacutea
bull iquestQueacute agentes pueden estar ocasionando esta sintomatologiacutea bull iquestCuaacutel es el agente viral maacutes importante como productor de diarreas
en menores de 5 antildeos bull iquestCoacutemo se produce la transmisioacuten de esta virosis
Describa brevemente la estructura del virus
iquestCuaacuteles son los mecanismos que utilizan los rotavirus para producir dantildentildeo tisular
Figura 1
Figura 2
Figura 1 Mecanismo potencial de la patogeacutenesis e inmunidad por rotavirus (Adaptado de Angel et al Nature Reviews Microbiology 2007)
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
en el metabolismo de proteiacutenas de membrana induciendo malabsorcioacuten o diarrea osmoacutetica
bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
bull Durante la transcitosis la IgA secretoria puede actuar sobre la replicacioacuten virall
bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
Patogeacutenesis a nivel celular
Adsorcioacuten
Desnudamiento
Inhibicioacuten traduccioacuten transcriptos del hueacutesped
Traduccioacuten desde IRES
Inhibicioacuten transporte nuclear Formacioacuten de vesiacutecula
Replicacioacuten
Transcripcioacuten
Caacutepside icosaeacutedrica
Exocitosis Lisis
Ceacutelulas NO infectadas
Ceacutelulas infectadas
Patogeacutenesis a nivel celular
Virus Polio Erradicacioacuten
Antildeo 2016
Infecciones virales con viacutea de entrada respiratoria
Sincicial respiratorio
Adenovirus Metapneumovirus humano
Rinovirus Influenza Parainfluenza
Sarampioacuten Parvovirus B19
Infecciones virales con viacutea de entrada respiratoria
Virus influenza
Familia Orthomyxoviridae Geacuteneros bull Influenzavirus A bull Influenzavirus B bull Influenzavirus C bull Thogotovirus
Hemaglutinina H1-H16 Neuraminidasa N1-N9
Envoltura derivada de la membrana celular
Proteiacutenas no
estructurales
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Virus influenza
Neuraminidasa
Hemaglutinina
Tomado de reactomeorg DOI 103180REACT_61453
Receptores y ciclo de replicacioacuten
Bajo pH activa el
canal M2 y los
protones entran al
virioacuten
Bajo pH cambios conformacionales
de la HA que llevan a la fusioacuten con la
membrana
Liberacioacuten de las
RNPs al
citoplasma y
transporte al
nuacutecleo
Robert A Lamb and Robert M Krugs Orthomyxoviridae The
Viruses and Their Replication in Fields Virology Lippincott-Raven
Publishers 1996
Desnudamiento Rol de M2 (canal ioacutenico)
Amantadina
Oseltamivir
Zanamavir
Moscona A N Engl J Med 20053531363-1373
Canal M2
Blancos de accioacuten de antivirales
Entrada Salida
Enfermedades
Faringitis
Laringotraqueobronquitis
Bronquiolitis
Bronquitis
Neumoniacutea
Influenza Cuadros cliacutenicos
Alessandro Boianell et al Viruses 2015 Oct 7(10) 5274ndash5304
Entrada diseminacioacuten y eliminacioacuten
Virus influenza patogeacutenesis a nivel celular
Short KR et al Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Patogeacutenesis rol
de ceacutelulas alveolares epiteliales y endoteliales
Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Bosch et al (2013) PLOS Pathogens 9(1) e1003057
Influenza Patogeacutenesis
CAMBIOS MENORES (drift) por mutaciones puntuales en el genoma eventos estacionales
CAMBIOS MAYORES (shift) por reasociacioacuten de segmentos genoacutemicos eventos pandeacutemicos
Virus influenza mecanismos de variabilidad
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Vacuna anti-influenza
Cambios Menores (drift) Cambios Mayores (shift)
Evolucioacuten del virus influenza
Casos humanos por H1N1
desde virus triple re-asociado
porcino
Casos humanos por H1N1
(triple + influenza A porcino
euroasiaacutetico)
Porcino claacutesico (linaje americano)
Aviar (linaje americano)
Estacional (H3N2)
Porcino (linaje euroasiaacutetico)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
Epideacutemico en cerdos (interhumana
poco eficiente)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
No epideacutemico en cerdos (transmisioacuten
interhumana eficiente)
Virus influenza A (H1N1v) la pandemia de 2009
Exantemas Sarampioacuten Rubeacuteola Parvovirus
Entrada
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus
Virus Juniacuten
Hantavirus
Exantemas
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus B19
(Erythrovirus)
SPH Hantavirus
Diseminacioacuten
sanguiacutenea
Parotiditis
fiebre
hemorraacutegica
argentina
Infecciones sisteacutemicas con ingreso respiratorio
Virus Sarampioacuten
Argentina no presenta casos autoacutectonos desde el antildeo 2000 desde 2009 se han registrado casos importados uacuteltimo brote en el antildeo 2010 (2 casos importados y 15 relacionados a la importacioacuten )
Nuacutemero de casos reportados de sarampioacuten (septiembre 2001-febrero 2016)
Virus Sarampioacuten Importancia en Salud Puacuteblica
Estructura de la partiacutecula viral
Familia Paramyxoviridae Geacutenero Morbillivirus
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
CD150 (SLAM) nectin4
(Vacunas)
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
Ciclo de replicacioacuten
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Siacutentomas cliacutenicos
Replicacioacuten viral
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune I
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Respuesta inmune
Respuesta de citoquinas
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune II
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Cuadro cliacutenico
Exantema maculopapular
Manchas de Koplik
Cuadro cliacutenico
Acumulacioacuten de ceacutelulas mononucleares
Griffin DE FEMS Microbiol Rev 2012 36649-662
No
yce
RS
Tre
nd
s u
n M
icro
bio
logy
20
12
2
04
29
-43
9
Receptores
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten temprana
Etapas de la infeccioacuten
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten tardiacutea Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Tipos celulares infectados
Ceacutelulas del sistema inmune son permisivas a
la infeccioacuten por sarampioacuten
Inmunosupresioacuten
El sistema inmune desarrolla una fuerte
respuesta celular y humoral
Eliminacioacuten de la infeccioacuten
Sistema inmune laquoamigoraquo o laquoenemigoraquo
Adaptado de Moss Wj The Int J Biochemistry 20041380-1385
Proliferacioacuten
anormal
Defectuosa
presentacioacuten
antigeacutenica
Citoquinas
inmuno
moduladoras
Apoptosis de
linfocitos
Perfil Th2
Infeccioacuten y deplecioacuten Transinfeccioacuten de LT
Posibles mecanismos de inmunosupresioacuten
Sarampioacuten Complicaciones neuroloacutegicas
Enfermedad Encefalomielitis aguda diseminada (ADEM)
Encefalitis con cuerpos de inclusioacuten (MIBE)
Panencefalitis esclerosante subaguda (PEES)
Hospedador Normal Inmunosuprimido Normal
Edad de Infeccioacuten gt2 antildeos Indistinto lt 2 antildeos
Virus en cerebro No Si Si
Incidencia 11000 11000000
Patologiacutea Inflamacioacuten
desmielinizacioacuten
Cuerpos de inclusioacuten
Cuerpos de inclusioacuten inflamacioacuten
Curso Monofaacutesico semanas Progresivo meses Progresivo antildeos
Tutoriacutea Seminario Nro 2
bull Problema 1
bull Ud comenzoacute a trabajar recientemente en el Ministerio de Salud de la Nacioacuten como meacutedico epidemioacutelogo Junto a sus colegas realizoacute un anaacutelisis retrospectivo de los datos recabados a partir de fichas de denuncia epidemioloacutegica y confeccionoacute el siguiente graacutefico
bull Discuta con su tutor queacute concluye a partir del mismo
Responda Verdadero o Falso seguacuten corresponda
bull El mayor nuacutemero de casos se observa durante los meses de invierno ya que el virus no sobrevive a temperaturas templadas o elevadas
bull Las pandemias por virus influenza pueden ser ocasionadas uacutenicamente por el geacutenero A ya que es el uacutenico que posee un genoma segmentado
bull La morbimortalidad de los adultos mayores de 60 antildeos que padecieron infeccioacuten respiratoria por virus influenza A H1N1 en el antildeo 2009 fue menor que en otros grupos etarios ya que la inmunosenescencia actuoacute como factor protector evitando el dantildeo por la respuesta inmune exacerbada
bull La erradicacioacuten del virus influenza es posible si la vacunacioacuten fuera masiva y no se limitara a grupos de riesgo
bull Cuando se produce un salto de especie no existe re asociacioacuten genoacutemica la virulencia de la infeccioacuten seraacute muy alta pero la patogenicidad de la misma seraacute limitada
Problema 2 bull La miocarditis de etiologiacutea infecciosa es una patologiacutea de extremada
gravedad Se ha comprobado que en etapas tardiacuteas de su evolucioacuten un predictor de riesgo fidedigno es el grado de fibrosis miocaacuterdica Esta uacuteltima es directamente proporcional al nivel de afectacioacuten de la contractilidad cardiaca y la disfuncioacuten ventricular
bull Existen datos recientes que ponen de manifiesto el rol protector que tienen los linfoctios Treg en procesos fibrogeacutenicos haciendo sumamente atractivo estudiar su comportamiento durante el curso de las miocarditis de origen viral
bull Con dicha finalidad se llevaron a cabo los siguientes experimentos en ratones
bull Se seleccionaron 20 ratones a los cuales se les inyecta viacutea intra
peritoneal coxsackie virus B3 (CVB3) bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica entre la semana 0 y la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les inyectoacute por viacutea intraperitoneal anti-CD25+ para simular una deplecioacuten del pool de linfocitos Treg
bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore
una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x10⁶ linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3
bull A continuacioacuten se midioacute la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una
conclusioacuten
bull De los 20 ratones originales se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x106
linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3 Una hora antes de la infeccioacuten con CVB3 se les infundioacute ademaacutes anti-IL 10 (dos veces por semana durante 4 semanas)
bull Se prosiguioacute la medicioacuten de la fibrosis miocaacuterdica desde la semana 0 a la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
Elabore junto a su tutor las conclusiones finales de este experimento iquestCoacutemo cree que se comportaraacuten los siguientes factores celulares en
el transcurso de una miocarditis viral
bull
bull Vincule los elementos de una y otra columna seguacuten considere adecuado bull Linfocitos B bull NK bull Linfocitos Citotoacutexicos bull Linfocitos T reg bull Linfocitos T helper 1 bull Linfocitos T helper 2 bull
ndash Efectores de la inmunidad celular provoca apoptosis de ceacutelulas infectadas en etapas tardiacuteas de la infeccioacuten
ndash Suprimen inflamacioacuten liberando citoquinas como IL10 ndash Producen anticuerpos especiacuteficos indispensables para lograr la eliminacioacuten viral ndash Reconocen y eliminan ceacutelulas infectadas en etapas agudas de la infeccioacuten ndash Asociados a respuesta inmune humoral ndash Asociados a respuesta inmune celular mediada por INF
Problema 3
bull En el antildeo 2009 Ud se encuentra trabajando en un hospital del Noreste Argentino y recibe en su guardia a un nintildeo de 3 antildeos de edad que presenta la siguiente sintomatologiacutea
bull Dolor abdominal signos de deshidratacioacuten grave voacutemitos fiebre y diarrea acuosa de 3 diacuteas de evolucioacuten
bull Se decide internarlo por el cuadro de deshidratacioacuten que presenta La madre reporta que recientemente el hermano mayor habiacutea padecido diarreas aunque con menor cuantiacutea
bull iquestQueacute agentes pueden estar ocasionando esta sintomatologiacutea bull iquestCuaacutel es el agente viral maacutes importante como productor de diarreas
en menores de 5 antildeos bull iquestCoacutemo se produce la transmisioacuten de esta virosis
Describa brevemente la estructura del virus
iquestCuaacuteles son los mecanismos que utilizan los rotavirus para producir dantildentildeo tisular
Figura 1
Figura 2
Figura 1 Mecanismo potencial de la patogeacutenesis e inmunidad por rotavirus (Adaptado de Angel et al Nature Reviews Microbiology 2007)
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
en el metabolismo de proteiacutenas de membrana induciendo malabsorcioacuten o diarrea osmoacutetica
bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
bull Durante la transcitosis la IgA secretoria puede actuar sobre la replicacioacuten virall
bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
Patogeacutenesis a nivel celular
Virus Polio Erradicacioacuten
Antildeo 2016
Infecciones virales con viacutea de entrada respiratoria
Sincicial respiratorio
Adenovirus Metapneumovirus humano
Rinovirus Influenza Parainfluenza
Sarampioacuten Parvovirus B19
Infecciones virales con viacutea de entrada respiratoria
Virus influenza
Familia Orthomyxoviridae Geacuteneros bull Influenzavirus A bull Influenzavirus B bull Influenzavirus C bull Thogotovirus
Hemaglutinina H1-H16 Neuraminidasa N1-N9
Envoltura derivada de la membrana celular
Proteiacutenas no
estructurales
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Virus influenza
Neuraminidasa
Hemaglutinina
Tomado de reactomeorg DOI 103180REACT_61453
Receptores y ciclo de replicacioacuten
Bajo pH activa el
canal M2 y los
protones entran al
virioacuten
Bajo pH cambios conformacionales
de la HA que llevan a la fusioacuten con la
membrana
Liberacioacuten de las
RNPs al
citoplasma y
transporte al
nuacutecleo
Robert A Lamb and Robert M Krugs Orthomyxoviridae The
Viruses and Their Replication in Fields Virology Lippincott-Raven
Publishers 1996
Desnudamiento Rol de M2 (canal ioacutenico)
Amantadina
Oseltamivir
Zanamavir
Moscona A N Engl J Med 20053531363-1373
Canal M2
Blancos de accioacuten de antivirales
Entrada Salida
Enfermedades
Faringitis
Laringotraqueobronquitis
Bronquiolitis
Bronquitis
Neumoniacutea
Influenza Cuadros cliacutenicos
Alessandro Boianell et al Viruses 2015 Oct 7(10) 5274ndash5304
Entrada diseminacioacuten y eliminacioacuten
Virus influenza patogeacutenesis a nivel celular
Short KR et al Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Patogeacutenesis rol
de ceacutelulas alveolares epiteliales y endoteliales
Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Bosch et al (2013) PLOS Pathogens 9(1) e1003057
Influenza Patogeacutenesis
CAMBIOS MENORES (drift) por mutaciones puntuales en el genoma eventos estacionales
CAMBIOS MAYORES (shift) por reasociacioacuten de segmentos genoacutemicos eventos pandeacutemicos
Virus influenza mecanismos de variabilidad
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Vacuna anti-influenza
Cambios Menores (drift) Cambios Mayores (shift)
Evolucioacuten del virus influenza
Casos humanos por H1N1
desde virus triple re-asociado
porcino
Casos humanos por H1N1
(triple + influenza A porcino
euroasiaacutetico)
Porcino claacutesico (linaje americano)
Aviar (linaje americano)
Estacional (H3N2)
Porcino (linaje euroasiaacutetico)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
Epideacutemico en cerdos (interhumana
poco eficiente)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
No epideacutemico en cerdos (transmisioacuten
interhumana eficiente)
Virus influenza A (H1N1v) la pandemia de 2009
Exantemas Sarampioacuten Rubeacuteola Parvovirus
Entrada
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus
Virus Juniacuten
Hantavirus
Exantemas
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus B19
(Erythrovirus)
SPH Hantavirus
Diseminacioacuten
sanguiacutenea
Parotiditis
fiebre
hemorraacutegica
argentina
Infecciones sisteacutemicas con ingreso respiratorio
Virus Sarampioacuten
Argentina no presenta casos autoacutectonos desde el antildeo 2000 desde 2009 se han registrado casos importados uacuteltimo brote en el antildeo 2010 (2 casos importados y 15 relacionados a la importacioacuten )
Nuacutemero de casos reportados de sarampioacuten (septiembre 2001-febrero 2016)
Virus Sarampioacuten Importancia en Salud Puacuteblica
Estructura de la partiacutecula viral
Familia Paramyxoviridae Geacutenero Morbillivirus
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
CD150 (SLAM) nectin4
(Vacunas)
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
Ciclo de replicacioacuten
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Siacutentomas cliacutenicos
Replicacioacuten viral
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune I
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Respuesta inmune
Respuesta de citoquinas
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune II
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Cuadro cliacutenico
Exantema maculopapular
Manchas de Koplik
Cuadro cliacutenico
Acumulacioacuten de ceacutelulas mononucleares
Griffin DE FEMS Microbiol Rev 2012 36649-662
No
yce
RS
Tre
nd
s u
n M
icro
bio
logy
20
12
2
04
29
-43
9
Receptores
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten temprana
Etapas de la infeccioacuten
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten tardiacutea Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Tipos celulares infectados
Ceacutelulas del sistema inmune son permisivas a
la infeccioacuten por sarampioacuten
Inmunosupresioacuten
El sistema inmune desarrolla una fuerte
respuesta celular y humoral
Eliminacioacuten de la infeccioacuten
Sistema inmune laquoamigoraquo o laquoenemigoraquo
Adaptado de Moss Wj The Int J Biochemistry 20041380-1385
Proliferacioacuten
anormal
Defectuosa
presentacioacuten
antigeacutenica
Citoquinas
inmuno
moduladoras
Apoptosis de
linfocitos
Perfil Th2
Infeccioacuten y deplecioacuten Transinfeccioacuten de LT
Posibles mecanismos de inmunosupresioacuten
Sarampioacuten Complicaciones neuroloacutegicas
Enfermedad Encefalomielitis aguda diseminada (ADEM)
Encefalitis con cuerpos de inclusioacuten (MIBE)
Panencefalitis esclerosante subaguda (PEES)
Hospedador Normal Inmunosuprimido Normal
Edad de Infeccioacuten gt2 antildeos Indistinto lt 2 antildeos
Virus en cerebro No Si Si
Incidencia 11000 11000000
Patologiacutea Inflamacioacuten
desmielinizacioacuten
Cuerpos de inclusioacuten
Cuerpos de inclusioacuten inflamacioacuten
Curso Monofaacutesico semanas Progresivo meses Progresivo antildeos
Tutoriacutea Seminario Nro 2
bull Problema 1
bull Ud comenzoacute a trabajar recientemente en el Ministerio de Salud de la Nacioacuten como meacutedico epidemioacutelogo Junto a sus colegas realizoacute un anaacutelisis retrospectivo de los datos recabados a partir de fichas de denuncia epidemioloacutegica y confeccionoacute el siguiente graacutefico
bull Discuta con su tutor queacute concluye a partir del mismo
Responda Verdadero o Falso seguacuten corresponda
bull El mayor nuacutemero de casos se observa durante los meses de invierno ya que el virus no sobrevive a temperaturas templadas o elevadas
bull Las pandemias por virus influenza pueden ser ocasionadas uacutenicamente por el geacutenero A ya que es el uacutenico que posee un genoma segmentado
bull La morbimortalidad de los adultos mayores de 60 antildeos que padecieron infeccioacuten respiratoria por virus influenza A H1N1 en el antildeo 2009 fue menor que en otros grupos etarios ya que la inmunosenescencia actuoacute como factor protector evitando el dantildeo por la respuesta inmune exacerbada
bull La erradicacioacuten del virus influenza es posible si la vacunacioacuten fuera masiva y no se limitara a grupos de riesgo
bull Cuando se produce un salto de especie no existe re asociacioacuten genoacutemica la virulencia de la infeccioacuten seraacute muy alta pero la patogenicidad de la misma seraacute limitada
Problema 2 bull La miocarditis de etiologiacutea infecciosa es una patologiacutea de extremada
gravedad Se ha comprobado que en etapas tardiacuteas de su evolucioacuten un predictor de riesgo fidedigno es el grado de fibrosis miocaacuterdica Esta uacuteltima es directamente proporcional al nivel de afectacioacuten de la contractilidad cardiaca y la disfuncioacuten ventricular
bull Existen datos recientes que ponen de manifiesto el rol protector que tienen los linfoctios Treg en procesos fibrogeacutenicos haciendo sumamente atractivo estudiar su comportamiento durante el curso de las miocarditis de origen viral
bull Con dicha finalidad se llevaron a cabo los siguientes experimentos en ratones
bull Se seleccionaron 20 ratones a los cuales se les inyecta viacutea intra
peritoneal coxsackie virus B3 (CVB3) bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica entre la semana 0 y la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les inyectoacute por viacutea intraperitoneal anti-CD25+ para simular una deplecioacuten del pool de linfocitos Treg
bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore
una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x10⁶ linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3
bull A continuacioacuten se midioacute la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una
conclusioacuten
bull De los 20 ratones originales se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x106
linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3 Una hora antes de la infeccioacuten con CVB3 se les infundioacute ademaacutes anti-IL 10 (dos veces por semana durante 4 semanas)
bull Se prosiguioacute la medicioacuten de la fibrosis miocaacuterdica desde la semana 0 a la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
Elabore junto a su tutor las conclusiones finales de este experimento iquestCoacutemo cree que se comportaraacuten los siguientes factores celulares en
el transcurso de una miocarditis viral
bull
bull Vincule los elementos de una y otra columna seguacuten considere adecuado bull Linfocitos B bull NK bull Linfocitos Citotoacutexicos bull Linfocitos T reg bull Linfocitos T helper 1 bull Linfocitos T helper 2 bull
ndash Efectores de la inmunidad celular provoca apoptosis de ceacutelulas infectadas en etapas tardiacuteas de la infeccioacuten
ndash Suprimen inflamacioacuten liberando citoquinas como IL10 ndash Producen anticuerpos especiacuteficos indispensables para lograr la eliminacioacuten viral ndash Reconocen y eliminan ceacutelulas infectadas en etapas agudas de la infeccioacuten ndash Asociados a respuesta inmune humoral ndash Asociados a respuesta inmune celular mediada por INF
Problema 3
bull En el antildeo 2009 Ud se encuentra trabajando en un hospital del Noreste Argentino y recibe en su guardia a un nintildeo de 3 antildeos de edad que presenta la siguiente sintomatologiacutea
bull Dolor abdominal signos de deshidratacioacuten grave voacutemitos fiebre y diarrea acuosa de 3 diacuteas de evolucioacuten
bull Se decide internarlo por el cuadro de deshidratacioacuten que presenta La madre reporta que recientemente el hermano mayor habiacutea padecido diarreas aunque con menor cuantiacutea
bull iquestQueacute agentes pueden estar ocasionando esta sintomatologiacutea bull iquestCuaacutel es el agente viral maacutes importante como productor de diarreas
en menores de 5 antildeos bull iquestCoacutemo se produce la transmisioacuten de esta virosis
Describa brevemente la estructura del virus
iquestCuaacuteles son los mecanismos que utilizan los rotavirus para producir dantildentildeo tisular
Figura 1
Figura 2
Figura 1 Mecanismo potencial de la patogeacutenesis e inmunidad por rotavirus (Adaptado de Angel et al Nature Reviews Microbiology 2007)
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
en el metabolismo de proteiacutenas de membrana induciendo malabsorcioacuten o diarrea osmoacutetica
bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
bull Durante la transcitosis la IgA secretoria puede actuar sobre la replicacioacuten virall
bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
Virus Polio Erradicacioacuten
Antildeo 2016
Infecciones virales con viacutea de entrada respiratoria
Sincicial respiratorio
Adenovirus Metapneumovirus humano
Rinovirus Influenza Parainfluenza
Sarampioacuten Parvovirus B19
Infecciones virales con viacutea de entrada respiratoria
Virus influenza
Familia Orthomyxoviridae Geacuteneros bull Influenzavirus A bull Influenzavirus B bull Influenzavirus C bull Thogotovirus
Hemaglutinina H1-H16 Neuraminidasa N1-N9
Envoltura derivada de la membrana celular
Proteiacutenas no
estructurales
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Virus influenza
Neuraminidasa
Hemaglutinina
Tomado de reactomeorg DOI 103180REACT_61453
Receptores y ciclo de replicacioacuten
Bajo pH activa el
canal M2 y los
protones entran al
virioacuten
Bajo pH cambios conformacionales
de la HA que llevan a la fusioacuten con la
membrana
Liberacioacuten de las
RNPs al
citoplasma y
transporte al
nuacutecleo
Robert A Lamb and Robert M Krugs Orthomyxoviridae The
Viruses and Their Replication in Fields Virology Lippincott-Raven
Publishers 1996
Desnudamiento Rol de M2 (canal ioacutenico)
Amantadina
Oseltamivir
Zanamavir
Moscona A N Engl J Med 20053531363-1373
Canal M2
Blancos de accioacuten de antivirales
Entrada Salida
Enfermedades
Faringitis
Laringotraqueobronquitis
Bronquiolitis
Bronquitis
Neumoniacutea
Influenza Cuadros cliacutenicos
Alessandro Boianell et al Viruses 2015 Oct 7(10) 5274ndash5304
Entrada diseminacioacuten y eliminacioacuten
Virus influenza patogeacutenesis a nivel celular
Short KR et al Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Patogeacutenesis rol
de ceacutelulas alveolares epiteliales y endoteliales
Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Bosch et al (2013) PLOS Pathogens 9(1) e1003057
Influenza Patogeacutenesis
CAMBIOS MENORES (drift) por mutaciones puntuales en el genoma eventos estacionales
CAMBIOS MAYORES (shift) por reasociacioacuten de segmentos genoacutemicos eventos pandeacutemicos
Virus influenza mecanismos de variabilidad
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Vacuna anti-influenza
Cambios Menores (drift) Cambios Mayores (shift)
Evolucioacuten del virus influenza
Casos humanos por H1N1
desde virus triple re-asociado
porcino
Casos humanos por H1N1
(triple + influenza A porcino
euroasiaacutetico)
Porcino claacutesico (linaje americano)
Aviar (linaje americano)
Estacional (H3N2)
Porcino (linaje euroasiaacutetico)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
Epideacutemico en cerdos (interhumana
poco eficiente)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
No epideacutemico en cerdos (transmisioacuten
interhumana eficiente)
Virus influenza A (H1N1v) la pandemia de 2009
Exantemas Sarampioacuten Rubeacuteola Parvovirus
Entrada
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus
Virus Juniacuten
Hantavirus
Exantemas
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus B19
(Erythrovirus)
SPH Hantavirus
Diseminacioacuten
sanguiacutenea
Parotiditis
fiebre
hemorraacutegica
argentina
Infecciones sisteacutemicas con ingreso respiratorio
Virus Sarampioacuten
Argentina no presenta casos autoacutectonos desde el antildeo 2000 desde 2009 se han registrado casos importados uacuteltimo brote en el antildeo 2010 (2 casos importados y 15 relacionados a la importacioacuten )
Nuacutemero de casos reportados de sarampioacuten (septiembre 2001-febrero 2016)
Virus Sarampioacuten Importancia en Salud Puacuteblica
Estructura de la partiacutecula viral
Familia Paramyxoviridae Geacutenero Morbillivirus
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
CD150 (SLAM) nectin4
(Vacunas)
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
Ciclo de replicacioacuten
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Siacutentomas cliacutenicos
Replicacioacuten viral
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune I
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Respuesta inmune
Respuesta de citoquinas
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune II
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Cuadro cliacutenico
Exantema maculopapular
Manchas de Koplik
Cuadro cliacutenico
Acumulacioacuten de ceacutelulas mononucleares
Griffin DE FEMS Microbiol Rev 2012 36649-662
No
yce
RS
Tre
nd
s u
n M
icro
bio
logy
20
12
2
04
29
-43
9
Receptores
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten temprana
Etapas de la infeccioacuten
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten tardiacutea Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Tipos celulares infectados
Ceacutelulas del sistema inmune son permisivas a
la infeccioacuten por sarampioacuten
Inmunosupresioacuten
El sistema inmune desarrolla una fuerte
respuesta celular y humoral
Eliminacioacuten de la infeccioacuten
Sistema inmune laquoamigoraquo o laquoenemigoraquo
Adaptado de Moss Wj The Int J Biochemistry 20041380-1385
Proliferacioacuten
anormal
Defectuosa
presentacioacuten
antigeacutenica
Citoquinas
inmuno
moduladoras
Apoptosis de
linfocitos
Perfil Th2
Infeccioacuten y deplecioacuten Transinfeccioacuten de LT
Posibles mecanismos de inmunosupresioacuten
Sarampioacuten Complicaciones neuroloacutegicas
Enfermedad Encefalomielitis aguda diseminada (ADEM)
Encefalitis con cuerpos de inclusioacuten (MIBE)
Panencefalitis esclerosante subaguda (PEES)
Hospedador Normal Inmunosuprimido Normal
Edad de Infeccioacuten gt2 antildeos Indistinto lt 2 antildeos
Virus en cerebro No Si Si
Incidencia 11000 11000000
Patologiacutea Inflamacioacuten
desmielinizacioacuten
Cuerpos de inclusioacuten
Cuerpos de inclusioacuten inflamacioacuten
Curso Monofaacutesico semanas Progresivo meses Progresivo antildeos
Tutoriacutea Seminario Nro 2
bull Problema 1
bull Ud comenzoacute a trabajar recientemente en el Ministerio de Salud de la Nacioacuten como meacutedico epidemioacutelogo Junto a sus colegas realizoacute un anaacutelisis retrospectivo de los datos recabados a partir de fichas de denuncia epidemioloacutegica y confeccionoacute el siguiente graacutefico
bull Discuta con su tutor queacute concluye a partir del mismo
Responda Verdadero o Falso seguacuten corresponda
bull El mayor nuacutemero de casos se observa durante los meses de invierno ya que el virus no sobrevive a temperaturas templadas o elevadas
bull Las pandemias por virus influenza pueden ser ocasionadas uacutenicamente por el geacutenero A ya que es el uacutenico que posee un genoma segmentado
bull La morbimortalidad de los adultos mayores de 60 antildeos que padecieron infeccioacuten respiratoria por virus influenza A H1N1 en el antildeo 2009 fue menor que en otros grupos etarios ya que la inmunosenescencia actuoacute como factor protector evitando el dantildeo por la respuesta inmune exacerbada
bull La erradicacioacuten del virus influenza es posible si la vacunacioacuten fuera masiva y no se limitara a grupos de riesgo
bull Cuando se produce un salto de especie no existe re asociacioacuten genoacutemica la virulencia de la infeccioacuten seraacute muy alta pero la patogenicidad de la misma seraacute limitada
Problema 2 bull La miocarditis de etiologiacutea infecciosa es una patologiacutea de extremada
gravedad Se ha comprobado que en etapas tardiacuteas de su evolucioacuten un predictor de riesgo fidedigno es el grado de fibrosis miocaacuterdica Esta uacuteltima es directamente proporcional al nivel de afectacioacuten de la contractilidad cardiaca y la disfuncioacuten ventricular
bull Existen datos recientes que ponen de manifiesto el rol protector que tienen los linfoctios Treg en procesos fibrogeacutenicos haciendo sumamente atractivo estudiar su comportamiento durante el curso de las miocarditis de origen viral
bull Con dicha finalidad se llevaron a cabo los siguientes experimentos en ratones
bull Se seleccionaron 20 ratones a los cuales se les inyecta viacutea intra
peritoneal coxsackie virus B3 (CVB3) bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica entre la semana 0 y la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les inyectoacute por viacutea intraperitoneal anti-CD25+ para simular una deplecioacuten del pool de linfocitos Treg
bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore
una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x10⁶ linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3
bull A continuacioacuten se midioacute la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una
conclusioacuten
bull De los 20 ratones originales se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x106
linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3 Una hora antes de la infeccioacuten con CVB3 se les infundioacute ademaacutes anti-IL 10 (dos veces por semana durante 4 semanas)
bull Se prosiguioacute la medicioacuten de la fibrosis miocaacuterdica desde la semana 0 a la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
Elabore junto a su tutor las conclusiones finales de este experimento iquestCoacutemo cree que se comportaraacuten los siguientes factores celulares en
el transcurso de una miocarditis viral
bull
bull Vincule los elementos de una y otra columna seguacuten considere adecuado bull Linfocitos B bull NK bull Linfocitos Citotoacutexicos bull Linfocitos T reg bull Linfocitos T helper 1 bull Linfocitos T helper 2 bull
ndash Efectores de la inmunidad celular provoca apoptosis de ceacutelulas infectadas en etapas tardiacuteas de la infeccioacuten
ndash Suprimen inflamacioacuten liberando citoquinas como IL10 ndash Producen anticuerpos especiacuteficos indispensables para lograr la eliminacioacuten viral ndash Reconocen y eliminan ceacutelulas infectadas en etapas agudas de la infeccioacuten ndash Asociados a respuesta inmune humoral ndash Asociados a respuesta inmune celular mediada por INF
Problema 3
bull En el antildeo 2009 Ud se encuentra trabajando en un hospital del Noreste Argentino y recibe en su guardia a un nintildeo de 3 antildeos de edad que presenta la siguiente sintomatologiacutea
bull Dolor abdominal signos de deshidratacioacuten grave voacutemitos fiebre y diarrea acuosa de 3 diacuteas de evolucioacuten
bull Se decide internarlo por el cuadro de deshidratacioacuten que presenta La madre reporta que recientemente el hermano mayor habiacutea padecido diarreas aunque con menor cuantiacutea
bull iquestQueacute agentes pueden estar ocasionando esta sintomatologiacutea bull iquestCuaacutel es el agente viral maacutes importante como productor de diarreas
en menores de 5 antildeos bull iquestCoacutemo se produce la transmisioacuten de esta virosis
Describa brevemente la estructura del virus
iquestCuaacuteles son los mecanismos que utilizan los rotavirus para producir dantildentildeo tisular
Figura 1
Figura 2
Figura 1 Mecanismo potencial de la patogeacutenesis e inmunidad por rotavirus (Adaptado de Angel et al Nature Reviews Microbiology 2007)
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
en el metabolismo de proteiacutenas de membrana induciendo malabsorcioacuten o diarrea osmoacutetica
bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
bull Durante la transcitosis la IgA secretoria puede actuar sobre la replicacioacuten virall
bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
Infecciones virales con viacutea de entrada respiratoria
Sincicial respiratorio
Adenovirus Metapneumovirus humano
Rinovirus Influenza Parainfluenza
Sarampioacuten Parvovirus B19
Infecciones virales con viacutea de entrada respiratoria
Virus influenza
Familia Orthomyxoviridae Geacuteneros bull Influenzavirus A bull Influenzavirus B bull Influenzavirus C bull Thogotovirus
Hemaglutinina H1-H16 Neuraminidasa N1-N9
Envoltura derivada de la membrana celular
Proteiacutenas no
estructurales
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Virus influenza
Neuraminidasa
Hemaglutinina
Tomado de reactomeorg DOI 103180REACT_61453
Receptores y ciclo de replicacioacuten
Bajo pH activa el
canal M2 y los
protones entran al
virioacuten
Bajo pH cambios conformacionales
de la HA que llevan a la fusioacuten con la
membrana
Liberacioacuten de las
RNPs al
citoplasma y
transporte al
nuacutecleo
Robert A Lamb and Robert M Krugs Orthomyxoviridae The
Viruses and Their Replication in Fields Virology Lippincott-Raven
Publishers 1996
Desnudamiento Rol de M2 (canal ioacutenico)
Amantadina
Oseltamivir
Zanamavir
Moscona A N Engl J Med 20053531363-1373
Canal M2
Blancos de accioacuten de antivirales
Entrada Salida
Enfermedades
Faringitis
Laringotraqueobronquitis
Bronquiolitis
Bronquitis
Neumoniacutea
Influenza Cuadros cliacutenicos
Alessandro Boianell et al Viruses 2015 Oct 7(10) 5274ndash5304
Entrada diseminacioacuten y eliminacioacuten
Virus influenza patogeacutenesis a nivel celular
Short KR et al Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Patogeacutenesis rol
de ceacutelulas alveolares epiteliales y endoteliales
Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Bosch et al (2013) PLOS Pathogens 9(1) e1003057
Influenza Patogeacutenesis
CAMBIOS MENORES (drift) por mutaciones puntuales en el genoma eventos estacionales
CAMBIOS MAYORES (shift) por reasociacioacuten de segmentos genoacutemicos eventos pandeacutemicos
Virus influenza mecanismos de variabilidad
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Vacuna anti-influenza
Cambios Menores (drift) Cambios Mayores (shift)
Evolucioacuten del virus influenza
Casos humanos por H1N1
desde virus triple re-asociado
porcino
Casos humanos por H1N1
(triple + influenza A porcino
euroasiaacutetico)
Porcino claacutesico (linaje americano)
Aviar (linaje americano)
Estacional (H3N2)
Porcino (linaje euroasiaacutetico)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
Epideacutemico en cerdos (interhumana
poco eficiente)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
No epideacutemico en cerdos (transmisioacuten
interhumana eficiente)
Virus influenza A (H1N1v) la pandemia de 2009
Exantemas Sarampioacuten Rubeacuteola Parvovirus
Entrada
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus
Virus Juniacuten
Hantavirus
Exantemas
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus B19
(Erythrovirus)
SPH Hantavirus
Diseminacioacuten
sanguiacutenea
Parotiditis
fiebre
hemorraacutegica
argentina
Infecciones sisteacutemicas con ingreso respiratorio
Virus Sarampioacuten
Argentina no presenta casos autoacutectonos desde el antildeo 2000 desde 2009 se han registrado casos importados uacuteltimo brote en el antildeo 2010 (2 casos importados y 15 relacionados a la importacioacuten )
Nuacutemero de casos reportados de sarampioacuten (septiembre 2001-febrero 2016)
Virus Sarampioacuten Importancia en Salud Puacuteblica
Estructura de la partiacutecula viral
Familia Paramyxoviridae Geacutenero Morbillivirus
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
CD150 (SLAM) nectin4
(Vacunas)
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
Ciclo de replicacioacuten
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Siacutentomas cliacutenicos
Replicacioacuten viral
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune I
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Respuesta inmune
Respuesta de citoquinas
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune II
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Cuadro cliacutenico
Exantema maculopapular
Manchas de Koplik
Cuadro cliacutenico
Acumulacioacuten de ceacutelulas mononucleares
Griffin DE FEMS Microbiol Rev 2012 36649-662
No
yce
RS
Tre
nd
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bio
logy
20
12
2
04
29
-43
9
Receptores
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten temprana
Etapas de la infeccioacuten
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten tardiacutea Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Tipos celulares infectados
Ceacutelulas del sistema inmune son permisivas a
la infeccioacuten por sarampioacuten
Inmunosupresioacuten
El sistema inmune desarrolla una fuerte
respuesta celular y humoral
Eliminacioacuten de la infeccioacuten
Sistema inmune laquoamigoraquo o laquoenemigoraquo
Adaptado de Moss Wj The Int J Biochemistry 20041380-1385
Proliferacioacuten
anormal
Defectuosa
presentacioacuten
antigeacutenica
Citoquinas
inmuno
moduladoras
Apoptosis de
linfocitos
Perfil Th2
Infeccioacuten y deplecioacuten Transinfeccioacuten de LT
Posibles mecanismos de inmunosupresioacuten
Sarampioacuten Complicaciones neuroloacutegicas
Enfermedad Encefalomielitis aguda diseminada (ADEM)
Encefalitis con cuerpos de inclusioacuten (MIBE)
Panencefalitis esclerosante subaguda (PEES)
Hospedador Normal Inmunosuprimido Normal
Edad de Infeccioacuten gt2 antildeos Indistinto lt 2 antildeos
Virus en cerebro No Si Si
Incidencia 11000 11000000
Patologiacutea Inflamacioacuten
desmielinizacioacuten
Cuerpos de inclusioacuten
Cuerpos de inclusioacuten inflamacioacuten
Curso Monofaacutesico semanas Progresivo meses Progresivo antildeos
Tutoriacutea Seminario Nro 2
bull Problema 1
bull Ud comenzoacute a trabajar recientemente en el Ministerio de Salud de la Nacioacuten como meacutedico epidemioacutelogo Junto a sus colegas realizoacute un anaacutelisis retrospectivo de los datos recabados a partir de fichas de denuncia epidemioloacutegica y confeccionoacute el siguiente graacutefico
bull Discuta con su tutor queacute concluye a partir del mismo
Responda Verdadero o Falso seguacuten corresponda
bull El mayor nuacutemero de casos se observa durante los meses de invierno ya que el virus no sobrevive a temperaturas templadas o elevadas
bull Las pandemias por virus influenza pueden ser ocasionadas uacutenicamente por el geacutenero A ya que es el uacutenico que posee un genoma segmentado
bull La morbimortalidad de los adultos mayores de 60 antildeos que padecieron infeccioacuten respiratoria por virus influenza A H1N1 en el antildeo 2009 fue menor que en otros grupos etarios ya que la inmunosenescencia actuoacute como factor protector evitando el dantildeo por la respuesta inmune exacerbada
bull La erradicacioacuten del virus influenza es posible si la vacunacioacuten fuera masiva y no se limitara a grupos de riesgo
bull Cuando se produce un salto de especie no existe re asociacioacuten genoacutemica la virulencia de la infeccioacuten seraacute muy alta pero la patogenicidad de la misma seraacute limitada
Problema 2 bull La miocarditis de etiologiacutea infecciosa es una patologiacutea de extremada
gravedad Se ha comprobado que en etapas tardiacuteas de su evolucioacuten un predictor de riesgo fidedigno es el grado de fibrosis miocaacuterdica Esta uacuteltima es directamente proporcional al nivel de afectacioacuten de la contractilidad cardiaca y la disfuncioacuten ventricular
bull Existen datos recientes que ponen de manifiesto el rol protector que tienen los linfoctios Treg en procesos fibrogeacutenicos haciendo sumamente atractivo estudiar su comportamiento durante el curso de las miocarditis de origen viral
bull Con dicha finalidad se llevaron a cabo los siguientes experimentos en ratones
bull Se seleccionaron 20 ratones a los cuales se les inyecta viacutea intra
peritoneal coxsackie virus B3 (CVB3) bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica entre la semana 0 y la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les inyectoacute por viacutea intraperitoneal anti-CD25+ para simular una deplecioacuten del pool de linfocitos Treg
bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore
una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x10⁶ linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3
bull A continuacioacuten se midioacute la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una
conclusioacuten
bull De los 20 ratones originales se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x106
linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3 Una hora antes de la infeccioacuten con CVB3 se les infundioacute ademaacutes anti-IL 10 (dos veces por semana durante 4 semanas)
bull Se prosiguioacute la medicioacuten de la fibrosis miocaacuterdica desde la semana 0 a la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
Elabore junto a su tutor las conclusiones finales de este experimento iquestCoacutemo cree que se comportaraacuten los siguientes factores celulares en
el transcurso de una miocarditis viral
bull
bull Vincule los elementos de una y otra columna seguacuten considere adecuado bull Linfocitos B bull NK bull Linfocitos Citotoacutexicos bull Linfocitos T reg bull Linfocitos T helper 1 bull Linfocitos T helper 2 bull
ndash Efectores de la inmunidad celular provoca apoptosis de ceacutelulas infectadas en etapas tardiacuteas de la infeccioacuten
ndash Suprimen inflamacioacuten liberando citoquinas como IL10 ndash Producen anticuerpos especiacuteficos indispensables para lograr la eliminacioacuten viral ndash Reconocen y eliminan ceacutelulas infectadas en etapas agudas de la infeccioacuten ndash Asociados a respuesta inmune humoral ndash Asociados a respuesta inmune celular mediada por INF
Problema 3
bull En el antildeo 2009 Ud se encuentra trabajando en un hospital del Noreste Argentino y recibe en su guardia a un nintildeo de 3 antildeos de edad que presenta la siguiente sintomatologiacutea
bull Dolor abdominal signos de deshidratacioacuten grave voacutemitos fiebre y diarrea acuosa de 3 diacuteas de evolucioacuten
bull Se decide internarlo por el cuadro de deshidratacioacuten que presenta La madre reporta que recientemente el hermano mayor habiacutea padecido diarreas aunque con menor cuantiacutea
bull iquestQueacute agentes pueden estar ocasionando esta sintomatologiacutea bull iquestCuaacutel es el agente viral maacutes importante como productor de diarreas
en menores de 5 antildeos bull iquestCoacutemo se produce la transmisioacuten de esta virosis
Describa brevemente la estructura del virus
iquestCuaacuteles son los mecanismos que utilizan los rotavirus para producir dantildentildeo tisular
Figura 1
Figura 2
Figura 1 Mecanismo potencial de la patogeacutenesis e inmunidad por rotavirus (Adaptado de Angel et al Nature Reviews Microbiology 2007)
