Metabolismo intermediario (bloque II de Bioquímica Universitaria)

Resumen segundo bloque

Autor: Maestro en CienciasBioquímicas Genaro Matus Ortega

Autor: Maestro en Ciencias Bioquímicas Genaro Matus Ortega. Asesor del grupo GUTE: www.gute.com.mxvisíta

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El Metabolismo

•• MetabolismoMetabolismo meta (global o mitad)y bolia (cambio o transformación),es el conjunto global de reaccionesquímicas que ocurren en un ser vivo

☞ Comprende todas las reaccionesquímicas que ocurren a nivel celulary organísmico, y que involucradascon el almacenamiento y lageneración de la energía.

• Engloba todas aquellas reaccionesimplicadas en la utilización de esaenergía para la biosíntesis.

Tres familias de moléculasenergéticas: a) Fosforiladas y b)Transportadores de e- y c)metabolitos encrucijada.


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El Metabolismo• Algunos autores (Lehninnger) definen las reacciones del metabolismo intermediario

como aquellas que: “no implican un molde de ácido nucleico, pues la informaciónnecesaria para especificar cada reacciónestá incluida en la estructura de la enzima”que cataliza cada reacción.


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Cata = oxidación; Ana = reducción


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Niveles de complejidad en el metabolismo


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El Metabolismo


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Un resumen de diferencias


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Funciones de los carbohidratos

• Los azúcares pueden desempeñar varias funciones:

• Como almacenes de energía,

• Como intermediarios metabólicos.

• Como parte de la estructura de los ácidos nucleicos.

• Como sillar o elemento estructural de las paredes celulares de bacterias,de plantas y del exoesqueleto de los insectos.

• Como moléculas de reconocimiento intercelular

• Como envolturas aniónicas altamente polares (glucocalix de las bacterias yla membrana plasmática de los hematíes).


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Funciones de los carbohidratos

• La degradación de los monosacáridos proporciona la mayor parte de la energíametabólica en todos los seres vivos.

• Los oligosacáridos están constituidos por unas pocas unidades de monosacáridos unidoscovalentemente. Están asociados con proteínas (glicoproteínas) ó lípidos (glicolípidos),con los que ejercen funciones estructurales y reguladoras.

• Los polisacáridos están formados por muchas unidades de monosacáridos unidoscovalentemente, cuyas masas moleculares oscilan en varios millones de daltones.

• Desempeñan funciones estructurales indispensables en todos los organismos (más notablesen las plantas y los insectos), además de ser reservas energéticas importantes (almidón yglucógeno).


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Definición química de los sacáridos

• Químicamente los azúcares son polialcoholes en los que uno de los gruposalcohólicos se ha oxidado a un grupo funcional carbonilo.

• Si dicho grupo funcional es un aldehído, los monosacáridos se llaman aldosas.

• Si el grupo funcional carbonilo es una cetona, los glúcidos se llaman cetosas.

• Ambos isómeros tienen la fórmula general (CH2O)n.

Ubica y define centros quirales, asimétricos o enantioméricos con base en Fisher.


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Furanos y piranos


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Disacáridos• Una vez formados los monosacáridos cíclicos (que tienen la formula general C6H12O6), estos

pueden reaccionar originando disacáridos anoméricos:

Los enlaces más abundantes en el planeta son los (1-4).Extremos reductores: carbonos anoméricos (provenientes del grupo COH) que pueden dar H.


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Glicación de proteínas


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Proteínas glicosiladas en sangre• Un aumento de los niveles de

glucosa mantenido en el tiempoproduce la glicación no enzimáticade proteínas circulantes.

• En esto está basado ladeterminación de Hb glicosiladacomo medida de control deltratamiento en el diabético,fenómeno que también afecta a lasapoproteínas de las lipoproteínas.

La Hb-glicada refleja la glucemia entiempos largos (6 a 8 semanas previas ala toma de la muestra).

•La Hb-glicada permite diferenciar unproceso agudo que cursa con hiperglucemia,una hiperglucemia transitoria secundaria alestrés y una diabetes mellitus.

•Hb vida promedio = 120 días. Síntesis de900 trillones de Hb por segundo.


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Fructosaminas (glicosilación no enzimática)

• Fructosaminas: nombre genérico dado a todas lasproteínas glicosiladas .

• Se forman por enlace covalente de la glucosa conresiduos K de proteínas de la sangre (principalmentealbúmina por ser más abundante) dando lugar abases de Schiff que en una segunda etapa sontransformadas irreversiblemente en cetoaminas(fructosaminas).

• Las fructosaminas permanecen en sangre comomemoria glicémica.

• Representan un índice promedio de las fluctuacionesde la concentración de glucosa 2 a 3 semanasprevias a la realización del análisis, que coincidirácon la vida media de las proteínas en circulaciónhasta ser metabolizadas.


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Glicosilación proteica no enzimática

• Glicación: condensación de un COH COde un azúcar reductor y un NH2 terminalo de lisina, que da una base de Schiffy deriva en una cetoamina estable(producto de Amadori o fructosamina).

• Las fructosaminas pueden condensarseentre si para formar AGE (AdvancedGlycation End products).

• La glicación depende solo de los