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
en el metabolismo de proteiacutenas de membrana induciendo malabsorcioacuten o diarrea osmoacutetica
bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
bull Durante la transcitosis la IgA secretoria puede actuar sobre la replicacioacuten virall
bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
Infecciones virales con viacutea de entrada respiratoria
Virus influenza
Familia Orthomyxoviridae Geacuteneros bull Influenzavirus A bull Influenzavirus B bull Influenzavirus C bull Thogotovirus
Hemaglutinina H1-H16 Neuraminidasa N1-N9
Envoltura derivada de la membrana celular
Proteiacutenas no
estructurales
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Virus influenza
Neuraminidasa
Hemaglutinina
Tomado de reactomeorg DOI 103180REACT_61453
Receptores y ciclo de replicacioacuten
Bajo pH activa el
canal M2 y los
protones entran al
virioacuten
Bajo pH cambios conformacionales
de la HA que llevan a la fusioacuten con la
membrana
Liberacioacuten de las
RNPs al
citoplasma y
transporte al
nuacutecleo
Robert A Lamb and Robert M Krugs Orthomyxoviridae The
Viruses and Their Replication in Fields Virology Lippincott-Raven
Publishers 1996
Desnudamiento Rol de M2 (canal ioacutenico)
Amantadina
Oseltamivir
Zanamavir
Moscona A N Engl J Med 20053531363-1373
Canal M2
Blancos de accioacuten de antivirales
Entrada Salida
Enfermedades
Faringitis
Laringotraqueobronquitis
Bronquiolitis
Bronquitis
Neumoniacutea
Influenza Cuadros cliacutenicos
Alessandro Boianell et al Viruses 2015 Oct 7(10) 5274ndash5304
Entrada diseminacioacuten y eliminacioacuten
Virus influenza patogeacutenesis a nivel celular
Short KR et al Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Patogeacutenesis rol
de ceacutelulas alveolares epiteliales y endoteliales
Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Bosch et al (2013) PLOS Pathogens 9(1) e1003057
Influenza Patogeacutenesis
CAMBIOS MENORES (drift) por mutaciones puntuales en el genoma eventos estacionales
CAMBIOS MAYORES (shift) por reasociacioacuten de segmentos genoacutemicos eventos pandeacutemicos
Virus influenza mecanismos de variabilidad
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Vacuna anti-influenza
Cambios Menores (drift) Cambios Mayores (shift)
Evolucioacuten del virus influenza
Casos humanos por H1N1
desde virus triple re-asociado
porcino
Casos humanos por H1N1
(triple + influenza A porcino
euroasiaacutetico)
Porcino claacutesico (linaje americano)
Aviar (linaje americano)
Estacional (H3N2)
Porcino (linaje euroasiaacutetico)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
Epideacutemico en cerdos (interhumana
poco eficiente)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
No epideacutemico en cerdos (transmisioacuten
interhumana eficiente)
Virus influenza A (H1N1v) la pandemia de 2009
Exantemas Sarampioacuten Rubeacuteola Parvovirus
Entrada
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus
Virus Juniacuten
Hantavirus
Exantemas
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus B19
(Erythrovirus)
SPH Hantavirus
Diseminacioacuten
sanguiacutenea
Parotiditis
fiebre
hemorraacutegica
argentina
Infecciones sisteacutemicas con ingreso respiratorio
Virus Sarampioacuten
Argentina no presenta casos autoacutectonos desde el antildeo 2000 desde 2009 se han registrado casos importados uacuteltimo brote en el antildeo 2010 (2 casos importados y 15 relacionados a la importacioacuten )
Nuacutemero de casos reportados de sarampioacuten (septiembre 2001-febrero 2016)
Virus Sarampioacuten Importancia en Salud Puacuteblica
Estructura de la partiacutecula viral
Familia Paramyxoviridae Geacutenero Morbillivirus
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
CD150 (SLAM) nectin4
(Vacunas)
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
Ciclo de replicacioacuten
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Siacutentomas cliacutenicos
Replicacioacuten viral
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune I
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Respuesta inmune
Respuesta de citoquinas
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune II
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Cuadro cliacutenico
Exantema maculopapular
Manchas de Koplik
Cuadro cliacutenico
Acumulacioacuten de ceacutelulas mononucleares
Griffin DE FEMS Microbiol Rev 2012 36649-662
No
yce
RS
Tre
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s u
n M
icro
bio
logy
20
12
2
04
29
-43
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Receptores
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten temprana
Etapas de la infeccioacuten
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten tardiacutea Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Tipos celulares infectados
Ceacutelulas del sistema inmune son permisivas a
la infeccioacuten por sarampioacuten
Inmunosupresioacuten
El sistema inmune desarrolla una fuerte
respuesta celular y humoral
Eliminacioacuten de la infeccioacuten
Sistema inmune laquoamigoraquo o laquoenemigoraquo
Adaptado de Moss Wj The Int J Biochemistry 20041380-1385
Proliferacioacuten
anormal
Defectuosa
presentacioacuten
antigeacutenica
Citoquinas
inmuno
moduladoras
Apoptosis de
linfocitos
Perfil Th2
Infeccioacuten y deplecioacuten Transinfeccioacuten de LT
Posibles mecanismos de inmunosupresioacuten
Sarampioacuten Complicaciones neuroloacutegicas
Enfermedad Encefalomielitis aguda diseminada (ADEM)
Encefalitis con cuerpos de inclusioacuten (MIBE)
Panencefalitis esclerosante subaguda (PEES)
Hospedador Normal Inmunosuprimido Normal
Edad de Infeccioacuten gt2 antildeos Indistinto lt 2 antildeos
Virus en cerebro No Si Si
Incidencia 11000 11000000
Patologiacutea Inflamacioacuten
desmielinizacioacuten
Cuerpos de inclusioacuten
Cuerpos de inclusioacuten inflamacioacuten
Curso Monofaacutesico semanas Progresivo meses Progresivo antildeos
Tutoriacutea Seminario Nro 2
bull Problema 1
bull Ud comenzoacute a trabajar recientemente en el Ministerio de Salud de la Nacioacuten como meacutedico epidemioacutelogo Junto a sus colegas realizoacute un anaacutelisis retrospectivo de los datos recabados a partir de fichas de denuncia epidemioloacutegica y confeccionoacute el siguiente graacutefico
bull Discuta con su tutor queacute concluye a partir del mismo
Responda Verdadero o Falso seguacuten corresponda
bull El mayor nuacutemero de casos se observa durante los meses de invierno ya que el virus no sobrevive a temperaturas templadas o elevadas
bull Las pandemias por virus influenza pueden ser ocasionadas uacutenicamente por el geacutenero A ya que es el uacutenico que posee un genoma segmentado
bull La morbimortalidad de los adultos mayores de 60 antildeos que padecieron infeccioacuten respiratoria por virus influenza A H1N1 en el antildeo 2009 fue menor que en otros grupos etarios ya que la inmunosenescencia actuoacute como factor protector evitando el dantildeo por la respuesta inmune exacerbada
bull La erradicacioacuten del virus influenza es posible si la vacunacioacuten fuera masiva y no se limitara a grupos de riesgo
bull Cuando se produce un salto de especie no existe re asociacioacuten genoacutemica la virulencia de la infeccioacuten seraacute muy alta pero la patogenicidad de la misma seraacute limitada
Problema 2 bull La miocarditis de etiologiacutea infecciosa es una patologiacutea de extremada
gravedad Se ha comprobado que en etapas tardiacuteas de su evolucioacuten un predictor de riesgo fidedigno es el grado de fibrosis miocaacuterdica Esta uacuteltima es directamente proporcional al nivel de afectacioacuten de la contractilidad cardiaca y la disfuncioacuten ventricular
bull Existen datos recientes que ponen de manifiesto el rol protector que tienen los linfoctios Treg en procesos fibrogeacutenicos haciendo sumamente atractivo estudiar su comportamiento durante el curso de las miocarditis de origen viral
bull Con dicha finalidad se llevaron a cabo los siguientes experimentos en ratones
bull Se seleccionaron 20 ratones a los cuales se les inyecta viacutea intra
peritoneal coxsackie virus B3 (CVB3) bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica entre la semana 0 y la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les inyectoacute por viacutea intraperitoneal anti-CD25+ para simular una deplecioacuten del pool de linfocitos Treg
bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore
una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x10⁶ linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3
bull A continuacioacuten se midioacute la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una
conclusioacuten
bull De los 20 ratones originales se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x106
linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3 Una hora antes de la infeccioacuten con CVB3 se les infundioacute ademaacutes anti-IL 10 (dos veces por semana durante 4 semanas)
bull Se prosiguioacute la medicioacuten de la fibrosis miocaacuterdica desde la semana 0 a la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
Elabore junto a su tutor las conclusiones finales de este experimento iquestCoacutemo cree que se comportaraacuten los siguientes factores celulares en
el transcurso de una miocarditis viral
bull
bull Vincule los elementos de una y otra columna seguacuten considere adecuado bull Linfocitos B bull NK bull Linfocitos Citotoacutexicos bull Linfocitos T reg bull Linfocitos T helper 1 bull Linfocitos T helper 2 bull
ndash Efectores de la inmunidad celular provoca apoptosis de ceacutelulas infectadas en etapas tardiacuteas de la infeccioacuten
ndash Suprimen inflamacioacuten liberando citoquinas como IL10 ndash Producen anticuerpos especiacuteficos indispensables para lograr la eliminacioacuten viral ndash Reconocen y eliminan ceacutelulas infectadas en etapas agudas de la infeccioacuten ndash Asociados a respuesta inmune humoral ndash Asociados a respuesta inmune celular mediada por INF
Problema 3
bull En el antildeo 2009 Ud se encuentra trabajando en un hospital del Noreste Argentino y recibe en su guardia a un nintildeo de 3 antildeos de edad que presenta la siguiente sintomatologiacutea
bull Dolor abdominal signos de deshidratacioacuten grave voacutemitos fiebre y diarrea acuosa de 3 diacuteas de evolucioacuten
bull Se decide internarlo por el cuadro de deshidratacioacuten que presenta La madre reporta que recientemente el hermano mayor habiacutea padecido diarreas aunque con menor cuantiacutea
bull iquestQueacute agentes pueden estar ocasionando esta sintomatologiacutea bull iquestCuaacutel es el agente viral maacutes importante como productor de diarreas
en menores de 5 antildeos bull iquestCoacutemo se produce la transmisioacuten de esta virosis
Describa brevemente la estructura del virus
iquestCuaacuteles son los mecanismos que utilizan los rotavirus para producir dantildentildeo tisular
Figura 1
Figura 2
Figura 1 Mecanismo potencial de la patogeacutenesis e inmunidad por rotavirus (Adaptado de Angel et al Nature Reviews Microbiology 2007)
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
en el metabolismo de proteiacutenas de membrana induciendo malabsorcioacuten o diarrea osmoacutetica
bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
bull Durante la transcitosis la IgA secretoria puede actuar sobre la replicacioacuten virall
bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
Virus influenza
Familia Orthomyxoviridae Geacuteneros bull Influenzavirus A bull Influenzavirus B bull Influenzavirus C bull Thogotovirus
Hemaglutinina H1-H16 Neuraminidasa N1-N9
Envoltura derivada de la membrana celular
Proteiacutenas no
estructurales
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Virus influenza
Neuraminidasa
Hemaglutinina
Tomado de reactomeorg DOI 103180REACT_61453
Receptores y ciclo de replicacioacuten
Bajo pH activa el
canal M2 y los
protones entran al
virioacuten
Bajo pH cambios conformacionales
de la HA que llevan a la fusioacuten con la
membrana
Liberacioacuten de las
RNPs al
citoplasma y
transporte al
nuacutecleo
Robert A Lamb and Robert M Krugs Orthomyxoviridae The
Viruses and Their Replication in Fields Virology Lippincott-Raven
Publishers 1996
Desnudamiento Rol de M2 (canal ioacutenico)
Amantadina
Oseltamivir
Zanamavir
Moscona A N Engl J Med 20053531363-1373
Canal M2
Blancos de accioacuten de antivirales
Entrada Salida
Enfermedades
Faringitis
Laringotraqueobronquitis
Bronquiolitis
Bronquitis
Neumoniacutea
Influenza Cuadros cliacutenicos
Alessandro Boianell et al Viruses 2015 Oct 7(10) 5274ndash5304
Entrada diseminacioacuten y eliminacioacuten
Virus influenza patogeacutenesis a nivel celular
Short KR et al Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Patogeacutenesis rol
de ceacutelulas alveolares epiteliales y endoteliales
Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Bosch et al (2013) PLOS Pathogens 9(1) e1003057
Influenza Patogeacutenesis
CAMBIOS MENORES (drift) por mutaciones puntuales en el genoma eventos estacionales
CAMBIOS MAYORES (shift) por reasociacioacuten de segmentos genoacutemicos eventos pandeacutemicos
Virus influenza mecanismos de variabilidad
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Vacuna anti-influenza
Cambios Menores (drift) Cambios Mayores (shift)
Evolucioacuten del virus influenza
Casos humanos por H1N1
desde virus triple re-asociado
porcino
Casos humanos por H1N1
(triple + influenza A porcino
euroasiaacutetico)
Porcino claacutesico (linaje americano)
Aviar (linaje americano)
Estacional (H3N2)
Porcino (linaje euroasiaacutetico)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
Epideacutemico en cerdos (interhumana
poco eficiente)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
No epideacutemico en cerdos (transmisioacuten
interhumana eficiente)
Virus influenza A (H1N1v) la pandemia de 2009
Exantemas Sarampioacuten Rubeacuteola Parvovirus
Entrada
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus
Virus Juniacuten
Hantavirus
Exantemas
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus B19
(Erythrovirus)
SPH Hantavirus
Diseminacioacuten
sanguiacutenea
Parotiditis
fiebre
hemorraacutegica
argentina
Infecciones sisteacutemicas con ingreso respiratorio
Virus Sarampioacuten
Argentina no presenta casos autoacutectonos desde el antildeo 2000 desde 2009 se han registrado casos importados uacuteltimo brote en el antildeo 2010 (2 casos importados y 15 relacionados a la importacioacuten )
Nuacutemero de casos reportados de sarampioacuten (septiembre 2001-febrero 2016)
Virus Sarampioacuten Importancia en Salud Puacuteblica
Estructura de la partiacutecula viral
Familia Paramyxoviridae Geacutenero Morbillivirus
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
CD150 (SLAM) nectin4
(Vacunas)
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
Ciclo de replicacioacuten
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Siacutentomas cliacutenicos
Replicacioacuten viral
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune I
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Respuesta inmune
Respuesta de citoquinas
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune II
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Cuadro cliacutenico
Exantema maculopapular
Manchas de Koplik
Cuadro cliacutenico
Acumulacioacuten de ceacutelulas mononucleares
Griffin DE FEMS Microbiol Rev 2012 36649-662
No
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Receptores
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten temprana
Etapas de la infeccioacuten
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten tardiacutea Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Tipos celulares infectados
Ceacutelulas del sistema inmune son permisivas a
la infeccioacuten por sarampioacuten
Inmunosupresioacuten
El sistema inmune desarrolla una fuerte
respuesta celular y humoral
Eliminacioacuten de la infeccioacuten
Sistema inmune laquoamigoraquo o laquoenemigoraquo
Adaptado de Moss Wj The Int J Biochemistry 20041380-1385
Proliferacioacuten
anormal
Defectuosa
presentacioacuten
antigeacutenica
Citoquinas
inmuno
moduladoras
Apoptosis de
linfocitos
Perfil Th2
Infeccioacuten y deplecioacuten Transinfeccioacuten de LT
Posibles mecanismos de inmunosupresioacuten
Sarampioacuten Complicaciones neuroloacutegicas
Enfermedad Encefalomielitis aguda diseminada (ADEM)
Encefalitis con cuerpos de inclusioacuten (MIBE)
Panencefalitis esclerosante subaguda (PEES)
Hospedador Normal Inmunosuprimido Normal
Edad de Infeccioacuten gt2 antildeos Indistinto lt 2 antildeos
Virus en cerebro No Si Si
Incidencia 11000 11000000
Patologiacutea Inflamacioacuten
desmielinizacioacuten
Cuerpos de inclusioacuten
Cuerpos de inclusioacuten inflamacioacuten
Curso Monofaacutesico semanas Progresivo meses Progresivo antildeos
Tutoriacutea Seminario Nro 2
bull Problema 1
bull Ud comenzoacute a trabajar recientemente en el Ministerio de Salud de la Nacioacuten como meacutedico epidemioacutelogo Junto a sus colegas realizoacute un anaacutelisis retrospectivo de los datos recabados a partir de fichas de denuncia epidemioloacutegica y confeccionoacute el siguiente graacutefico
bull Discuta con su tutor queacute concluye a partir del mismo
Responda Verdadero o Falso seguacuten corresponda
bull El mayor nuacutemero de casos se observa durante los meses de invierno ya que el virus no sobrevive a temperaturas templadas o elevadas
bull Las pandemias por virus influenza pueden ser ocasionadas uacutenicamente por el geacutenero A ya que es el uacutenico que posee un genoma segmentado
bull La morbimortalidad de los adultos mayores de 60 antildeos que padecieron infeccioacuten respiratoria por virus influenza A H1N1 en el antildeo 2009 fue menor que en otros grupos etarios ya que la inmunosenescencia actuoacute como factor protector evitando el dantildeo por la respuesta inmune exacerbada
bull La erradicacioacuten del virus influenza es posible si la vacunacioacuten fuera masiva y no se limitara a grupos de riesgo
bull Cuando se produce un salto de especie no existe re asociacioacuten genoacutemica la virulencia de la infeccioacuten seraacute muy alta pero la patogenicidad de la misma seraacute limitada
Problema 2 bull La miocarditis de etiologiacutea infecciosa es una patologiacutea de extremada
gravedad Se ha comprobado que en etapas tardiacuteas de su evolucioacuten un predictor de riesgo fidedigno es el grado de fibrosis miocaacuterdica Esta uacuteltima es directamente proporcional al nivel de afectacioacuten de la contractilidad cardiaca y la disfuncioacuten ventricular
bull Existen datos recientes que ponen de manifiesto el rol protector que tienen los linfoctios Treg en procesos fibrogeacutenicos haciendo sumamente atractivo estudiar su comportamiento durante el curso de las miocarditis de origen viral
bull Con dicha finalidad se llevaron a cabo los siguientes experimentos en ratones
bull Se seleccionaron 20 ratones a los cuales se les inyecta viacutea intra
peritoneal coxsackie virus B3 (CVB3) bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica entre la semana 0 y la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les inyectoacute por viacutea intraperitoneal anti-CD25+ para simular una deplecioacuten del pool de linfocitos Treg
bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore
una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x10⁶ linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3
bull A continuacioacuten se midioacute la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una
conclusioacuten
bull De los 20 ratones originales se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x106
linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3 Una hora antes de la infeccioacuten con CVB3 se les infundioacute ademaacutes anti-IL 10 (dos veces por semana durante 4 semanas)
bull Se prosiguioacute la medicioacuten de la fibrosis miocaacuterdica desde la semana 0 a la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
Elabore junto a su tutor las conclusiones finales de este experimento iquestCoacutemo cree que se comportaraacuten los siguientes factores celulares en
el transcurso de una miocarditis viral
bull
bull Vincule los elementos de una y otra columna seguacuten considere adecuado bull Linfocitos B bull NK bull Linfocitos Citotoacutexicos bull Linfocitos T reg bull Linfocitos T helper 1 bull Linfocitos T helper 2 bull
ndash Efectores de la inmunidad celular provoca apoptosis de ceacutelulas infectadas en etapas tardiacuteas de la infeccioacuten
ndash Suprimen inflamacioacuten liberando citoquinas como IL10 ndash Producen anticuerpos especiacuteficos indispensables para lograr la eliminacioacuten viral ndash Reconocen y eliminan ceacutelulas infectadas en etapas agudas de la infeccioacuten ndash Asociados a respuesta inmune humoral ndash Asociados a respuesta inmune celular mediada por INF
Problema 3
bull En el antildeo 2009 Ud se encuentra trabajando en un hospital del Noreste Argentino y recibe en su guardia a un nintildeo de 3 antildeos de edad que presenta la siguiente sintomatologiacutea
bull Dolor abdominal signos de deshidratacioacuten grave voacutemitos fiebre y diarrea acuosa de 3 diacuteas de evolucioacuten
bull Se decide internarlo por el cuadro de deshidratacioacuten que presenta La madre reporta que recientemente el hermano mayor habiacutea padecido diarreas aunque con menor cuantiacutea
bull iquestQueacute agentes pueden estar ocasionando esta sintomatologiacutea bull iquestCuaacutel es el agente viral maacutes importante como productor de diarreas
en menores de 5 antildeos bull iquestCoacutemo se produce la transmisioacuten de esta virosis
Describa brevemente la estructura del virus
iquestCuaacuteles son los mecanismos que utilizan los rotavirus para producir dantildentildeo tisular
Figura 1
Figura 2
Figura 1 Mecanismo potencial de la patogeacutenesis e inmunidad por rotavirus (Adaptado de Angel et al Nature Reviews Microbiology 2007)
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
en el metabolismo de proteiacutenas de membrana induciendo malabsorcioacuten o diarrea osmoacutetica
bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
bull Durante la transcitosis la IgA secretoria puede actuar sobre la replicacioacuten virall
bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
Familia Orthomyxoviridae Geacuteneros bull Influenzavirus A bull Influenzavirus B bull Influenzavirus C bull Thogotovirus
Hemaglutinina H1-H16 Neuraminidasa N1-N9
Envoltura derivada de la membrana celular
Proteiacutenas no
estructurales
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Virus influenza
Neuraminidasa
Hemaglutinina
Tomado de reactomeorg DOI 103180REACT_61453
Receptores y ciclo de replicacioacuten
Bajo pH activa el
canal M2 y los
protones entran al
virioacuten
Bajo pH cambios conformacionales
de la HA que llevan a la fusioacuten con la
membrana
Liberacioacuten de las
RNPs al
citoplasma y
transporte al
nuacutecleo
Robert A Lamb and Robert M Krugs Orthomyxoviridae The
Viruses and Their Replication in Fields Virology Lippincott-Raven
Publishers 1996
Desnudamiento Rol de M2 (canal ioacutenico)
Amantadina
Oseltamivir
Zanamavir
Moscona A N Engl J Med 20053531363-1373
Canal M2
Blancos de accioacuten de antivirales
Entrada Salida
Enfermedades
Faringitis
Laringotraqueobronquitis
Bronquiolitis
Bronquitis
Neumoniacutea
Influenza Cuadros cliacutenicos
Alessandro Boianell et al Viruses 2015 Oct 7(10) 5274ndash5304
Entrada diseminacioacuten y eliminacioacuten
Virus influenza patogeacutenesis a nivel celular
Short KR et al Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Patogeacutenesis rol
de ceacutelulas alveolares epiteliales y endoteliales
Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Bosch et al (2013) PLOS Pathogens 9(1) e1003057
Influenza Patogeacutenesis
CAMBIOS MENORES (drift) por mutaciones puntuales en el genoma eventos estacionales
CAMBIOS MAYORES (shift) por reasociacioacuten de segmentos genoacutemicos eventos pandeacutemicos
Virus influenza mecanismos de variabilidad
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Vacuna anti-influenza
Cambios Menores (drift) Cambios Mayores (shift)
Evolucioacuten del virus influenza
Casos humanos por H1N1
desde virus triple re-asociado
porcino
Casos humanos por H1N1
(triple + influenza A porcino
euroasiaacutetico)
Porcino claacutesico (linaje americano)
Aviar (linaje americano)
Estacional (H3N2)
Porcino (linaje euroasiaacutetico)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
Epideacutemico en cerdos (interhumana
poco eficiente)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
No epideacutemico en cerdos (transmisioacuten
interhumana eficiente)
Virus influenza A (H1N1v) la pandemia de 2009
Exantemas Sarampioacuten Rubeacuteola Parvovirus
Entrada
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus
Virus Juniacuten
Hantavirus
Exantemas
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus B19
(Erythrovirus)
SPH Hantavirus
Diseminacioacuten
sanguiacutenea
Parotiditis
fiebre
hemorraacutegica
argentina
Infecciones sisteacutemicas con ingreso respiratorio
Virus Sarampioacuten
Argentina no presenta casos autoacutectonos desde el antildeo 2000 desde 2009 se han registrado casos importados uacuteltimo brote en el antildeo 2010 (2 casos importados y 15 relacionados a la importacioacuten )
Nuacutemero de casos reportados de sarampioacuten (septiembre 2001-febrero 2016)
Virus Sarampioacuten Importancia en Salud Puacuteblica
Estructura de la partiacutecula viral
Familia Paramyxoviridae Geacutenero Morbillivirus
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
CD150 (SLAM) nectin4
(Vacunas)
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
Ciclo de replicacioacuten
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Siacutentomas cliacutenicos
Replicacioacuten viral
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune I
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Respuesta inmune
Respuesta de citoquinas
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune II
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Cuadro cliacutenico
Exantema maculopapular
Manchas de Koplik
Cuadro cliacutenico
Acumulacioacuten de ceacutelulas mononucleares
Griffin DE FEMS Microbiol Rev 2012 36649-662
No
yce
RS
Tre
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bio
logy
20
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04
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9
Receptores
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten temprana
Etapas de la infeccioacuten
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten tardiacutea Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Tipos celulares infectados
Ceacutelulas del sistema inmune son permisivas a
la infeccioacuten por sarampioacuten
Inmunosupresioacuten
El sistema inmune desarrolla una fuerte
respuesta celular y humoral
Eliminacioacuten de la infeccioacuten
Sistema inmune laquoamigoraquo o laquoenemigoraquo
Adaptado de Moss Wj The Int J Biochemistry 20041380-1385
Proliferacioacuten
anormal
Defectuosa
presentacioacuten
antigeacutenica
Citoquinas
inmuno
moduladoras
Apoptosis de
linfocitos
Perfil Th2
Infeccioacuten y deplecioacuten Transinfeccioacuten de LT
Posibles mecanismos de inmunosupresioacuten
Sarampioacuten Complicaciones neuroloacutegicas
Enfermedad Encefalomielitis aguda diseminada (ADEM)
Encefalitis con cuerpos de inclusioacuten (MIBE)
Panencefalitis esclerosante subaguda (PEES)
Hospedador Normal Inmunosuprimido Normal
Edad de Infeccioacuten gt2 antildeos Indistinto lt 2 antildeos
Virus en cerebro No Si Si
Incidencia 11000 11000000
Patologiacutea Inflamacioacuten
desmielinizacioacuten
Cuerpos de inclusioacuten
Cuerpos de inclusioacuten inflamacioacuten
Curso Monofaacutesico semanas Progresivo meses Progresivo antildeos
Tutoriacutea Seminario Nro 2
bull Problema 1
bull Ud comenzoacute a trabajar recientemente en el Ministerio de Salud de la Nacioacuten como meacutedico epidemioacutelogo Junto a sus colegas realizoacute un anaacutelisis retrospectivo de los datos recabados a partir de fichas de denuncia epidemioloacutegica y confeccionoacute el siguiente graacutefico
bull Discuta con su tutor queacute concluye a partir del mismo
Responda Verdadero o Falso seguacuten corresponda
bull El mayor nuacutemero de casos se observa durante los meses de invierno ya que el virus no sobrevive a temperaturas templadas o elevadas
bull Las pandemias por virus influenza pueden ser ocasionadas uacutenicamente por el geacutenero A ya que es el uacutenico que posee un genoma segmentado
bull La morbimortalidad de los adultos mayores de 60 antildeos que padecieron infeccioacuten respiratoria por virus influenza A H1N1 en el antildeo 2009 fue menor que en otros grupos etarios ya que la inmunosenescencia actuoacute como factor protector evitando el dantildeo por la respuesta inmune exacerbada
bull La erradicacioacuten del virus influenza es posible si la vacunacioacuten fuera masiva y no se limitara a grupos de riesgo
bull Cuando se produce un salto de especie no existe re asociacioacuten genoacutemica la virulencia de la infeccioacuten seraacute muy alta pero la patogenicidad de la misma seraacute limitada
Problema 2 bull La miocarditis de etiologiacutea infecciosa es una patologiacutea de extremada
gravedad Se ha comprobado que en etapas tardiacuteas de su evolucioacuten un predictor de riesgo fidedigno es el grado de fibrosis miocaacuterdica Esta uacuteltima es directamente proporcional al nivel de afectacioacuten de la contractilidad cardiaca y la disfuncioacuten ventricular
bull Existen datos recientes que ponen de manifiesto el rol protector que tienen los linfoctios Treg en procesos fibrogeacutenicos haciendo sumamente atractivo estudiar su comportamiento durante el curso de las miocarditis de origen viral
bull Con dicha finalidad se llevaron a cabo los siguientes experimentos en ratones
bull Se seleccionaron 20 ratones a los cuales se les inyecta viacutea intra
peritoneal coxsackie virus B3 (CVB3) bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica entre la semana 0 y la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les inyectoacute por viacutea intraperitoneal anti-CD25+ para simular una deplecioacuten del pool de linfocitos Treg
bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore
una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x10⁶ linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3
bull A continuacioacuten se midioacute la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una
conclusioacuten
bull De los 20 ratones originales se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x106
linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3 Una hora antes de la infeccioacuten con CVB3 se les infundioacute ademaacutes anti-IL 10 (dos veces por semana durante 4 semanas)
bull Se prosiguioacute la medicioacuten de la fibrosis miocaacuterdica desde la semana 0 a la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
Elabore junto a su tutor las conclusiones finales de este experimento iquestCoacutemo cree que se comportaraacuten los siguientes factores celulares en
el transcurso de una miocarditis viral
bull
bull Vincule los elementos de una y otra columna seguacuten considere adecuado bull Linfocitos B bull NK bull Linfocitos Citotoacutexicos bull Linfocitos T reg bull Linfocitos T helper 1 bull Linfocitos T helper 2 bull
ndash Efectores de la inmunidad celular provoca apoptosis de ceacutelulas infectadas en etapas tardiacuteas de la infeccioacuten
ndash Suprimen inflamacioacuten liberando citoquinas como IL10 ndash Producen anticuerpos especiacuteficos indispensables para lograr la eliminacioacuten viral ndash Reconocen y eliminan ceacutelulas infectadas en etapas agudas de la infeccioacuten ndash Asociados a respuesta inmune humoral ndash Asociados a respuesta inmune celular mediada por INF
Problema 3
bull En el antildeo 2009 Ud se encuentra trabajando en un hospital del Noreste Argentino y recibe en su guardia a un nintildeo de 3 antildeos de edad que presenta la siguiente sintomatologiacutea
bull Dolor abdominal signos de deshidratacioacuten grave voacutemitos fiebre y diarrea acuosa de 3 diacuteas de evolucioacuten
bull Se decide internarlo por el cuadro de deshidratacioacuten que presenta La madre reporta que recientemente el hermano mayor habiacutea padecido diarreas aunque con menor cuantiacutea
bull iquestQueacute agentes pueden estar ocasionando esta sintomatologiacutea bull iquestCuaacutel es el agente viral maacutes importante como productor de diarreas
en menores de 5 antildeos bull iquestCoacutemo se produce la transmisioacuten de esta virosis
Describa brevemente la estructura del virus
iquestCuaacuteles son los mecanismos que utilizan los rotavirus para producir dantildentildeo tisular
Figura 1
Figura 2
Figura 1 Mecanismo potencial de la patogeacutenesis e inmunidad por rotavirus (Adaptado de Angel et al Nature Reviews Microbiology 2007)
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
en el metabolismo de proteiacutenas de membrana induciendo malabsorcioacuten o diarrea osmoacutetica
bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
bull Durante la transcitosis la IgA secretoria puede actuar sobre la replicacioacuten virall
bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
Neuraminidasa
Hemaglutinina
Tomado de reactomeorg DOI 103180REACT_61453
Receptores y ciclo de replicacioacuten
Bajo pH activa el
canal M2 y los
protones entran al
virioacuten
Bajo pH cambios conformacionales
de la HA que llevan a la fusioacuten con la
membrana
Liberacioacuten de las
RNPs al
citoplasma y
transporte al
nuacutecleo
Robert A Lamb and Robert M Krugs Orthomyxoviridae The
Viruses and Their Replication in Fields Virology Lippincott-Raven
Publishers 1996
Desnudamiento Rol de M2 (canal ioacutenico)
Amantadina
Oseltamivir
Zanamavir
Moscona A N Engl J Med 20053531363-1373
Canal M2
Blancos de accioacuten de antivirales
Entrada Salida
Enfermedades
Faringitis
Laringotraqueobronquitis
Bronquiolitis
Bronquitis
Neumoniacutea
Influenza Cuadros cliacutenicos
Alessandro Boianell et al Viruses 2015 Oct 7(10) 5274ndash5304
Entrada diseminacioacuten y eliminacioacuten
Virus influenza patogeacutenesis a nivel celular
Short KR et al Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Patogeacutenesis rol
de ceacutelulas alveolares epiteliales y endoteliales
Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Bosch et al (2013) PLOS Pathogens 9(1) e1003057
Influenza Patogeacutenesis
CAMBIOS MENORES (drift) por mutaciones puntuales en el genoma eventos estacionales
CAMBIOS MAYORES (shift) por reasociacioacuten de segmentos genoacutemicos eventos pandeacutemicos
Virus influenza mecanismos de variabilidad
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Vacuna anti-influenza
Cambios Menores (drift) Cambios Mayores (shift)
Evolucioacuten del virus influenza
Casos humanos por H1N1
desde virus triple re-asociado
porcino
Casos humanos por H1N1
(triple + influenza A porcino
euroasiaacutetico)
Porcino claacutesico (linaje americano)
Aviar (linaje americano)
Estacional (H3N2)
Porcino (linaje euroasiaacutetico)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
Epideacutemico en cerdos (interhumana
poco eficiente)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
No epideacutemico en cerdos (transmisioacuten
interhumana eficiente)
Virus influenza A (H1N1v) la pandemia de 2009
Exantemas Sarampioacuten Rubeacuteola Parvovirus
Entrada
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus
Virus Juniacuten
Hantavirus
Exantemas
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus B19
(Erythrovirus)
SPH Hantavirus
Diseminacioacuten
sanguiacutenea
Parotiditis
fiebre
hemorraacutegica
argentina
Infecciones sisteacutemicas con ingreso respiratorio
Virus Sarampioacuten
Argentina no presenta casos autoacutectonos desde el antildeo 2000 desde 2009 se han registrado casos importados uacuteltimo brote en el antildeo 2010 (2 casos importados y 15 relacionados a la importacioacuten )
Nuacutemero de casos reportados de sarampioacuten (septiembre 2001-febrero 2016)
Virus Sarampioacuten Importancia en Salud Puacuteblica
Estructura de la partiacutecula viral
Familia Paramyxoviridae Geacutenero Morbillivirus
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
CD150 (SLAM) nectin4
(Vacunas)
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
Ciclo de replicacioacuten
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Siacutentomas cliacutenicos
Replicacioacuten viral
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune I
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Respuesta inmune
Respuesta de citoquinas
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune II
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Cuadro cliacutenico
Exantema maculopapular
Manchas de Koplik
Cuadro cliacutenico
Acumulacioacuten de ceacutelulas mononucleares
Griffin DE FEMS Microbiol Rev 2012 36649-662
No
yce
RS
Tre
nd
s u
n M
icro
bio
logy
20
12
2
04
29
-43
9
Receptores
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten temprana
Etapas de la infeccioacuten
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten tardiacutea Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Tipos celulares infectados
Ceacutelulas del sistema inmune son permisivas a
la infeccioacuten por sarampioacuten
Inmunosupresioacuten
El sistema inmune desarrolla una fuerte
respuesta celular y humoral
Eliminacioacuten de la infeccioacuten
Sistema inmune laquoamigoraquo o laquoenemigoraquo
Adaptado de Moss Wj The Int J Biochemistry 20041380-1385
Proliferacioacuten
anormal
Defectuosa
presentacioacuten
antigeacutenica
Citoquinas
inmuno
moduladoras
Apoptosis de
linfocitos
Perfil Th2
Infeccioacuten y deplecioacuten Transinfeccioacuten de LT
Posibles mecanismos de inmunosupresioacuten
Sarampioacuten Complicaciones neuroloacutegicas
Enfermedad Encefalomielitis aguda diseminada (ADEM)
Encefalitis con cuerpos de inclusioacuten (MIBE)
Panencefalitis esclerosante subaguda (PEES)
Hospedador Normal Inmunosuprimido Normal
Edad de Infeccioacuten gt2 antildeos Indistinto lt 2 antildeos
Virus en cerebro No Si Si
Incidencia 11000 11000000
Patologiacutea Inflamacioacuten
desmielinizacioacuten
Cuerpos de inclusioacuten
Cuerpos de inclusioacuten inflamacioacuten
Curso Monofaacutesico semanas Progresivo meses Progresivo antildeos
Tutoriacutea Seminario Nro 2
bull Problema 1
bull Ud comenzoacute a trabajar recientemente en el Ministerio de Salud de la Nacioacuten como meacutedico epidemioacutelogo Junto a sus colegas realizoacute un anaacutelisis retrospectivo de los datos recabados a partir de fichas de denuncia epidemioloacutegica y confeccionoacute el siguiente graacutefico
bull Discuta con su tutor queacute concluye a partir del mismo
Responda Verdadero o Falso seguacuten corresponda
bull El mayor nuacutemero de casos se observa durante los meses de invierno ya que el virus no sobrevive a temperaturas templadas o elevadas
bull Las pandemias por virus influenza pueden ser ocasionadas uacutenicamente por el geacutenero A ya que es el uacutenico que posee un genoma segmentado
bull La morbimortalidad de los adultos mayores de 60 antildeos que padecieron infeccioacuten respiratoria por virus influenza A H1N1 en el antildeo 2009 fue menor que en otros grupos etarios ya que la inmunosenescencia actuoacute como factor protector evitando el dantildeo por la respuesta inmune exacerbada
bull La erradicacioacuten del virus influenza es posible si la vacunacioacuten fuera masiva y no se limitara a grupos de riesgo
bull Cuando se produce un salto de especie no existe re asociacioacuten genoacutemica la virulencia de la infeccioacuten seraacute muy alta pero la patogenicidad de la misma seraacute limitada
Problema 2 bull La miocarditis de etiologiacutea infecciosa es una patologiacutea de extremada
gravedad Se ha comprobado que en etapas tardiacuteas de su evolucioacuten un predictor de riesgo fidedigno es el grado de fibrosis miocaacuterdica Esta uacuteltima es directamente proporcional al nivel de afectacioacuten de la contractilidad cardiaca y la disfuncioacuten ventricular
bull Existen datos recientes que ponen de manifiesto el rol protector que tienen los linfoctios Treg en procesos fibrogeacutenicos haciendo sumamente atractivo estudiar su comportamiento durante el curso de las miocarditis de origen viral
bull Con dicha finalidad se llevaron a cabo los siguientes experimentos en ratones
bull Se seleccionaron 20 ratones a los cuales se les inyecta viacutea intra
peritoneal coxsackie virus B3 (CVB3) bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica entre la semana 0 y la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les inyectoacute por viacutea intraperitoneal anti-CD25+ para simular una deplecioacuten del pool de linfocitos Treg
bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore
una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x10⁶ linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3
bull A continuacioacuten se midioacute la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una
conclusioacuten
bull De los 20 ratones originales se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x106
linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3 Una hora antes de la infeccioacuten con CVB3 se les infundioacute ademaacutes anti-IL 10 (dos veces por semana durante 4 semanas)
bull Se prosiguioacute la medicioacuten de la fibrosis miocaacuterdica desde la semana 0 a la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
Elabore junto a su tutor las conclusiones finales de este experimento iquestCoacutemo cree que se comportaraacuten los siguientes factores celulares en
el transcurso de una miocarditis viral
bull
bull Vincule los elementos de una y otra columna seguacuten considere adecuado bull Linfocitos B bull NK bull Linfocitos Citotoacutexicos bull Linfocitos T reg bull Linfocitos T helper 1 bull Linfocitos T helper 2 bull
ndash Efectores de la inmunidad celular provoca apoptosis de ceacutelulas infectadas en etapas tardiacuteas de la infeccioacuten
ndash Suprimen inflamacioacuten liberando citoquinas como IL10 ndash Producen anticuerpos especiacuteficos indispensables para lograr la eliminacioacuten viral ndash Reconocen y eliminan ceacutelulas infectadas en etapas agudas de la infeccioacuten ndash Asociados a respuesta inmune humoral ndash Asociados a respuesta inmune celular mediada por INF
Problema 3
bull En el antildeo 2009 Ud se encuentra trabajando en un hospital del Noreste Argentino y recibe en su guardia a un nintildeo de 3 antildeos de edad que presenta la siguiente sintomatologiacutea
bull Dolor abdominal signos de deshidratacioacuten grave voacutemitos fiebre y diarrea acuosa de 3 diacuteas de evolucioacuten
bull Se decide internarlo por el cuadro de deshidratacioacuten que presenta La madre reporta que recientemente el hermano mayor habiacutea padecido diarreas aunque con menor cuantiacutea
bull iquestQueacute agentes pueden estar ocasionando esta sintomatologiacutea bull iquestCuaacutel es el agente viral maacutes importante como productor de diarreas
en menores de 5 antildeos bull iquestCoacutemo se produce la transmisioacuten de esta virosis
Describa brevemente la estructura del virus
iquestCuaacuteles son los mecanismos que utilizan los rotavirus para producir dantildentildeo tisular
Figura 1
Figura 2
Figura 1 Mecanismo potencial de la patogeacutenesis e inmunidad por rotavirus (Adaptado de Angel et al Nature Reviews Microbiology 2007)
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
en el metabolismo de proteiacutenas de membrana induciendo malabsorcioacuten o diarrea osmoacutetica
bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
bull Durante la transcitosis la IgA secretoria puede actuar sobre la replicacioacuten virall
bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
Bajo pH activa el
canal M2 y los
protones entran al
virioacuten
Bajo pH cambios conformacionales
de la HA que llevan a la fusioacuten con la
membrana
Liberacioacuten de las
RNPs al
citoplasma y
transporte al
nuacutecleo
Robert A Lamb and Robert M Krugs Orthomyxoviridae The
Viruses and Their Replication in Fields Virology Lippincott-Raven
Publishers 1996
Desnudamiento Rol de M2 (canal ioacutenico)
Amantadina
Oseltamivir
Zanamavir
Moscona A N Engl J Med 20053531363-1373
Canal M2
Blancos de accioacuten de antivirales
Entrada Salida
Enfermedades
Faringitis
Laringotraqueobronquitis
Bronquiolitis
Bronquitis
Neumoniacutea
Influenza Cuadros cliacutenicos
Alessandro Boianell et al Viruses 2015 Oct 7(10) 5274ndash5304
Entrada diseminacioacuten y eliminacioacuten
Virus influenza patogeacutenesis a nivel celular
Short KR et al Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Patogeacutenesis rol
de ceacutelulas alveolares epiteliales y endoteliales
Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Bosch et al (2013) PLOS Pathogens 9(1) e1003057
Influenza Patogeacutenesis
CAMBIOS MENORES (drift) por mutaciones puntuales en el genoma eventos estacionales
CAMBIOS MAYORES (shift) por reasociacioacuten de segmentos genoacutemicos eventos pandeacutemicos
Virus influenza mecanismos de variabilidad
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Vacuna anti-influenza
Cambios Menores (drift) Cambios Mayores (shift)
Evolucioacuten del virus influenza
Casos humanos por H1N1
desde virus triple re-asociado
porcino
Casos humanos por H1N1
(triple + influenza A porcino
euroasiaacutetico)
Porcino claacutesico (linaje americano)
Aviar (linaje americano)
Estacional (H3N2)
Porcino (linaje euroasiaacutetico)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
Epideacutemico en cerdos (interhumana
poco eficiente)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
No epideacutemico en cerdos (transmisioacuten
interhumana eficiente)
Virus influenza A (H1N1v) la pandemia de 2009
Exantemas Sarampioacuten Rubeacuteola Parvovirus
Entrada
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus
Virus Juniacuten
Hantavirus
Exantemas
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus B19
(Erythrovirus)
SPH Hantavirus
Diseminacioacuten
sanguiacutenea
Parotiditis
fiebre
hemorraacutegica
argentina
Infecciones sisteacutemicas con ingreso respiratorio
Virus Sarampioacuten
Argentina no presenta casos autoacutectonos desde el antildeo 2000 desde 2009 se han registrado casos importados uacuteltimo brote en el antildeo 2010 (2 casos importados y 15 relacionados a la importacioacuten )
Nuacutemero de casos reportados de sarampioacuten (septiembre 2001-febrero 2016)
Virus Sarampioacuten Importancia en Salud Puacuteblica
Estructura de la partiacutecula viral
Familia Paramyxoviridae Geacutenero Morbillivirus
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
CD150 (SLAM) nectin4
(Vacunas)
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
Ciclo de replicacioacuten
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Siacutentomas cliacutenicos
Replicacioacuten viral
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune I
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Respuesta inmune
Respuesta de citoquinas
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune II
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Cuadro cliacutenico
Exantema maculopapular
Manchas de Koplik
Cuadro cliacutenico
Acumulacioacuten de ceacutelulas mononucleares
Griffin DE FEMS Microbiol Rev 2012 36649-662
No
yce
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icro
bio
logy
20
12
2
04
29
-43
9
Receptores
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten temprana
Etapas de la infeccioacuten
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten tardiacutea Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Tipos celulares infectados
Ceacutelulas del sistema inmune son permisivas a
la infeccioacuten por sarampioacuten
Inmunosupresioacuten
El sistema inmune desarrolla una fuerte
respuesta celular y humoral
Eliminacioacuten de la infeccioacuten
Sistema inmune laquoamigoraquo o laquoenemigoraquo
Adaptado de Moss Wj The Int J Biochemistry 20041380-1385
Proliferacioacuten
anormal
Defectuosa
presentacioacuten
antigeacutenica
Citoquinas
inmuno
moduladoras
Apoptosis de
linfocitos
Perfil Th2
Infeccioacuten y deplecioacuten Transinfeccioacuten de LT
Posibles mecanismos de inmunosupresioacuten
Sarampioacuten Complicaciones neuroloacutegicas
Enfermedad Encefalomielitis aguda diseminada (ADEM)
Encefalitis con cuerpos de inclusioacuten (MIBE)
Panencefalitis esclerosante subaguda (PEES)
Hospedador Normal Inmunosuprimido Normal
Edad de Infeccioacuten gt2 antildeos Indistinto lt 2 antildeos
Virus en cerebro No Si Si
Incidencia 11000 11000000
Patologiacutea Inflamacioacuten
desmielinizacioacuten
Cuerpos de inclusioacuten
Cuerpos de inclusioacuten inflamacioacuten
Curso Monofaacutesico semanas Progresivo meses Progresivo antildeos
Tutoriacutea Seminario Nro 2
bull Problema 1
bull Ud comenzoacute a trabajar recientemente en el Ministerio de Salud de la Nacioacuten como meacutedico epidemioacutelogo Junto a sus colegas realizoacute un anaacutelisis retrospectivo de los datos recabados a partir de fichas de denuncia epidemioloacutegica y confeccionoacute el siguiente graacutefico
bull Discuta con su tutor queacute concluye a partir del mismo
Responda Verdadero o Falso seguacuten corresponda
bull El mayor nuacutemero de casos se observa durante los meses de invierno ya que el virus no sobrevive a temperaturas templadas o elevadas
bull Las pandemias por virus influenza pueden ser ocasionadas uacutenicamente por el geacutenero A ya que es el uacutenico que posee un genoma segmentado
bull La morbimortalidad de los adultos mayores de 60 antildeos que padecieron infeccioacuten respiratoria por virus influenza A H1N1 en el antildeo 2009 fue menor que en otros grupos etarios ya que la inmunosenescencia actuoacute como factor protector evitando el dantildeo por la respuesta inmune exacerbada
bull La erradicacioacuten del virus influenza es posible si la vacunacioacuten fuera masiva y no se limitara a grupos de riesgo
bull Cuando se produce un salto de especie no existe re asociacioacuten genoacutemica la virulencia de la infeccioacuten seraacute muy alta pero la patogenicidad de la misma seraacute limitada
Problema 2 bull La miocarditis de etiologiacutea infecciosa es una patologiacutea de extremada
gravedad Se ha comprobado que en etapas tardiacuteas de su evolucioacuten un predictor de riesgo fidedigno es el grado de fibrosis miocaacuterdica Esta uacuteltima es directamente proporcional al nivel de afectacioacuten de la contractilidad cardiaca y la disfuncioacuten ventricular
bull Existen datos recientes que ponen de manifiesto el rol protector que tienen los linfoctios Treg en procesos fibrogeacutenicos haciendo sumamente atractivo estudiar su comportamiento durante el curso de las miocarditis de origen viral
bull Con dicha finalidad se llevaron a cabo los siguientes experimentos en ratones
bull Se seleccionaron 20 ratones a los cuales se les inyecta viacutea intra
peritoneal coxsackie virus B3 (CVB3) bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica entre la semana 0 y la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les inyectoacute por viacutea intraperitoneal anti-CD25+ para simular una deplecioacuten del pool de linfocitos Treg
bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore
una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x10⁶ linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3
bull A continuacioacuten se midioacute la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una
conclusioacuten
bull De los 20 ratones originales se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x106
linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3 Una hora antes de la infeccioacuten con CVB3 se les infundioacute ademaacutes anti-IL 10 (dos veces por semana durante 4 semanas)
bull Se prosiguioacute la medicioacuten de la fibrosis miocaacuterdica desde la semana 0 a la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
Elabore junto a su tutor las conclusiones finales de este experimento iquestCoacutemo cree que se comportaraacuten los siguientes factores celulares en
el transcurso de una miocarditis viral
bull
bull Vincule los elementos de una y otra columna seguacuten considere adecuado bull Linfocitos B bull NK bull Linfocitos Citotoacutexicos bull Linfocitos T reg bull Linfocitos T helper 1 bull Linfocitos T helper 2 bull
ndash Efectores de la inmunidad celular provoca apoptosis de ceacutelulas infectadas en etapas tardiacuteas de la infeccioacuten
ndash Suprimen inflamacioacuten liberando citoquinas como IL10 ndash Producen anticuerpos especiacuteficos indispensables para lograr la eliminacioacuten viral ndash Reconocen y eliminan ceacutelulas infectadas en etapas agudas de la infeccioacuten ndash Asociados a respuesta inmune humoral ndash Asociados a respuesta inmune celular mediada por INF
Problema 3
bull En el antildeo 2009 Ud se encuentra trabajando en un hospital del Noreste Argentino y recibe en su guardia a un nintildeo de 3 antildeos de edad que presenta la siguiente sintomatologiacutea
bull Dolor abdominal signos de deshidratacioacuten grave voacutemitos fiebre y diarrea acuosa de 3 diacuteas de evolucioacuten
bull Se decide internarlo por el cuadro de deshidratacioacuten que presenta La madre reporta que recientemente el hermano mayor habiacutea padecido diarreas aunque con menor cuantiacutea
bull iquestQueacute agentes pueden estar ocasionando esta sintomatologiacutea bull iquestCuaacutel es el agente viral maacutes importante como productor de diarreas
en menores de 5 antildeos bull iquestCoacutemo se produce la transmisioacuten de esta virosis
Describa brevemente la estructura del virus
iquestCuaacuteles son los mecanismos que utilizan los rotavirus para producir dantildentildeo tisular
Figura 1
Figura 2
Figura 1 Mecanismo potencial de la patogeacutenesis e inmunidad por rotavirus (Adaptado de Angel et al Nature Reviews Microbiology 2007)
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
en el metabolismo de proteiacutenas de membrana induciendo malabsorcioacuten o diarrea osmoacutetica
bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
bull Durante la transcitosis la IgA secretoria puede actuar sobre la replicacioacuten virall
bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
Amantadina
Oseltamivir
Zanamavir
Moscona A N Engl J Med 20053531363-1373
Canal M2
Blancos de accioacuten de antivirales
Entrada Salida
Enfermedades
Faringitis
Laringotraqueobronquitis
Bronquiolitis
Bronquitis
Neumoniacutea
Influenza Cuadros cliacutenicos
Alessandro Boianell et al Viruses 2015 Oct 7(10) 5274ndash5304
Entrada diseminacioacuten y eliminacioacuten
Virus influenza patogeacutenesis a nivel celular
Short KR et al Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Patogeacutenesis rol
de ceacutelulas alveolares epiteliales y endoteliales
Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Bosch et al (2013) PLOS Pathogens 9(1) e1003057
Influenza Patogeacutenesis
CAMBIOS MENORES (drift) por mutaciones puntuales en el genoma eventos estacionales
CAMBIOS MAYORES (shift) por reasociacioacuten de segmentos genoacutemicos eventos pandeacutemicos
Virus influenza mecanismos de variabilidad
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Vacuna anti-influenza
Cambios Menores (drift) Cambios Mayores (shift)
Evolucioacuten del virus influenza
Casos humanos por H1N1
desde virus triple re-asociado
porcino
Casos humanos por H1N1
(triple + influenza A porcino
euroasiaacutetico)
Porcino claacutesico (linaje americano)
Aviar (linaje americano)
Estacional (H3N2)
Porcino (linaje euroasiaacutetico)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
Epideacutemico en cerdos (interhumana
poco eficiente)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
No epideacutemico en cerdos (transmisioacuten
interhumana eficiente)
Virus influenza A (H1N1v) la pandemia de 2009
Exantemas Sarampioacuten Rubeacuteola Parvovirus
Entrada
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus
Virus Juniacuten
Hantavirus
Exantemas
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus B19
(Erythrovirus)
SPH Hantavirus
Diseminacioacuten
sanguiacutenea
Parotiditis
fiebre
hemorraacutegica
argentina
Infecciones sisteacutemicas con ingreso respiratorio
Virus Sarampioacuten
Argentina no presenta casos autoacutectonos desde el antildeo 2000 desde 2009 se han registrado casos importados uacuteltimo brote en el antildeo 2010 (2 casos importados y 15 relacionados a la importacioacuten )
Nuacutemero de casos reportados de sarampioacuten (septiembre 2001-febrero 2016)
Virus Sarampioacuten Importancia en Salud Puacuteblica
Estructura de la partiacutecula viral
Familia Paramyxoviridae Geacutenero Morbillivirus
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
CD150 (SLAM) nectin4
(Vacunas)
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
Ciclo de replicacioacuten
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Siacutentomas cliacutenicos
Replicacioacuten viral
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune I
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Respuesta inmune
Respuesta de citoquinas
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune II
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Cuadro cliacutenico
Exantema maculopapular
Manchas de Koplik
Cuadro cliacutenico
Acumulacioacuten de ceacutelulas mononucleares
Griffin DE FEMS Microbiol Rev 2012 36649-662
No
yce
RS
Tre
nd
s u
n M
icro
bio
logy
20
12
2
04
29
-43
9
Receptores
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten temprana
Etapas de la infeccioacuten
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten tardiacutea Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Tipos celulares infectados
Ceacutelulas del sistema inmune son permisivas a
la infeccioacuten por sarampioacuten
Inmunosupresioacuten
El sistema inmune desarrolla una fuerte
respuesta celular y humoral
Eliminacioacuten de la infeccioacuten
Sistema inmune laquoamigoraquo o laquoenemigoraquo
Adaptado de Moss Wj The Int J Biochemistry 20041380-1385
Proliferacioacuten
anormal
Defectuosa
presentacioacuten
antigeacutenica
Citoquinas
inmuno
moduladoras
Apoptosis de
linfocitos
Perfil Th2
Infeccioacuten y deplecioacuten Transinfeccioacuten de LT
Posibles mecanismos de inmunosupresioacuten
Sarampioacuten Complicaciones neuroloacutegicas
Enfermedad Encefalomielitis aguda diseminada (ADEM)
Encefalitis con cuerpos de inclusioacuten (MIBE)
Panencefalitis esclerosante subaguda (PEES)
Hospedador Normal Inmunosuprimido Normal
Edad de Infeccioacuten gt2 antildeos Indistinto lt 2 antildeos
Virus en cerebro No Si Si
Incidencia 11000 11000000
Patologiacutea Inflamacioacuten
desmielinizacioacuten
Cuerpos de inclusioacuten
Cuerpos de inclusioacuten inflamacioacuten
Curso Monofaacutesico semanas Progresivo meses Progresivo antildeos
Tutoriacutea Seminario Nro 2
bull Problema 1
bull Ud comenzoacute a trabajar recientemente en el Ministerio de Salud de la Nacioacuten como meacutedico epidemioacutelogo Junto a sus colegas realizoacute un anaacutelisis retrospectivo de los datos recabados a partir de fichas de denuncia epidemioloacutegica y confeccionoacute el siguiente graacutefico
bull Discuta con su tutor queacute concluye a partir del mismo
Responda Verdadero o Falso seguacuten corresponda
bull El mayor nuacutemero de casos se observa durante los meses de invierno ya que el virus no sobrevive a temperaturas templadas o elevadas
bull Las pandemias por virus influenza pueden ser ocasionadas uacutenicamente por el geacutenero A ya que es el uacutenico que posee un genoma segmentado
bull La morbimortalidad de los adultos mayores de 60 antildeos que padecieron infeccioacuten respiratoria por virus influenza A H1N1 en el antildeo 2009 fue menor que en otros grupos etarios ya que la inmunosenescencia actuoacute como factor protector evitando el dantildeo por la respuesta inmune exacerbada
bull La erradicacioacuten del virus influenza es posible si la vacunacioacuten fuera masiva y no se limitara a grupos de riesgo
bull Cuando se produce un salto de especie no existe re asociacioacuten genoacutemica la virulencia de la infeccioacuten seraacute muy alta pero la patogenicidad de la misma seraacute limitada
Problema 2 bull La miocarditis de etiologiacutea infecciosa es una patologiacutea de extremada
gravedad Se ha comprobado que en etapas tardiacuteas de su evolucioacuten un predictor de riesgo fidedigno es el grado de fibrosis miocaacuterdica Esta uacuteltima es directamente proporcional al nivel de afectacioacuten de la contractilidad cardiaca y la disfuncioacuten ventricular
bull Existen datos recientes que ponen de manifiesto el rol protector que tienen los linfoctios Treg en procesos fibrogeacutenicos haciendo sumamente atractivo estudiar su comportamiento durante el curso de las miocarditis de origen viral
bull Con dicha finalidad se llevaron a cabo los siguientes experimentos en ratones
bull Se seleccionaron 20 ratones a los cuales se les inyecta viacutea intra
peritoneal coxsackie virus B3 (CVB3) bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica entre la semana 0 y la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les inyectoacute por viacutea intraperitoneal anti-CD25+ para simular una deplecioacuten del pool de linfocitos Treg
bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore
una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x10⁶ linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3
bull A continuacioacuten se midioacute la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una
conclusioacuten
bull De los 20 ratones originales se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x106
linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3 Una hora antes de la infeccioacuten con CVB3 se les infundioacute ademaacutes anti-IL 10 (dos veces por semana durante 4 semanas)
bull Se prosiguioacute la medicioacuten de la fibrosis miocaacuterdica desde la semana 0 a la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
Elabore junto a su tutor las conclusiones finales de este experimento iquestCoacutemo cree que se comportaraacuten los siguientes factores celulares en
el transcurso de una miocarditis viral
bull
bull Vincule los elementos de una y otra columna seguacuten considere adecuado bull Linfocitos B bull NK bull Linfocitos Citotoacutexicos bull Linfocitos T reg bull Linfocitos T helper 1 bull Linfocitos T helper 2 bull
ndash Efectores de la inmunidad celular provoca apoptosis de ceacutelulas infectadas en etapas tardiacuteas de la infeccioacuten
ndash Suprimen inflamacioacuten liberando citoquinas como IL10 ndash Producen anticuerpos especiacuteficos indispensables para lograr la eliminacioacuten viral ndash Reconocen y eliminan ceacutelulas infectadas en etapas agudas de la infeccioacuten ndash Asociados a respuesta inmune humoral ndash Asociados a respuesta inmune celular mediada por INF
Problema 3
bull En el antildeo 2009 Ud se encuentra trabajando en un hospital del Noreste Argentino y recibe en su guardia a un nintildeo de 3 antildeos de edad que presenta la siguiente sintomatologiacutea
bull Dolor abdominal signos de deshidratacioacuten grave voacutemitos fiebre y diarrea acuosa de 3 diacuteas de evolucioacuten
bull Se decide internarlo por el cuadro de deshidratacioacuten que presenta La madre reporta que recientemente el hermano mayor habiacutea padecido diarreas aunque con menor cuantiacutea
bull iquestQueacute agentes pueden estar ocasionando esta sintomatologiacutea bull iquestCuaacutel es el agente viral maacutes importante como productor de diarreas
en menores de 5 antildeos bull iquestCoacutemo se produce la transmisioacuten de esta virosis
Describa brevemente la estructura del virus
iquestCuaacuteles son los mecanismos que utilizan los rotavirus para producir dantildentildeo tisular
Figura 1
Figura 2
Figura 1 Mecanismo potencial de la patogeacutenesis e inmunidad por rotavirus (Adaptado de Angel et al Nature Reviews Microbiology 2007)
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
en el metabolismo de proteiacutenas de membrana induciendo malabsorcioacuten o diarrea osmoacutetica
bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
bull Durante la transcitosis la IgA secretoria puede actuar sobre la replicacioacuten virall
bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
Entrada Salida
Enfermedades
Faringitis
Laringotraqueobronquitis
Bronquiolitis
Bronquitis
Neumoniacutea
Influenza Cuadros cliacutenicos
Alessandro Boianell et al Viruses 2015 Oct 7(10) 5274ndash5304
Entrada diseminacioacuten y eliminacioacuten
Virus influenza patogeacutenesis a nivel celular
Short KR et al Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Patogeacutenesis rol
de ceacutelulas alveolares epiteliales y endoteliales
Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Bosch et al (2013) PLOS Pathogens 9(1) e1003057
Influenza Patogeacutenesis
CAMBIOS MENORES (drift) por mutaciones puntuales en el genoma eventos estacionales
CAMBIOS MAYORES (shift) por reasociacioacuten de segmentos genoacutemicos eventos pandeacutemicos
Virus influenza mecanismos de variabilidad
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Vacuna anti-influenza
Cambios Menores (drift) Cambios Mayores (shift)
Evolucioacuten del virus influenza
Casos humanos por H1N1
desde virus triple re-asociado
porcino
Casos humanos por H1N1
(triple + influenza A porcino
euroasiaacutetico)
Porcino claacutesico (linaje americano)
Aviar (linaje americano)
Estacional (H3N2)
Porcino (linaje euroasiaacutetico)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
Epideacutemico en cerdos (interhumana
poco eficiente)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
No epideacutemico en cerdos (transmisioacuten
interhumana eficiente)
Virus influenza A (H1N1v) la pandemia de 2009
Exantemas Sarampioacuten Rubeacuteola Parvovirus
Entrada
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus
Virus Juniacuten
Hantavirus
Exantemas
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus B19
(Erythrovirus)
SPH Hantavirus
Diseminacioacuten
sanguiacutenea
Parotiditis
fiebre
hemorraacutegica
argentina
Infecciones sisteacutemicas con ingreso respiratorio
Virus Sarampioacuten
Argentina no presenta casos autoacutectonos desde el antildeo 2000 desde 2009 se han registrado casos importados uacuteltimo brote en el antildeo 2010 (2 casos importados y 15 relacionados a la importacioacuten )
Nuacutemero de casos reportados de sarampioacuten (septiembre 2001-febrero 2016)
Virus Sarampioacuten Importancia en Salud Puacuteblica
Estructura de la partiacutecula viral
Familia Paramyxoviridae Geacutenero Morbillivirus
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
CD150 (SLAM) nectin4
(Vacunas)
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
Ciclo de replicacioacuten
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Siacutentomas cliacutenicos
Replicacioacuten viral
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune I
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Respuesta inmune
Respuesta de citoquinas
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune II
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Cuadro cliacutenico
Exantema maculopapular
Manchas de Koplik
Cuadro cliacutenico
Acumulacioacuten de ceacutelulas mononucleares
Griffin DE FEMS Microbiol Rev 2012 36649-662
No
yce
RS
Tre
nd
s u
n M
icro
bio
logy
20
12
2
04
29
-43
9
Receptores
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten temprana
Etapas de la infeccioacuten
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten tardiacutea Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Tipos celulares infectados
Ceacutelulas del sistema inmune son permisivas a
la infeccioacuten por sarampioacuten
Inmunosupresioacuten
El sistema inmune desarrolla una fuerte
respuesta celular y humoral
Eliminacioacuten de la infeccioacuten
Sistema inmune laquoamigoraquo o laquoenemigoraquo
Adaptado de Moss Wj The Int J Biochemistry 20041380-1385
Proliferacioacuten
anormal
Defectuosa
presentacioacuten
antigeacutenica
Citoquinas
inmuno
moduladoras
Apoptosis de
linfocitos
Perfil Th2
Infeccioacuten y deplecioacuten Transinfeccioacuten de LT
Posibles mecanismos de inmunosupresioacuten
Sarampioacuten Complicaciones neuroloacutegicas
Enfermedad Encefalomielitis aguda diseminada (ADEM)
Encefalitis con cuerpos de inclusioacuten (MIBE)
Panencefalitis esclerosante subaguda (PEES)
Hospedador Normal Inmunosuprimido Normal
Edad de Infeccioacuten gt2 antildeos Indistinto lt 2 antildeos
Virus en cerebro No Si Si
Incidencia 11000 11000000
Patologiacutea Inflamacioacuten
desmielinizacioacuten
Cuerpos de inclusioacuten
Cuerpos de inclusioacuten inflamacioacuten
Curso Monofaacutesico semanas Progresivo meses Progresivo antildeos
Tutoriacutea Seminario Nro 2
bull Problema 1
bull Ud comenzoacute a trabajar recientemente en el Ministerio de Salud de la Nacioacuten como meacutedico epidemioacutelogo Junto a sus colegas realizoacute un anaacutelisis retrospectivo de los datos recabados a partir de fichas de denuncia epidemioloacutegica y confeccionoacute el siguiente graacutefico
bull Discuta con su tutor queacute concluye a partir del mismo
Responda Verdadero o Falso seguacuten corresponda
bull El mayor nuacutemero de casos se observa durante los meses de invierno ya que el virus no sobrevive a temperaturas templadas o elevadas
bull Las pandemias por virus influenza pueden ser ocasionadas uacutenicamente por el geacutenero A ya que es el uacutenico que posee un genoma segmentado
bull La morbimortalidad de los adultos mayores de 60 antildeos que padecieron infeccioacuten respiratoria por virus influenza A H1N1 en el antildeo 2009 fue menor que en otros grupos etarios ya que la inmunosenescencia actuoacute como factor protector evitando el dantildeo por la respuesta inmune exacerbada
bull La erradicacioacuten del virus influenza es posible si la vacunacioacuten fuera masiva y no se limitara a grupos de riesgo
bull Cuando se produce un salto de especie no existe re asociacioacuten genoacutemica la virulencia de la infeccioacuten seraacute muy alta pero la patogenicidad de la misma seraacute limitada
Problema 2 bull La miocarditis de etiologiacutea infecciosa es una patologiacutea de extremada
gravedad Se ha comprobado que en etapas tardiacuteas de su evolucioacuten un predictor de riesgo fidedigno es el grado de fibrosis miocaacuterdica Esta uacuteltima es directamente proporcional al nivel de afectacioacuten de la contractilidad cardiaca y la disfuncioacuten ventricular
bull Existen datos recientes que ponen de manifiesto el rol protector que tienen los linfoctios Treg en procesos fibrogeacutenicos haciendo sumamente atractivo estudiar su comportamiento durante el curso de las miocarditis de origen viral
bull Con dicha finalidad se llevaron a cabo los siguientes experimentos en ratones
bull Se seleccionaron 20 ratones a los cuales se les inyecta viacutea intra
peritoneal coxsackie virus B3 (CVB3) bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica entre la semana 0 y la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les inyectoacute por viacutea intraperitoneal anti-CD25+ para simular una deplecioacuten del pool de linfocitos Treg
bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore
una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x10⁶ linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3
bull A continuacioacuten se midioacute la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una
conclusioacuten
bull De los 20 ratones originales se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x106
linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3 Una hora antes de la infeccioacuten con CVB3 se les infundioacute ademaacutes anti-IL 10 (dos veces por semana durante 4 semanas)
bull Se prosiguioacute la medicioacuten de la fibrosis miocaacuterdica desde la semana 0 a la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
Elabore junto a su tutor las conclusiones finales de este experimento iquestCoacutemo cree que se comportaraacuten los siguientes factores celulares en
el transcurso de una miocarditis viral
bull
bull Vincule los elementos de una y otra columna seguacuten considere adecuado bull Linfocitos B bull NK bull Linfocitos Citotoacutexicos bull Linfocitos T reg bull Linfocitos T helper 1 bull Linfocitos T helper 2 bull
ndash Efectores de la inmunidad celular provoca apoptosis de ceacutelulas infectadas en etapas tardiacuteas de la infeccioacuten
ndash Suprimen inflamacioacuten liberando citoquinas como IL10 ndash Producen anticuerpos especiacuteficos indispensables para lograr la eliminacioacuten viral ndash Reconocen y eliminan ceacutelulas infectadas en etapas agudas de la infeccioacuten ndash Asociados a respuesta inmune humoral ndash Asociados a respuesta inmune celular mediada por INF
Problema 3
bull En el antildeo 2009 Ud se encuentra trabajando en un hospital del Noreste Argentino y recibe en su guardia a un nintildeo de 3 antildeos de edad que presenta la siguiente sintomatologiacutea
bull Dolor abdominal signos de deshidratacioacuten grave voacutemitos fiebre y diarrea acuosa de 3 diacuteas de evolucioacuten
bull Se decide internarlo por el cuadro de deshidratacioacuten que presenta La madre reporta que recientemente el hermano mayor habiacutea padecido diarreas aunque con menor cuantiacutea
bull iquestQueacute agentes pueden estar ocasionando esta sintomatologiacutea bull iquestCuaacutel es el agente viral maacutes importante como productor de diarreas
en menores de 5 antildeos bull iquestCoacutemo se produce la transmisioacuten de esta virosis
Describa brevemente la estructura del virus
iquestCuaacuteles son los mecanismos que utilizan los rotavirus para producir dantildentildeo tisular
Figura 1
Figura 2
Figura 1 Mecanismo potencial de la patogeacutenesis e inmunidad por rotavirus (Adaptado de Angel et al Nature Reviews Microbiology 2007)
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
en el metabolismo de proteiacutenas de membrana induciendo malabsorcioacuten o diarrea osmoacutetica
bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
bull Durante la transcitosis la IgA secretoria puede actuar sobre la replicacioacuten virall
bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
Alessandro Boianell et al Viruses 2015 Oct 7(10) 5274ndash5304
Entrada diseminacioacuten y eliminacioacuten
Virus influenza patogeacutenesis a nivel celular
Short KR et al Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Patogeacutenesis rol
de ceacutelulas alveolares epiteliales y endoteliales
Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Bosch et al (2013) PLOS Pathogens 9(1) e1003057
Influenza Patogeacutenesis
CAMBIOS MENORES (drift) por mutaciones puntuales en el genoma eventos estacionales
CAMBIOS MAYORES (shift) por reasociacioacuten de segmentos genoacutemicos eventos pandeacutemicos
Virus influenza mecanismos de variabilidad
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Vacuna anti-influenza
Cambios Menores (drift) Cambios Mayores (shift)
Evolucioacuten del virus influenza
Casos humanos por H1N1
desde virus triple re-asociado
porcino
Casos humanos por H1N1
(triple + influenza A porcino
euroasiaacutetico)
Porcino claacutesico (linaje americano)
Aviar (linaje americano)
Estacional (H3N2)
Porcino (linaje euroasiaacutetico)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
Epideacutemico en cerdos (interhumana
poco eficiente)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
No epideacutemico en cerdos (transmisioacuten
interhumana eficiente)
Virus influenza A (H1N1v) la pandemia de 2009
Exantemas Sarampioacuten Rubeacuteola Parvovirus
Entrada
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus
Virus Juniacuten
Hantavirus
Exantemas
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus B19
(Erythrovirus)
SPH Hantavirus
Diseminacioacuten
sanguiacutenea
Parotiditis
fiebre
hemorraacutegica
argentina
Infecciones sisteacutemicas con ingreso respiratorio
Virus Sarampioacuten
Argentina no presenta casos autoacutectonos desde el antildeo 2000 desde 2009 se han registrado casos importados uacuteltimo brote en el antildeo 2010 (2 casos importados y 15 relacionados a la importacioacuten )
Nuacutemero de casos reportados de sarampioacuten (septiembre 2001-febrero 2016)
Virus Sarampioacuten Importancia en Salud Puacuteblica
Estructura de la partiacutecula viral
Familia Paramyxoviridae Geacutenero Morbillivirus
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
CD150 (SLAM) nectin4
(Vacunas)
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
Ciclo de replicacioacuten
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Siacutentomas cliacutenicos
Replicacioacuten viral
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune I
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Respuesta inmune
Respuesta de citoquinas
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune II
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Cuadro cliacutenico
Exantema maculopapular
Manchas de Koplik
Cuadro cliacutenico
Acumulacioacuten de ceacutelulas mononucleares
Griffin DE FEMS Microbiol Rev 2012 36649-662
No
yce
RS
Tre
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s u
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icro
bio
logy
20
12
2
04
29
-43
9
Receptores
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten temprana
Etapas de la infeccioacuten
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten tardiacutea Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Tipos celulares infectados
Ceacutelulas del sistema inmune son permisivas a
la infeccioacuten por sarampioacuten
Inmunosupresioacuten
El sistema inmune desarrolla una fuerte
respuesta celular y humoral
Eliminacioacuten de la infeccioacuten
Sistema inmune laquoamigoraquo o laquoenemigoraquo
Adaptado de Moss Wj The Int J Biochemistry 20041380-1385
Proliferacioacuten
anormal
Defectuosa
presentacioacuten
antigeacutenica
Citoquinas
inmuno
moduladoras
Apoptosis de
linfocitos
Perfil Th2
Infeccioacuten y deplecioacuten Transinfeccioacuten de LT
Posibles mecanismos de inmunosupresioacuten
Sarampioacuten Complicaciones neuroloacutegicas
Enfermedad Encefalomielitis aguda diseminada (ADEM)
Encefalitis con cuerpos de inclusioacuten (MIBE)
Panencefalitis esclerosante subaguda (PEES)
Hospedador Normal Inmunosuprimido Normal
Edad de Infeccioacuten gt2 antildeos Indistinto lt 2 antildeos
Virus en cerebro No Si Si
Incidencia 11000 11000000
Patologiacutea Inflamacioacuten
desmielinizacioacuten
Cuerpos de inclusioacuten
Cuerpos de inclusioacuten inflamacioacuten
Curso Monofaacutesico semanas Progresivo meses Progresivo antildeos
Tutoriacutea Seminario Nro 2
bull Problema 1
bull Ud comenzoacute a trabajar recientemente en el Ministerio de Salud de la Nacioacuten como meacutedico epidemioacutelogo Junto a sus colegas realizoacute un anaacutelisis retrospectivo de los datos recabados a partir de fichas de denuncia epidemioloacutegica y confeccionoacute el siguiente graacutefico
bull Discuta con su tutor queacute concluye a partir del mismo
Responda Verdadero o Falso seguacuten corresponda
bull El mayor nuacutemero de casos se observa durante los meses de invierno ya que el virus no sobrevive a temperaturas templadas o elevadas
bull Las pandemias por virus influenza pueden ser ocasionadas uacutenicamente por el geacutenero A ya que es el uacutenico que posee un genoma segmentado
bull La morbimortalidad de los adultos mayores de 60 antildeos que padecieron infeccioacuten respiratoria por virus influenza A H1N1 en el antildeo 2009 fue menor que en otros grupos etarios ya que la inmunosenescencia actuoacute como factor protector evitando el dantildeo por la respuesta inmune exacerbada
bull La erradicacioacuten del virus influenza es posible si la vacunacioacuten fuera masiva y no se limitara a grupos de riesgo
bull Cuando se produce un salto de especie no existe re asociacioacuten genoacutemica la virulencia de la infeccioacuten seraacute muy alta pero la patogenicidad de la misma seraacute limitada
Problema 2 bull La miocarditis de etiologiacutea infecciosa es una patologiacutea de extremada
gravedad Se ha comprobado que en etapas tardiacuteas de su evolucioacuten un predictor de riesgo fidedigno es el grado de fibrosis miocaacuterdica Esta uacuteltima es directamente proporcional al nivel de afectacioacuten de la contractilidad cardiaca y la disfuncioacuten ventricular
bull Existen datos recientes que ponen de manifiesto el rol protector que tienen los linfoctios Treg en procesos fibrogeacutenicos haciendo sumamente atractivo estudiar su comportamiento durante el curso de las miocarditis de origen viral
bull Con dicha finalidad se llevaron a cabo los siguientes experimentos en ratones
bull Se seleccionaron 20 ratones a los cuales se les inyecta viacutea intra
peritoneal coxsackie virus B3 (CVB3) bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica entre la semana 0 y la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les inyectoacute por viacutea intraperitoneal anti-CD25+ para simular una deplecioacuten del pool de linfocitos Treg
bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore
una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x10⁶ linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3
bull A continuacioacuten se midioacute la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una
conclusioacuten
bull De los 20 ratones originales se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x106
linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3 Una hora antes de la infeccioacuten con CVB3 se les infundioacute ademaacutes anti-IL 10 (dos veces por semana durante 4 semanas)
bull Se prosiguioacute la medicioacuten de la fibrosis miocaacuterdica desde la semana 0 a la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
Elabore junto a su tutor las conclusiones finales de este experimento iquestCoacutemo cree que se comportaraacuten los siguientes factores celulares en
el transcurso de una miocarditis viral
bull
bull Vincule los elementos de una y otra columna seguacuten considere adecuado bull Linfocitos B bull NK bull Linfocitos Citotoacutexicos bull Linfocitos T reg bull Linfocitos T helper 1 bull Linfocitos T helper 2 bull
ndash Efectores de la inmunidad celular provoca apoptosis de ceacutelulas infectadas en etapas tardiacuteas de la infeccioacuten
ndash Suprimen inflamacioacuten liberando citoquinas como IL10 ndash Producen anticuerpos especiacuteficos indispensables para lograr la eliminacioacuten viral ndash Reconocen y eliminan ceacutelulas infectadas en etapas agudas de la infeccioacuten ndash Asociados a respuesta inmune humoral ndash Asociados a respuesta inmune celular mediada por INF
Problema 3
bull En el antildeo 2009 Ud se encuentra trabajando en un hospital del Noreste Argentino y recibe en su guardia a un nintildeo de 3 antildeos de edad que presenta la siguiente sintomatologiacutea
bull Dolor abdominal signos de deshidratacioacuten grave voacutemitos fiebre y diarrea acuosa de 3 diacuteas de evolucioacuten
bull Se decide internarlo por el cuadro de deshidratacioacuten que presenta La madre reporta que recientemente el hermano mayor habiacutea padecido diarreas aunque con menor cuantiacutea
bull iquestQueacute agentes pueden estar ocasionando esta sintomatologiacutea bull iquestCuaacutel es el agente viral maacutes importante como productor de diarreas
en menores de 5 antildeos bull iquestCoacutemo se produce la transmisioacuten de esta virosis
Describa brevemente la estructura del virus
iquestCuaacuteles son los mecanismos que utilizan los rotavirus para producir dantildentildeo tisular
Figura 1
Figura 2
Figura 1 Mecanismo potencial de la patogeacutenesis e inmunidad por rotavirus (Adaptado de Angel et al Nature Reviews Microbiology 2007)
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
en el metabolismo de proteiacutenas de membrana induciendo malabsorcioacuten o diarrea osmoacutetica
bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
bull Durante la transcitosis la IgA secretoria puede actuar sobre la replicacioacuten virall
bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
Virus influenza patogeacutenesis a nivel celular
Short KR et al Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Patogeacutenesis rol
de ceacutelulas alveolares epiteliales y endoteliales
Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Bosch et al (2013) PLOS Pathogens 9(1) e1003057
Influenza Patogeacutenesis
CAMBIOS MENORES (drift) por mutaciones puntuales en el genoma eventos estacionales
CAMBIOS MAYORES (shift) por reasociacioacuten de segmentos genoacutemicos eventos pandeacutemicos
Virus influenza mecanismos de variabilidad
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Vacuna anti-influenza
Cambios Menores (drift) Cambios Mayores (shift)
Evolucioacuten del virus influenza
Casos humanos por H1N1
desde virus triple re-asociado
porcino
Casos humanos por H1N1
(triple + influenza A porcino
euroasiaacutetico)
Porcino claacutesico (linaje americano)
Aviar (linaje americano)
Estacional (H3N2)
Porcino (linaje euroasiaacutetico)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
Epideacutemico en cerdos (interhumana
poco eficiente)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
No epideacutemico en cerdos (transmisioacuten
interhumana eficiente)
Virus influenza A (H1N1v) la pandemia de 2009
Exantemas Sarampioacuten Rubeacuteola Parvovirus
Entrada
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus
Virus Juniacuten
Hantavirus
Exantemas
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus B19
(Erythrovirus)
SPH Hantavirus
Diseminacioacuten
sanguiacutenea
Parotiditis
fiebre
hemorraacutegica
argentina
Infecciones sisteacutemicas con ingreso respiratorio
Virus Sarampioacuten
Argentina no presenta casos autoacutectonos desde el antildeo 2000 desde 2009 se han registrado casos importados uacuteltimo brote en el antildeo 2010 (2 casos importados y 15 relacionados a la importacioacuten )
Nuacutemero de casos reportados de sarampioacuten (septiembre 2001-febrero 2016)
Virus Sarampioacuten Importancia en Salud Puacuteblica
Estructura de la partiacutecula viral
Familia Paramyxoviridae Geacutenero Morbillivirus
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
CD150 (SLAM) nectin4
(Vacunas)
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
Ciclo de replicacioacuten
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Siacutentomas cliacutenicos
Replicacioacuten viral
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune I
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Respuesta inmune
Respuesta de citoquinas
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune II
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Cuadro cliacutenico
Exantema maculopapular
Manchas de Koplik
Cuadro cliacutenico
Acumulacioacuten de ceacutelulas mononucleares
Griffin DE FEMS Microbiol Rev 2012 36649-662
No
yce
RS
Tre
nd
s u
n M
icro
bio
logy
20
12
2
04
29
-43
9
Receptores
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten temprana
Etapas de la infeccioacuten
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten tardiacutea Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Tipos celulares infectados
Ceacutelulas del sistema inmune son permisivas a
la infeccioacuten por sarampioacuten
Inmunosupresioacuten
El sistema inmune desarrolla una fuerte
respuesta celular y humoral
Eliminacioacuten de la infeccioacuten
Sistema inmune laquoamigoraquo o laquoenemigoraquo
Adaptado de Moss Wj The Int J Biochemistry 20041380-1385
Proliferacioacuten
anormal
Defectuosa
presentacioacuten
antigeacutenica
Citoquinas
inmuno
moduladoras
Apoptosis de
linfocitos
Perfil Th2
Infeccioacuten y deplecioacuten Transinfeccioacuten de LT
Posibles mecanismos de inmunosupresioacuten
Sarampioacuten Complicaciones neuroloacutegicas
Enfermedad Encefalomielitis aguda diseminada (ADEM)
Encefalitis con cuerpos de inclusioacuten (MIBE)
Panencefalitis esclerosante subaguda (PEES)
Hospedador Normal Inmunosuprimido Normal
Edad de Infeccioacuten gt2 antildeos Indistinto lt 2 antildeos
Virus en cerebro No Si Si
Incidencia 11000 11000000
Patologiacutea Inflamacioacuten
desmielinizacioacuten
Cuerpos de inclusioacuten
Cuerpos de inclusioacuten inflamacioacuten
Curso Monofaacutesico semanas Progresivo meses Progresivo antildeos
Tutoriacutea Seminario Nro 2
bull Problema 1
bull Ud comenzoacute a trabajar recientemente en el Ministerio de Salud de la Nacioacuten como meacutedico epidemioacutelogo Junto a sus colegas realizoacute un anaacutelisis retrospectivo de los datos recabados a partir de fichas de denuncia epidemioloacutegica y confeccionoacute el siguiente graacutefico
bull Discuta con su tutor queacute concluye a partir del mismo
Responda Verdadero o Falso seguacuten corresponda
bull El mayor nuacutemero de casos se observa durante los meses de invierno ya que el virus no sobrevive a temperaturas templadas o elevadas
bull Las pandemias por virus influenza pueden ser ocasionadas uacutenicamente por el geacutenero A ya que es el uacutenico que posee un genoma segmentado
bull La morbimortalidad de los adultos mayores de 60 antildeos que padecieron infeccioacuten respiratoria por virus influenza A H1N1 en el antildeo 2009 fue menor que en otros grupos etarios ya que la inmunosenescencia actuoacute como factor protector evitando el dantildeo por la respuesta inmune exacerbada
bull La erradicacioacuten del virus influenza es posible si la vacunacioacuten fuera masiva y no se limitara a grupos de riesgo
bull Cuando se produce un salto de especie no existe re asociacioacuten genoacutemica la virulencia de la infeccioacuten seraacute muy alta pero la patogenicidad de la misma seraacute limitada
Problema 2 bull La miocarditis de etiologiacutea infecciosa es una patologiacutea de extremada
gravedad Se ha comprobado que en etapas tardiacuteas de su evolucioacuten un predictor de riesgo fidedigno es el grado de fibrosis miocaacuterdica Esta uacuteltima es directamente proporcional al nivel de afectacioacuten de la contractilidad cardiaca y la disfuncioacuten ventricular
bull Existen datos recientes que ponen de manifiesto el rol protector que tienen los linfoctios Treg en procesos fibrogeacutenicos haciendo sumamente atractivo estudiar su comportamiento durante el curso de las miocarditis de origen viral
bull Con dicha finalidad se llevaron a cabo los siguientes experimentos en ratones
bull Se seleccionaron 20 ratones a los cuales se les inyecta viacutea intra
peritoneal coxsackie virus B3 (CVB3) bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica entre la semana 0 y la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les inyectoacute por viacutea intraperitoneal anti-CD25+ para simular una deplecioacuten del pool de linfocitos Treg
bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore
una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x10⁶ linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3
bull A continuacioacuten se midioacute la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una
conclusioacuten
bull De los 20 ratones originales se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x106
linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3 Una hora antes de la infeccioacuten con CVB3 se les infundioacute ademaacutes anti-IL 10 (dos veces por semana durante 4 semanas)
bull Se prosiguioacute la medicioacuten de la fibrosis miocaacuterdica desde la semana 0 a la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
Elabore junto a su tutor las conclusiones finales de este experimento iquestCoacutemo cree que se comportaraacuten los siguientes factores celulares en
el transcurso de una miocarditis viral
bull
bull Vincule los elementos de una y otra columna seguacuten considere adecuado bull Linfocitos B bull NK bull Linfocitos Citotoacutexicos bull Linfocitos T reg bull Linfocitos T helper 1 bull Linfocitos T helper 2 bull
ndash Efectores de la inmunidad celular provoca apoptosis de ceacutelulas infectadas en etapas tardiacuteas de la infeccioacuten
ndash Suprimen inflamacioacuten liberando citoquinas como IL10 ndash Producen anticuerpos especiacuteficos indispensables para lograr la eliminacioacuten viral ndash Reconocen y eliminan ceacutelulas infectadas en etapas agudas de la infeccioacuten ndash Asociados a respuesta inmune humoral ndash Asociados a respuesta inmune celular mediada por INF
Problema 3
bull En el antildeo 2009 Ud se encuentra trabajando en un hospital del Noreste Argentino y recibe en su guardia a un nintildeo de 3 antildeos de edad que presenta la siguiente sintomatologiacutea
bull Dolor abdominal signos de deshidratacioacuten grave voacutemitos fiebre y diarrea acuosa de 3 diacuteas de evolucioacuten
bull Se decide internarlo por el cuadro de deshidratacioacuten que presenta La madre reporta que recientemente el hermano mayor habiacutea padecido diarreas aunque con menor cuantiacutea
bull iquestQueacute agentes pueden estar ocasionando esta sintomatologiacutea bull iquestCuaacutel es el agente viral maacutes importante como productor de diarreas
en menores de 5 antildeos bull iquestCoacutemo se produce la transmisioacuten de esta virosis
Describa brevemente la estructura del virus
iquestCuaacuteles son los mecanismos que utilizan los rotavirus para producir dantildentildeo tisular
Figura 1
Figura 2
Figura 1 Mecanismo potencial de la patogeacutenesis e inmunidad por rotavirus (Adaptado de Angel et al Nature Reviews Microbiology 2007)
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
en el metabolismo de proteiacutenas de membrana induciendo malabsorcioacuten o diarrea osmoacutetica
bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
bull Durante la transcitosis la IgA secretoria puede actuar sobre la replicacioacuten virall
bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
Short KR et al Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Patogeacutenesis rol
de ceacutelulas alveolares epiteliales y endoteliales
Lancet Infect Dis 2014 14 57ndash69
Bosch et al (2013) PLOS Pathogens 9(1) e1003057
Influenza Patogeacutenesis
CAMBIOS MENORES (drift) por mutaciones puntuales en el genoma eventos estacionales
CAMBIOS MAYORES (shift) por reasociacioacuten de segmentos genoacutemicos eventos pandeacutemicos
Virus influenza mecanismos de variabilidad
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Vacuna anti-influenza
Cambios Menores (drift) Cambios Mayores (shift)
Evolucioacuten del virus influenza
Casos humanos por H1N1
desde virus triple re-asociado
porcino
Casos humanos por H1N1
(triple + influenza A porcino
euroasiaacutetico)
Porcino claacutesico (linaje americano)
Aviar (linaje americano)
Estacional (H3N2)
Porcino (linaje euroasiaacutetico)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
Epideacutemico en cerdos (interhumana
poco eficiente)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
No epideacutemico en cerdos (transmisioacuten
interhumana eficiente)
Virus influenza A (H1N1v) la pandemia de 2009
Exantemas Sarampioacuten Rubeacuteola Parvovirus
Entrada
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus
Virus Juniacuten
Hantavirus
Exantemas
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus B19
(Erythrovirus)
SPH Hantavirus
Diseminacioacuten
sanguiacutenea
Parotiditis
fiebre
hemorraacutegica
argentina
Infecciones sisteacutemicas con ingreso respiratorio
Virus Sarampioacuten
Argentina no presenta casos autoacutectonos desde el antildeo 2000 desde 2009 se han registrado casos importados uacuteltimo brote en el antildeo 2010 (2 casos importados y 15 relacionados a la importacioacuten )
Nuacutemero de casos reportados de sarampioacuten (septiembre 2001-febrero 2016)
Virus Sarampioacuten Importancia en Salud Puacuteblica
Estructura de la partiacutecula viral
Familia Paramyxoviridae Geacutenero Morbillivirus
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
CD150 (SLAM) nectin4
(Vacunas)
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
Ciclo de replicacioacuten
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Siacutentomas cliacutenicos
Replicacioacuten viral
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune I
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Respuesta inmune
Respuesta de citoquinas
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune II
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Cuadro cliacutenico
Exantema maculopapular
Manchas de Koplik
Cuadro cliacutenico
Acumulacioacuten de ceacutelulas mononucleares
Griffin DE FEMS Microbiol Rev 2012 36649-662
No
yce
RS
Tre
nd
s u
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icro
bio
logy
20
12
2
04
29
-43
9
Receptores
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten temprana
Etapas de la infeccioacuten
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten tardiacutea Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Tipos celulares infectados
Ceacutelulas del sistema inmune son permisivas a
la infeccioacuten por sarampioacuten
Inmunosupresioacuten
El sistema inmune desarrolla una fuerte
respuesta celular y humoral
Eliminacioacuten de la infeccioacuten
Sistema inmune laquoamigoraquo o laquoenemigoraquo
Adaptado de Moss Wj The Int J Biochemistry 20041380-1385
Proliferacioacuten
anormal
Defectuosa
presentacioacuten
antigeacutenica
Citoquinas
inmuno
moduladoras
Apoptosis de
linfocitos
Perfil Th2
Infeccioacuten y deplecioacuten Transinfeccioacuten de LT
Posibles mecanismos de inmunosupresioacuten
Sarampioacuten Complicaciones neuroloacutegicas
Enfermedad Encefalomielitis aguda diseminada (ADEM)
Encefalitis con cuerpos de inclusioacuten (MIBE)
Panencefalitis esclerosante subaguda (PEES)
Hospedador Normal Inmunosuprimido Normal
Edad de Infeccioacuten gt2 antildeos Indistinto lt 2 antildeos
Virus en cerebro No Si Si
Incidencia 11000 11000000
Patologiacutea Inflamacioacuten
desmielinizacioacuten
Cuerpos de inclusioacuten
Cuerpos de inclusioacuten inflamacioacuten
Curso Monofaacutesico semanas Progresivo meses Progresivo antildeos
Tutoriacutea Seminario Nro 2
bull Problema 1
bull Ud comenzoacute a trabajar recientemente en el Ministerio de Salud de la Nacioacuten como meacutedico epidemioacutelogo Junto a sus colegas realizoacute un anaacutelisis retrospectivo de los datos recabados a partir de fichas de denuncia epidemioloacutegica y confeccionoacute el siguiente graacutefico
bull Discuta con su tutor queacute concluye a partir del mismo
Responda Verdadero o Falso seguacuten corresponda
bull El mayor nuacutemero de casos se observa durante los meses de invierno ya que el virus no sobrevive a temperaturas templadas o elevadas
bull Las pandemias por virus influenza pueden ser ocasionadas uacutenicamente por el geacutenero A ya que es el uacutenico que posee un genoma segmentado
bull La morbimortalidad de los adultos mayores de 60 antildeos que padecieron infeccioacuten respiratoria por virus influenza A H1N1 en el antildeo 2009 fue menor que en otros grupos etarios ya que la inmunosenescencia actuoacute como factor protector evitando el dantildeo por la respuesta inmune exacerbada
bull La erradicacioacuten del virus influenza es posible si la vacunacioacuten fuera masiva y no se limitara a grupos de riesgo
bull Cuando se produce un salto de especie no existe re asociacioacuten genoacutemica la virulencia de la infeccioacuten seraacute muy alta pero la patogenicidad de la misma seraacute limitada
Problema 2 bull La miocarditis de etiologiacutea infecciosa es una patologiacutea de extremada
gravedad Se ha comprobado que en etapas tardiacuteas de su evolucioacuten un predictor de riesgo fidedigno es el grado de fibrosis miocaacuterdica Esta uacuteltima es directamente proporcional al nivel de afectacioacuten de la contractilidad cardiaca y la disfuncioacuten ventricular
bull Existen datos recientes que ponen de manifiesto el rol protector que tienen los linfoctios Treg en procesos fibrogeacutenicos haciendo sumamente atractivo estudiar su comportamiento durante el curso de las miocarditis de origen viral
bull Con dicha finalidad se llevaron a cabo los siguientes experimentos en ratones
bull Se seleccionaron 20 ratones a los cuales se les inyecta viacutea intra
peritoneal coxsackie virus B3 (CVB3) bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica entre la semana 0 y la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les inyectoacute por viacutea intraperitoneal anti-CD25+ para simular una deplecioacuten del pool de linfocitos Treg
bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore
una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x10⁶ linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3
bull A continuacioacuten se midioacute la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una
conclusioacuten
bull De los 20 ratones originales se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x106
linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3 Una hora antes de la infeccioacuten con CVB3 se les infundioacute ademaacutes anti-IL 10 (dos veces por semana durante 4 semanas)
bull Se prosiguioacute la medicioacuten de la fibrosis miocaacuterdica desde la semana 0 a la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
Elabore junto a su tutor las conclusiones finales de este experimento iquestCoacutemo cree que se comportaraacuten los siguientes factores celulares en
el transcurso de una miocarditis viral
bull
bull Vincule los elementos de una y otra columna seguacuten considere adecuado bull Linfocitos B bull NK bull Linfocitos Citotoacutexicos bull Linfocitos T reg bull Linfocitos T helper 1 bull Linfocitos T helper 2 bull
ndash Efectores de la inmunidad celular provoca apoptosis de ceacutelulas infectadas en etapas tardiacuteas de la infeccioacuten
ndash Suprimen inflamacioacuten liberando citoquinas como IL10 ndash Producen anticuerpos especiacuteficos indispensables para lograr la eliminacioacuten viral ndash Reconocen y eliminan ceacutelulas infectadas en etapas agudas de la infeccioacuten ndash Asociados a respuesta inmune humoral ndash Asociados a respuesta inmune celular mediada por INF
Problema 3
bull En el antildeo 2009 Ud se encuentra trabajando en un hospital del Noreste Argentino y recibe en su guardia a un nintildeo de 3 antildeos de edad que presenta la siguiente sintomatologiacutea
bull Dolor abdominal signos de deshidratacioacuten grave voacutemitos fiebre y diarrea acuosa de 3 diacuteas de evolucioacuten
bull Se decide internarlo por el cuadro de deshidratacioacuten que presenta La madre reporta que recientemente el hermano mayor habiacutea padecido diarreas aunque con menor cuantiacutea
bull iquestQueacute agentes pueden estar ocasionando esta sintomatologiacutea bull iquestCuaacutel es el agente viral maacutes importante como productor de diarreas
en menores de 5 antildeos bull iquestCoacutemo se produce la transmisioacuten de esta virosis
Describa brevemente la estructura del virus
iquestCuaacuteles son los mecanismos que utilizan los rotavirus para producir dantildentildeo tisular
Figura 1
Figura 2
Figura 1 Mecanismo potencial de la patogeacutenesis e inmunidad por rotavirus (Adaptado de Angel et al Nature Reviews Microbiology 2007)
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
en el metabolismo de proteiacutenas de membrana induciendo malabsorcioacuten o diarrea osmoacutetica
bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
bull Durante la transcitosis la IgA secretoria puede actuar sobre la replicacioacuten virall
bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
Bosch et al (2013) PLOS Pathogens 9(1) e1003057
Influenza Patogeacutenesis
CAMBIOS MENORES (drift) por mutaciones puntuales en el genoma eventos estacionales
CAMBIOS MAYORES (shift) por reasociacioacuten de segmentos genoacutemicos eventos pandeacutemicos
Virus influenza mecanismos de variabilidad
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Vacuna anti-influenza
Cambios Menores (drift) Cambios Mayores (shift)
Evolucioacuten del virus influenza
Casos humanos por H1N1
desde virus triple re-asociado
porcino
Casos humanos por H1N1
(triple + influenza A porcino
euroasiaacutetico)
Porcino claacutesico (linaje americano)
Aviar (linaje americano)
Estacional (H3N2)
Porcino (linaje euroasiaacutetico)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
Epideacutemico en cerdos (interhumana
poco eficiente)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
No epideacutemico en cerdos (transmisioacuten
interhumana eficiente)
Virus influenza A (H1N1v) la pandemia de 2009
Exantemas Sarampioacuten Rubeacuteola Parvovirus
Entrada
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus
Virus Juniacuten
Hantavirus
Exantemas
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus B19
(Erythrovirus)
SPH Hantavirus
Diseminacioacuten
sanguiacutenea
Parotiditis
fiebre
hemorraacutegica
argentina
Infecciones sisteacutemicas con ingreso respiratorio
Virus Sarampioacuten
Argentina no presenta casos autoacutectonos desde el antildeo 2000 desde 2009 se han registrado casos importados uacuteltimo brote en el antildeo 2010 (2 casos importados y 15 relacionados a la importacioacuten )
Nuacutemero de casos reportados de sarampioacuten (septiembre 2001-febrero 2016)
Virus Sarampioacuten Importancia en Salud Puacuteblica
Estructura de la partiacutecula viral
Familia Paramyxoviridae Geacutenero Morbillivirus
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
CD150 (SLAM) nectin4
(Vacunas)
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
Ciclo de replicacioacuten
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Siacutentomas cliacutenicos
Replicacioacuten viral
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune I
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Respuesta inmune
Respuesta de citoquinas
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune II
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Cuadro cliacutenico
Exantema maculopapular
Manchas de Koplik
Cuadro cliacutenico
Acumulacioacuten de ceacutelulas mononucleares
Griffin DE FEMS Microbiol Rev 2012 36649-662
No
yce
RS
Tre
nd
s u
n M
icro
bio
logy
20
12
2
04
29
-43
9
Receptores
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten temprana
Etapas de la infeccioacuten
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten tardiacutea Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Tipos celulares infectados
Ceacutelulas del sistema inmune son permisivas a
la infeccioacuten por sarampioacuten
Inmunosupresioacuten
El sistema inmune desarrolla una fuerte
respuesta celular y humoral
Eliminacioacuten de la infeccioacuten
Sistema inmune laquoamigoraquo o laquoenemigoraquo
Adaptado de Moss Wj The Int J Biochemistry 20041380-1385
Proliferacioacuten
anormal
Defectuosa
presentacioacuten
antigeacutenica
Citoquinas
inmuno
moduladoras
Apoptosis de
linfocitos
Perfil Th2
Infeccioacuten y deplecioacuten Transinfeccioacuten de LT
Posibles mecanismos de inmunosupresioacuten
Sarampioacuten Complicaciones neuroloacutegicas
Enfermedad Encefalomielitis aguda diseminada (ADEM)
Encefalitis con cuerpos de inclusioacuten (MIBE)
Panencefalitis esclerosante subaguda (PEES)
Hospedador Normal Inmunosuprimido Normal
Edad de Infeccioacuten gt2 antildeos Indistinto lt 2 antildeos
Virus en cerebro No Si Si
Incidencia 11000 11000000
Patologiacutea Inflamacioacuten
desmielinizacioacuten
Cuerpos de inclusioacuten
Cuerpos de inclusioacuten inflamacioacuten
Curso Monofaacutesico semanas Progresivo meses Progresivo antildeos
Tutoriacutea Seminario Nro 2
bull Problema 1
bull Ud comenzoacute a trabajar recientemente en el Ministerio de Salud de la Nacioacuten como meacutedico epidemioacutelogo Junto a sus colegas realizoacute un anaacutelisis retrospectivo de los datos recabados a partir de fichas de denuncia epidemioloacutegica y confeccionoacute el siguiente graacutefico
bull Discuta con su tutor queacute concluye a partir del mismo
Responda Verdadero o Falso seguacuten corresponda
bull El mayor nuacutemero de casos se observa durante los meses de invierno ya que el virus no sobrevive a temperaturas templadas o elevadas
bull Las pandemias por virus influenza pueden ser ocasionadas uacutenicamente por el geacutenero A ya que es el uacutenico que posee un genoma segmentado
bull La morbimortalidad de los adultos mayores de 60 antildeos que padecieron infeccioacuten respiratoria por virus influenza A H1N1 en el antildeo 2009 fue menor que en otros grupos etarios ya que la inmunosenescencia actuoacute como factor protector evitando el dantildeo por la respuesta inmune exacerbada
bull La erradicacioacuten del virus influenza es posible si la vacunacioacuten fuera masiva y no se limitara a grupos de riesgo
bull Cuando se produce un salto de especie no existe re asociacioacuten genoacutemica la virulencia de la infeccioacuten seraacute muy alta pero la patogenicidad de la misma seraacute limitada
Problema 2 bull La miocarditis de etiologiacutea infecciosa es una patologiacutea de extremada
gravedad Se ha comprobado que en etapas tardiacuteas de su evolucioacuten un predictor de riesgo fidedigno es el grado de fibrosis miocaacuterdica Esta uacuteltima es directamente proporcional al nivel de afectacioacuten de la contractilidad cardiaca y la disfuncioacuten ventricular
bull Existen datos recientes que ponen de manifiesto el rol protector que tienen los linfoctios Treg en procesos fibrogeacutenicos haciendo sumamente atractivo estudiar su comportamiento durante el curso de las miocarditis de origen viral
bull Con dicha finalidad se llevaron a cabo los siguientes experimentos en ratones
bull Se seleccionaron 20 ratones a los cuales se les inyecta viacutea intra
peritoneal coxsackie virus B3 (CVB3) bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica entre la semana 0 y la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les inyectoacute por viacutea intraperitoneal anti-CD25+ para simular una deplecioacuten del pool de linfocitos Treg
bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore
una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x10⁶ linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3
bull A continuacioacuten se midioacute la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una
conclusioacuten
bull De los 20 ratones originales se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x106
linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3 Una hora antes de la infeccioacuten con CVB3 se les infundioacute ademaacutes anti-IL 10 (dos veces por semana durante 4 semanas)
bull Se prosiguioacute la medicioacuten de la fibrosis miocaacuterdica desde la semana 0 a la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
Elabore junto a su tutor las conclusiones finales de este experimento iquestCoacutemo cree que se comportaraacuten los siguientes factores celulares en
el transcurso de una miocarditis viral
bull
bull Vincule los elementos de una y otra columna seguacuten considere adecuado bull Linfocitos B bull NK bull Linfocitos Citotoacutexicos bull Linfocitos T reg bull Linfocitos T helper 1 bull Linfocitos T helper 2 bull
ndash Efectores de la inmunidad celular provoca apoptosis de ceacutelulas infectadas en etapas tardiacuteas de la infeccioacuten
ndash Suprimen inflamacioacuten liberando citoquinas como IL10 ndash Producen anticuerpos especiacuteficos indispensables para lograr la eliminacioacuten viral ndash Reconocen y eliminan ceacutelulas infectadas en etapas agudas de la infeccioacuten ndash Asociados a respuesta inmune humoral ndash Asociados a respuesta inmune celular mediada por INF
Problema 3
bull En el antildeo 2009 Ud se encuentra trabajando en un hospital del Noreste Argentino y recibe en su guardia a un nintildeo de 3 antildeos de edad que presenta la siguiente sintomatologiacutea
bull Dolor abdominal signos de deshidratacioacuten grave voacutemitos fiebre y diarrea acuosa de 3 diacuteas de evolucioacuten
bull Se decide internarlo por el cuadro de deshidratacioacuten que presenta La madre reporta que recientemente el hermano mayor habiacutea padecido diarreas aunque con menor cuantiacutea
bull iquestQueacute agentes pueden estar ocasionando esta sintomatologiacutea bull iquestCuaacutel es el agente viral maacutes importante como productor de diarreas
en menores de 5 antildeos bull iquestCoacutemo se produce la transmisioacuten de esta virosis
Describa brevemente la estructura del virus
iquestCuaacuteles son los mecanismos que utilizan los rotavirus para producir dantildentildeo tisular
Figura 1
Figura 2
Figura 1 Mecanismo potencial de la patogeacutenesis e inmunidad por rotavirus (Adaptado de Angel et al Nature Reviews Microbiology 2007)
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
en el metabolismo de proteiacutenas de membrana induciendo malabsorcioacuten o diarrea osmoacutetica
bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
bull Durante la transcitosis la IgA secretoria puede actuar sobre la replicacioacuten virall
bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
CAMBIOS MENORES (drift) por mutaciones puntuales en el genoma eventos estacionales
CAMBIOS MAYORES (shift) por reasociacioacuten de segmentos genoacutemicos eventos pandeacutemicos
Virus influenza mecanismos de variabilidad
Yi Shi et al Nature Reviews Microbiology 12 822ndash831 (2014)
Vacuna anti-influenza
Cambios Menores (drift) Cambios Mayores (shift)
Evolucioacuten del virus influenza
Casos humanos por H1N1
desde virus triple re-asociado
porcino
Casos humanos por H1N1
(triple + influenza A porcino
euroasiaacutetico)
Porcino claacutesico (linaje americano)
Aviar (linaje americano)
Estacional (H3N2)
Porcino (linaje euroasiaacutetico)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
Epideacutemico en cerdos (interhumana
poco eficiente)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
No epideacutemico en cerdos (transmisioacuten
interhumana eficiente)
Virus influenza A (H1N1v) la pandemia de 2009
Exantemas Sarampioacuten Rubeacuteola Parvovirus
Entrada
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus
Virus Juniacuten
Hantavirus
Exantemas
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus B19
(Erythrovirus)
SPH Hantavirus
Diseminacioacuten
sanguiacutenea
Parotiditis
fiebre
hemorraacutegica
argentina
Infecciones sisteacutemicas con ingreso respiratorio
Virus Sarampioacuten
Argentina no presenta casos autoacutectonos desde el antildeo 2000 desde 2009 se han registrado casos importados uacuteltimo brote en el antildeo 2010 (2 casos importados y 15 relacionados a la importacioacuten )
Nuacutemero de casos reportados de sarampioacuten (septiembre 2001-febrero 2016)
Virus Sarampioacuten Importancia en Salud Puacuteblica
Estructura de la partiacutecula viral
Familia Paramyxoviridae Geacutenero Morbillivirus
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
CD150 (SLAM) nectin4
(Vacunas)
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
Ciclo de replicacioacuten
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Siacutentomas cliacutenicos
Replicacioacuten viral
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune I
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Respuesta inmune
Respuesta de citoquinas
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune II
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Cuadro cliacutenico
Exantema maculopapular
Manchas de Koplik
Cuadro cliacutenico
Acumulacioacuten de ceacutelulas mononucleares
Griffin DE FEMS Microbiol Rev 2012 36649-662
No
yce
RS
Tre
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s u
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icro
bio
logy
20
12
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04
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Receptores
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten temprana
Etapas de la infeccioacuten
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten tardiacutea Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Tipos celulares infectados
Ceacutelulas del sistema inmune son permisivas a
la infeccioacuten por sarampioacuten
Inmunosupresioacuten
El sistema inmune desarrolla una fuerte
respuesta celular y humoral
Eliminacioacuten de la infeccioacuten
Sistema inmune laquoamigoraquo o laquoenemigoraquo
Adaptado de Moss Wj The Int J Biochemistry 20041380-1385
Proliferacioacuten
anormal
Defectuosa
presentacioacuten
antigeacutenica
Citoquinas
inmuno
moduladoras
Apoptosis de
linfocitos
Perfil Th2
Infeccioacuten y deplecioacuten Transinfeccioacuten de LT
Posibles mecanismos de inmunosupresioacuten
Sarampioacuten Complicaciones neuroloacutegicas
Enfermedad Encefalomielitis aguda diseminada (ADEM)
Encefalitis con cuerpos de inclusioacuten (MIBE)
Panencefalitis esclerosante subaguda (PEES)
Hospedador Normal Inmunosuprimido Normal
Edad de Infeccioacuten gt2 antildeos Indistinto lt 2 antildeos
Virus en cerebro No Si Si
Incidencia 11000 11000000
Patologiacutea Inflamacioacuten
desmielinizacioacuten
Cuerpos de inclusioacuten
Cuerpos de inclusioacuten inflamacioacuten
Curso Monofaacutesico semanas Progresivo meses Progresivo antildeos
Tutoriacutea Seminario Nro 2
bull Problema 1
bull Ud comenzoacute a trabajar recientemente en el Ministerio de Salud de la Nacioacuten como meacutedico epidemioacutelogo Junto a sus colegas realizoacute un anaacutelisis retrospectivo de los datos recabados a partir de fichas de denuncia epidemioloacutegica y confeccionoacute el siguiente graacutefico
bull Discuta con su tutor queacute concluye a partir del mismo
Responda Verdadero o Falso seguacuten corresponda
bull El mayor nuacutemero de casos se observa durante los meses de invierno ya que el virus no sobrevive a temperaturas templadas o elevadas
bull Las pandemias por virus influenza pueden ser ocasionadas uacutenicamente por el geacutenero A ya que es el uacutenico que posee un genoma segmentado
bull La morbimortalidad de los adultos mayores de 60 antildeos que padecieron infeccioacuten respiratoria por virus influenza A H1N1 en el antildeo 2009 fue menor que en otros grupos etarios ya que la inmunosenescencia actuoacute como factor protector evitando el dantildeo por la respuesta inmune exacerbada
bull La erradicacioacuten del virus influenza es posible si la vacunacioacuten fuera masiva y no se limitara a grupos de riesgo
bull Cuando se produce un salto de especie no existe re asociacioacuten genoacutemica la virulencia de la infeccioacuten seraacute muy alta pero la patogenicidad de la misma seraacute limitada
Problema 2 bull La miocarditis de etiologiacutea infecciosa es una patologiacutea de extremada
gravedad Se ha comprobado que en etapas tardiacuteas de su evolucioacuten un predictor de riesgo fidedigno es el grado de fibrosis miocaacuterdica Esta uacuteltima es directamente proporcional al nivel de afectacioacuten de la contractilidad cardiaca y la disfuncioacuten ventricular
bull Existen datos recientes que ponen de manifiesto el rol protector que tienen los linfoctios Treg en procesos fibrogeacutenicos haciendo sumamente atractivo estudiar su comportamiento durante el curso de las miocarditis de origen viral
bull Con dicha finalidad se llevaron a cabo los siguientes experimentos en ratones
bull Se seleccionaron 20 ratones a los cuales se les inyecta viacutea intra
peritoneal coxsackie virus B3 (CVB3) bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica entre la semana 0 y la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les inyectoacute por viacutea intraperitoneal anti-CD25+ para simular una deplecioacuten del pool de linfocitos Treg
bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore
una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x10⁶ linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3
bull A continuacioacuten se midioacute la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una
conclusioacuten
bull De los 20 ratones originales se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x106
linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3 Una hora antes de la infeccioacuten con CVB3 se les infundioacute ademaacutes anti-IL 10 (dos veces por semana durante 4 semanas)
bull Se prosiguioacute la medicioacuten de la fibrosis miocaacuterdica desde la semana 0 a la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
Elabore junto a su tutor las conclusiones finales de este experimento iquestCoacutemo cree que se comportaraacuten los siguientes factores celulares en
el transcurso de una miocarditis viral
bull
bull Vincule los elementos de una y otra columna seguacuten considere adecuado bull Linfocitos B bull NK bull Linfocitos Citotoacutexicos bull Linfocitos T reg bull Linfocitos T helper 1 bull Linfocitos T helper 2 bull
ndash Efectores de la inmunidad celular provoca apoptosis de ceacutelulas infectadas en etapas tardiacuteas de la infeccioacuten
ndash Suprimen inflamacioacuten liberando citoquinas como IL10 ndash Producen anticuerpos especiacuteficos indispensables para lograr la eliminacioacuten viral ndash Reconocen y eliminan ceacutelulas infectadas en etapas agudas de la infeccioacuten ndash Asociados a respuesta inmune humoral ndash Asociados a respuesta inmune celular mediada por INF
Problema 3
bull En el antildeo 2009 Ud se encuentra trabajando en un hospital del Noreste Argentino y recibe en su guardia a un nintildeo de 3 antildeos de edad que presenta la siguiente sintomatologiacutea
bull Dolor abdominal signos de deshidratacioacuten grave voacutemitos fiebre y diarrea acuosa de 3 diacuteas de evolucioacuten
bull Se decide internarlo por el cuadro de deshidratacioacuten que presenta La madre reporta que recientemente el hermano mayor habiacutea padecido diarreas aunque con menor cuantiacutea
bull iquestQueacute agentes pueden estar ocasionando esta sintomatologiacutea bull iquestCuaacutel es el agente viral maacutes importante como productor de diarreas
en menores de 5 antildeos bull iquestCoacutemo se produce la transmisioacuten de esta virosis
Describa brevemente la estructura del virus
iquestCuaacuteles son los mecanismos que utilizan los rotavirus para producir dantildentildeo tisular
Figura 1
Figura 2
Figura 1 Mecanismo potencial de la patogeacutenesis e inmunidad por rotavirus (Adaptado de Angel et al Nature Reviews Microbiology 2007)
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
en el metabolismo de proteiacutenas de membrana induciendo malabsorcioacuten o diarrea osmoacutetica
bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
bull Durante la transcitosis la IgA secretoria puede actuar sobre la replicacioacuten virall
bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
Vacuna anti-influenza
Cambios Menores (drift) Cambios Mayores (shift)
Evolucioacuten del virus influenza
Casos humanos por H1N1
desde virus triple re-asociado
porcino
Casos humanos por H1N1
(triple + influenza A porcino
euroasiaacutetico)
Porcino claacutesico (linaje americano)
Aviar (linaje americano)
Estacional (H3N2)
Porcino (linaje euroasiaacutetico)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
Epideacutemico en cerdos (interhumana
poco eficiente)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
No epideacutemico en cerdos (transmisioacuten
interhumana eficiente)
Virus influenza A (H1N1v) la pandemia de 2009
Exantemas Sarampioacuten Rubeacuteola Parvovirus
Entrada
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus
Virus Juniacuten
Hantavirus
Exantemas
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus B19
(Erythrovirus)
SPH Hantavirus
Diseminacioacuten
sanguiacutenea
Parotiditis
fiebre
hemorraacutegica
argentina
Infecciones sisteacutemicas con ingreso respiratorio
Virus Sarampioacuten
Argentina no presenta casos autoacutectonos desde el antildeo 2000 desde 2009 se han registrado casos importados uacuteltimo brote en el antildeo 2010 (2 casos importados y 15 relacionados a la importacioacuten )
Nuacutemero de casos reportados de sarampioacuten (septiembre 2001-febrero 2016)
Virus Sarampioacuten Importancia en Salud Puacuteblica
Estructura de la partiacutecula viral
Familia Paramyxoviridae Geacutenero Morbillivirus
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
CD150 (SLAM) nectin4
(Vacunas)
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
Ciclo de replicacioacuten
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Siacutentomas cliacutenicos
Replicacioacuten viral
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune I
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Respuesta inmune
Respuesta de citoquinas
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune II
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Cuadro cliacutenico
Exantema maculopapular
Manchas de Koplik
Cuadro cliacutenico
Acumulacioacuten de ceacutelulas mononucleares
Griffin DE FEMS Microbiol Rev 2012 36649-662
No
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icro
bio
logy
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Receptores
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Infeccioacuten temprana
Etapas de la infeccioacuten
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten tardiacutea Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Tipos celulares infectados
Ceacutelulas del sistema inmune son permisivas a
la infeccioacuten por sarampioacuten
Inmunosupresioacuten
El sistema inmune desarrolla una fuerte
respuesta celular y humoral
Eliminacioacuten de la infeccioacuten
Sistema inmune laquoamigoraquo o laquoenemigoraquo
Adaptado de Moss Wj The Int J Biochemistry 20041380-1385
Proliferacioacuten
anormal
Defectuosa
presentacioacuten
antigeacutenica
Citoquinas
inmuno
moduladoras
Apoptosis de
linfocitos
Perfil Th2
Infeccioacuten y deplecioacuten Transinfeccioacuten de LT
Posibles mecanismos de inmunosupresioacuten
Sarampioacuten Complicaciones neuroloacutegicas
Enfermedad Encefalomielitis aguda diseminada (ADEM)
Encefalitis con cuerpos de inclusioacuten (MIBE)
Panencefalitis esclerosante subaguda (PEES)
Hospedador Normal Inmunosuprimido Normal
Edad de Infeccioacuten gt2 antildeos Indistinto lt 2 antildeos
Virus en cerebro No Si Si
Incidencia 11000 11000000
Patologiacutea Inflamacioacuten
desmielinizacioacuten
Cuerpos de inclusioacuten
Cuerpos de inclusioacuten inflamacioacuten
Curso Monofaacutesico semanas Progresivo meses Progresivo antildeos
Tutoriacutea Seminario Nro 2
bull Problema 1
bull Ud comenzoacute a trabajar recientemente en el Ministerio de Salud de la Nacioacuten como meacutedico epidemioacutelogo Junto a sus colegas realizoacute un anaacutelisis retrospectivo de los datos recabados a partir de fichas de denuncia epidemioloacutegica y confeccionoacute el siguiente graacutefico
bull Discuta con su tutor queacute concluye a partir del mismo
Responda Verdadero o Falso seguacuten corresponda
bull El mayor nuacutemero de casos se observa durante los meses de invierno ya que el virus no sobrevive a temperaturas templadas o elevadas
bull Las pandemias por virus influenza pueden ser ocasionadas uacutenicamente por el geacutenero A ya que es el uacutenico que posee un genoma segmentado
bull La morbimortalidad de los adultos mayores de 60 antildeos que padecieron infeccioacuten respiratoria por virus influenza A H1N1 en el antildeo 2009 fue menor que en otros grupos etarios ya que la inmunosenescencia actuoacute como factor protector evitando el dantildeo por la respuesta inmune exacerbada
bull La erradicacioacuten del virus influenza es posible si la vacunacioacuten fuera masiva y no se limitara a grupos de riesgo
bull Cuando se produce un salto de especie no existe re asociacioacuten genoacutemica la virulencia de la infeccioacuten seraacute muy alta pero la patogenicidad de la misma seraacute limitada
Problema 2 bull La miocarditis de etiologiacutea infecciosa es una patologiacutea de extremada
gravedad Se ha comprobado que en etapas tardiacuteas de su evolucioacuten un predictor de riesgo fidedigno es el grado de fibrosis miocaacuterdica Esta uacuteltima es directamente proporcional al nivel de afectacioacuten de la contractilidad cardiaca y la disfuncioacuten ventricular
bull Existen datos recientes que ponen de manifiesto el rol protector que tienen los linfoctios Treg en procesos fibrogeacutenicos haciendo sumamente atractivo estudiar su comportamiento durante el curso de las miocarditis de origen viral
bull Con dicha finalidad se llevaron a cabo los siguientes experimentos en ratones
bull Se seleccionaron 20 ratones a los cuales se les inyecta viacutea intra
peritoneal coxsackie virus B3 (CVB3) bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica entre la semana 0 y la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les inyectoacute por viacutea intraperitoneal anti-CD25+ para simular una deplecioacuten del pool de linfocitos Treg
bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore
una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x10⁶ linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3
bull A continuacioacuten se midioacute la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una
conclusioacuten
bull De los 20 ratones originales se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x106
linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3 Una hora antes de la infeccioacuten con CVB3 se les infundioacute ademaacutes anti-IL 10 (dos veces por semana durante 4 semanas)
bull Se prosiguioacute la medicioacuten de la fibrosis miocaacuterdica desde la semana 0 a la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
Elabore junto a su tutor las conclusiones finales de este experimento iquestCoacutemo cree que se comportaraacuten los siguientes factores celulares en
el transcurso de una miocarditis viral
bull
bull Vincule los elementos de una y otra columna seguacuten considere adecuado bull Linfocitos B bull NK bull Linfocitos Citotoacutexicos bull Linfocitos T reg bull Linfocitos T helper 1 bull Linfocitos T helper 2 bull
ndash Efectores de la inmunidad celular provoca apoptosis de ceacutelulas infectadas en etapas tardiacuteas de la infeccioacuten
ndash Suprimen inflamacioacuten liberando citoquinas como IL10 ndash Producen anticuerpos especiacuteficos indispensables para lograr la eliminacioacuten viral ndash Reconocen y eliminan ceacutelulas infectadas en etapas agudas de la infeccioacuten ndash Asociados a respuesta inmune humoral ndash Asociados a respuesta inmune celular mediada por INF
Problema 3
bull En el antildeo 2009 Ud se encuentra trabajando en un hospital del Noreste Argentino y recibe en su guardia a un nintildeo de 3 antildeos de edad que presenta la siguiente sintomatologiacutea
bull Dolor abdominal signos de deshidratacioacuten grave voacutemitos fiebre y diarrea acuosa de 3 diacuteas de evolucioacuten
bull Se decide internarlo por el cuadro de deshidratacioacuten que presenta La madre reporta que recientemente el hermano mayor habiacutea padecido diarreas aunque con menor cuantiacutea
bull iquestQueacute agentes pueden estar ocasionando esta sintomatologiacutea bull iquestCuaacutel es el agente viral maacutes importante como productor de diarreas
en menores de 5 antildeos bull iquestCoacutemo se produce la transmisioacuten de esta virosis
Describa brevemente la estructura del virus
iquestCuaacuteles son los mecanismos que utilizan los rotavirus para producir dantildentildeo tisular
Figura 1
Figura 2
Figura 1 Mecanismo potencial de la patogeacutenesis e inmunidad por rotavirus (Adaptado de Angel et al Nature Reviews Microbiology 2007)
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
en el metabolismo de proteiacutenas de membrana induciendo malabsorcioacuten o diarrea osmoacutetica
bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
bull Durante la transcitosis la IgA secretoria puede actuar sobre la replicacioacuten virall
bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
Evolucioacuten del virus influenza
Casos humanos por H1N1
desde virus triple re-asociado
porcino
Casos humanos por H1N1
(triple + influenza A porcino
euroasiaacutetico)
Porcino claacutesico (linaje americano)
Aviar (linaje americano)
Estacional (H3N2)
Porcino (linaje euroasiaacutetico)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
Epideacutemico en cerdos (interhumana
poco eficiente)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
No epideacutemico en cerdos (transmisioacuten
interhumana eficiente)
Virus influenza A (H1N1v) la pandemia de 2009
Exantemas Sarampioacuten Rubeacuteola Parvovirus
Entrada
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus
Virus Juniacuten
Hantavirus
Exantemas
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus B19
(Erythrovirus)
SPH Hantavirus
Diseminacioacuten
sanguiacutenea
Parotiditis
fiebre
hemorraacutegica
argentina
Infecciones sisteacutemicas con ingreso respiratorio
Virus Sarampioacuten
Argentina no presenta casos autoacutectonos desde el antildeo 2000 desde 2009 se han registrado casos importados uacuteltimo brote en el antildeo 2010 (2 casos importados y 15 relacionados a la importacioacuten )
Nuacutemero de casos reportados de sarampioacuten (septiembre 2001-febrero 2016)
Virus Sarampioacuten Importancia en Salud Puacuteblica
Estructura de la partiacutecula viral
Familia Paramyxoviridae Geacutenero Morbillivirus
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
CD150 (SLAM) nectin4
(Vacunas)
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
Ciclo de replicacioacuten
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Siacutentomas cliacutenicos
Replicacioacuten viral
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune I
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Respuesta inmune
Respuesta de citoquinas
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune II
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Cuadro cliacutenico
Exantema maculopapular
Manchas de Koplik
Cuadro cliacutenico
Acumulacioacuten de ceacutelulas mononucleares
Griffin DE FEMS Microbiol Rev 2012 36649-662
No
yce
RS
Tre
nd
s u
n M
icro
bio
logy
20
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2
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9
Receptores
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten temprana
Etapas de la infeccioacuten
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten tardiacutea Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Tipos celulares infectados
Ceacutelulas del sistema inmune son permisivas a
la infeccioacuten por sarampioacuten
Inmunosupresioacuten
El sistema inmune desarrolla una fuerte
respuesta celular y humoral
Eliminacioacuten de la infeccioacuten
Sistema inmune laquoamigoraquo o laquoenemigoraquo
Adaptado de Moss Wj The Int J Biochemistry 20041380-1385
Proliferacioacuten
anormal
Defectuosa
presentacioacuten
antigeacutenica
Citoquinas
inmuno
moduladoras
Apoptosis de
linfocitos
Perfil Th2
Infeccioacuten y deplecioacuten Transinfeccioacuten de LT
Posibles mecanismos de inmunosupresioacuten
Sarampioacuten Complicaciones neuroloacutegicas
Enfermedad Encefalomielitis aguda diseminada (ADEM)
Encefalitis con cuerpos de inclusioacuten (MIBE)
Panencefalitis esclerosante subaguda (PEES)
Hospedador Normal Inmunosuprimido Normal
Edad de Infeccioacuten gt2 antildeos Indistinto lt 2 antildeos
Virus en cerebro No Si Si
Incidencia 11000 11000000
Patologiacutea Inflamacioacuten
desmielinizacioacuten
Cuerpos de inclusioacuten
Cuerpos de inclusioacuten inflamacioacuten
Curso Monofaacutesico semanas Progresivo meses Progresivo antildeos
Tutoriacutea Seminario Nro 2
bull Problema 1
bull Ud comenzoacute a trabajar recientemente en el Ministerio de Salud de la Nacioacuten como meacutedico epidemioacutelogo Junto a sus colegas realizoacute un anaacutelisis retrospectivo de los datos recabados a partir de fichas de denuncia epidemioloacutegica y confeccionoacute el siguiente graacutefico
bull Discuta con su tutor queacute concluye a partir del mismo
Responda Verdadero o Falso seguacuten corresponda
bull El mayor nuacutemero de casos se observa durante los meses de invierno ya que el virus no sobrevive a temperaturas templadas o elevadas
bull Las pandemias por virus influenza pueden ser ocasionadas uacutenicamente por el geacutenero A ya que es el uacutenico que posee un genoma segmentado
bull La morbimortalidad de los adultos mayores de 60 antildeos que padecieron infeccioacuten respiratoria por virus influenza A H1N1 en el antildeo 2009 fue menor que en otros grupos etarios ya que la inmunosenescencia actuoacute como factor protector evitando el dantildeo por la respuesta inmune exacerbada
bull La erradicacioacuten del virus influenza es posible si la vacunacioacuten fuera masiva y no se limitara a grupos de riesgo
bull Cuando se produce un salto de especie no existe re asociacioacuten genoacutemica la virulencia de la infeccioacuten seraacute muy alta pero la patogenicidad de la misma seraacute limitada
Problema 2 bull La miocarditis de etiologiacutea infecciosa es una patologiacutea de extremada
gravedad Se ha comprobado que en etapas tardiacuteas de su evolucioacuten un predictor de riesgo fidedigno es el grado de fibrosis miocaacuterdica Esta uacuteltima es directamente proporcional al nivel de afectacioacuten de la contractilidad cardiaca y la disfuncioacuten ventricular
bull Existen datos recientes que ponen de manifiesto el rol protector que tienen los linfoctios Treg en procesos fibrogeacutenicos haciendo sumamente atractivo estudiar su comportamiento durante el curso de las miocarditis de origen viral
bull Con dicha finalidad se llevaron a cabo los siguientes experimentos en ratones
bull Se seleccionaron 20 ratones a los cuales se les inyecta viacutea intra
peritoneal coxsackie virus B3 (CVB3) bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica entre la semana 0 y la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les inyectoacute por viacutea intraperitoneal anti-CD25+ para simular una deplecioacuten del pool de linfocitos Treg
bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore
una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x10⁶ linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3
bull A continuacioacuten se midioacute la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una
conclusioacuten
bull De los 20 ratones originales se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x106
linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3 Una hora antes de la infeccioacuten con CVB3 se les infundioacute ademaacutes anti-IL 10 (dos veces por semana durante 4 semanas)
bull Se prosiguioacute la medicioacuten de la fibrosis miocaacuterdica desde la semana 0 a la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
Elabore junto a su tutor las conclusiones finales de este experimento iquestCoacutemo cree que se comportaraacuten los siguientes factores celulares en
el transcurso de una miocarditis viral
bull
bull Vincule los elementos de una y otra columna seguacuten considere adecuado bull Linfocitos B bull NK bull Linfocitos Citotoacutexicos bull Linfocitos T reg bull Linfocitos T helper 1 bull Linfocitos T helper 2 bull
ndash Efectores de la inmunidad celular provoca apoptosis de ceacutelulas infectadas en etapas tardiacuteas de la infeccioacuten
ndash Suprimen inflamacioacuten liberando citoquinas como IL10 ndash Producen anticuerpos especiacuteficos indispensables para lograr la eliminacioacuten viral ndash Reconocen y eliminan ceacutelulas infectadas en etapas agudas de la infeccioacuten ndash Asociados a respuesta inmune humoral ndash Asociados a respuesta inmune celular mediada por INF
Problema 3
bull En el antildeo 2009 Ud se encuentra trabajando en un hospital del Noreste Argentino y recibe en su guardia a un nintildeo de 3 antildeos de edad que presenta la siguiente sintomatologiacutea
bull Dolor abdominal signos de deshidratacioacuten grave voacutemitos fiebre y diarrea acuosa de 3 diacuteas de evolucioacuten
bull Se decide internarlo por el cuadro de deshidratacioacuten que presenta La madre reporta que recientemente el hermano mayor habiacutea padecido diarreas aunque con menor cuantiacutea
bull iquestQueacute agentes pueden estar ocasionando esta sintomatologiacutea bull iquestCuaacutel es el agente viral maacutes importante como productor de diarreas
en menores de 5 antildeos bull iquestCoacutemo se produce la transmisioacuten de esta virosis
Describa brevemente la estructura del virus
iquestCuaacuteles son los mecanismos que utilizan los rotavirus para producir dantildentildeo tisular
Figura 1
Figura 2
Figura 1 Mecanismo potencial de la patogeacutenesis e inmunidad por rotavirus (Adaptado de Angel et al Nature Reviews Microbiology 2007)
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
en el metabolismo de proteiacutenas de membrana induciendo malabsorcioacuten o diarrea osmoacutetica
bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
bull Durante la transcitosis la IgA secretoria puede actuar sobre la replicacioacuten virall
bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
Casos humanos por H1N1
desde virus triple re-asociado
porcino
Casos humanos por H1N1
(triple + influenza A porcino
euroasiaacutetico)
Porcino claacutesico (linaje americano)
Aviar (linaje americano)
Estacional (H3N2)
Porcino (linaje euroasiaacutetico)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
Epideacutemico en cerdos (interhumana
poco eficiente)
Reasociacioacuten de virus de
origen porcino humano aviar
No epideacutemico en cerdos (transmisioacuten
interhumana eficiente)
Virus influenza A (H1N1v) la pandemia de 2009
Exantemas Sarampioacuten Rubeacuteola Parvovirus
Entrada
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus
Virus Juniacuten
Hantavirus
Exantemas
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus B19
(Erythrovirus)
SPH Hantavirus
Diseminacioacuten
sanguiacutenea
Parotiditis
fiebre
hemorraacutegica
argentina
Infecciones sisteacutemicas con ingreso respiratorio
Virus Sarampioacuten
Argentina no presenta casos autoacutectonos desde el antildeo 2000 desde 2009 se han registrado casos importados uacuteltimo brote en el antildeo 2010 (2 casos importados y 15 relacionados a la importacioacuten )
Nuacutemero de casos reportados de sarampioacuten (septiembre 2001-febrero 2016)
Virus Sarampioacuten Importancia en Salud Puacuteblica
Estructura de la partiacutecula viral
Familia Paramyxoviridae Geacutenero Morbillivirus
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
CD150 (SLAM) nectin4
(Vacunas)
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
Ciclo de replicacioacuten
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Siacutentomas cliacutenicos
Replicacioacuten viral
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune I
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Respuesta inmune
Respuesta de citoquinas
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune II
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Cuadro cliacutenico
Exantema maculopapular
Manchas de Koplik
Cuadro cliacutenico
Acumulacioacuten de ceacutelulas mononucleares
Griffin DE FEMS Microbiol Rev 2012 36649-662
No
yce
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Receptores
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten temprana
Etapas de la infeccioacuten
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten tardiacutea Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Tipos celulares infectados
Ceacutelulas del sistema inmune son permisivas a
la infeccioacuten por sarampioacuten
Inmunosupresioacuten
El sistema inmune desarrolla una fuerte
respuesta celular y humoral
Eliminacioacuten de la infeccioacuten
Sistema inmune laquoamigoraquo o laquoenemigoraquo
Adaptado de Moss Wj The Int J Biochemistry 20041380-1385
Proliferacioacuten
anormal
Defectuosa
presentacioacuten
antigeacutenica
Citoquinas
inmuno
moduladoras
Apoptosis de
linfocitos
Perfil Th2
Infeccioacuten y deplecioacuten Transinfeccioacuten de LT
Posibles mecanismos de inmunosupresioacuten
Sarampioacuten Complicaciones neuroloacutegicas
Enfermedad Encefalomielitis aguda diseminada (ADEM)
Encefalitis con cuerpos de inclusioacuten (MIBE)
Panencefalitis esclerosante subaguda (PEES)
Hospedador Normal Inmunosuprimido Normal
Edad de Infeccioacuten gt2 antildeos Indistinto lt 2 antildeos
Virus en cerebro No Si Si
Incidencia 11000 11000000
Patologiacutea Inflamacioacuten
desmielinizacioacuten
Cuerpos de inclusioacuten
Cuerpos de inclusioacuten inflamacioacuten
Curso Monofaacutesico semanas Progresivo meses Progresivo antildeos
Tutoriacutea Seminario Nro 2
bull Problema 1
bull Ud comenzoacute a trabajar recientemente en el Ministerio de Salud de la Nacioacuten como meacutedico epidemioacutelogo Junto a sus colegas realizoacute un anaacutelisis retrospectivo de los datos recabados a partir de fichas de denuncia epidemioloacutegica y confeccionoacute el siguiente graacutefico
bull Discuta con su tutor queacute concluye a partir del mismo
Responda Verdadero o Falso seguacuten corresponda
bull El mayor nuacutemero de casos se observa durante los meses de invierno ya que el virus no sobrevive a temperaturas templadas o elevadas
bull Las pandemias por virus influenza pueden ser ocasionadas uacutenicamente por el geacutenero A ya que es el uacutenico que posee un genoma segmentado
bull La morbimortalidad de los adultos mayores de 60 antildeos que padecieron infeccioacuten respiratoria por virus influenza A H1N1 en el antildeo 2009 fue menor que en otros grupos etarios ya que la inmunosenescencia actuoacute como factor protector evitando el dantildeo por la respuesta inmune exacerbada
bull La erradicacioacuten del virus influenza es posible si la vacunacioacuten fuera masiva y no se limitara a grupos de riesgo
bull Cuando se produce un salto de especie no existe re asociacioacuten genoacutemica la virulencia de la infeccioacuten seraacute muy alta pero la patogenicidad de la misma seraacute limitada
Problema 2 bull La miocarditis de etiologiacutea infecciosa es una patologiacutea de extremada
gravedad Se ha comprobado que en etapas tardiacuteas de su evolucioacuten un predictor de riesgo fidedigno es el grado de fibrosis miocaacuterdica Esta uacuteltima es directamente proporcional al nivel de afectacioacuten de la contractilidad cardiaca y la disfuncioacuten ventricular
bull Existen datos recientes que ponen de manifiesto el rol protector que tienen los linfoctios Treg en procesos fibrogeacutenicos haciendo sumamente atractivo estudiar su comportamiento durante el curso de las miocarditis de origen viral
bull Con dicha finalidad se llevaron a cabo los siguientes experimentos en ratones
bull Se seleccionaron 20 ratones a los cuales se les inyecta viacutea intra
peritoneal coxsackie virus B3 (CVB3) bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica entre la semana 0 y la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les inyectoacute por viacutea intraperitoneal anti-CD25+ para simular una deplecioacuten del pool de linfocitos Treg
bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore
una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x10⁶ linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3
bull A continuacioacuten se midioacute la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una
conclusioacuten
bull De los 20 ratones originales se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x106
linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3 Una hora antes de la infeccioacuten con CVB3 se les infundioacute ademaacutes anti-IL 10 (dos veces por semana durante 4 semanas)
bull Se prosiguioacute la medicioacuten de la fibrosis miocaacuterdica desde la semana 0 a la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
Elabore junto a su tutor las conclusiones finales de este experimento iquestCoacutemo cree que se comportaraacuten los siguientes factores celulares en
el transcurso de una miocarditis viral
bull
bull Vincule los elementos de una y otra columna seguacuten considere adecuado bull Linfocitos B bull NK bull Linfocitos Citotoacutexicos bull Linfocitos T reg bull Linfocitos T helper 1 bull Linfocitos T helper 2 bull
ndash Efectores de la inmunidad celular provoca apoptosis de ceacutelulas infectadas en etapas tardiacuteas de la infeccioacuten
ndash Suprimen inflamacioacuten liberando citoquinas como IL10 ndash Producen anticuerpos especiacuteficos indispensables para lograr la eliminacioacuten viral ndash Reconocen y eliminan ceacutelulas infectadas en etapas agudas de la infeccioacuten ndash Asociados a respuesta inmune humoral ndash Asociados a respuesta inmune celular mediada por INF
Problema 3
bull En el antildeo 2009 Ud se encuentra trabajando en un hospital del Noreste Argentino y recibe en su guardia a un nintildeo de 3 antildeos de edad que presenta la siguiente sintomatologiacutea
bull Dolor abdominal signos de deshidratacioacuten grave voacutemitos fiebre y diarrea acuosa de 3 diacuteas de evolucioacuten
bull Se decide internarlo por el cuadro de deshidratacioacuten que presenta La madre reporta que recientemente el hermano mayor habiacutea padecido diarreas aunque con menor cuantiacutea
bull iquestQueacute agentes pueden estar ocasionando esta sintomatologiacutea bull iquestCuaacutel es el agente viral maacutes importante como productor de diarreas
en menores de 5 antildeos bull iquestCoacutemo se produce la transmisioacuten de esta virosis
Describa brevemente la estructura del virus
iquestCuaacuteles son los mecanismos que utilizan los rotavirus para producir dantildentildeo tisular
Figura 1
Figura 2
Figura 1 Mecanismo potencial de la patogeacutenesis e inmunidad por rotavirus (Adaptado de Angel et al Nature Reviews Microbiology 2007)
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
en el metabolismo de proteiacutenas de membrana induciendo malabsorcioacuten o diarrea osmoacutetica
bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
bull Durante la transcitosis la IgA secretoria puede actuar sobre la replicacioacuten virall
bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
Exantemas Sarampioacuten Rubeacuteola Parvovirus
Entrada
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus
Virus Juniacuten
Hantavirus
Exantemas
Sarampioacuten Rubeacuteola
Parvovirus B19
(Erythrovirus)
SPH Hantavirus
Diseminacioacuten
sanguiacutenea
Parotiditis
fiebre
hemorraacutegica
argentina
Infecciones sisteacutemicas con ingreso respiratorio
Virus Sarampioacuten
Argentina no presenta casos autoacutectonos desde el antildeo 2000 desde 2009 se han registrado casos importados uacuteltimo brote en el antildeo 2010 (2 casos importados y 15 relacionados a la importacioacuten )
Nuacutemero de casos reportados de sarampioacuten (septiembre 2001-febrero 2016)
Virus Sarampioacuten Importancia en Salud Puacuteblica
Estructura de la partiacutecula viral
Familia Paramyxoviridae Geacutenero Morbillivirus
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
CD150 (SLAM) nectin4
(Vacunas)
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
Ciclo de replicacioacuten
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Siacutentomas cliacutenicos
Replicacioacuten viral
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune I
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Respuesta inmune
Respuesta de citoquinas
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune II
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Cuadro cliacutenico
Exantema maculopapular
Manchas de Koplik
Cuadro cliacutenico
Acumulacioacuten de ceacutelulas mononucleares
Griffin DE FEMS Microbiol Rev 2012 36649-662
No
yce
RS
Tre
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s u
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logy
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Receptores
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten temprana
Etapas de la infeccioacuten
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten tardiacutea Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Tipos celulares infectados
Ceacutelulas del sistema inmune son permisivas a
la infeccioacuten por sarampioacuten
Inmunosupresioacuten
El sistema inmune desarrolla una fuerte
respuesta celular y humoral
Eliminacioacuten de la infeccioacuten
Sistema inmune laquoamigoraquo o laquoenemigoraquo
Adaptado de Moss Wj The Int J Biochemistry 20041380-1385
Proliferacioacuten
anormal
Defectuosa
presentacioacuten
antigeacutenica
Citoquinas
inmuno
moduladoras
Apoptosis de
linfocitos
Perfil Th2
Infeccioacuten y deplecioacuten Transinfeccioacuten de LT
Posibles mecanismos de inmunosupresioacuten
Sarampioacuten Complicaciones neuroloacutegicas
Enfermedad Encefalomielitis aguda diseminada (ADEM)
Encefalitis con cuerpos de inclusioacuten (MIBE)
Panencefalitis esclerosante subaguda (PEES)
Hospedador Normal Inmunosuprimido Normal
Edad de Infeccioacuten gt2 antildeos Indistinto lt 2 antildeos
Virus en cerebro No Si Si
Incidencia 11000 11000000
Patologiacutea Inflamacioacuten
desmielinizacioacuten
Cuerpos de inclusioacuten
Cuerpos de inclusioacuten inflamacioacuten
Curso Monofaacutesico semanas Progresivo meses Progresivo antildeos
Tutoriacutea Seminario Nro 2
bull Problema 1
bull Ud comenzoacute a trabajar recientemente en el Ministerio de Salud de la Nacioacuten como meacutedico epidemioacutelogo Junto a sus colegas realizoacute un anaacutelisis retrospectivo de los datos recabados a partir de fichas de denuncia epidemioloacutegica y confeccionoacute el siguiente graacutefico
bull Discuta con su tutor queacute concluye a partir del mismo
Responda Verdadero o Falso seguacuten corresponda
bull El mayor nuacutemero de casos se observa durante los meses de invierno ya que el virus no sobrevive a temperaturas templadas o elevadas
bull Las pandemias por virus influenza pueden ser ocasionadas uacutenicamente por el geacutenero A ya que es el uacutenico que posee un genoma segmentado
bull La morbimortalidad de los adultos mayores de 60 antildeos que padecieron infeccioacuten respiratoria por virus influenza A H1N1 en el antildeo 2009 fue menor que en otros grupos etarios ya que la inmunosenescencia actuoacute como factor protector evitando el dantildeo por la respuesta inmune exacerbada
bull La erradicacioacuten del virus influenza es posible si la vacunacioacuten fuera masiva y no se limitara a grupos de riesgo
bull Cuando se produce un salto de especie no existe re asociacioacuten genoacutemica la virulencia de la infeccioacuten seraacute muy alta pero la patogenicidad de la misma seraacute limitada
Problema 2 bull La miocarditis de etiologiacutea infecciosa es una patologiacutea de extremada
gravedad Se ha comprobado que en etapas tardiacuteas de su evolucioacuten un predictor de riesgo fidedigno es el grado de fibrosis miocaacuterdica Esta uacuteltima es directamente proporcional al nivel de afectacioacuten de la contractilidad cardiaca y la disfuncioacuten ventricular
bull Existen datos recientes que ponen de manifiesto el rol protector que tienen los linfoctios Treg en procesos fibrogeacutenicos haciendo sumamente atractivo estudiar su comportamiento durante el curso de las miocarditis de origen viral
bull Con dicha finalidad se llevaron a cabo los siguientes experimentos en ratones
bull Se seleccionaron 20 ratones a los cuales se les inyecta viacutea intra
peritoneal coxsackie virus B3 (CVB3) bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica entre la semana 0 y la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les inyectoacute por viacutea intraperitoneal anti-CD25+ para simular una deplecioacuten del pool de linfocitos Treg
bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore
una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x10⁶ linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3
bull A continuacioacuten se midioacute la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una
conclusioacuten
bull De los 20 ratones originales se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x106
linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3 Una hora antes de la infeccioacuten con CVB3 se les infundioacute ademaacutes anti-IL 10 (dos veces por semana durante 4 semanas)
bull Se prosiguioacute la medicioacuten de la fibrosis miocaacuterdica desde la semana 0 a la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
Elabore junto a su tutor las conclusiones finales de este experimento iquestCoacutemo cree que se comportaraacuten los siguientes factores celulares en
el transcurso de una miocarditis viral
bull
bull Vincule los elementos de una y otra columna seguacuten considere adecuado bull Linfocitos B bull NK bull Linfocitos Citotoacutexicos bull Linfocitos T reg bull Linfocitos T helper 1 bull Linfocitos T helper 2 bull
ndash Efectores de la inmunidad celular provoca apoptosis de ceacutelulas infectadas en etapas tardiacuteas de la infeccioacuten
ndash Suprimen inflamacioacuten liberando citoquinas como IL10 ndash Producen anticuerpos especiacuteficos indispensables para lograr la eliminacioacuten viral ndash Reconocen y eliminan ceacutelulas infectadas en etapas agudas de la infeccioacuten ndash Asociados a respuesta inmune humoral ndash Asociados a respuesta inmune celular mediada por INF
Problema 3
bull En el antildeo 2009 Ud se encuentra trabajando en un hospital del Noreste Argentino y recibe en su guardia a un nintildeo de 3 antildeos de edad que presenta la siguiente sintomatologiacutea
bull Dolor abdominal signos de deshidratacioacuten grave voacutemitos fiebre y diarrea acuosa de 3 diacuteas de evolucioacuten
bull Se decide internarlo por el cuadro de deshidratacioacuten que presenta La madre reporta que recientemente el hermano mayor habiacutea padecido diarreas aunque con menor cuantiacutea
bull iquestQueacute agentes pueden estar ocasionando esta sintomatologiacutea bull iquestCuaacutel es el agente viral maacutes importante como productor de diarreas
en menores de 5 antildeos bull iquestCoacutemo se produce la transmisioacuten de esta virosis
Describa brevemente la estructura del virus
iquestCuaacuteles son los mecanismos que utilizan los rotavirus para producir dantildentildeo tisular
Figura 1
Figura 2
Figura 1 Mecanismo potencial de la patogeacutenesis e inmunidad por rotavirus (Adaptado de Angel et al Nature Reviews Microbiology 2007)
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
en el metabolismo de proteiacutenas de membrana induciendo malabsorcioacuten o diarrea osmoacutetica
bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
bull Durante la transcitosis la IgA secretoria puede actuar sobre la replicacioacuten virall
bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
Virus Sarampioacuten
Argentina no presenta casos autoacutectonos desde el antildeo 2000 desde 2009 se han registrado casos importados uacuteltimo brote en el antildeo 2010 (2 casos importados y 15 relacionados a la importacioacuten )
Nuacutemero de casos reportados de sarampioacuten (septiembre 2001-febrero 2016)
Virus Sarampioacuten Importancia en Salud Puacuteblica
Estructura de la partiacutecula viral
Familia Paramyxoviridae Geacutenero Morbillivirus
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
CD150 (SLAM) nectin4
(Vacunas)
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
Ciclo de replicacioacuten
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Siacutentomas cliacutenicos
Replicacioacuten viral
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune I
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Respuesta inmune
Respuesta de citoquinas
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune II
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Cuadro cliacutenico
Exantema maculopapular
Manchas de Koplik
Cuadro cliacutenico
Acumulacioacuten de ceacutelulas mononucleares
Griffin DE FEMS Microbiol Rev 2012 36649-662
No
yce
RS
Tre
nd
s u
n M
icro
bio
logy
20
12
2
04
29
-43
9
Receptores
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten temprana
Etapas de la infeccioacuten
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten tardiacutea Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Tipos celulares infectados
Ceacutelulas del sistema inmune son permisivas a
la infeccioacuten por sarampioacuten
Inmunosupresioacuten
El sistema inmune desarrolla una fuerte
respuesta celular y humoral
Eliminacioacuten de la infeccioacuten
Sistema inmune laquoamigoraquo o laquoenemigoraquo
Adaptado de Moss Wj The Int J Biochemistry 20041380-1385
Proliferacioacuten
anormal
Defectuosa
presentacioacuten
antigeacutenica
Citoquinas
inmuno
moduladoras
Apoptosis de
linfocitos
Perfil Th2
Infeccioacuten y deplecioacuten Transinfeccioacuten de LT
Posibles mecanismos de inmunosupresioacuten
Sarampioacuten Complicaciones neuroloacutegicas
Enfermedad Encefalomielitis aguda diseminada (ADEM)
Encefalitis con cuerpos de inclusioacuten (MIBE)
Panencefalitis esclerosante subaguda (PEES)
Hospedador Normal Inmunosuprimido Normal
Edad de Infeccioacuten gt2 antildeos Indistinto lt 2 antildeos
Virus en cerebro No Si Si
Incidencia 11000 11000000
Patologiacutea Inflamacioacuten
desmielinizacioacuten
Cuerpos de inclusioacuten
Cuerpos de inclusioacuten inflamacioacuten
Curso Monofaacutesico semanas Progresivo meses Progresivo antildeos
Tutoriacutea Seminario Nro 2
bull Problema 1
bull Ud comenzoacute a trabajar recientemente en el Ministerio de Salud de la Nacioacuten como meacutedico epidemioacutelogo Junto a sus colegas realizoacute un anaacutelisis retrospectivo de los datos recabados a partir de fichas de denuncia epidemioloacutegica y confeccionoacute el siguiente graacutefico
bull Discuta con su tutor queacute concluye a partir del mismo
Responda Verdadero o Falso seguacuten corresponda
bull El mayor nuacutemero de casos se observa durante los meses de invierno ya que el virus no sobrevive a temperaturas templadas o elevadas
bull Las pandemias por virus influenza pueden ser ocasionadas uacutenicamente por el geacutenero A ya que es el uacutenico que posee un genoma segmentado
bull La morbimortalidad de los adultos mayores de 60 antildeos que padecieron infeccioacuten respiratoria por virus influenza A H1N1 en el antildeo 2009 fue menor que en otros grupos etarios ya que la inmunosenescencia actuoacute como factor protector evitando el dantildeo por la respuesta inmune exacerbada
bull La erradicacioacuten del virus influenza es posible si la vacunacioacuten fuera masiva y no se limitara a grupos de riesgo
bull Cuando se produce un salto de especie no existe re asociacioacuten genoacutemica la virulencia de la infeccioacuten seraacute muy alta pero la patogenicidad de la misma seraacute limitada
Problema 2 bull La miocarditis de etiologiacutea infecciosa es una patologiacutea de extremada
gravedad Se ha comprobado que en etapas tardiacuteas de su evolucioacuten un predictor de riesgo fidedigno es el grado de fibrosis miocaacuterdica Esta uacuteltima es directamente proporcional al nivel de afectacioacuten de la contractilidad cardiaca y la disfuncioacuten ventricular
bull Existen datos recientes que ponen de manifiesto el rol protector que tienen los linfoctios Treg en procesos fibrogeacutenicos haciendo sumamente atractivo estudiar su comportamiento durante el curso de las miocarditis de origen viral
bull Con dicha finalidad se llevaron a cabo los siguientes experimentos en ratones
bull Se seleccionaron 20 ratones a los cuales se les inyecta viacutea intra
peritoneal coxsackie virus B3 (CVB3) bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica entre la semana 0 y la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les inyectoacute por viacutea intraperitoneal anti-CD25+ para simular una deplecioacuten del pool de linfocitos Treg
bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore
una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x10⁶ linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3
bull A continuacioacuten se midioacute la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una
conclusioacuten
bull De los 20 ratones originales se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x106
linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3 Una hora antes de la infeccioacuten con CVB3 se les infundioacute ademaacutes anti-IL 10 (dos veces por semana durante 4 semanas)
bull Se prosiguioacute la medicioacuten de la fibrosis miocaacuterdica desde la semana 0 a la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
Elabore junto a su tutor las conclusiones finales de este experimento iquestCoacutemo cree que se comportaraacuten los siguientes factores celulares en
el transcurso de una miocarditis viral
bull
bull Vincule los elementos de una y otra columna seguacuten considere adecuado bull Linfocitos B bull NK bull Linfocitos Citotoacutexicos bull Linfocitos T reg bull Linfocitos T helper 1 bull Linfocitos T helper 2 bull
ndash Efectores de la inmunidad celular provoca apoptosis de ceacutelulas infectadas en etapas tardiacuteas de la infeccioacuten
ndash Suprimen inflamacioacuten liberando citoquinas como IL10 ndash Producen anticuerpos especiacuteficos indispensables para lograr la eliminacioacuten viral ndash Reconocen y eliminan ceacutelulas infectadas en etapas agudas de la infeccioacuten ndash Asociados a respuesta inmune humoral ndash Asociados a respuesta inmune celular mediada por INF
Problema 3
bull En el antildeo 2009 Ud se encuentra trabajando en un hospital del Noreste Argentino y recibe en su guardia a un nintildeo de 3 antildeos de edad que presenta la siguiente sintomatologiacutea
bull Dolor abdominal signos de deshidratacioacuten grave voacutemitos fiebre y diarrea acuosa de 3 diacuteas de evolucioacuten
bull Se decide internarlo por el cuadro de deshidratacioacuten que presenta La madre reporta que recientemente el hermano mayor habiacutea padecido diarreas aunque con menor cuantiacutea
bull iquestQueacute agentes pueden estar ocasionando esta sintomatologiacutea bull iquestCuaacutel es el agente viral maacutes importante como productor de diarreas
en menores de 5 antildeos bull iquestCoacutemo se produce la transmisioacuten de esta virosis
Describa brevemente la estructura del virus
iquestCuaacuteles son los mecanismos que utilizan los rotavirus para producir dantildentildeo tisular
Figura 1
Figura 2
Figura 1 Mecanismo potencial de la patogeacutenesis e inmunidad por rotavirus (Adaptado de Angel et al Nature Reviews Microbiology 2007)
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
en el metabolismo de proteiacutenas de membrana induciendo malabsorcioacuten o diarrea osmoacutetica
bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
bull Durante la transcitosis la IgA secretoria puede actuar sobre la replicacioacuten virall
bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
Argentina no presenta casos autoacutectonos desde el antildeo 2000 desde 2009 se han registrado casos importados uacuteltimo brote en el antildeo 2010 (2 casos importados y 15 relacionados a la importacioacuten )
Nuacutemero de casos reportados de sarampioacuten (septiembre 2001-febrero 2016)
Virus Sarampioacuten Importancia en Salud Puacuteblica
Estructura de la partiacutecula viral
Familia Paramyxoviridae Geacutenero Morbillivirus
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
CD150 (SLAM) nectin4
(Vacunas)
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
Ciclo de replicacioacuten
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Siacutentomas cliacutenicos
Replicacioacuten viral
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune I
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Respuesta inmune
Respuesta de citoquinas
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune II
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Cuadro cliacutenico
Exantema maculopapular
Manchas de Koplik
Cuadro cliacutenico
Acumulacioacuten de ceacutelulas mononucleares
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No
yce
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20
12
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Infeccioacuten temprana
Etapas de la infeccioacuten
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten tardiacutea Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Tipos celulares infectados
Ceacutelulas del sistema inmune son permisivas a
la infeccioacuten por sarampioacuten
Inmunosupresioacuten
El sistema inmune desarrolla una fuerte
respuesta celular y humoral
Eliminacioacuten de la infeccioacuten
Sistema inmune laquoamigoraquo o laquoenemigoraquo
Adaptado de Moss Wj The Int J Biochemistry 20041380-1385
Proliferacioacuten
anormal
Defectuosa
presentacioacuten
antigeacutenica
Citoquinas
inmuno
moduladoras
Apoptosis de
linfocitos
Perfil Th2
Infeccioacuten y deplecioacuten Transinfeccioacuten de LT
Posibles mecanismos de inmunosupresioacuten
Sarampioacuten Complicaciones neuroloacutegicas
Enfermedad Encefalomielitis aguda diseminada (ADEM)
Encefalitis con cuerpos de inclusioacuten (MIBE)
Panencefalitis esclerosante subaguda (PEES)
Hospedador Normal Inmunosuprimido Normal
Edad de Infeccioacuten gt2 antildeos Indistinto lt 2 antildeos
Virus en cerebro No Si Si
Incidencia 11000 11000000
Patologiacutea Inflamacioacuten
desmielinizacioacuten
Cuerpos de inclusioacuten
Cuerpos de inclusioacuten inflamacioacuten
Curso Monofaacutesico semanas Progresivo meses Progresivo antildeos
Tutoriacutea Seminario Nro 2
bull Problema 1
bull Ud comenzoacute a trabajar recientemente en el Ministerio de Salud de la Nacioacuten como meacutedico epidemioacutelogo Junto a sus colegas realizoacute un anaacutelisis retrospectivo de los datos recabados a partir de fichas de denuncia epidemioloacutegica y confeccionoacute el siguiente graacutefico
bull Discuta con su tutor queacute concluye a partir del mismo
Responda Verdadero o Falso seguacuten corresponda
bull El mayor nuacutemero de casos se observa durante los meses de invierno ya que el virus no sobrevive a temperaturas templadas o elevadas
bull Las pandemias por virus influenza pueden ser ocasionadas uacutenicamente por el geacutenero A ya que es el uacutenico que posee un genoma segmentado
bull La morbimortalidad de los adultos mayores de 60 antildeos que padecieron infeccioacuten respiratoria por virus influenza A H1N1 en el antildeo 2009 fue menor que en otros grupos etarios ya que la inmunosenescencia actuoacute como factor protector evitando el dantildeo por la respuesta inmune exacerbada
bull La erradicacioacuten del virus influenza es posible si la vacunacioacuten fuera masiva y no se limitara a grupos de riesgo
bull Cuando se produce un salto de especie no existe re asociacioacuten genoacutemica la virulencia de la infeccioacuten seraacute muy alta pero la patogenicidad de la misma seraacute limitada
Problema 2 bull La miocarditis de etiologiacutea infecciosa es una patologiacutea de extremada
gravedad Se ha comprobado que en etapas tardiacuteas de su evolucioacuten un predictor de riesgo fidedigno es el grado de fibrosis miocaacuterdica Esta uacuteltima es directamente proporcional al nivel de afectacioacuten de la contractilidad cardiaca y la disfuncioacuten ventricular
bull Existen datos recientes que ponen de manifiesto el rol protector que tienen los linfoctios Treg en procesos fibrogeacutenicos haciendo sumamente atractivo estudiar su comportamiento durante el curso de las miocarditis de origen viral
bull Con dicha finalidad se llevaron a cabo los siguientes experimentos en ratones
bull Se seleccionaron 20 ratones a los cuales se les inyecta viacutea intra
peritoneal coxsackie virus B3 (CVB3) bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica entre la semana 0 y la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les inyectoacute por viacutea intraperitoneal anti-CD25+ para simular una deplecioacuten del pool de linfocitos Treg
bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore
una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x10⁶ linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3
bull A continuacioacuten se midioacute la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una
conclusioacuten
bull De los 20 ratones originales se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x106
linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3 Una hora antes de la infeccioacuten con CVB3 se les infundioacute ademaacutes anti-IL 10 (dos veces por semana durante 4 semanas)
bull Se prosiguioacute la medicioacuten de la fibrosis miocaacuterdica desde la semana 0 a la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
Elabore junto a su tutor las conclusiones finales de este experimento iquestCoacutemo cree que se comportaraacuten los siguientes factores celulares en
el transcurso de una miocarditis viral
bull
bull Vincule los elementos de una y otra columna seguacuten considere adecuado bull Linfocitos B bull NK bull Linfocitos Citotoacutexicos bull Linfocitos T reg bull Linfocitos T helper 1 bull Linfocitos T helper 2 bull
ndash Efectores de la inmunidad celular provoca apoptosis de ceacutelulas infectadas en etapas tardiacuteas de la infeccioacuten
ndash Suprimen inflamacioacuten liberando citoquinas como IL10 ndash Producen anticuerpos especiacuteficos indispensables para lograr la eliminacioacuten viral ndash Reconocen y eliminan ceacutelulas infectadas en etapas agudas de la infeccioacuten ndash Asociados a respuesta inmune humoral ndash Asociados a respuesta inmune celular mediada por INF
Problema 3
bull En el antildeo 2009 Ud se encuentra trabajando en un hospital del Noreste Argentino y recibe en su guardia a un nintildeo de 3 antildeos de edad que presenta la siguiente sintomatologiacutea
bull Dolor abdominal signos de deshidratacioacuten grave voacutemitos fiebre y diarrea acuosa de 3 diacuteas de evolucioacuten
bull Se decide internarlo por el cuadro de deshidratacioacuten que presenta La madre reporta que recientemente el hermano mayor habiacutea padecido diarreas aunque con menor cuantiacutea
bull iquestQueacute agentes pueden estar ocasionando esta sintomatologiacutea bull iquestCuaacutel es el agente viral maacutes importante como productor de diarreas
en menores de 5 antildeos bull iquestCoacutemo se produce la transmisioacuten de esta virosis
Describa brevemente la estructura del virus
iquestCuaacuteles son los mecanismos que utilizan los rotavirus para producir dantildentildeo tisular
Figura 1
Figura 2
Figura 1 Mecanismo potencial de la patogeacutenesis e inmunidad por rotavirus (Adaptado de Angel et al Nature Reviews Microbiology 2007)
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
en el metabolismo de proteiacutenas de membrana induciendo malabsorcioacuten o diarrea osmoacutetica
bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
bull Durante la transcitosis la IgA secretoria puede actuar sobre la replicacioacuten virall
bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
Estructura de la partiacutecula viral
Familia Paramyxoviridae Geacutenero Morbillivirus
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
CD150 (SLAM) nectin4
(Vacunas)
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Ciclo de replicacioacuten
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Siacutentomas cliacutenicos
Replicacioacuten viral
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune I
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Respuesta inmune
Respuesta de citoquinas
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune II
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Cuadro cliacutenico
Exantema maculopapular
Manchas de Koplik
Cuadro cliacutenico
Acumulacioacuten de ceacutelulas mononucleares
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Receptores
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Infeccioacuten temprana
Etapas de la infeccioacuten
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten tardiacutea Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Tipos celulares infectados
Ceacutelulas del sistema inmune son permisivas a
la infeccioacuten por sarampioacuten
Inmunosupresioacuten
El sistema inmune desarrolla una fuerte
respuesta celular y humoral
Eliminacioacuten de la infeccioacuten
Sistema inmune laquoamigoraquo o laquoenemigoraquo
Adaptado de Moss Wj The Int J Biochemistry 20041380-1385
Proliferacioacuten
anormal
Defectuosa
presentacioacuten
antigeacutenica
Citoquinas
inmuno
moduladoras
Apoptosis de
linfocitos
Perfil Th2
Infeccioacuten y deplecioacuten Transinfeccioacuten de LT
Posibles mecanismos de inmunosupresioacuten
Sarampioacuten Complicaciones neuroloacutegicas
Enfermedad Encefalomielitis aguda diseminada (ADEM)
Encefalitis con cuerpos de inclusioacuten (MIBE)
Panencefalitis esclerosante subaguda (PEES)
Hospedador Normal Inmunosuprimido Normal
Edad de Infeccioacuten gt2 antildeos Indistinto lt 2 antildeos
Virus en cerebro No Si Si
Incidencia 11000 11000000
Patologiacutea Inflamacioacuten
desmielinizacioacuten
Cuerpos de inclusioacuten
Cuerpos de inclusioacuten inflamacioacuten
Curso Monofaacutesico semanas Progresivo meses Progresivo antildeos
Tutoriacutea Seminario Nro 2
bull Problema 1
bull Ud comenzoacute a trabajar recientemente en el Ministerio de Salud de la Nacioacuten como meacutedico epidemioacutelogo Junto a sus colegas realizoacute un anaacutelisis retrospectivo de los datos recabados a partir de fichas de denuncia epidemioloacutegica y confeccionoacute el siguiente graacutefico
bull Discuta con su tutor queacute concluye a partir del mismo
Responda Verdadero o Falso seguacuten corresponda
bull El mayor nuacutemero de casos se observa durante los meses de invierno ya que el virus no sobrevive a temperaturas templadas o elevadas
bull Las pandemias por virus influenza pueden ser ocasionadas uacutenicamente por el geacutenero A ya que es el uacutenico que posee un genoma segmentado
bull La morbimortalidad de los adultos mayores de 60 antildeos que padecieron infeccioacuten respiratoria por virus influenza A H1N1 en el antildeo 2009 fue menor que en otros grupos etarios ya que la inmunosenescencia actuoacute como factor protector evitando el dantildeo por la respuesta inmune exacerbada
bull La erradicacioacuten del virus influenza es posible si la vacunacioacuten fuera masiva y no se limitara a grupos de riesgo
bull Cuando se produce un salto de especie no existe re asociacioacuten genoacutemica la virulencia de la infeccioacuten seraacute muy alta pero la patogenicidad de la misma seraacute limitada
Problema 2 bull La miocarditis de etiologiacutea infecciosa es una patologiacutea de extremada
gravedad Se ha comprobado que en etapas tardiacuteas de su evolucioacuten un predictor de riesgo fidedigno es el grado de fibrosis miocaacuterdica Esta uacuteltima es directamente proporcional al nivel de afectacioacuten de la contractilidad cardiaca y la disfuncioacuten ventricular
bull Existen datos recientes que ponen de manifiesto el rol protector que tienen los linfoctios Treg en procesos fibrogeacutenicos haciendo sumamente atractivo estudiar su comportamiento durante el curso de las miocarditis de origen viral
bull Con dicha finalidad se llevaron a cabo los siguientes experimentos en ratones
bull Se seleccionaron 20 ratones a los cuales se les inyecta viacutea intra
peritoneal coxsackie virus B3 (CVB3) bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica entre la semana 0 y la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les inyectoacute por viacutea intraperitoneal anti-CD25+ para simular una deplecioacuten del pool de linfocitos Treg
bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore
una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x10⁶ linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3
bull A continuacioacuten se midioacute la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una
conclusioacuten
bull De los 20 ratones originales se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x106
linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3 Una hora antes de la infeccioacuten con CVB3 se les infundioacute ademaacutes anti-IL 10 (dos veces por semana durante 4 semanas)
bull Se prosiguioacute la medicioacuten de la fibrosis miocaacuterdica desde la semana 0 a la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
Elabore junto a su tutor las conclusiones finales de este experimento iquestCoacutemo cree que se comportaraacuten los siguientes factores celulares en
el transcurso de una miocarditis viral
bull
bull Vincule los elementos de una y otra columna seguacuten considere adecuado bull Linfocitos B bull NK bull Linfocitos Citotoacutexicos bull Linfocitos T reg bull Linfocitos T helper 1 bull Linfocitos T helper 2 bull
ndash Efectores de la inmunidad celular provoca apoptosis de ceacutelulas infectadas en etapas tardiacuteas de la infeccioacuten
ndash Suprimen inflamacioacuten liberando citoquinas como IL10 ndash Producen anticuerpos especiacuteficos indispensables para lograr la eliminacioacuten viral ndash Reconocen y eliminan ceacutelulas infectadas en etapas agudas de la infeccioacuten ndash Asociados a respuesta inmune humoral ndash Asociados a respuesta inmune celular mediada por INF
Problema 3
bull En el antildeo 2009 Ud se encuentra trabajando en un hospital del Noreste Argentino y recibe en su guardia a un nintildeo de 3 antildeos de edad que presenta la siguiente sintomatologiacutea
bull Dolor abdominal signos de deshidratacioacuten grave voacutemitos fiebre y diarrea acuosa de 3 diacuteas de evolucioacuten
bull Se decide internarlo por el cuadro de deshidratacioacuten que presenta La madre reporta que recientemente el hermano mayor habiacutea padecido diarreas aunque con menor cuantiacutea
bull iquestQueacute agentes pueden estar ocasionando esta sintomatologiacutea bull iquestCuaacutel es el agente viral maacutes importante como productor de diarreas
en menores de 5 antildeos bull iquestCoacutemo se produce la transmisioacuten de esta virosis
Describa brevemente la estructura del virus
iquestCuaacuteles son los mecanismos que utilizan los rotavirus para producir dantildentildeo tisular
Figura 1
Figura 2
Figura 1 Mecanismo potencial de la patogeacutenesis e inmunidad por rotavirus (Adaptado de Angel et al Nature Reviews Microbiology 2007)
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
en el metabolismo de proteiacutenas de membrana induciendo malabsorcioacuten o diarrea osmoacutetica
bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
bull Durante la transcitosis la IgA secretoria puede actuar sobre la replicacioacuten virall
bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
CD150 (SLAM) nectin4
(Vacunas)
Moss WJ Nat Rev Microbiol 2006 4900-08
Ciclo de replicacioacuten
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Siacutentomas cliacutenicos
Replicacioacuten viral
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune I
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Respuesta inmune
Respuesta de citoquinas
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune II
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Cuadro cliacutenico
Exantema maculopapular
Manchas de Koplik
Cuadro cliacutenico
Acumulacioacuten de ceacutelulas mononucleares
Griffin DE FEMS Microbiol Rev 2012 36649-662
No
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Receptores
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Infeccioacuten temprana
Etapas de la infeccioacuten
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten tardiacutea Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Tipos celulares infectados
Ceacutelulas del sistema inmune son permisivas a
la infeccioacuten por sarampioacuten
Inmunosupresioacuten
El sistema inmune desarrolla una fuerte
respuesta celular y humoral
Eliminacioacuten de la infeccioacuten
Sistema inmune laquoamigoraquo o laquoenemigoraquo
Adaptado de Moss Wj The Int J Biochemistry 20041380-1385
Proliferacioacuten
anormal
Defectuosa
presentacioacuten
antigeacutenica
Citoquinas
inmuno
moduladoras
Apoptosis de
linfocitos
Perfil Th2
Infeccioacuten y deplecioacuten Transinfeccioacuten de LT
Posibles mecanismos de inmunosupresioacuten
Sarampioacuten Complicaciones neuroloacutegicas
Enfermedad Encefalomielitis aguda diseminada (ADEM)
Encefalitis con cuerpos de inclusioacuten (MIBE)
Panencefalitis esclerosante subaguda (PEES)
Hospedador Normal Inmunosuprimido Normal
Edad de Infeccioacuten gt2 antildeos Indistinto lt 2 antildeos
Virus en cerebro No Si Si
Incidencia 11000 11000000
Patologiacutea Inflamacioacuten
desmielinizacioacuten
Cuerpos de inclusioacuten
Cuerpos de inclusioacuten inflamacioacuten
Curso Monofaacutesico semanas Progresivo meses Progresivo antildeos
Tutoriacutea Seminario Nro 2
bull Problema 1
bull Ud comenzoacute a trabajar recientemente en el Ministerio de Salud de la Nacioacuten como meacutedico epidemioacutelogo Junto a sus colegas realizoacute un anaacutelisis retrospectivo de los datos recabados a partir de fichas de denuncia epidemioloacutegica y confeccionoacute el siguiente graacutefico
bull Discuta con su tutor queacute concluye a partir del mismo
Responda Verdadero o Falso seguacuten corresponda
bull El mayor nuacutemero de casos se observa durante los meses de invierno ya que el virus no sobrevive a temperaturas templadas o elevadas
bull Las pandemias por virus influenza pueden ser ocasionadas uacutenicamente por el geacutenero A ya que es el uacutenico que posee un genoma segmentado
bull La morbimortalidad de los adultos mayores de 60 antildeos que padecieron infeccioacuten respiratoria por virus influenza A H1N1 en el antildeo 2009 fue menor que en otros grupos etarios ya que la inmunosenescencia actuoacute como factor protector evitando el dantildeo por la respuesta inmune exacerbada
bull La erradicacioacuten del virus influenza es posible si la vacunacioacuten fuera masiva y no se limitara a grupos de riesgo
bull Cuando se produce un salto de especie no existe re asociacioacuten genoacutemica la virulencia de la infeccioacuten seraacute muy alta pero la patogenicidad de la misma seraacute limitada
Problema 2 bull La miocarditis de etiologiacutea infecciosa es una patologiacutea de extremada
gravedad Se ha comprobado que en etapas tardiacuteas de su evolucioacuten un predictor de riesgo fidedigno es el grado de fibrosis miocaacuterdica Esta uacuteltima es directamente proporcional al nivel de afectacioacuten de la contractilidad cardiaca y la disfuncioacuten ventricular
bull Existen datos recientes que ponen de manifiesto el rol protector que tienen los linfoctios Treg en procesos fibrogeacutenicos haciendo sumamente atractivo estudiar su comportamiento durante el curso de las miocarditis de origen viral
bull Con dicha finalidad se llevaron a cabo los siguientes experimentos en ratones
bull Se seleccionaron 20 ratones a los cuales se les inyecta viacutea intra
peritoneal coxsackie virus B3 (CVB3) bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica entre la semana 0 y la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les inyectoacute por viacutea intraperitoneal anti-CD25+ para simular una deplecioacuten del pool de linfocitos Treg
bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore
una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x10⁶ linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3
bull A continuacioacuten se midioacute la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una
conclusioacuten
bull De los 20 ratones originales se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x106
linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3 Una hora antes de la infeccioacuten con CVB3 se les infundioacute ademaacutes anti-IL 10 (dos veces por semana durante 4 semanas)
bull Se prosiguioacute la medicioacuten de la fibrosis miocaacuterdica desde la semana 0 a la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
Elabore junto a su tutor las conclusiones finales de este experimento iquestCoacutemo cree que se comportaraacuten los siguientes factores celulares en
el transcurso de una miocarditis viral
bull
bull Vincule los elementos de una y otra columna seguacuten considere adecuado bull Linfocitos B bull NK bull Linfocitos Citotoacutexicos bull Linfocitos T reg bull Linfocitos T helper 1 bull Linfocitos T helper 2 bull
ndash Efectores de la inmunidad celular provoca apoptosis de ceacutelulas infectadas en etapas tardiacuteas de la infeccioacuten
ndash Suprimen inflamacioacuten liberando citoquinas como IL10 ndash Producen anticuerpos especiacuteficos indispensables para lograr la eliminacioacuten viral ndash Reconocen y eliminan ceacutelulas infectadas en etapas agudas de la infeccioacuten ndash Asociados a respuesta inmune humoral ndash Asociados a respuesta inmune celular mediada por INF
Problema 3
bull En el antildeo 2009 Ud se encuentra trabajando en un hospital del Noreste Argentino y recibe en su guardia a un nintildeo de 3 antildeos de edad que presenta la siguiente sintomatologiacutea
bull Dolor abdominal signos de deshidratacioacuten grave voacutemitos fiebre y diarrea acuosa de 3 diacuteas de evolucioacuten
bull Se decide internarlo por el cuadro de deshidratacioacuten que presenta La madre reporta que recientemente el hermano mayor habiacutea padecido diarreas aunque con menor cuantiacutea
bull iquestQueacute agentes pueden estar ocasionando esta sintomatologiacutea bull iquestCuaacutel es el agente viral maacutes importante como productor de diarreas
en menores de 5 antildeos bull iquestCoacutemo se produce la transmisioacuten de esta virosis
Describa brevemente la estructura del virus
iquestCuaacuteles son los mecanismos que utilizan los rotavirus para producir dantildentildeo tisular
Figura 1
Figura 2
Figura 1 Mecanismo potencial de la patogeacutenesis e inmunidad por rotavirus (Adaptado de Angel et al Nature Reviews Microbiology 2007)
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
en el metabolismo de proteiacutenas de membrana induciendo malabsorcioacuten o diarrea osmoacutetica
bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
bull Durante la transcitosis la IgA secretoria puede actuar sobre la replicacioacuten virall
bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Siacutentomas cliacutenicos
Replicacioacuten viral
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune I
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Respuesta inmune
Respuesta de citoquinas
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune II
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Cuadro cliacutenico
Exantema maculopapular
Manchas de Koplik
Cuadro cliacutenico
Acumulacioacuten de ceacutelulas mononucleares
Griffin DE FEMS Microbiol Rev 2012 36649-662
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Infeccioacuten temprana
Etapas de la infeccioacuten
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten tardiacutea Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Tipos celulares infectados
Ceacutelulas del sistema inmune son permisivas a
la infeccioacuten por sarampioacuten
Inmunosupresioacuten
El sistema inmune desarrolla una fuerte
respuesta celular y humoral
Eliminacioacuten de la infeccioacuten
Sistema inmune laquoamigoraquo o laquoenemigoraquo
Adaptado de Moss Wj The Int J Biochemistry 20041380-1385
Proliferacioacuten
anormal
Defectuosa
presentacioacuten
antigeacutenica
Citoquinas
inmuno
moduladoras
Apoptosis de
linfocitos
Perfil Th2
Infeccioacuten y deplecioacuten Transinfeccioacuten de LT
Posibles mecanismos de inmunosupresioacuten
Sarampioacuten Complicaciones neuroloacutegicas
Enfermedad Encefalomielitis aguda diseminada (ADEM)
Encefalitis con cuerpos de inclusioacuten (MIBE)
Panencefalitis esclerosante subaguda (PEES)
Hospedador Normal Inmunosuprimido Normal
Edad de Infeccioacuten gt2 antildeos Indistinto lt 2 antildeos
Virus en cerebro No Si Si
Incidencia 11000 11000000
Patologiacutea Inflamacioacuten
desmielinizacioacuten
Cuerpos de inclusioacuten
Cuerpos de inclusioacuten inflamacioacuten
Curso Monofaacutesico semanas Progresivo meses Progresivo antildeos
Tutoriacutea Seminario Nro 2
bull Problema 1
bull Ud comenzoacute a trabajar recientemente en el Ministerio de Salud de la Nacioacuten como meacutedico epidemioacutelogo Junto a sus colegas realizoacute un anaacutelisis retrospectivo de los datos recabados a partir de fichas de denuncia epidemioloacutegica y confeccionoacute el siguiente graacutefico
bull Discuta con su tutor queacute concluye a partir del mismo
Responda Verdadero o Falso seguacuten corresponda
bull El mayor nuacutemero de casos se observa durante los meses de invierno ya que el virus no sobrevive a temperaturas templadas o elevadas
bull Las pandemias por virus influenza pueden ser ocasionadas uacutenicamente por el geacutenero A ya que es el uacutenico que posee un genoma segmentado
bull La morbimortalidad de los adultos mayores de 60 antildeos que padecieron infeccioacuten respiratoria por virus influenza A H1N1 en el antildeo 2009 fue menor que en otros grupos etarios ya que la inmunosenescencia actuoacute como factor protector evitando el dantildeo por la respuesta inmune exacerbada
bull La erradicacioacuten del virus influenza es posible si la vacunacioacuten fuera masiva y no se limitara a grupos de riesgo
bull Cuando se produce un salto de especie no existe re asociacioacuten genoacutemica la virulencia de la infeccioacuten seraacute muy alta pero la patogenicidad de la misma seraacute limitada
Problema 2 bull La miocarditis de etiologiacutea infecciosa es una patologiacutea de extremada
gravedad Se ha comprobado que en etapas tardiacuteas de su evolucioacuten un predictor de riesgo fidedigno es el grado de fibrosis miocaacuterdica Esta uacuteltima es directamente proporcional al nivel de afectacioacuten de la contractilidad cardiaca y la disfuncioacuten ventricular
bull Existen datos recientes que ponen de manifiesto el rol protector que tienen los linfoctios Treg en procesos fibrogeacutenicos haciendo sumamente atractivo estudiar su comportamiento durante el curso de las miocarditis de origen viral
bull Con dicha finalidad se llevaron a cabo los siguientes experimentos en ratones
bull Se seleccionaron 20 ratones a los cuales se les inyecta viacutea intra
peritoneal coxsackie virus B3 (CVB3) bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica entre la semana 0 y la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les inyectoacute por viacutea intraperitoneal anti-CD25+ para simular una deplecioacuten del pool de linfocitos Treg
bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore
una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x10⁶ linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3
bull A continuacioacuten se midioacute la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una
conclusioacuten
bull De los 20 ratones originales se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x106
linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3 Una hora antes de la infeccioacuten con CVB3 se les infundioacute ademaacutes anti-IL 10 (dos veces por semana durante 4 semanas)
bull Se prosiguioacute la medicioacuten de la fibrosis miocaacuterdica desde la semana 0 a la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
Elabore junto a su tutor las conclusiones finales de este experimento iquestCoacutemo cree que se comportaraacuten los siguientes factores celulares en
el transcurso de una miocarditis viral
bull
bull Vincule los elementos de una y otra columna seguacuten considere adecuado bull Linfocitos B bull NK bull Linfocitos Citotoacutexicos bull Linfocitos T reg bull Linfocitos T helper 1 bull Linfocitos T helper 2 bull
ndash Efectores de la inmunidad celular provoca apoptosis de ceacutelulas infectadas en etapas tardiacuteas de la infeccioacuten
ndash Suprimen inflamacioacuten liberando citoquinas como IL10 ndash Producen anticuerpos especiacuteficos indispensables para lograr la eliminacioacuten viral ndash Reconocen y eliminan ceacutelulas infectadas en etapas agudas de la infeccioacuten ndash Asociados a respuesta inmune humoral ndash Asociados a respuesta inmune celular mediada por INF
Problema 3
bull En el antildeo 2009 Ud se encuentra trabajando en un hospital del Noreste Argentino y recibe en su guardia a un nintildeo de 3 antildeos de edad que presenta la siguiente sintomatologiacutea
bull Dolor abdominal signos de deshidratacioacuten grave voacutemitos fiebre y diarrea acuosa de 3 diacuteas de evolucioacuten
bull Se decide internarlo por el cuadro de deshidratacioacuten que presenta La madre reporta que recientemente el hermano mayor habiacutea padecido diarreas aunque con menor cuantiacutea
bull iquestQueacute agentes pueden estar ocasionando esta sintomatologiacutea bull iquestCuaacutel es el agente viral maacutes importante como productor de diarreas
en menores de 5 antildeos bull iquestCoacutemo se produce la transmisioacuten de esta virosis
Describa brevemente la estructura del virus
iquestCuaacuteles son los mecanismos que utilizan los rotavirus para producir dantildentildeo tisular
Figura 1
Figura 2
Figura 1 Mecanismo potencial de la patogeacutenesis e inmunidad por rotavirus (Adaptado de Angel et al Nature Reviews Microbiology 2007)
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
en el metabolismo de proteiacutenas de membrana induciendo malabsorcioacuten o diarrea osmoacutetica
bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
bull Durante la transcitosis la IgA secretoria puede actuar sobre la replicacioacuten virall
bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
Moss WJ Lancet 2012 379153-64
Respuesta inmune
Respuesta de citoquinas
Historia natural de la infeccioacuten siacutentomas cliacutenicos y rta inmune II
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Cuadro cliacutenico
Exantema maculopapular
Manchas de Koplik
Cuadro cliacutenico
Acumulacioacuten de ceacutelulas mononucleares
Griffin DE FEMS Microbiol Rev 2012 36649-662
No
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Receptores
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Infeccioacuten temprana
Etapas de la infeccioacuten
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten tardiacutea Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Tipos celulares infectados
Ceacutelulas del sistema inmune son permisivas a
la infeccioacuten por sarampioacuten
Inmunosupresioacuten
El sistema inmune desarrolla una fuerte
respuesta celular y humoral
Eliminacioacuten de la infeccioacuten
Sistema inmune laquoamigoraquo o laquoenemigoraquo
Adaptado de Moss Wj The Int J Biochemistry 20041380-1385
Proliferacioacuten
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Defectuosa
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antigeacutenica
Citoquinas
inmuno
moduladoras
Apoptosis de
linfocitos
Perfil Th2
Infeccioacuten y deplecioacuten Transinfeccioacuten de LT
Posibles mecanismos de inmunosupresioacuten
Sarampioacuten Complicaciones neuroloacutegicas
Enfermedad Encefalomielitis aguda diseminada (ADEM)
Encefalitis con cuerpos de inclusioacuten (MIBE)
Panencefalitis esclerosante subaguda (PEES)
Hospedador Normal Inmunosuprimido Normal
Edad de Infeccioacuten gt2 antildeos Indistinto lt 2 antildeos
Virus en cerebro No Si Si
Incidencia 11000 11000000
Patologiacutea Inflamacioacuten
desmielinizacioacuten
Cuerpos de inclusioacuten
Cuerpos de inclusioacuten inflamacioacuten
Curso Monofaacutesico semanas Progresivo meses Progresivo antildeos
Tutoriacutea Seminario Nro 2
bull Problema 1
bull Ud comenzoacute a trabajar recientemente en el Ministerio de Salud de la Nacioacuten como meacutedico epidemioacutelogo Junto a sus colegas realizoacute un anaacutelisis retrospectivo de los datos recabados a partir de fichas de denuncia epidemioloacutegica y confeccionoacute el siguiente graacutefico
bull Discuta con su tutor queacute concluye a partir del mismo
Responda Verdadero o Falso seguacuten corresponda
bull El mayor nuacutemero de casos se observa durante los meses de invierno ya que el virus no sobrevive a temperaturas templadas o elevadas
bull Las pandemias por virus influenza pueden ser ocasionadas uacutenicamente por el geacutenero A ya que es el uacutenico que posee un genoma segmentado
bull La morbimortalidad de los adultos mayores de 60 antildeos que padecieron infeccioacuten respiratoria por virus influenza A H1N1 en el antildeo 2009 fue menor que en otros grupos etarios ya que la inmunosenescencia actuoacute como factor protector evitando el dantildeo por la respuesta inmune exacerbada
bull La erradicacioacuten del virus influenza es posible si la vacunacioacuten fuera masiva y no se limitara a grupos de riesgo
bull Cuando se produce un salto de especie no existe re asociacioacuten genoacutemica la virulencia de la infeccioacuten seraacute muy alta pero la patogenicidad de la misma seraacute limitada
Problema 2 bull La miocarditis de etiologiacutea infecciosa es una patologiacutea de extremada
gravedad Se ha comprobado que en etapas tardiacuteas de su evolucioacuten un predictor de riesgo fidedigno es el grado de fibrosis miocaacuterdica Esta uacuteltima es directamente proporcional al nivel de afectacioacuten de la contractilidad cardiaca y la disfuncioacuten ventricular
bull Existen datos recientes que ponen de manifiesto el rol protector que tienen los linfoctios Treg en procesos fibrogeacutenicos haciendo sumamente atractivo estudiar su comportamiento durante el curso de las miocarditis de origen viral
bull Con dicha finalidad se llevaron a cabo los siguientes experimentos en ratones
bull Se seleccionaron 20 ratones a los cuales se les inyecta viacutea intra
peritoneal coxsackie virus B3 (CVB3) bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica entre la semana 0 y la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les inyectoacute por viacutea intraperitoneal anti-CD25+ para simular una deplecioacuten del pool de linfocitos Treg
bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore
una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x10⁶ linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3
bull A continuacioacuten se midioacute la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una
conclusioacuten
bull De los 20 ratones originales se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x106
linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3 Una hora antes de la infeccioacuten con CVB3 se les infundioacute ademaacutes anti-IL 10 (dos veces por semana durante 4 semanas)
bull Se prosiguioacute la medicioacuten de la fibrosis miocaacuterdica desde la semana 0 a la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
Elabore junto a su tutor las conclusiones finales de este experimento iquestCoacutemo cree que se comportaraacuten los siguientes factores celulares en
el transcurso de una miocarditis viral
bull
bull Vincule los elementos de una y otra columna seguacuten considere adecuado bull Linfocitos B bull NK bull Linfocitos Citotoacutexicos bull Linfocitos T reg bull Linfocitos T helper 1 bull Linfocitos T helper 2 bull
ndash Efectores de la inmunidad celular provoca apoptosis de ceacutelulas infectadas en etapas tardiacuteas de la infeccioacuten
ndash Suprimen inflamacioacuten liberando citoquinas como IL10 ndash Producen anticuerpos especiacuteficos indispensables para lograr la eliminacioacuten viral ndash Reconocen y eliminan ceacutelulas infectadas en etapas agudas de la infeccioacuten ndash Asociados a respuesta inmune humoral ndash Asociados a respuesta inmune celular mediada por INF
Problema 3
bull En el antildeo 2009 Ud se encuentra trabajando en un hospital del Noreste Argentino y recibe en su guardia a un nintildeo de 3 antildeos de edad que presenta la siguiente sintomatologiacutea
bull Dolor abdominal signos de deshidratacioacuten grave voacutemitos fiebre y diarrea acuosa de 3 diacuteas de evolucioacuten
bull Se decide internarlo por el cuadro de deshidratacioacuten que presenta La madre reporta que recientemente el hermano mayor habiacutea padecido diarreas aunque con menor cuantiacutea
bull iquestQueacute agentes pueden estar ocasionando esta sintomatologiacutea bull iquestCuaacutel es el agente viral maacutes importante como productor de diarreas
en menores de 5 antildeos bull iquestCoacutemo se produce la transmisioacuten de esta virosis
Describa brevemente la estructura del virus
iquestCuaacuteles son los mecanismos que utilizan los rotavirus para producir dantildentildeo tisular
Figura 1
Figura 2
Figura 1 Mecanismo potencial de la patogeacutenesis e inmunidad por rotavirus (Adaptado de Angel et al Nature Reviews Microbiology 2007)
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
en el metabolismo de proteiacutenas de membrana induciendo malabsorcioacuten o diarrea osmoacutetica
bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
bull Durante la transcitosis la IgA secretoria puede actuar sobre la replicacioacuten virall
bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Cuadro cliacutenico
Exantema maculopapular
Manchas de Koplik
Cuadro cliacutenico
Acumulacioacuten de ceacutelulas mononucleares
Griffin DE FEMS Microbiol Rev 2012 36649-662
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Receptores
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten temprana
Etapas de la infeccioacuten
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten tardiacutea Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Tipos celulares infectados
Ceacutelulas del sistema inmune son permisivas a
la infeccioacuten por sarampioacuten
Inmunosupresioacuten
El sistema inmune desarrolla una fuerte
respuesta celular y humoral
Eliminacioacuten de la infeccioacuten
Sistema inmune laquoamigoraquo o laquoenemigoraquo
Adaptado de Moss Wj The Int J Biochemistry 20041380-1385
Proliferacioacuten
anormal
Defectuosa
presentacioacuten
antigeacutenica
Citoquinas
inmuno
moduladoras
Apoptosis de
linfocitos
Perfil Th2
Infeccioacuten y deplecioacuten Transinfeccioacuten de LT
Posibles mecanismos de inmunosupresioacuten
Sarampioacuten Complicaciones neuroloacutegicas
Enfermedad Encefalomielitis aguda diseminada (ADEM)
Encefalitis con cuerpos de inclusioacuten (MIBE)
Panencefalitis esclerosante subaguda (PEES)
Hospedador Normal Inmunosuprimido Normal
Edad de Infeccioacuten gt2 antildeos Indistinto lt 2 antildeos
Virus en cerebro No Si Si
Incidencia 11000 11000000
Patologiacutea Inflamacioacuten
desmielinizacioacuten
Cuerpos de inclusioacuten
Cuerpos de inclusioacuten inflamacioacuten
Curso Monofaacutesico semanas Progresivo meses Progresivo antildeos
Tutoriacutea Seminario Nro 2
bull Problema 1
bull Ud comenzoacute a trabajar recientemente en el Ministerio de Salud de la Nacioacuten como meacutedico epidemioacutelogo Junto a sus colegas realizoacute un anaacutelisis retrospectivo de los datos recabados a partir de fichas de denuncia epidemioloacutegica y confeccionoacute el siguiente graacutefico
bull Discuta con su tutor queacute concluye a partir del mismo
Responda Verdadero o Falso seguacuten corresponda
bull El mayor nuacutemero de casos se observa durante los meses de invierno ya que el virus no sobrevive a temperaturas templadas o elevadas
bull Las pandemias por virus influenza pueden ser ocasionadas uacutenicamente por el geacutenero A ya que es el uacutenico que posee un genoma segmentado
bull La morbimortalidad de los adultos mayores de 60 antildeos que padecieron infeccioacuten respiratoria por virus influenza A H1N1 en el antildeo 2009 fue menor que en otros grupos etarios ya que la inmunosenescencia actuoacute como factor protector evitando el dantildeo por la respuesta inmune exacerbada
bull La erradicacioacuten del virus influenza es posible si la vacunacioacuten fuera masiva y no se limitara a grupos de riesgo
bull Cuando se produce un salto de especie no existe re asociacioacuten genoacutemica la virulencia de la infeccioacuten seraacute muy alta pero la patogenicidad de la misma seraacute limitada
Problema 2 bull La miocarditis de etiologiacutea infecciosa es una patologiacutea de extremada
gravedad Se ha comprobado que en etapas tardiacuteas de su evolucioacuten un predictor de riesgo fidedigno es el grado de fibrosis miocaacuterdica Esta uacuteltima es directamente proporcional al nivel de afectacioacuten de la contractilidad cardiaca y la disfuncioacuten ventricular
bull Existen datos recientes que ponen de manifiesto el rol protector que tienen los linfoctios Treg en procesos fibrogeacutenicos haciendo sumamente atractivo estudiar su comportamiento durante el curso de las miocarditis de origen viral
bull Con dicha finalidad se llevaron a cabo los siguientes experimentos en ratones
bull Se seleccionaron 20 ratones a los cuales se les inyecta viacutea intra
peritoneal coxsackie virus B3 (CVB3) bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica entre la semana 0 y la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les inyectoacute por viacutea intraperitoneal anti-CD25+ para simular una deplecioacuten del pool de linfocitos Treg
bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore
una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x10⁶ linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3
bull A continuacioacuten se midioacute la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una
conclusioacuten
bull De los 20 ratones originales se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x106
linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3 Una hora antes de la infeccioacuten con CVB3 se les infundioacute ademaacutes anti-IL 10 (dos veces por semana durante 4 semanas)
bull Se prosiguioacute la medicioacuten de la fibrosis miocaacuterdica desde la semana 0 a la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
Elabore junto a su tutor las conclusiones finales de este experimento iquestCoacutemo cree que se comportaraacuten los siguientes factores celulares en
el transcurso de una miocarditis viral
bull
bull Vincule los elementos de una y otra columna seguacuten considere adecuado bull Linfocitos B bull NK bull Linfocitos Citotoacutexicos bull Linfocitos T reg bull Linfocitos T helper 1 bull Linfocitos T helper 2 bull
ndash Efectores de la inmunidad celular provoca apoptosis de ceacutelulas infectadas en etapas tardiacuteas de la infeccioacuten
ndash Suprimen inflamacioacuten liberando citoquinas como IL10 ndash Producen anticuerpos especiacuteficos indispensables para lograr la eliminacioacuten viral ndash Reconocen y eliminan ceacutelulas infectadas en etapas agudas de la infeccioacuten ndash Asociados a respuesta inmune humoral ndash Asociados a respuesta inmune celular mediada por INF
Problema 3
bull En el antildeo 2009 Ud se encuentra trabajando en un hospital del Noreste Argentino y recibe en su guardia a un nintildeo de 3 antildeos de edad que presenta la siguiente sintomatologiacutea
bull Dolor abdominal signos de deshidratacioacuten grave voacutemitos fiebre y diarrea acuosa de 3 diacuteas de evolucioacuten
bull Se decide internarlo por el cuadro de deshidratacioacuten que presenta La madre reporta que recientemente el hermano mayor habiacutea padecido diarreas aunque con menor cuantiacutea
bull iquestQueacute agentes pueden estar ocasionando esta sintomatologiacutea bull iquestCuaacutel es el agente viral maacutes importante como productor de diarreas
en menores de 5 antildeos bull iquestCoacutemo se produce la transmisioacuten de esta virosis
Describa brevemente la estructura del virus
iquestCuaacuteles son los mecanismos que utilizan los rotavirus para producir dantildentildeo tisular
Figura 1
Figura 2
Figura 1 Mecanismo potencial de la patogeacutenesis e inmunidad por rotavirus (Adaptado de Angel et al Nature Reviews Microbiology 2007)
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
en el metabolismo de proteiacutenas de membrana induciendo malabsorcioacuten o diarrea osmoacutetica
bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
bull Durante la transcitosis la IgA secretoria puede actuar sobre la replicacioacuten virall
bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
Exantema maculopapular
Manchas de Koplik
Cuadro cliacutenico
Acumulacioacuten de ceacutelulas mononucleares
Griffin DE FEMS Microbiol Rev 2012 36649-662
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Infeccioacuten temprana
Etapas de la infeccioacuten
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Infeccioacuten tardiacutea Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
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Tipos celulares infectados
Ceacutelulas del sistema inmune son permisivas a
la infeccioacuten por sarampioacuten
Inmunosupresioacuten
El sistema inmune desarrolla una fuerte
respuesta celular y humoral
Eliminacioacuten de la infeccioacuten
Sistema inmune laquoamigoraquo o laquoenemigoraquo
Adaptado de Moss Wj The Int J Biochemistry 20041380-1385
Proliferacioacuten
anormal
Defectuosa
presentacioacuten
antigeacutenica
Citoquinas
inmuno
moduladoras
Apoptosis de
linfocitos
Perfil Th2
Infeccioacuten y deplecioacuten Transinfeccioacuten de LT
Posibles mecanismos de inmunosupresioacuten
Sarampioacuten Complicaciones neuroloacutegicas
Enfermedad Encefalomielitis aguda diseminada (ADEM)
Encefalitis con cuerpos de inclusioacuten (MIBE)
Panencefalitis esclerosante subaguda (PEES)
Hospedador Normal Inmunosuprimido Normal
Edad de Infeccioacuten gt2 antildeos Indistinto lt 2 antildeos
Virus en cerebro No Si Si
Incidencia 11000 11000000
Patologiacutea Inflamacioacuten
desmielinizacioacuten
Cuerpos de inclusioacuten
Cuerpos de inclusioacuten inflamacioacuten
Curso Monofaacutesico semanas Progresivo meses Progresivo antildeos
Tutoriacutea Seminario Nro 2
bull Problema 1
bull Ud comenzoacute a trabajar recientemente en el Ministerio de Salud de la Nacioacuten como meacutedico epidemioacutelogo Junto a sus colegas realizoacute un anaacutelisis retrospectivo de los datos recabados a partir de fichas de denuncia epidemioloacutegica y confeccionoacute el siguiente graacutefico
bull Discuta con su tutor queacute concluye a partir del mismo
Responda Verdadero o Falso seguacuten corresponda
bull El mayor nuacutemero de casos se observa durante los meses de invierno ya que el virus no sobrevive a temperaturas templadas o elevadas
bull Las pandemias por virus influenza pueden ser ocasionadas uacutenicamente por el geacutenero A ya que es el uacutenico que posee un genoma segmentado
bull La morbimortalidad de los adultos mayores de 60 antildeos que padecieron infeccioacuten respiratoria por virus influenza A H1N1 en el antildeo 2009 fue menor que en otros grupos etarios ya que la inmunosenescencia actuoacute como factor protector evitando el dantildeo por la respuesta inmune exacerbada
bull La erradicacioacuten del virus influenza es posible si la vacunacioacuten fuera masiva y no se limitara a grupos de riesgo
bull Cuando se produce un salto de especie no existe re asociacioacuten genoacutemica la virulencia de la infeccioacuten seraacute muy alta pero la patogenicidad de la misma seraacute limitada
Problema 2 bull La miocarditis de etiologiacutea infecciosa es una patologiacutea de extremada
gravedad Se ha comprobado que en etapas tardiacuteas de su evolucioacuten un predictor de riesgo fidedigno es el grado de fibrosis miocaacuterdica Esta uacuteltima es directamente proporcional al nivel de afectacioacuten de la contractilidad cardiaca y la disfuncioacuten ventricular
bull Existen datos recientes que ponen de manifiesto el rol protector que tienen los linfoctios Treg en procesos fibrogeacutenicos haciendo sumamente atractivo estudiar su comportamiento durante el curso de las miocarditis de origen viral
bull Con dicha finalidad se llevaron a cabo los siguientes experimentos en ratones
bull Se seleccionaron 20 ratones a los cuales se les inyecta viacutea intra
peritoneal coxsackie virus B3 (CVB3) bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica entre la semana 0 y la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les inyectoacute por viacutea intraperitoneal anti-CD25+ para simular una deplecioacuten del pool de linfocitos Treg
bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore
una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x10⁶ linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3
bull A continuacioacuten se midioacute la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una
conclusioacuten
bull De los 20 ratones originales se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x106
linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3 Una hora antes de la infeccioacuten con CVB3 se les infundioacute ademaacutes anti-IL 10 (dos veces por semana durante 4 semanas)
bull Se prosiguioacute la medicioacuten de la fibrosis miocaacuterdica desde la semana 0 a la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
Elabore junto a su tutor las conclusiones finales de este experimento iquestCoacutemo cree que se comportaraacuten los siguientes factores celulares en
el transcurso de una miocarditis viral
bull
bull Vincule los elementos de una y otra columna seguacuten considere adecuado bull Linfocitos B bull NK bull Linfocitos Citotoacutexicos bull Linfocitos T reg bull Linfocitos T helper 1 bull Linfocitos T helper 2 bull
ndash Efectores de la inmunidad celular provoca apoptosis de ceacutelulas infectadas en etapas tardiacuteas de la infeccioacuten
ndash Suprimen inflamacioacuten liberando citoquinas como IL10 ndash Producen anticuerpos especiacuteficos indispensables para lograr la eliminacioacuten viral ndash Reconocen y eliminan ceacutelulas infectadas en etapas agudas de la infeccioacuten ndash Asociados a respuesta inmune humoral ndash Asociados a respuesta inmune celular mediada por INF
Problema 3
bull En el antildeo 2009 Ud se encuentra trabajando en un hospital del Noreste Argentino y recibe en su guardia a un nintildeo de 3 antildeos de edad que presenta la siguiente sintomatologiacutea
bull Dolor abdominal signos de deshidratacioacuten grave voacutemitos fiebre y diarrea acuosa de 3 diacuteas de evolucioacuten
bull Se decide internarlo por el cuadro de deshidratacioacuten que presenta La madre reporta que recientemente el hermano mayor habiacutea padecido diarreas aunque con menor cuantiacutea
bull iquestQueacute agentes pueden estar ocasionando esta sintomatologiacutea bull iquestCuaacutel es el agente viral maacutes importante como productor de diarreas
en menores de 5 antildeos bull iquestCoacutemo se produce la transmisioacuten de esta virosis
Describa brevemente la estructura del virus
iquestCuaacuteles son los mecanismos que utilizan los rotavirus para producir dantildentildeo tisular
Figura 1
Figura 2
Figura 1 Mecanismo potencial de la patogeacutenesis e inmunidad por rotavirus (Adaptado de Angel et al Nature Reviews Microbiology 2007)
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
en el metabolismo de proteiacutenas de membrana induciendo malabsorcioacuten o diarrea osmoacutetica
bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
bull Durante la transcitosis la IgA secretoria puede actuar sobre la replicacioacuten virall
bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
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Infeccioacuten temprana
Etapas de la infeccioacuten
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten tardiacutea Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Tipos celulares infectados
Ceacutelulas del sistema inmune son permisivas a
la infeccioacuten por sarampioacuten
Inmunosupresioacuten
El sistema inmune desarrolla una fuerte
respuesta celular y humoral
Eliminacioacuten de la infeccioacuten
Sistema inmune laquoamigoraquo o laquoenemigoraquo
Adaptado de Moss Wj The Int J Biochemistry 20041380-1385
Proliferacioacuten
anormal
Defectuosa
presentacioacuten
antigeacutenica
Citoquinas
inmuno
moduladoras
Apoptosis de
linfocitos
Perfil Th2
Infeccioacuten y deplecioacuten Transinfeccioacuten de LT
Posibles mecanismos de inmunosupresioacuten
Sarampioacuten Complicaciones neuroloacutegicas
Enfermedad Encefalomielitis aguda diseminada (ADEM)
Encefalitis con cuerpos de inclusioacuten (MIBE)
Panencefalitis esclerosante subaguda (PEES)
Hospedador Normal Inmunosuprimido Normal
Edad de Infeccioacuten gt2 antildeos Indistinto lt 2 antildeos
Virus en cerebro No Si Si
Incidencia 11000 11000000
Patologiacutea Inflamacioacuten
desmielinizacioacuten
Cuerpos de inclusioacuten
Cuerpos de inclusioacuten inflamacioacuten
Curso Monofaacutesico semanas Progresivo meses Progresivo antildeos
Tutoriacutea Seminario Nro 2
bull Problema 1
bull Ud comenzoacute a trabajar recientemente en el Ministerio de Salud de la Nacioacuten como meacutedico epidemioacutelogo Junto a sus colegas realizoacute un anaacutelisis retrospectivo de los datos recabados a partir de fichas de denuncia epidemioloacutegica y confeccionoacute el siguiente graacutefico
bull Discuta con su tutor queacute concluye a partir del mismo
Responda Verdadero o Falso seguacuten corresponda
bull El mayor nuacutemero de casos se observa durante los meses de invierno ya que el virus no sobrevive a temperaturas templadas o elevadas
bull Las pandemias por virus influenza pueden ser ocasionadas uacutenicamente por el geacutenero A ya que es el uacutenico que posee un genoma segmentado
bull La morbimortalidad de los adultos mayores de 60 antildeos que padecieron infeccioacuten respiratoria por virus influenza A H1N1 en el antildeo 2009 fue menor que en otros grupos etarios ya que la inmunosenescencia actuoacute como factor protector evitando el dantildeo por la respuesta inmune exacerbada
bull La erradicacioacuten del virus influenza es posible si la vacunacioacuten fuera masiva y no se limitara a grupos de riesgo
bull Cuando se produce un salto de especie no existe re asociacioacuten genoacutemica la virulencia de la infeccioacuten seraacute muy alta pero la patogenicidad de la misma seraacute limitada
Problema 2 bull La miocarditis de etiologiacutea infecciosa es una patologiacutea de extremada
gravedad Se ha comprobado que en etapas tardiacuteas de su evolucioacuten un predictor de riesgo fidedigno es el grado de fibrosis miocaacuterdica Esta uacuteltima es directamente proporcional al nivel de afectacioacuten de la contractilidad cardiaca y la disfuncioacuten ventricular
bull Existen datos recientes que ponen de manifiesto el rol protector que tienen los linfoctios Treg en procesos fibrogeacutenicos haciendo sumamente atractivo estudiar su comportamiento durante el curso de las miocarditis de origen viral
bull Con dicha finalidad se llevaron a cabo los siguientes experimentos en ratones
bull Se seleccionaron 20 ratones a los cuales se les inyecta viacutea intra
peritoneal coxsackie virus B3 (CVB3) bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica entre la semana 0 y la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les inyectoacute por viacutea intraperitoneal anti-CD25+ para simular una deplecioacuten del pool de linfocitos Treg
bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore
una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x10⁶ linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3
bull A continuacioacuten se midioacute la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una
conclusioacuten
bull De los 20 ratones originales se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x106
linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3 Una hora antes de la infeccioacuten con CVB3 se les infundioacute ademaacutes anti-IL 10 (dos veces por semana durante 4 semanas)
bull Se prosiguioacute la medicioacuten de la fibrosis miocaacuterdica desde la semana 0 a la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
Elabore junto a su tutor las conclusiones finales de este experimento iquestCoacutemo cree que se comportaraacuten los siguientes factores celulares en
el transcurso de una miocarditis viral
bull
bull Vincule los elementos de una y otra columna seguacuten considere adecuado bull Linfocitos B bull NK bull Linfocitos Citotoacutexicos bull Linfocitos T reg bull Linfocitos T helper 1 bull Linfocitos T helper 2 bull
ndash Efectores de la inmunidad celular provoca apoptosis de ceacutelulas infectadas en etapas tardiacuteas de la infeccioacuten
ndash Suprimen inflamacioacuten liberando citoquinas como IL10 ndash Producen anticuerpos especiacuteficos indispensables para lograr la eliminacioacuten viral ndash Reconocen y eliminan ceacutelulas infectadas en etapas agudas de la infeccioacuten ndash Asociados a respuesta inmune humoral ndash Asociados a respuesta inmune celular mediada por INF
Problema 3
bull En el antildeo 2009 Ud se encuentra trabajando en un hospital del Noreste Argentino y recibe en su guardia a un nintildeo de 3 antildeos de edad que presenta la siguiente sintomatologiacutea
bull Dolor abdominal signos de deshidratacioacuten grave voacutemitos fiebre y diarrea acuosa de 3 diacuteas de evolucioacuten
bull Se decide internarlo por el cuadro de deshidratacioacuten que presenta La madre reporta que recientemente el hermano mayor habiacutea padecido diarreas aunque con menor cuantiacutea
bull iquestQueacute agentes pueden estar ocasionando esta sintomatologiacutea bull iquestCuaacutel es el agente viral maacutes importante como productor de diarreas
en menores de 5 antildeos bull iquestCoacutemo se produce la transmisioacuten de esta virosis
Describa brevemente la estructura del virus
iquestCuaacuteles son los mecanismos que utilizan los rotavirus para producir dantildentildeo tisular
Figura 1
Figura 2
Figura 1 Mecanismo potencial de la patogeacutenesis e inmunidad por rotavirus (Adaptado de Angel et al Nature Reviews Microbiology 2007)
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
en el metabolismo de proteiacutenas de membrana induciendo malabsorcioacuten o diarrea osmoacutetica
bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
bull Durante la transcitosis la IgA secretoria puede actuar sobre la replicacioacuten virall
bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten temprana
Etapas de la infeccioacuten
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten tardiacutea Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Tipos celulares infectados
Ceacutelulas del sistema inmune son permisivas a
la infeccioacuten por sarampioacuten
Inmunosupresioacuten
El sistema inmune desarrolla una fuerte
respuesta celular y humoral
Eliminacioacuten de la infeccioacuten
Sistema inmune laquoamigoraquo o laquoenemigoraquo
Adaptado de Moss Wj The Int J Biochemistry 20041380-1385
Proliferacioacuten
anormal
Defectuosa
presentacioacuten
antigeacutenica
Citoquinas
inmuno
moduladoras
Apoptosis de
linfocitos
Perfil Th2
Infeccioacuten y deplecioacuten Transinfeccioacuten de LT
Posibles mecanismos de inmunosupresioacuten
Sarampioacuten Complicaciones neuroloacutegicas
Enfermedad Encefalomielitis aguda diseminada (ADEM)
Encefalitis con cuerpos de inclusioacuten (MIBE)
Panencefalitis esclerosante subaguda (PEES)
Hospedador Normal Inmunosuprimido Normal
Edad de Infeccioacuten gt2 antildeos Indistinto lt 2 antildeos
Virus en cerebro No Si Si
Incidencia 11000 11000000
Patologiacutea Inflamacioacuten
desmielinizacioacuten
Cuerpos de inclusioacuten
Cuerpos de inclusioacuten inflamacioacuten
Curso Monofaacutesico semanas Progresivo meses Progresivo antildeos
Tutoriacutea Seminario Nro 2
bull Problema 1
bull Ud comenzoacute a trabajar recientemente en el Ministerio de Salud de la Nacioacuten como meacutedico epidemioacutelogo Junto a sus colegas realizoacute un anaacutelisis retrospectivo de los datos recabados a partir de fichas de denuncia epidemioloacutegica y confeccionoacute el siguiente graacutefico
bull Discuta con su tutor queacute concluye a partir del mismo
Responda Verdadero o Falso seguacuten corresponda
bull El mayor nuacutemero de casos se observa durante los meses de invierno ya que el virus no sobrevive a temperaturas templadas o elevadas
bull Las pandemias por virus influenza pueden ser ocasionadas uacutenicamente por el geacutenero A ya que es el uacutenico que posee un genoma segmentado
bull La morbimortalidad de los adultos mayores de 60 antildeos que padecieron infeccioacuten respiratoria por virus influenza A H1N1 en el antildeo 2009 fue menor que en otros grupos etarios ya que la inmunosenescencia actuoacute como factor protector evitando el dantildeo por la respuesta inmune exacerbada
bull La erradicacioacuten del virus influenza es posible si la vacunacioacuten fuera masiva y no se limitara a grupos de riesgo
bull Cuando se produce un salto de especie no existe re asociacioacuten genoacutemica la virulencia de la infeccioacuten seraacute muy alta pero la patogenicidad de la misma seraacute limitada
Problema 2 bull La miocarditis de etiologiacutea infecciosa es una patologiacutea de extremada
gravedad Se ha comprobado que en etapas tardiacuteas de su evolucioacuten un predictor de riesgo fidedigno es el grado de fibrosis miocaacuterdica Esta uacuteltima es directamente proporcional al nivel de afectacioacuten de la contractilidad cardiaca y la disfuncioacuten ventricular
bull Existen datos recientes que ponen de manifiesto el rol protector que tienen los linfoctios Treg en procesos fibrogeacutenicos haciendo sumamente atractivo estudiar su comportamiento durante el curso de las miocarditis de origen viral
bull Con dicha finalidad se llevaron a cabo los siguientes experimentos en ratones
bull Se seleccionaron 20 ratones a los cuales se les inyecta viacutea intra
peritoneal coxsackie virus B3 (CVB3) bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica entre la semana 0 y la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les inyectoacute por viacutea intraperitoneal anti-CD25+ para simular una deplecioacuten del pool de linfocitos Treg
bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore
una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x10⁶ linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3
bull A continuacioacuten se midioacute la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una
conclusioacuten
bull De los 20 ratones originales se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x106
linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3 Una hora antes de la infeccioacuten con CVB3 se les infundioacute ademaacutes anti-IL 10 (dos veces por semana durante 4 semanas)
bull Se prosiguioacute la medicioacuten de la fibrosis miocaacuterdica desde la semana 0 a la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
Elabore junto a su tutor las conclusiones finales de este experimento iquestCoacutemo cree que se comportaraacuten los siguientes factores celulares en
el transcurso de una miocarditis viral
bull
bull Vincule los elementos de una y otra columna seguacuten considere adecuado bull Linfocitos B bull NK bull Linfocitos Citotoacutexicos bull Linfocitos T reg bull Linfocitos T helper 1 bull Linfocitos T helper 2 bull
ndash Efectores de la inmunidad celular provoca apoptosis de ceacutelulas infectadas en etapas tardiacuteas de la infeccioacuten
ndash Suprimen inflamacioacuten liberando citoquinas como IL10 ndash Producen anticuerpos especiacuteficos indispensables para lograr la eliminacioacuten viral ndash Reconocen y eliminan ceacutelulas infectadas en etapas agudas de la infeccioacuten ndash Asociados a respuesta inmune humoral ndash Asociados a respuesta inmune celular mediada por INF
Problema 3
bull En el antildeo 2009 Ud se encuentra trabajando en un hospital del Noreste Argentino y recibe en su guardia a un nintildeo de 3 antildeos de edad que presenta la siguiente sintomatologiacutea
bull Dolor abdominal signos de deshidratacioacuten grave voacutemitos fiebre y diarrea acuosa de 3 diacuteas de evolucioacuten
bull Se decide internarlo por el cuadro de deshidratacioacuten que presenta La madre reporta que recientemente el hermano mayor habiacutea padecido diarreas aunque con menor cuantiacutea
bull iquestQueacute agentes pueden estar ocasionando esta sintomatologiacutea bull iquestCuaacutel es el agente viral maacutes importante como productor de diarreas
en menores de 5 antildeos bull iquestCoacutemo se produce la transmisioacuten de esta virosis
Describa brevemente la estructura del virus
iquestCuaacuteles son los mecanismos que utilizan los rotavirus para producir dantildentildeo tisular
Figura 1
Figura 2
Figura 1 Mecanismo potencial de la patogeacutenesis e inmunidad por rotavirus (Adaptado de Angel et al Nature Reviews Microbiology 2007)
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
en el metabolismo de proteiacutenas de membrana induciendo malabsorcioacuten o diarrea osmoacutetica
bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
bull Durante la transcitosis la IgA secretoria puede actuar sobre la replicacioacuten virall
bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
Noyce RS Trends un Microbiology 2012 20429-439
Infeccioacuten tardiacutea Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Tipos celulares infectados
Ceacutelulas del sistema inmune son permisivas a
la infeccioacuten por sarampioacuten
Inmunosupresioacuten
El sistema inmune desarrolla una fuerte
respuesta celular y humoral
Eliminacioacuten de la infeccioacuten
Sistema inmune laquoamigoraquo o laquoenemigoraquo
Adaptado de Moss Wj The Int J Biochemistry 20041380-1385
Proliferacioacuten
anormal
Defectuosa
presentacioacuten
antigeacutenica
Citoquinas
inmuno
moduladoras
Apoptosis de
linfocitos
Perfil Th2
Infeccioacuten y deplecioacuten Transinfeccioacuten de LT
Posibles mecanismos de inmunosupresioacuten
Sarampioacuten Complicaciones neuroloacutegicas
Enfermedad Encefalomielitis aguda diseminada (ADEM)
Encefalitis con cuerpos de inclusioacuten (MIBE)
Panencefalitis esclerosante subaguda (PEES)
Hospedador Normal Inmunosuprimido Normal
Edad de Infeccioacuten gt2 antildeos Indistinto lt 2 antildeos
Virus en cerebro No Si Si
Incidencia 11000 11000000
Patologiacutea Inflamacioacuten
desmielinizacioacuten
Cuerpos de inclusioacuten
Cuerpos de inclusioacuten inflamacioacuten
Curso Monofaacutesico semanas Progresivo meses Progresivo antildeos
Tutoriacutea Seminario Nro 2
bull Problema 1
bull Ud comenzoacute a trabajar recientemente en el Ministerio de Salud de la Nacioacuten como meacutedico epidemioacutelogo Junto a sus colegas realizoacute un anaacutelisis retrospectivo de los datos recabados a partir de fichas de denuncia epidemioloacutegica y confeccionoacute el siguiente graacutefico
bull Discuta con su tutor queacute concluye a partir del mismo
Responda Verdadero o Falso seguacuten corresponda
bull El mayor nuacutemero de casos se observa durante los meses de invierno ya que el virus no sobrevive a temperaturas templadas o elevadas
bull Las pandemias por virus influenza pueden ser ocasionadas uacutenicamente por el geacutenero A ya que es el uacutenico que posee un genoma segmentado
bull La morbimortalidad de los adultos mayores de 60 antildeos que padecieron infeccioacuten respiratoria por virus influenza A H1N1 en el antildeo 2009 fue menor que en otros grupos etarios ya que la inmunosenescencia actuoacute como factor protector evitando el dantildeo por la respuesta inmune exacerbada
bull La erradicacioacuten del virus influenza es posible si la vacunacioacuten fuera masiva y no se limitara a grupos de riesgo
bull Cuando se produce un salto de especie no existe re asociacioacuten genoacutemica la virulencia de la infeccioacuten seraacute muy alta pero la patogenicidad de la misma seraacute limitada
Problema 2 bull La miocarditis de etiologiacutea infecciosa es una patologiacutea de extremada
gravedad Se ha comprobado que en etapas tardiacuteas de su evolucioacuten un predictor de riesgo fidedigno es el grado de fibrosis miocaacuterdica Esta uacuteltima es directamente proporcional al nivel de afectacioacuten de la contractilidad cardiaca y la disfuncioacuten ventricular
bull Existen datos recientes que ponen de manifiesto el rol protector que tienen los linfoctios Treg en procesos fibrogeacutenicos haciendo sumamente atractivo estudiar su comportamiento durante el curso de las miocarditis de origen viral
bull Con dicha finalidad se llevaron a cabo los siguientes experimentos en ratones
bull Se seleccionaron 20 ratones a los cuales se les inyecta viacutea intra
peritoneal coxsackie virus B3 (CVB3) bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica entre la semana 0 y la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les inyectoacute por viacutea intraperitoneal anti-CD25+ para simular una deplecioacuten del pool de linfocitos Treg
bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore
una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x10⁶ linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3
bull A continuacioacuten se midioacute la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una
conclusioacuten
bull De los 20 ratones originales se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x106
linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3 Una hora antes de la infeccioacuten con CVB3 se les infundioacute ademaacutes anti-IL 10 (dos veces por semana durante 4 semanas)
bull Se prosiguioacute la medicioacuten de la fibrosis miocaacuterdica desde la semana 0 a la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
Elabore junto a su tutor las conclusiones finales de este experimento iquestCoacutemo cree que se comportaraacuten los siguientes factores celulares en
el transcurso de una miocarditis viral
bull
bull Vincule los elementos de una y otra columna seguacuten considere adecuado bull Linfocitos B bull NK bull Linfocitos Citotoacutexicos bull Linfocitos T reg bull Linfocitos T helper 1 bull Linfocitos T helper 2 bull
ndash Efectores de la inmunidad celular provoca apoptosis de ceacutelulas infectadas en etapas tardiacuteas de la infeccioacuten
ndash Suprimen inflamacioacuten liberando citoquinas como IL10 ndash Producen anticuerpos especiacuteficos indispensables para lograr la eliminacioacuten viral ndash Reconocen y eliminan ceacutelulas infectadas en etapas agudas de la infeccioacuten ndash Asociados a respuesta inmune humoral ndash Asociados a respuesta inmune celular mediada por INF
Problema 3
bull En el antildeo 2009 Ud se encuentra trabajando en un hospital del Noreste Argentino y recibe en su guardia a un nintildeo de 3 antildeos de edad que presenta la siguiente sintomatologiacutea
bull Dolor abdominal signos de deshidratacioacuten grave voacutemitos fiebre y diarrea acuosa de 3 diacuteas de evolucioacuten
bull Se decide internarlo por el cuadro de deshidratacioacuten que presenta La madre reporta que recientemente el hermano mayor habiacutea padecido diarreas aunque con menor cuantiacutea
bull iquestQueacute agentes pueden estar ocasionando esta sintomatologiacutea bull iquestCuaacutel es el agente viral maacutes importante como productor de diarreas
en menores de 5 antildeos bull iquestCoacutemo se produce la transmisioacuten de esta virosis
Describa brevemente la estructura del virus
iquestCuaacuteles son los mecanismos que utilizan los rotavirus para producir dantildentildeo tisular
Figura 1
Figura 2
Figura 1 Mecanismo potencial de la patogeacutenesis e inmunidad por rotavirus (Adaptado de Angel et al Nature Reviews Microbiology 2007)
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
en el metabolismo de proteiacutenas de membrana induciendo malabsorcioacuten o diarrea osmoacutetica
bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
bull Durante la transcitosis la IgA secretoria puede actuar sobre la replicacioacuten virall
bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Tipos celulares infectados
Ceacutelulas del sistema inmune son permisivas a
la infeccioacuten por sarampioacuten
Inmunosupresioacuten
El sistema inmune desarrolla una fuerte
respuesta celular y humoral
Eliminacioacuten de la infeccioacuten
Sistema inmune laquoamigoraquo o laquoenemigoraquo
Adaptado de Moss Wj The Int J Biochemistry 20041380-1385
Proliferacioacuten
anormal
Defectuosa
presentacioacuten
antigeacutenica
Citoquinas
inmuno
moduladoras
Apoptosis de
linfocitos
Perfil Th2
Infeccioacuten y deplecioacuten Transinfeccioacuten de LT
Posibles mecanismos de inmunosupresioacuten
Sarampioacuten Complicaciones neuroloacutegicas
Enfermedad Encefalomielitis aguda diseminada (ADEM)
Encefalitis con cuerpos de inclusioacuten (MIBE)
Panencefalitis esclerosante subaguda (PEES)
Hospedador Normal Inmunosuprimido Normal
Edad de Infeccioacuten gt2 antildeos Indistinto lt 2 antildeos
Virus en cerebro No Si Si
Incidencia 11000 11000000
Patologiacutea Inflamacioacuten
desmielinizacioacuten
Cuerpos de inclusioacuten
Cuerpos de inclusioacuten inflamacioacuten
Curso Monofaacutesico semanas Progresivo meses Progresivo antildeos
Tutoriacutea Seminario Nro 2
bull Problema 1
bull Ud comenzoacute a trabajar recientemente en el Ministerio de Salud de la Nacioacuten como meacutedico epidemioacutelogo Junto a sus colegas realizoacute un anaacutelisis retrospectivo de los datos recabados a partir de fichas de denuncia epidemioloacutegica y confeccionoacute el siguiente graacutefico
bull Discuta con su tutor queacute concluye a partir del mismo
Responda Verdadero o Falso seguacuten corresponda
bull El mayor nuacutemero de casos se observa durante los meses de invierno ya que el virus no sobrevive a temperaturas templadas o elevadas
bull Las pandemias por virus influenza pueden ser ocasionadas uacutenicamente por el geacutenero A ya que es el uacutenico que posee un genoma segmentado
bull La morbimortalidad de los adultos mayores de 60 antildeos que padecieron infeccioacuten respiratoria por virus influenza A H1N1 en el antildeo 2009 fue menor que en otros grupos etarios ya que la inmunosenescencia actuoacute como factor protector evitando el dantildeo por la respuesta inmune exacerbada
bull La erradicacioacuten del virus influenza es posible si la vacunacioacuten fuera masiva y no se limitara a grupos de riesgo
bull Cuando se produce un salto de especie no existe re asociacioacuten genoacutemica la virulencia de la infeccioacuten seraacute muy alta pero la patogenicidad de la misma seraacute limitada
Problema 2 bull La miocarditis de etiologiacutea infecciosa es una patologiacutea de extremada
gravedad Se ha comprobado que en etapas tardiacuteas de su evolucioacuten un predictor de riesgo fidedigno es el grado de fibrosis miocaacuterdica Esta uacuteltima es directamente proporcional al nivel de afectacioacuten de la contractilidad cardiaca y la disfuncioacuten ventricular
bull Existen datos recientes que ponen de manifiesto el rol protector que tienen los linfoctios Treg en procesos fibrogeacutenicos haciendo sumamente atractivo estudiar su comportamiento durante el curso de las miocarditis de origen viral
bull Con dicha finalidad se llevaron a cabo los siguientes experimentos en ratones
bull Se seleccionaron 20 ratones a los cuales se les inyecta viacutea intra
peritoneal coxsackie virus B3 (CVB3) bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica entre la semana 0 y la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les inyectoacute por viacutea intraperitoneal anti-CD25+ para simular una deplecioacuten del pool de linfocitos Treg
bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore
una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x10⁶ linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3
bull A continuacioacuten se midioacute la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una
conclusioacuten
bull De los 20 ratones originales se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x106
linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3 Una hora antes de la infeccioacuten con CVB3 se les infundioacute ademaacutes anti-IL 10 (dos veces por semana durante 4 semanas)
bull Se prosiguioacute la medicioacuten de la fibrosis miocaacuterdica desde la semana 0 a la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
Elabore junto a su tutor las conclusiones finales de este experimento iquestCoacutemo cree que se comportaraacuten los siguientes factores celulares en
el transcurso de una miocarditis viral
bull
bull Vincule los elementos de una y otra columna seguacuten considere adecuado bull Linfocitos B bull NK bull Linfocitos Citotoacutexicos bull Linfocitos T reg bull Linfocitos T helper 1 bull Linfocitos T helper 2 bull
ndash Efectores de la inmunidad celular provoca apoptosis de ceacutelulas infectadas en etapas tardiacuteas de la infeccioacuten
ndash Suprimen inflamacioacuten liberando citoquinas como IL10 ndash Producen anticuerpos especiacuteficos indispensables para lograr la eliminacioacuten viral ndash Reconocen y eliminan ceacutelulas infectadas en etapas agudas de la infeccioacuten ndash Asociados a respuesta inmune humoral ndash Asociados a respuesta inmune celular mediada por INF
Problema 3
bull En el antildeo 2009 Ud se encuentra trabajando en un hospital del Noreste Argentino y recibe en su guardia a un nintildeo de 3 antildeos de edad que presenta la siguiente sintomatologiacutea
bull Dolor abdominal signos de deshidratacioacuten grave voacutemitos fiebre y diarrea acuosa de 3 diacuteas de evolucioacuten
bull Se decide internarlo por el cuadro de deshidratacioacuten que presenta La madre reporta que recientemente el hermano mayor habiacutea padecido diarreas aunque con menor cuantiacutea
bull iquestQueacute agentes pueden estar ocasionando esta sintomatologiacutea bull iquestCuaacutel es el agente viral maacutes importante como productor de diarreas
en menores de 5 antildeos bull iquestCoacutemo se produce la transmisioacuten de esta virosis
Describa brevemente la estructura del virus
iquestCuaacuteles son los mecanismos que utilizan los rotavirus para producir dantildentildeo tisular
Figura 1
Figura 2
Figura 1 Mecanismo potencial de la patogeacutenesis e inmunidad por rotavirus (Adaptado de Angel et al Nature Reviews Microbiology 2007)
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
en el metabolismo de proteiacutenas de membrana induciendo malabsorcioacuten o diarrea osmoacutetica
bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
bull Durante la transcitosis la IgA secretoria puede actuar sobre la replicacioacuten virall
bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
Viruses 2016 8 210 doi103390v8080210
Etapas de la infeccioacuten
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Tipos celulares infectados
Ceacutelulas del sistema inmune son permisivas a
la infeccioacuten por sarampioacuten
Inmunosupresioacuten
El sistema inmune desarrolla una fuerte
respuesta celular y humoral
Eliminacioacuten de la infeccioacuten
Sistema inmune laquoamigoraquo o laquoenemigoraquo
Adaptado de Moss Wj The Int J Biochemistry 20041380-1385
Proliferacioacuten
anormal
Defectuosa
presentacioacuten
antigeacutenica
Citoquinas
inmuno
moduladoras
Apoptosis de
linfocitos
Perfil Th2
Infeccioacuten y deplecioacuten Transinfeccioacuten de LT
Posibles mecanismos de inmunosupresioacuten
Sarampioacuten Complicaciones neuroloacutegicas
Enfermedad Encefalomielitis aguda diseminada (ADEM)
Encefalitis con cuerpos de inclusioacuten (MIBE)
Panencefalitis esclerosante subaguda (PEES)
Hospedador Normal Inmunosuprimido Normal
Edad de Infeccioacuten gt2 antildeos Indistinto lt 2 antildeos
Virus en cerebro No Si Si
Incidencia 11000 11000000
Patologiacutea Inflamacioacuten
desmielinizacioacuten
Cuerpos de inclusioacuten
Cuerpos de inclusioacuten inflamacioacuten
Curso Monofaacutesico semanas Progresivo meses Progresivo antildeos
Tutoriacutea Seminario Nro 2
bull Problema 1
bull Ud comenzoacute a trabajar recientemente en el Ministerio de Salud de la Nacioacuten como meacutedico epidemioacutelogo Junto a sus colegas realizoacute un anaacutelisis retrospectivo de los datos recabados a partir de fichas de denuncia epidemioloacutegica y confeccionoacute el siguiente graacutefico
bull Discuta con su tutor queacute concluye a partir del mismo
Responda Verdadero o Falso seguacuten corresponda
bull El mayor nuacutemero de casos se observa durante los meses de invierno ya que el virus no sobrevive a temperaturas templadas o elevadas
bull Las pandemias por virus influenza pueden ser ocasionadas uacutenicamente por el geacutenero A ya que es el uacutenico que posee un genoma segmentado
bull La morbimortalidad de los adultos mayores de 60 antildeos que padecieron infeccioacuten respiratoria por virus influenza A H1N1 en el antildeo 2009 fue menor que en otros grupos etarios ya que la inmunosenescencia actuoacute como factor protector evitando el dantildeo por la respuesta inmune exacerbada
bull La erradicacioacuten del virus influenza es posible si la vacunacioacuten fuera masiva y no se limitara a grupos de riesgo
bull Cuando se produce un salto de especie no existe re asociacioacuten genoacutemica la virulencia de la infeccioacuten seraacute muy alta pero la patogenicidad de la misma seraacute limitada
Problema 2 bull La miocarditis de etiologiacutea infecciosa es una patologiacutea de extremada
gravedad Se ha comprobado que en etapas tardiacuteas de su evolucioacuten un predictor de riesgo fidedigno es el grado de fibrosis miocaacuterdica Esta uacuteltima es directamente proporcional al nivel de afectacioacuten de la contractilidad cardiaca y la disfuncioacuten ventricular
bull Existen datos recientes que ponen de manifiesto el rol protector que tienen los linfoctios Treg en procesos fibrogeacutenicos haciendo sumamente atractivo estudiar su comportamiento durante el curso de las miocarditis de origen viral
bull Con dicha finalidad se llevaron a cabo los siguientes experimentos en ratones
bull Se seleccionaron 20 ratones a los cuales se les inyecta viacutea intra
peritoneal coxsackie virus B3 (CVB3) bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica entre la semana 0 y la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les inyectoacute por viacutea intraperitoneal anti-CD25+ para simular una deplecioacuten del pool de linfocitos Treg
bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore
una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x10⁶ linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3
bull A continuacioacuten se midioacute la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una
conclusioacuten
bull De los 20 ratones originales se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x106
linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3 Una hora antes de la infeccioacuten con CVB3 se les infundioacute ademaacutes anti-IL 10 (dos veces por semana durante 4 semanas)
bull Se prosiguioacute la medicioacuten de la fibrosis miocaacuterdica desde la semana 0 a la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
Elabore junto a su tutor las conclusiones finales de este experimento iquestCoacutemo cree que se comportaraacuten los siguientes factores celulares en
el transcurso de una miocarditis viral
bull
bull Vincule los elementos de una y otra columna seguacuten considere adecuado bull Linfocitos B bull NK bull Linfocitos Citotoacutexicos bull Linfocitos T reg bull Linfocitos T helper 1 bull Linfocitos T helper 2 bull
ndash Efectores de la inmunidad celular provoca apoptosis de ceacutelulas infectadas en etapas tardiacuteas de la infeccioacuten
ndash Suprimen inflamacioacuten liberando citoquinas como IL10 ndash Producen anticuerpos especiacuteficos indispensables para lograr la eliminacioacuten viral ndash Reconocen y eliminan ceacutelulas infectadas en etapas agudas de la infeccioacuten ndash Asociados a respuesta inmune humoral ndash Asociados a respuesta inmune celular mediada por INF
Problema 3
bull En el antildeo 2009 Ud se encuentra trabajando en un hospital del Noreste Argentino y recibe en su guardia a un nintildeo de 3 antildeos de edad que presenta la siguiente sintomatologiacutea
bull Dolor abdominal signos de deshidratacioacuten grave voacutemitos fiebre y diarrea acuosa de 3 diacuteas de evolucioacuten
bull Se decide internarlo por el cuadro de deshidratacioacuten que presenta La madre reporta que recientemente el hermano mayor habiacutea padecido diarreas aunque con menor cuantiacutea
bull iquestQueacute agentes pueden estar ocasionando esta sintomatologiacutea bull iquestCuaacutel es el agente viral maacutes importante como productor de diarreas
en menores de 5 antildeos bull iquestCoacutemo se produce la transmisioacuten de esta virosis
Describa brevemente la estructura del virus
iquestCuaacuteles son los mecanismos que utilizan los rotavirus para producir dantildentildeo tisular
Figura 1
Figura 2
Figura 1 Mecanismo potencial de la patogeacutenesis e inmunidad por rotavirus (Adaptado de Angel et al Nature Reviews Microbiology 2007)
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
en el metabolismo de proteiacutenas de membrana induciendo malabsorcioacuten o diarrea osmoacutetica
bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
bull Durante la transcitosis la IgA secretoria puede actuar sobre la replicacioacuten virall
bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
Ludlow M J Pathol 2015 235253-265
Tipos celulares infectados
Ceacutelulas del sistema inmune son permisivas a
la infeccioacuten por sarampioacuten
Inmunosupresioacuten
El sistema inmune desarrolla una fuerte
respuesta celular y humoral
Eliminacioacuten de la infeccioacuten
Sistema inmune laquoamigoraquo o laquoenemigoraquo
Adaptado de Moss Wj The Int J Biochemistry 20041380-1385
Proliferacioacuten
anormal
Defectuosa
presentacioacuten
antigeacutenica
Citoquinas
inmuno
moduladoras
Apoptosis de
linfocitos
Perfil Th2
Infeccioacuten y deplecioacuten Transinfeccioacuten de LT
Posibles mecanismos de inmunosupresioacuten
Sarampioacuten Complicaciones neuroloacutegicas
Enfermedad Encefalomielitis aguda diseminada (ADEM)
Encefalitis con cuerpos de inclusioacuten (MIBE)
Panencefalitis esclerosante subaguda (PEES)
Hospedador Normal Inmunosuprimido Normal
Edad de Infeccioacuten gt2 antildeos Indistinto lt 2 antildeos
Virus en cerebro No Si Si
Incidencia 11000 11000000
Patologiacutea Inflamacioacuten
desmielinizacioacuten
Cuerpos de inclusioacuten
Cuerpos de inclusioacuten inflamacioacuten
Curso Monofaacutesico semanas Progresivo meses Progresivo antildeos
Tutoriacutea Seminario Nro 2
bull Problema 1
bull Ud comenzoacute a trabajar recientemente en el Ministerio de Salud de la Nacioacuten como meacutedico epidemioacutelogo Junto a sus colegas realizoacute un anaacutelisis retrospectivo de los datos recabados a partir de fichas de denuncia epidemioloacutegica y confeccionoacute el siguiente graacutefico
bull Discuta con su tutor queacute concluye a partir del mismo
Responda Verdadero o Falso seguacuten corresponda
bull El mayor nuacutemero de casos se observa durante los meses de invierno ya que el virus no sobrevive a temperaturas templadas o elevadas
bull Las pandemias por virus influenza pueden ser ocasionadas uacutenicamente por el geacutenero A ya que es el uacutenico que posee un genoma segmentado
bull La morbimortalidad de los adultos mayores de 60 antildeos que padecieron infeccioacuten respiratoria por virus influenza A H1N1 en el antildeo 2009 fue menor que en otros grupos etarios ya que la inmunosenescencia actuoacute como factor protector evitando el dantildeo por la respuesta inmune exacerbada
bull La erradicacioacuten del virus influenza es posible si la vacunacioacuten fuera masiva y no se limitara a grupos de riesgo
bull Cuando se produce un salto de especie no existe re asociacioacuten genoacutemica la virulencia de la infeccioacuten seraacute muy alta pero la patogenicidad de la misma seraacute limitada
Problema 2 bull La miocarditis de etiologiacutea infecciosa es una patologiacutea de extremada
gravedad Se ha comprobado que en etapas tardiacuteas de su evolucioacuten un predictor de riesgo fidedigno es el grado de fibrosis miocaacuterdica Esta uacuteltima es directamente proporcional al nivel de afectacioacuten de la contractilidad cardiaca y la disfuncioacuten ventricular
bull Existen datos recientes que ponen de manifiesto el rol protector que tienen los linfoctios Treg en procesos fibrogeacutenicos haciendo sumamente atractivo estudiar su comportamiento durante el curso de las miocarditis de origen viral
bull Con dicha finalidad se llevaron a cabo los siguientes experimentos en ratones
bull Se seleccionaron 20 ratones a los cuales se les inyecta viacutea intra
peritoneal coxsackie virus B3 (CVB3) bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica entre la semana 0 y la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les inyectoacute por viacutea intraperitoneal anti-CD25+ para simular una deplecioacuten del pool de linfocitos Treg
bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore
una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x10⁶ linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3
bull A continuacioacuten se midioacute la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una
conclusioacuten
bull De los 20 ratones originales se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x106
linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3 Una hora antes de la infeccioacuten con CVB3 se les infundioacute ademaacutes anti-IL 10 (dos veces por semana durante 4 semanas)
bull Se prosiguioacute la medicioacuten de la fibrosis miocaacuterdica desde la semana 0 a la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
Elabore junto a su tutor las conclusiones finales de este experimento iquestCoacutemo cree que se comportaraacuten los siguientes factores celulares en
el transcurso de una miocarditis viral
bull
bull Vincule los elementos de una y otra columna seguacuten considere adecuado bull Linfocitos B bull NK bull Linfocitos Citotoacutexicos bull Linfocitos T reg bull Linfocitos T helper 1 bull Linfocitos T helper 2 bull
ndash Efectores de la inmunidad celular provoca apoptosis de ceacutelulas infectadas en etapas tardiacuteas de la infeccioacuten
ndash Suprimen inflamacioacuten liberando citoquinas como IL10 ndash Producen anticuerpos especiacuteficos indispensables para lograr la eliminacioacuten viral ndash Reconocen y eliminan ceacutelulas infectadas en etapas agudas de la infeccioacuten ndash Asociados a respuesta inmune humoral ndash Asociados a respuesta inmune celular mediada por INF
Problema 3
bull En el antildeo 2009 Ud se encuentra trabajando en un hospital del Noreste Argentino y recibe en su guardia a un nintildeo de 3 antildeos de edad que presenta la siguiente sintomatologiacutea
bull Dolor abdominal signos de deshidratacioacuten grave voacutemitos fiebre y diarrea acuosa de 3 diacuteas de evolucioacuten
bull Se decide internarlo por el cuadro de deshidratacioacuten que presenta La madre reporta que recientemente el hermano mayor habiacutea padecido diarreas aunque con menor cuantiacutea
bull iquestQueacute agentes pueden estar ocasionando esta sintomatologiacutea bull iquestCuaacutel es el agente viral maacutes importante como productor de diarreas
en menores de 5 antildeos bull iquestCoacutemo se produce la transmisioacuten de esta virosis
Describa brevemente la estructura del virus
iquestCuaacuteles son los mecanismos que utilizan los rotavirus para producir dantildentildeo tisular
Figura 1
Figura 2
Figura 1 Mecanismo potencial de la patogeacutenesis e inmunidad por rotavirus (Adaptado de Angel et al Nature Reviews Microbiology 2007)
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
en el metabolismo de proteiacutenas de membrana induciendo malabsorcioacuten o diarrea osmoacutetica
bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
bull Durante la transcitosis la IgA secretoria puede actuar sobre la replicacioacuten virall
bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
Ceacutelulas del sistema inmune son permisivas a
la infeccioacuten por sarampioacuten
Inmunosupresioacuten
El sistema inmune desarrolla una fuerte
respuesta celular y humoral
Eliminacioacuten de la infeccioacuten
Sistema inmune laquoamigoraquo o laquoenemigoraquo
Adaptado de Moss Wj The Int J Biochemistry 20041380-1385
Proliferacioacuten
anormal
Defectuosa
presentacioacuten
antigeacutenica
Citoquinas
inmuno
moduladoras
Apoptosis de
linfocitos
Perfil Th2
Infeccioacuten y deplecioacuten Transinfeccioacuten de LT
Posibles mecanismos de inmunosupresioacuten
Sarampioacuten Complicaciones neuroloacutegicas
Enfermedad Encefalomielitis aguda diseminada (ADEM)
Encefalitis con cuerpos de inclusioacuten (MIBE)
Panencefalitis esclerosante subaguda (PEES)
Hospedador Normal Inmunosuprimido Normal
Edad de Infeccioacuten gt2 antildeos Indistinto lt 2 antildeos
Virus en cerebro No Si Si
Incidencia 11000 11000000
Patologiacutea Inflamacioacuten
desmielinizacioacuten
Cuerpos de inclusioacuten
Cuerpos de inclusioacuten inflamacioacuten
Curso Monofaacutesico semanas Progresivo meses Progresivo antildeos
Tutoriacutea Seminario Nro 2
bull Problema 1
bull Ud comenzoacute a trabajar recientemente en el Ministerio de Salud de la Nacioacuten como meacutedico epidemioacutelogo Junto a sus colegas realizoacute un anaacutelisis retrospectivo de los datos recabados a partir de fichas de denuncia epidemioloacutegica y confeccionoacute el siguiente graacutefico
bull Discuta con su tutor queacute concluye a partir del mismo
Responda Verdadero o Falso seguacuten corresponda
bull El mayor nuacutemero de casos se observa durante los meses de invierno ya que el virus no sobrevive a temperaturas templadas o elevadas
bull Las pandemias por virus influenza pueden ser ocasionadas uacutenicamente por el geacutenero A ya que es el uacutenico que posee un genoma segmentado
bull La morbimortalidad de los adultos mayores de 60 antildeos que padecieron infeccioacuten respiratoria por virus influenza A H1N1 en el antildeo 2009 fue menor que en otros grupos etarios ya que la inmunosenescencia actuoacute como factor protector evitando el dantildeo por la respuesta inmune exacerbada
bull La erradicacioacuten del virus influenza es posible si la vacunacioacuten fuera masiva y no se limitara a grupos de riesgo
bull Cuando se produce un salto de especie no existe re asociacioacuten genoacutemica la virulencia de la infeccioacuten seraacute muy alta pero la patogenicidad de la misma seraacute limitada
Problema 2 bull La miocarditis de etiologiacutea infecciosa es una patologiacutea de extremada
gravedad Se ha comprobado que en etapas tardiacuteas de su evolucioacuten un predictor de riesgo fidedigno es el grado de fibrosis miocaacuterdica Esta uacuteltima es directamente proporcional al nivel de afectacioacuten de la contractilidad cardiaca y la disfuncioacuten ventricular
bull Existen datos recientes que ponen de manifiesto el rol protector que tienen los linfoctios Treg en procesos fibrogeacutenicos haciendo sumamente atractivo estudiar su comportamiento durante el curso de las miocarditis de origen viral
bull Con dicha finalidad se llevaron a cabo los siguientes experimentos en ratones
bull Se seleccionaron 20 ratones a los cuales se les inyecta viacutea intra
peritoneal coxsackie virus B3 (CVB3) bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica entre la semana 0 y la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les inyectoacute por viacutea intraperitoneal anti-CD25+ para simular una deplecioacuten del pool de linfocitos Treg
bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore
una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x10⁶ linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3
bull A continuacioacuten se midioacute la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una
conclusioacuten
bull De los 20 ratones originales se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x106
linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3 Una hora antes de la infeccioacuten con CVB3 se les infundioacute ademaacutes anti-IL 10 (dos veces por semana durante 4 semanas)
bull Se prosiguioacute la medicioacuten de la fibrosis miocaacuterdica desde la semana 0 a la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
Elabore junto a su tutor las conclusiones finales de este experimento iquestCoacutemo cree que se comportaraacuten los siguientes factores celulares en
el transcurso de una miocarditis viral
bull
bull Vincule los elementos de una y otra columna seguacuten considere adecuado bull Linfocitos B bull NK bull Linfocitos Citotoacutexicos bull Linfocitos T reg bull Linfocitos T helper 1 bull Linfocitos T helper 2 bull
ndash Efectores de la inmunidad celular provoca apoptosis de ceacutelulas infectadas en etapas tardiacuteas de la infeccioacuten
ndash Suprimen inflamacioacuten liberando citoquinas como IL10 ndash Producen anticuerpos especiacuteficos indispensables para lograr la eliminacioacuten viral ndash Reconocen y eliminan ceacutelulas infectadas en etapas agudas de la infeccioacuten ndash Asociados a respuesta inmune humoral ndash Asociados a respuesta inmune celular mediada por INF
Problema 3
bull En el antildeo 2009 Ud se encuentra trabajando en un hospital del Noreste Argentino y recibe en su guardia a un nintildeo de 3 antildeos de edad que presenta la siguiente sintomatologiacutea
bull Dolor abdominal signos de deshidratacioacuten grave voacutemitos fiebre y diarrea acuosa de 3 diacuteas de evolucioacuten
bull Se decide internarlo por el cuadro de deshidratacioacuten que presenta La madre reporta que recientemente el hermano mayor habiacutea padecido diarreas aunque con menor cuantiacutea
bull iquestQueacute agentes pueden estar ocasionando esta sintomatologiacutea bull iquestCuaacutel es el agente viral maacutes importante como productor de diarreas
en menores de 5 antildeos bull iquestCoacutemo se produce la transmisioacuten de esta virosis
Describa brevemente la estructura del virus
iquestCuaacuteles son los mecanismos que utilizan los rotavirus para producir dantildentildeo tisular
Figura 1
Figura 2
Figura 1 Mecanismo potencial de la patogeacutenesis e inmunidad por rotavirus (Adaptado de Angel et al Nature Reviews Microbiology 2007)
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
en el metabolismo de proteiacutenas de membrana induciendo malabsorcioacuten o diarrea osmoacutetica
bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
bull Durante la transcitosis la IgA secretoria puede actuar sobre la replicacioacuten virall
bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
Adaptado de Moss Wj The Int J Biochemistry 20041380-1385
Proliferacioacuten
anormal
Defectuosa
presentacioacuten
antigeacutenica
Citoquinas
inmuno
moduladoras
Apoptosis de
linfocitos
Perfil Th2
Infeccioacuten y deplecioacuten Transinfeccioacuten de LT
Posibles mecanismos de inmunosupresioacuten
Sarampioacuten Complicaciones neuroloacutegicas
Enfermedad Encefalomielitis aguda diseminada (ADEM)
Encefalitis con cuerpos de inclusioacuten (MIBE)
Panencefalitis esclerosante subaguda (PEES)
Hospedador Normal Inmunosuprimido Normal
Edad de Infeccioacuten gt2 antildeos Indistinto lt 2 antildeos
Virus en cerebro No Si Si
Incidencia 11000 11000000
Patologiacutea Inflamacioacuten
desmielinizacioacuten
Cuerpos de inclusioacuten
Cuerpos de inclusioacuten inflamacioacuten
Curso Monofaacutesico semanas Progresivo meses Progresivo antildeos
Tutoriacutea Seminario Nro 2
bull Problema 1
bull Ud comenzoacute a trabajar recientemente en el Ministerio de Salud de la Nacioacuten como meacutedico epidemioacutelogo Junto a sus colegas realizoacute un anaacutelisis retrospectivo de los datos recabados a partir de fichas de denuncia epidemioloacutegica y confeccionoacute el siguiente graacutefico
bull Discuta con su tutor queacute concluye a partir del mismo
Responda Verdadero o Falso seguacuten corresponda
bull El mayor nuacutemero de casos se observa durante los meses de invierno ya que el virus no sobrevive a temperaturas templadas o elevadas
bull Las pandemias por virus influenza pueden ser ocasionadas uacutenicamente por el geacutenero A ya que es el uacutenico que posee un genoma segmentado
bull La morbimortalidad de los adultos mayores de 60 antildeos que padecieron infeccioacuten respiratoria por virus influenza A H1N1 en el antildeo 2009 fue menor que en otros grupos etarios ya que la inmunosenescencia actuoacute como factor protector evitando el dantildeo por la respuesta inmune exacerbada
bull La erradicacioacuten del virus influenza es posible si la vacunacioacuten fuera masiva y no se limitara a grupos de riesgo
bull Cuando se produce un salto de especie no existe re asociacioacuten genoacutemica la virulencia de la infeccioacuten seraacute muy alta pero la patogenicidad de la misma seraacute limitada
Problema 2 bull La miocarditis de etiologiacutea infecciosa es una patologiacutea de extremada
gravedad Se ha comprobado que en etapas tardiacuteas de su evolucioacuten un predictor de riesgo fidedigno es el grado de fibrosis miocaacuterdica Esta uacuteltima es directamente proporcional al nivel de afectacioacuten de la contractilidad cardiaca y la disfuncioacuten ventricular
bull Existen datos recientes que ponen de manifiesto el rol protector que tienen los linfoctios Treg en procesos fibrogeacutenicos haciendo sumamente atractivo estudiar su comportamiento durante el curso de las miocarditis de origen viral
bull Con dicha finalidad se llevaron a cabo los siguientes experimentos en ratones
bull Se seleccionaron 20 ratones a los cuales se les inyecta viacutea intra
peritoneal coxsackie virus B3 (CVB3) bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica entre la semana 0 y la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les inyectoacute por viacutea intraperitoneal anti-CD25+ para simular una deplecioacuten del pool de linfocitos Treg
bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore
una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x10⁶ linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3
bull A continuacioacuten se midioacute la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una
conclusioacuten
bull De los 20 ratones originales se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x106
linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3 Una hora antes de la infeccioacuten con CVB3 se les infundioacute ademaacutes anti-IL 10 (dos veces por semana durante 4 semanas)
bull Se prosiguioacute la medicioacuten de la fibrosis miocaacuterdica desde la semana 0 a la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
Elabore junto a su tutor las conclusiones finales de este experimento iquestCoacutemo cree que se comportaraacuten los siguientes factores celulares en
el transcurso de una miocarditis viral
bull
bull Vincule los elementos de una y otra columna seguacuten considere adecuado bull Linfocitos B bull NK bull Linfocitos Citotoacutexicos bull Linfocitos T reg bull Linfocitos T helper 1 bull Linfocitos T helper 2 bull
ndash Efectores de la inmunidad celular provoca apoptosis de ceacutelulas infectadas en etapas tardiacuteas de la infeccioacuten
ndash Suprimen inflamacioacuten liberando citoquinas como IL10 ndash Producen anticuerpos especiacuteficos indispensables para lograr la eliminacioacuten viral ndash Reconocen y eliminan ceacutelulas infectadas en etapas agudas de la infeccioacuten ndash Asociados a respuesta inmune humoral ndash Asociados a respuesta inmune celular mediada por INF
Problema 3
bull En el antildeo 2009 Ud se encuentra trabajando en un hospital del Noreste Argentino y recibe en su guardia a un nintildeo de 3 antildeos de edad que presenta la siguiente sintomatologiacutea
bull Dolor abdominal signos de deshidratacioacuten grave voacutemitos fiebre y diarrea acuosa de 3 diacuteas de evolucioacuten
bull Se decide internarlo por el cuadro de deshidratacioacuten que presenta La madre reporta que recientemente el hermano mayor habiacutea padecido diarreas aunque con menor cuantiacutea
bull iquestQueacute agentes pueden estar ocasionando esta sintomatologiacutea bull iquestCuaacutel es el agente viral maacutes importante como productor de diarreas
en menores de 5 antildeos bull iquestCoacutemo se produce la transmisioacuten de esta virosis
Describa brevemente la estructura del virus
iquestCuaacuteles son los mecanismos que utilizan los rotavirus para producir dantildentildeo tisular
Figura 1
Figura 2
Figura 1 Mecanismo potencial de la patogeacutenesis e inmunidad por rotavirus (Adaptado de Angel et al Nature Reviews Microbiology 2007)
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
en el metabolismo de proteiacutenas de membrana induciendo malabsorcioacuten o diarrea osmoacutetica
bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
bull Durante la transcitosis la IgA secretoria puede actuar sobre la replicacioacuten virall
bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
Sarampioacuten Complicaciones neuroloacutegicas
Enfermedad Encefalomielitis aguda diseminada (ADEM)
Encefalitis con cuerpos de inclusioacuten (MIBE)
Panencefalitis esclerosante subaguda (PEES)
Hospedador Normal Inmunosuprimido Normal
Edad de Infeccioacuten gt2 antildeos Indistinto lt 2 antildeos
Virus en cerebro No Si Si
Incidencia 11000 11000000
Patologiacutea Inflamacioacuten
desmielinizacioacuten
Cuerpos de inclusioacuten
Cuerpos de inclusioacuten inflamacioacuten
Curso Monofaacutesico semanas Progresivo meses Progresivo antildeos
Tutoriacutea Seminario Nro 2
bull Problema 1
bull Ud comenzoacute a trabajar recientemente en el Ministerio de Salud de la Nacioacuten como meacutedico epidemioacutelogo Junto a sus colegas realizoacute un anaacutelisis retrospectivo de los datos recabados a partir de fichas de denuncia epidemioloacutegica y confeccionoacute el siguiente graacutefico
bull Discuta con su tutor queacute concluye a partir del mismo
Responda Verdadero o Falso seguacuten corresponda
bull El mayor nuacutemero de casos se observa durante los meses de invierno ya que el virus no sobrevive a temperaturas templadas o elevadas
bull Las pandemias por virus influenza pueden ser ocasionadas uacutenicamente por el geacutenero A ya que es el uacutenico que posee un genoma segmentado
bull La morbimortalidad de los adultos mayores de 60 antildeos que padecieron infeccioacuten respiratoria por virus influenza A H1N1 en el antildeo 2009 fue menor que en otros grupos etarios ya que la inmunosenescencia actuoacute como factor protector evitando el dantildeo por la respuesta inmune exacerbada
bull La erradicacioacuten del virus influenza es posible si la vacunacioacuten fuera masiva y no se limitara a grupos de riesgo
bull Cuando se produce un salto de especie no existe re asociacioacuten genoacutemica la virulencia de la infeccioacuten seraacute muy alta pero la patogenicidad de la misma seraacute limitada
Problema 2 bull La miocarditis de etiologiacutea infecciosa es una patologiacutea de extremada
gravedad Se ha comprobado que en etapas tardiacuteas de su evolucioacuten un predictor de riesgo fidedigno es el grado de fibrosis miocaacuterdica Esta uacuteltima es directamente proporcional al nivel de afectacioacuten de la contractilidad cardiaca y la disfuncioacuten ventricular
bull Existen datos recientes que ponen de manifiesto el rol protector que tienen los linfoctios Treg en procesos fibrogeacutenicos haciendo sumamente atractivo estudiar su comportamiento durante el curso de las miocarditis de origen viral
bull Con dicha finalidad se llevaron a cabo los siguientes experimentos en ratones
bull Se seleccionaron 20 ratones a los cuales se les inyecta viacutea intra
peritoneal coxsackie virus B3 (CVB3) bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica entre la semana 0 y la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les inyectoacute por viacutea intraperitoneal anti-CD25+ para simular una deplecioacuten del pool de linfocitos Treg
bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore
una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x10⁶ linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3
bull A continuacioacuten se midioacute la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una
conclusioacuten
bull De los 20 ratones originales se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x106
linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3 Una hora antes de la infeccioacuten con CVB3 se les infundioacute ademaacutes anti-IL 10 (dos veces por semana durante 4 semanas)
bull Se prosiguioacute la medicioacuten de la fibrosis miocaacuterdica desde la semana 0 a la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
Elabore junto a su tutor las conclusiones finales de este experimento iquestCoacutemo cree que se comportaraacuten los siguientes factores celulares en
el transcurso de una miocarditis viral
bull
bull Vincule los elementos de una y otra columna seguacuten considere adecuado bull Linfocitos B bull NK bull Linfocitos Citotoacutexicos bull Linfocitos T reg bull Linfocitos T helper 1 bull Linfocitos T helper 2 bull
ndash Efectores de la inmunidad celular provoca apoptosis de ceacutelulas infectadas en etapas tardiacuteas de la infeccioacuten
ndash Suprimen inflamacioacuten liberando citoquinas como IL10 ndash Producen anticuerpos especiacuteficos indispensables para lograr la eliminacioacuten viral ndash Reconocen y eliminan ceacutelulas infectadas en etapas agudas de la infeccioacuten ndash Asociados a respuesta inmune humoral ndash Asociados a respuesta inmune celular mediada por INF
Problema 3
bull En el antildeo 2009 Ud se encuentra trabajando en un hospital del Noreste Argentino y recibe en su guardia a un nintildeo de 3 antildeos de edad que presenta la siguiente sintomatologiacutea
bull Dolor abdominal signos de deshidratacioacuten grave voacutemitos fiebre y diarrea acuosa de 3 diacuteas de evolucioacuten
bull Se decide internarlo por el cuadro de deshidratacioacuten que presenta La madre reporta que recientemente el hermano mayor habiacutea padecido diarreas aunque con menor cuantiacutea
bull iquestQueacute agentes pueden estar ocasionando esta sintomatologiacutea bull iquestCuaacutel es el agente viral maacutes importante como productor de diarreas
en menores de 5 antildeos bull iquestCoacutemo se produce la transmisioacuten de esta virosis
Describa brevemente la estructura del virus
iquestCuaacuteles son los mecanismos que utilizan los rotavirus para producir dantildentildeo tisular
Figura 1
Figura 2
Figura 1 Mecanismo potencial de la patogeacutenesis e inmunidad por rotavirus (Adaptado de Angel et al Nature Reviews Microbiology 2007)
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
en el metabolismo de proteiacutenas de membrana induciendo malabsorcioacuten o diarrea osmoacutetica
bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
bull Durante la transcitosis la IgA secretoria puede actuar sobre la replicacioacuten virall
bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
Tutoriacutea Seminario Nro 2
bull Problema 1
bull Ud comenzoacute a trabajar recientemente en el Ministerio de Salud de la Nacioacuten como meacutedico epidemioacutelogo Junto a sus colegas realizoacute un anaacutelisis retrospectivo de los datos recabados a partir de fichas de denuncia epidemioloacutegica y confeccionoacute el siguiente graacutefico
bull Discuta con su tutor queacute concluye a partir del mismo
Responda Verdadero o Falso seguacuten corresponda
bull El mayor nuacutemero de casos se observa durante los meses de invierno ya que el virus no sobrevive a temperaturas templadas o elevadas
bull Las pandemias por virus influenza pueden ser ocasionadas uacutenicamente por el geacutenero A ya que es el uacutenico que posee un genoma segmentado
bull La morbimortalidad de los adultos mayores de 60 antildeos que padecieron infeccioacuten respiratoria por virus influenza A H1N1 en el antildeo 2009 fue menor que en otros grupos etarios ya que la inmunosenescencia actuoacute como factor protector evitando el dantildeo por la respuesta inmune exacerbada
bull La erradicacioacuten del virus influenza es posible si la vacunacioacuten fuera masiva y no se limitara a grupos de riesgo
bull Cuando se produce un salto de especie no existe re asociacioacuten genoacutemica la virulencia de la infeccioacuten seraacute muy alta pero la patogenicidad de la misma seraacute limitada
Problema 2 bull La miocarditis de etiologiacutea infecciosa es una patologiacutea de extremada
gravedad Se ha comprobado que en etapas tardiacuteas de su evolucioacuten un predictor de riesgo fidedigno es el grado de fibrosis miocaacuterdica Esta uacuteltima es directamente proporcional al nivel de afectacioacuten de la contractilidad cardiaca y la disfuncioacuten ventricular
bull Existen datos recientes que ponen de manifiesto el rol protector que tienen los linfoctios Treg en procesos fibrogeacutenicos haciendo sumamente atractivo estudiar su comportamiento durante el curso de las miocarditis de origen viral
bull Con dicha finalidad se llevaron a cabo los siguientes experimentos en ratones
bull Se seleccionaron 20 ratones a los cuales se les inyecta viacutea intra
peritoneal coxsackie virus B3 (CVB3) bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica entre la semana 0 y la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les inyectoacute por viacutea intraperitoneal anti-CD25+ para simular una deplecioacuten del pool de linfocitos Treg
bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore
una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x10⁶ linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3
bull A continuacioacuten se midioacute la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una
conclusioacuten
bull De los 20 ratones originales se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x106
linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3 Una hora antes de la infeccioacuten con CVB3 se les infundioacute ademaacutes anti-IL 10 (dos veces por semana durante 4 semanas)
bull Se prosiguioacute la medicioacuten de la fibrosis miocaacuterdica desde la semana 0 a la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
Elabore junto a su tutor las conclusiones finales de este experimento iquestCoacutemo cree que se comportaraacuten los siguientes factores celulares en
el transcurso de una miocarditis viral
bull
bull Vincule los elementos de una y otra columna seguacuten considere adecuado bull Linfocitos B bull NK bull Linfocitos Citotoacutexicos bull Linfocitos T reg bull Linfocitos T helper 1 bull Linfocitos T helper 2 bull
ndash Efectores de la inmunidad celular provoca apoptosis de ceacutelulas infectadas en etapas tardiacuteas de la infeccioacuten
ndash Suprimen inflamacioacuten liberando citoquinas como IL10 ndash Producen anticuerpos especiacuteficos indispensables para lograr la eliminacioacuten viral ndash Reconocen y eliminan ceacutelulas infectadas en etapas agudas de la infeccioacuten ndash Asociados a respuesta inmune humoral ndash Asociados a respuesta inmune celular mediada por INF
Problema 3
bull En el antildeo 2009 Ud se encuentra trabajando en un hospital del Noreste Argentino y recibe en su guardia a un nintildeo de 3 antildeos de edad que presenta la siguiente sintomatologiacutea
bull Dolor abdominal signos de deshidratacioacuten grave voacutemitos fiebre y diarrea acuosa de 3 diacuteas de evolucioacuten
bull Se decide internarlo por el cuadro de deshidratacioacuten que presenta La madre reporta que recientemente el hermano mayor habiacutea padecido diarreas aunque con menor cuantiacutea
bull iquestQueacute agentes pueden estar ocasionando esta sintomatologiacutea bull iquestCuaacutel es el agente viral maacutes importante como productor de diarreas
en menores de 5 antildeos bull iquestCoacutemo se produce la transmisioacuten de esta virosis
Describa brevemente la estructura del virus
iquestCuaacuteles son los mecanismos que utilizan los rotavirus para producir dantildentildeo tisular
Figura 1
Figura 2
Figura 1 Mecanismo potencial de la patogeacutenesis e inmunidad por rotavirus (Adaptado de Angel et al Nature Reviews Microbiology 2007)
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
en el metabolismo de proteiacutenas de membrana induciendo malabsorcioacuten o diarrea osmoacutetica
bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
bull Durante la transcitosis la IgA secretoria puede actuar sobre la replicacioacuten virall
bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
Responda Verdadero o Falso seguacuten corresponda
bull El mayor nuacutemero de casos se observa durante los meses de invierno ya que el virus no sobrevive a temperaturas templadas o elevadas
bull Las pandemias por virus influenza pueden ser ocasionadas uacutenicamente por el geacutenero A ya que es el uacutenico que posee un genoma segmentado
bull La morbimortalidad de los adultos mayores de 60 antildeos que padecieron infeccioacuten respiratoria por virus influenza A H1N1 en el antildeo 2009 fue menor que en otros grupos etarios ya que la inmunosenescencia actuoacute como factor protector evitando el dantildeo por la respuesta inmune exacerbada
bull La erradicacioacuten del virus influenza es posible si la vacunacioacuten fuera masiva y no se limitara a grupos de riesgo
bull Cuando se produce un salto de especie no existe re asociacioacuten genoacutemica la virulencia de la infeccioacuten seraacute muy alta pero la patogenicidad de la misma seraacute limitada
Problema 2 bull La miocarditis de etiologiacutea infecciosa es una patologiacutea de extremada
gravedad Se ha comprobado que en etapas tardiacuteas de su evolucioacuten un predictor de riesgo fidedigno es el grado de fibrosis miocaacuterdica Esta uacuteltima es directamente proporcional al nivel de afectacioacuten de la contractilidad cardiaca y la disfuncioacuten ventricular
bull Existen datos recientes que ponen de manifiesto el rol protector que tienen los linfoctios Treg en procesos fibrogeacutenicos haciendo sumamente atractivo estudiar su comportamiento durante el curso de las miocarditis de origen viral
bull Con dicha finalidad se llevaron a cabo los siguientes experimentos en ratones
bull Se seleccionaron 20 ratones a los cuales se les inyecta viacutea intra
peritoneal coxsackie virus B3 (CVB3) bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica entre la semana 0 y la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les inyectoacute por viacutea intraperitoneal anti-CD25+ para simular una deplecioacuten del pool de linfocitos Treg
bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore
una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x10⁶ linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3
bull A continuacioacuten se midioacute la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una
conclusioacuten
bull De los 20 ratones originales se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x106
linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3 Una hora antes de la infeccioacuten con CVB3 se les infundioacute ademaacutes anti-IL 10 (dos veces por semana durante 4 semanas)
bull Se prosiguioacute la medicioacuten de la fibrosis miocaacuterdica desde la semana 0 a la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
Elabore junto a su tutor las conclusiones finales de este experimento iquestCoacutemo cree que se comportaraacuten los siguientes factores celulares en
el transcurso de una miocarditis viral
bull
bull Vincule los elementos de una y otra columna seguacuten considere adecuado bull Linfocitos B bull NK bull Linfocitos Citotoacutexicos bull Linfocitos T reg bull Linfocitos T helper 1 bull Linfocitos T helper 2 bull
ndash Efectores de la inmunidad celular provoca apoptosis de ceacutelulas infectadas en etapas tardiacuteas de la infeccioacuten
ndash Suprimen inflamacioacuten liberando citoquinas como IL10 ndash Producen anticuerpos especiacuteficos indispensables para lograr la eliminacioacuten viral ndash Reconocen y eliminan ceacutelulas infectadas en etapas agudas de la infeccioacuten ndash Asociados a respuesta inmune humoral ndash Asociados a respuesta inmune celular mediada por INF
Problema 3
bull En el antildeo 2009 Ud se encuentra trabajando en un hospital del Noreste Argentino y recibe en su guardia a un nintildeo de 3 antildeos de edad que presenta la siguiente sintomatologiacutea
bull Dolor abdominal signos de deshidratacioacuten grave voacutemitos fiebre y diarrea acuosa de 3 diacuteas de evolucioacuten
bull Se decide internarlo por el cuadro de deshidratacioacuten que presenta La madre reporta que recientemente el hermano mayor habiacutea padecido diarreas aunque con menor cuantiacutea
bull iquestQueacute agentes pueden estar ocasionando esta sintomatologiacutea bull iquestCuaacutel es el agente viral maacutes importante como productor de diarreas
en menores de 5 antildeos bull iquestCoacutemo se produce la transmisioacuten de esta virosis
Describa brevemente la estructura del virus
iquestCuaacuteles son los mecanismos que utilizan los rotavirus para producir dantildentildeo tisular
Figura 1
Figura 2
Figura 1 Mecanismo potencial de la patogeacutenesis e inmunidad por rotavirus (Adaptado de Angel et al Nature Reviews Microbiology 2007)
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
en el metabolismo de proteiacutenas de membrana induciendo malabsorcioacuten o diarrea osmoacutetica
bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
bull Durante la transcitosis la IgA secretoria puede actuar sobre la replicacioacuten virall
bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
Problema 2 bull La miocarditis de etiologiacutea infecciosa es una patologiacutea de extremada
gravedad Se ha comprobado que en etapas tardiacuteas de su evolucioacuten un predictor de riesgo fidedigno es el grado de fibrosis miocaacuterdica Esta uacuteltima es directamente proporcional al nivel de afectacioacuten de la contractilidad cardiaca y la disfuncioacuten ventricular
bull Existen datos recientes que ponen de manifiesto el rol protector que tienen los linfoctios Treg en procesos fibrogeacutenicos haciendo sumamente atractivo estudiar su comportamiento durante el curso de las miocarditis de origen viral
bull Con dicha finalidad se llevaron a cabo los siguientes experimentos en ratones
bull Se seleccionaron 20 ratones a los cuales se les inyecta viacutea intra
peritoneal coxsackie virus B3 (CVB3) bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica entre la semana 0 y la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les inyectoacute por viacutea intraperitoneal anti-CD25+ para simular una deplecioacuten del pool de linfocitos Treg
bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore
una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x10⁶ linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3
bull A continuacioacuten se midioacute la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una
conclusioacuten
bull De los 20 ratones originales se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x106
linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3 Una hora antes de la infeccioacuten con CVB3 se les infundioacute ademaacutes anti-IL 10 (dos veces por semana durante 4 semanas)
bull Se prosiguioacute la medicioacuten de la fibrosis miocaacuterdica desde la semana 0 a la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
Elabore junto a su tutor las conclusiones finales de este experimento iquestCoacutemo cree que se comportaraacuten los siguientes factores celulares en
el transcurso de una miocarditis viral
bull
bull Vincule los elementos de una y otra columna seguacuten considere adecuado bull Linfocitos B bull NK bull Linfocitos Citotoacutexicos bull Linfocitos T reg bull Linfocitos T helper 1 bull Linfocitos T helper 2 bull
ndash Efectores de la inmunidad celular provoca apoptosis de ceacutelulas infectadas en etapas tardiacuteas de la infeccioacuten
ndash Suprimen inflamacioacuten liberando citoquinas como IL10 ndash Producen anticuerpos especiacuteficos indispensables para lograr la eliminacioacuten viral ndash Reconocen y eliminan ceacutelulas infectadas en etapas agudas de la infeccioacuten ndash Asociados a respuesta inmune humoral ndash Asociados a respuesta inmune celular mediada por INF
Problema 3
bull En el antildeo 2009 Ud se encuentra trabajando en un hospital del Noreste Argentino y recibe en su guardia a un nintildeo de 3 antildeos de edad que presenta la siguiente sintomatologiacutea
bull Dolor abdominal signos de deshidratacioacuten grave voacutemitos fiebre y diarrea acuosa de 3 diacuteas de evolucioacuten
bull Se decide internarlo por el cuadro de deshidratacioacuten que presenta La madre reporta que recientemente el hermano mayor habiacutea padecido diarreas aunque con menor cuantiacutea
bull iquestQueacute agentes pueden estar ocasionando esta sintomatologiacutea bull iquestCuaacutel es el agente viral maacutes importante como productor de diarreas
en menores de 5 antildeos bull iquestCoacutemo se produce la transmisioacuten de esta virosis
Describa brevemente la estructura del virus
iquestCuaacuteles son los mecanismos que utilizan los rotavirus para producir dantildentildeo tisular
Figura 1
Figura 2
Figura 1 Mecanismo potencial de la patogeacutenesis e inmunidad por rotavirus (Adaptado de Angel et al Nature Reviews Microbiology 2007)
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
en el metabolismo de proteiacutenas de membrana induciendo malabsorcioacuten o diarrea osmoacutetica
bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
bull Durante la transcitosis la IgA secretoria puede actuar sobre la replicacioacuten virall
bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les inyectoacute por viacutea intraperitoneal anti-CD25+ para simular una deplecioacuten del pool de linfocitos Treg
bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore
una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x10⁶ linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3
bull A continuacioacuten se midioacute la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una
conclusioacuten
bull De los 20 ratones originales se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x106
linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3 Una hora antes de la infeccioacuten con CVB3 se les infundioacute ademaacutes anti-IL 10 (dos veces por semana durante 4 semanas)
bull Se prosiguioacute la medicioacuten de la fibrosis miocaacuterdica desde la semana 0 a la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
Elabore junto a su tutor las conclusiones finales de este experimento iquestCoacutemo cree que se comportaraacuten los siguientes factores celulares en
el transcurso de una miocarditis viral
bull
bull Vincule los elementos de una y otra columna seguacuten considere adecuado bull Linfocitos B bull NK bull Linfocitos Citotoacutexicos bull Linfocitos T reg bull Linfocitos T helper 1 bull Linfocitos T helper 2 bull
ndash Efectores de la inmunidad celular provoca apoptosis de ceacutelulas infectadas en etapas tardiacuteas de la infeccioacuten
ndash Suprimen inflamacioacuten liberando citoquinas como IL10 ndash Producen anticuerpos especiacuteficos indispensables para lograr la eliminacioacuten viral ndash Reconocen y eliminan ceacutelulas infectadas en etapas agudas de la infeccioacuten ndash Asociados a respuesta inmune humoral ndash Asociados a respuesta inmune celular mediada por INF
Problema 3
bull En el antildeo 2009 Ud se encuentra trabajando en un hospital del Noreste Argentino y recibe en su guardia a un nintildeo de 3 antildeos de edad que presenta la siguiente sintomatologiacutea
bull Dolor abdominal signos de deshidratacioacuten grave voacutemitos fiebre y diarrea acuosa de 3 diacuteas de evolucioacuten
bull Se decide internarlo por el cuadro de deshidratacioacuten que presenta La madre reporta que recientemente el hermano mayor habiacutea padecido diarreas aunque con menor cuantiacutea
bull iquestQueacute agentes pueden estar ocasionando esta sintomatologiacutea bull iquestCuaacutel es el agente viral maacutes importante como productor de diarreas
en menores de 5 antildeos bull iquestCoacutemo se produce la transmisioacuten de esta virosis
Describa brevemente la estructura del virus
iquestCuaacuteles son los mecanismos que utilizan los rotavirus para producir dantildentildeo tisular
Figura 1
Figura 2
Figura 1 Mecanismo potencial de la patogeacutenesis e inmunidad por rotavirus (Adaptado de Angel et al Nature Reviews Microbiology 2007)
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
en el metabolismo de proteiacutenas de membrana induciendo malabsorcioacuten o diarrea osmoacutetica
bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
bull Durante la transcitosis la IgA secretoria puede actuar sobre la replicacioacuten virall
bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les inyectoacute por viacutea intraperitoneal anti-CD25+ para simular una deplecioacuten del pool de linfocitos Treg
bull A continuacioacuten se mide la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore
una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x10⁶ linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3
bull A continuacioacuten se midioacute la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una
conclusioacuten
bull De los 20 ratones originales se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x106
linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3 Una hora antes de la infeccioacuten con CVB3 se les infundioacute ademaacutes anti-IL 10 (dos veces por semana durante 4 semanas)
bull Se prosiguioacute la medicioacuten de la fibrosis miocaacuterdica desde la semana 0 a la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
Elabore junto a su tutor las conclusiones finales de este experimento iquestCoacutemo cree que se comportaraacuten los siguientes factores celulares en
el transcurso de una miocarditis viral
bull
bull Vincule los elementos de una y otra columna seguacuten considere adecuado bull Linfocitos B bull NK bull Linfocitos Citotoacutexicos bull Linfocitos T reg bull Linfocitos T helper 1 bull Linfocitos T helper 2 bull
ndash Efectores de la inmunidad celular provoca apoptosis de ceacutelulas infectadas en etapas tardiacuteas de la infeccioacuten
ndash Suprimen inflamacioacuten liberando citoquinas como IL10 ndash Producen anticuerpos especiacuteficos indispensables para lograr la eliminacioacuten viral ndash Reconocen y eliminan ceacutelulas infectadas en etapas agudas de la infeccioacuten ndash Asociados a respuesta inmune humoral ndash Asociados a respuesta inmune celular mediada por INF
Problema 3
bull En el antildeo 2009 Ud se encuentra trabajando en un hospital del Noreste Argentino y recibe en su guardia a un nintildeo de 3 antildeos de edad que presenta la siguiente sintomatologiacutea
bull Dolor abdominal signos de deshidratacioacuten grave voacutemitos fiebre y diarrea acuosa de 3 diacuteas de evolucioacuten
bull Se decide internarlo por el cuadro de deshidratacioacuten que presenta La madre reporta que recientemente el hermano mayor habiacutea padecido diarreas aunque con menor cuantiacutea
bull iquestQueacute agentes pueden estar ocasionando esta sintomatologiacutea bull iquestCuaacutel es el agente viral maacutes importante como productor de diarreas
en menores de 5 antildeos bull iquestCoacutemo se produce la transmisioacuten de esta virosis
Describa brevemente la estructura del virus
iquestCuaacuteles son los mecanismos que utilizan los rotavirus para producir dantildentildeo tisular
Figura 1
Figura 2
Figura 1 Mecanismo potencial de la patogeacutenesis e inmunidad por rotavirus (Adaptado de Angel et al Nature Reviews Microbiology 2007)
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
en el metabolismo de proteiacutenas de membrana induciendo malabsorcioacuten o diarrea osmoacutetica
bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
bull Durante la transcitosis la IgA secretoria puede actuar sobre la replicacioacuten virall
bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore
una conclusioacuten
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x10⁶ linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3
bull A continuacioacuten se midioacute la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una
conclusioacuten
bull De los 20 ratones originales se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x106
linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3 Una hora antes de la infeccioacuten con CVB3 se les infundioacute ademaacutes anti-IL 10 (dos veces por semana durante 4 semanas)
bull Se prosiguioacute la medicioacuten de la fibrosis miocaacuterdica desde la semana 0 a la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
Elabore junto a su tutor las conclusiones finales de este experimento iquestCoacutemo cree que se comportaraacuten los siguientes factores celulares en
el transcurso de una miocarditis viral
bull
bull Vincule los elementos de una y otra columna seguacuten considere adecuado bull Linfocitos B bull NK bull Linfocitos Citotoacutexicos bull Linfocitos T reg bull Linfocitos T helper 1 bull Linfocitos T helper 2 bull
ndash Efectores de la inmunidad celular provoca apoptosis de ceacutelulas infectadas en etapas tardiacuteas de la infeccioacuten
ndash Suprimen inflamacioacuten liberando citoquinas como IL10 ndash Producen anticuerpos especiacuteficos indispensables para lograr la eliminacioacuten viral ndash Reconocen y eliminan ceacutelulas infectadas en etapas agudas de la infeccioacuten ndash Asociados a respuesta inmune humoral ndash Asociados a respuesta inmune celular mediada por INF
Problema 3
bull En el antildeo 2009 Ud se encuentra trabajando en un hospital del Noreste Argentino y recibe en su guardia a un nintildeo de 3 antildeos de edad que presenta la siguiente sintomatologiacutea
bull Dolor abdominal signos de deshidratacioacuten grave voacutemitos fiebre y diarrea acuosa de 3 diacuteas de evolucioacuten
bull Se decide internarlo por el cuadro de deshidratacioacuten que presenta La madre reporta que recientemente el hermano mayor habiacutea padecido diarreas aunque con menor cuantiacutea
bull iquestQueacute agentes pueden estar ocasionando esta sintomatologiacutea bull iquestCuaacutel es el agente viral maacutes importante como productor de diarreas
en menores de 5 antildeos bull iquestCoacutemo se produce la transmisioacuten de esta virosis
Describa brevemente la estructura del virus
iquestCuaacuteles son los mecanismos que utilizan los rotavirus para producir dantildentildeo tisular
Figura 1
Figura 2
Figura 1 Mecanismo potencial de la patogeacutenesis e inmunidad por rotavirus (Adaptado de Angel et al Nature Reviews Microbiology 2007)
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
en el metabolismo de proteiacutenas de membrana induciendo malabsorcioacuten o diarrea osmoacutetica
bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
bull Durante la transcitosis la IgA secretoria puede actuar sobre la replicacioacuten virall
bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
bull De los 20 ratones infectados con CVB3 se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x10⁶ linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3
bull A continuacioacuten se midioacute la fibrosis miocaacuterdica
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una
conclusioacuten
bull De los 20 ratones originales se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x106
linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3 Una hora antes de la infeccioacuten con CVB3 se les infundioacute ademaacutes anti-IL 10 (dos veces por semana durante 4 semanas)
bull Se prosiguioacute la medicioacuten de la fibrosis miocaacuterdica desde la semana 0 a la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
Elabore junto a su tutor las conclusiones finales de este experimento iquestCoacutemo cree que se comportaraacuten los siguientes factores celulares en
el transcurso de una miocarditis viral
bull
bull Vincule los elementos de una y otra columna seguacuten considere adecuado bull Linfocitos B bull NK bull Linfocitos Citotoacutexicos bull Linfocitos T reg bull Linfocitos T helper 1 bull Linfocitos T helper 2 bull
ndash Efectores de la inmunidad celular provoca apoptosis de ceacutelulas infectadas en etapas tardiacuteas de la infeccioacuten
ndash Suprimen inflamacioacuten liberando citoquinas como IL10 ndash Producen anticuerpos especiacuteficos indispensables para lograr la eliminacioacuten viral ndash Reconocen y eliminan ceacutelulas infectadas en etapas agudas de la infeccioacuten ndash Asociados a respuesta inmune humoral ndash Asociados a respuesta inmune celular mediada por INF
Problema 3
bull En el antildeo 2009 Ud se encuentra trabajando en un hospital del Noreste Argentino y recibe en su guardia a un nintildeo de 3 antildeos de edad que presenta la siguiente sintomatologiacutea
bull Dolor abdominal signos de deshidratacioacuten grave voacutemitos fiebre y diarrea acuosa de 3 diacuteas de evolucioacuten
bull Se decide internarlo por el cuadro de deshidratacioacuten que presenta La madre reporta que recientemente el hermano mayor habiacutea padecido diarreas aunque con menor cuantiacutea
bull iquestQueacute agentes pueden estar ocasionando esta sintomatologiacutea bull iquestCuaacutel es el agente viral maacutes importante como productor de diarreas
en menores de 5 antildeos bull iquestCoacutemo se produce la transmisioacuten de esta virosis
Describa brevemente la estructura del virus
iquestCuaacuteles son los mecanismos que utilizan los rotavirus para producir dantildentildeo tisular
Figura 1
Figura 2
Figura 1 Mecanismo potencial de la patogeacutenesis e inmunidad por rotavirus (Adaptado de Angel et al Nature Reviews Microbiology 2007)
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
en el metabolismo de proteiacutenas de membrana induciendo malabsorcioacuten o diarrea osmoacutetica
bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
bull Durante la transcitosis la IgA secretoria puede actuar sobre la replicacioacuten virall
bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una
conclusioacuten
bull De los 20 ratones originales se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x106
linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3 Una hora antes de la infeccioacuten con CVB3 se les infundioacute ademaacutes anti-IL 10 (dos veces por semana durante 4 semanas)
bull Se prosiguioacute la medicioacuten de la fibrosis miocaacuterdica desde la semana 0 a la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
Elabore junto a su tutor las conclusiones finales de este experimento iquestCoacutemo cree que se comportaraacuten los siguientes factores celulares en
el transcurso de una miocarditis viral
bull
bull Vincule los elementos de una y otra columna seguacuten considere adecuado bull Linfocitos B bull NK bull Linfocitos Citotoacutexicos bull Linfocitos T reg bull Linfocitos T helper 1 bull Linfocitos T helper 2 bull
ndash Efectores de la inmunidad celular provoca apoptosis de ceacutelulas infectadas en etapas tardiacuteas de la infeccioacuten
ndash Suprimen inflamacioacuten liberando citoquinas como IL10 ndash Producen anticuerpos especiacuteficos indispensables para lograr la eliminacioacuten viral ndash Reconocen y eliminan ceacutelulas infectadas en etapas agudas de la infeccioacuten ndash Asociados a respuesta inmune humoral ndash Asociados a respuesta inmune celular mediada por INF
Problema 3
bull En el antildeo 2009 Ud se encuentra trabajando en un hospital del Noreste Argentino y recibe en su guardia a un nintildeo de 3 antildeos de edad que presenta la siguiente sintomatologiacutea
bull Dolor abdominal signos de deshidratacioacuten grave voacutemitos fiebre y diarrea acuosa de 3 diacuteas de evolucioacuten
bull Se decide internarlo por el cuadro de deshidratacioacuten que presenta La madre reporta que recientemente el hermano mayor habiacutea padecido diarreas aunque con menor cuantiacutea
bull iquestQueacute agentes pueden estar ocasionando esta sintomatologiacutea bull iquestCuaacutel es el agente viral maacutes importante como productor de diarreas
en menores de 5 antildeos bull iquestCoacutemo se produce la transmisioacuten de esta virosis
Describa brevemente la estructura del virus
iquestCuaacuteles son los mecanismos que utilizan los rotavirus para producir dantildentildeo tisular
Figura 1
Figura 2
Figura 1 Mecanismo potencial de la patogeacutenesis e inmunidad por rotavirus (Adaptado de Angel et al Nature Reviews Microbiology 2007)
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
en el metabolismo de proteiacutenas de membrana induciendo malabsorcioacuten o diarrea osmoacutetica
bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
bull Durante la transcitosis la IgA secretoria puede actuar sobre la replicacioacuten virall
bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
bull De los 20 ratones originales se seleccionaron 5 a los cuales se les transfirieron 1x106
linfocitos Treg un diacutea posterior a la infeccioacuten con CVB3 Una hora antes de la infeccioacuten con CVB3 se les infundioacute ademaacutes anti-IL 10 (dos veces por semana durante 4 semanas)
bull Se prosiguioacute la medicioacuten de la fibrosis miocaacuterdica desde la semana 0 a la 4
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
Elabore junto a su tutor las conclusiones finales de este experimento iquestCoacutemo cree que se comportaraacuten los siguientes factores celulares en
el transcurso de una miocarditis viral
bull
bull Vincule los elementos de una y otra columna seguacuten considere adecuado bull Linfocitos B bull NK bull Linfocitos Citotoacutexicos bull Linfocitos T reg bull Linfocitos T helper 1 bull Linfocitos T helper 2 bull
ndash Efectores de la inmunidad celular provoca apoptosis de ceacutelulas infectadas en etapas tardiacuteas de la infeccioacuten
ndash Suprimen inflamacioacuten liberando citoquinas como IL10 ndash Producen anticuerpos especiacuteficos indispensables para lograr la eliminacioacuten viral ndash Reconocen y eliminan ceacutelulas infectadas en etapas agudas de la infeccioacuten ndash Asociados a respuesta inmune humoral ndash Asociados a respuesta inmune celular mediada por INF
Problema 3
bull En el antildeo 2009 Ud se encuentra trabajando en un hospital del Noreste Argentino y recibe en su guardia a un nintildeo de 3 antildeos de edad que presenta la siguiente sintomatologiacutea
bull Dolor abdominal signos de deshidratacioacuten grave voacutemitos fiebre y diarrea acuosa de 3 diacuteas de evolucioacuten
bull Se decide internarlo por el cuadro de deshidratacioacuten que presenta La madre reporta que recientemente el hermano mayor habiacutea padecido diarreas aunque con menor cuantiacutea
bull iquestQueacute agentes pueden estar ocasionando esta sintomatologiacutea bull iquestCuaacutel es el agente viral maacutes importante como productor de diarreas
en menores de 5 antildeos bull iquestCoacutemo se produce la transmisioacuten de esta virosis
Describa brevemente la estructura del virus
iquestCuaacuteles son los mecanismos que utilizan los rotavirus para producir dantildentildeo tisular
Figura 1
Figura 2
Figura 1 Mecanismo potencial de la patogeacutenesis e inmunidad por rotavirus (Adaptado de Angel et al Nature Reviews Microbiology 2007)
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
en el metabolismo de proteiacutenas de membrana induciendo malabsorcioacuten o diarrea osmoacutetica
bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
bull Durante la transcitosis la IgA secretoria puede actuar sobre la replicacioacuten virall
bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
Discuta los graacuteficos con su tutor y elabore una conclusioacuten
Elabore junto a su tutor las conclusiones finales de este experimento iquestCoacutemo cree que se comportaraacuten los siguientes factores celulares en
el transcurso de una miocarditis viral
bull
bull Vincule los elementos de una y otra columna seguacuten considere adecuado bull Linfocitos B bull NK bull Linfocitos Citotoacutexicos bull Linfocitos T reg bull Linfocitos T helper 1 bull Linfocitos T helper 2 bull
ndash Efectores de la inmunidad celular provoca apoptosis de ceacutelulas infectadas en etapas tardiacuteas de la infeccioacuten
ndash Suprimen inflamacioacuten liberando citoquinas como IL10 ndash Producen anticuerpos especiacuteficos indispensables para lograr la eliminacioacuten viral ndash Reconocen y eliminan ceacutelulas infectadas en etapas agudas de la infeccioacuten ndash Asociados a respuesta inmune humoral ndash Asociados a respuesta inmune celular mediada por INF
Problema 3
bull En el antildeo 2009 Ud se encuentra trabajando en un hospital del Noreste Argentino y recibe en su guardia a un nintildeo de 3 antildeos de edad que presenta la siguiente sintomatologiacutea
bull Dolor abdominal signos de deshidratacioacuten grave voacutemitos fiebre y diarrea acuosa de 3 diacuteas de evolucioacuten
bull Se decide internarlo por el cuadro de deshidratacioacuten que presenta La madre reporta que recientemente el hermano mayor habiacutea padecido diarreas aunque con menor cuantiacutea
bull iquestQueacute agentes pueden estar ocasionando esta sintomatologiacutea bull iquestCuaacutel es el agente viral maacutes importante como productor de diarreas
en menores de 5 antildeos bull iquestCoacutemo se produce la transmisioacuten de esta virosis
Describa brevemente la estructura del virus
iquestCuaacuteles son los mecanismos que utilizan los rotavirus para producir dantildentildeo tisular
Figura 1
Figura 2
Figura 1 Mecanismo potencial de la patogeacutenesis e inmunidad por rotavirus (Adaptado de Angel et al Nature Reviews Microbiology 2007)
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
en el metabolismo de proteiacutenas de membrana induciendo malabsorcioacuten o diarrea osmoacutetica
bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
bull Durante la transcitosis la IgA secretoria puede actuar sobre la replicacioacuten virall
bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
Elabore junto a su tutor las conclusiones finales de este experimento iquestCoacutemo cree que se comportaraacuten los siguientes factores celulares en
el transcurso de una miocarditis viral
bull
bull Vincule los elementos de una y otra columna seguacuten considere adecuado bull Linfocitos B bull NK bull Linfocitos Citotoacutexicos bull Linfocitos T reg bull Linfocitos T helper 1 bull Linfocitos T helper 2 bull
ndash Efectores de la inmunidad celular provoca apoptosis de ceacutelulas infectadas en etapas tardiacuteas de la infeccioacuten
ndash Suprimen inflamacioacuten liberando citoquinas como IL10 ndash Producen anticuerpos especiacuteficos indispensables para lograr la eliminacioacuten viral ndash Reconocen y eliminan ceacutelulas infectadas en etapas agudas de la infeccioacuten ndash Asociados a respuesta inmune humoral ndash Asociados a respuesta inmune celular mediada por INF
Problema 3
bull En el antildeo 2009 Ud se encuentra trabajando en un hospital del Noreste Argentino y recibe en su guardia a un nintildeo de 3 antildeos de edad que presenta la siguiente sintomatologiacutea
bull Dolor abdominal signos de deshidratacioacuten grave voacutemitos fiebre y diarrea acuosa de 3 diacuteas de evolucioacuten
bull Se decide internarlo por el cuadro de deshidratacioacuten que presenta La madre reporta que recientemente el hermano mayor habiacutea padecido diarreas aunque con menor cuantiacutea
bull iquestQueacute agentes pueden estar ocasionando esta sintomatologiacutea bull iquestCuaacutel es el agente viral maacutes importante como productor de diarreas
en menores de 5 antildeos bull iquestCoacutemo se produce la transmisioacuten de esta virosis
Describa brevemente la estructura del virus
iquestCuaacuteles son los mecanismos que utilizan los rotavirus para producir dantildentildeo tisular
Figura 1
Figura 2
Figura 1 Mecanismo potencial de la patogeacutenesis e inmunidad por rotavirus (Adaptado de Angel et al Nature Reviews Microbiology 2007)
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
en el metabolismo de proteiacutenas de membrana induciendo malabsorcioacuten o diarrea osmoacutetica
bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
bull Durante la transcitosis la IgA secretoria puede actuar sobre la replicacioacuten virall
bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
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Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
Problema 3
bull En el antildeo 2009 Ud se encuentra trabajando en un hospital del Noreste Argentino y recibe en su guardia a un nintildeo de 3 antildeos de edad que presenta la siguiente sintomatologiacutea
bull Dolor abdominal signos de deshidratacioacuten grave voacutemitos fiebre y diarrea acuosa de 3 diacuteas de evolucioacuten
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bull iquestQueacute agentes pueden estar ocasionando esta sintomatologiacutea bull iquestCuaacutel es el agente viral maacutes importante como productor de diarreas
en menores de 5 antildeos bull iquestCoacutemo se produce la transmisioacuten de esta virosis
Describa brevemente la estructura del virus
iquestCuaacuteles son los mecanismos que utilizan los rotavirus para producir dantildentildeo tisular
Figura 1
Figura 2
Figura 1 Mecanismo potencial de la patogeacutenesis e inmunidad por rotavirus (Adaptado de Angel et al Nature Reviews Microbiology 2007)
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
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bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
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bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
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iquestCuaacuteles son los mecanismos que utilizan los rotavirus para producir dantildentildeo tisular
Figura 1
Figura 2
Figura 1 Mecanismo potencial de la patogeacutenesis e inmunidad por rotavirus (Adaptado de Angel et al Nature Reviews Microbiology 2007)
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
en el metabolismo de proteiacutenas de membrana induciendo malabsorcioacuten o diarrea osmoacutetica
bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
bull Durante la transcitosis la IgA secretoria puede actuar sobre la replicacioacuten virall
bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
Figura 2
Figura 1 Mecanismo potencial de la patogeacutenesis e inmunidad por rotavirus (Adaptado de Angel et al Nature Reviews Microbiology 2007)
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
en el metabolismo de proteiacutenas de membrana induciendo malabsorcioacuten o diarrea osmoacutetica
bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
bull Durante la transcitosis la IgA secretoria puede actuar sobre la replicacioacuten virall
bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
En base a la figura 2 indique V o F
bull bull La replicacioacuten del virus dentro de los enterocitos causa alteracioacuten
en el metabolismo de proteiacutenas de membrana induciendo malabsorcioacuten o diarrea osmoacutetica
bull Los rotavirus disminuyen la concentracioacuten intracelular de calcio lo que disrumpe el citoesqueleto y las uniones estrechas aumentando la permeabilidad paracelular
bull Durante la transcitosis la IgA secretoria puede actuar sobre la replicacioacuten virall
bull La proteiacutena no estructural NSP4 actuacutea como toxina sobre enterocitos induciendo diarrea pero soacutelo tiene efecto sobre estas ceacutelulas
bull El estiacutemulo del virus sobre el SN Enteacuterico induce diarrea secretoria y disminuye la motilidad intestinal
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
bull Dada la magnitud de la virucopria durante las deposiciones es posible visualizar la caracteriacutestica segmentacioacuten del aacutecido nucleico viral al extraer el genoma resolverlo en un gel de poliacrilamida y tentildeirlo con bromuro de etidio (figura 3)
bull iquestCoacutemo se denomina al patroacuten caracteriacutestico obtenido mediante esta teacutecnica
bull iquestQueacute informacioacuten proporciona
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
Figura 3 A Gel de poliacrilamida evidenciando los 11 segmentos del
genoma viral de los rotavirus B Relacioacuten entre segmentos de RNA y proteiacutenas de rotavirus
A B
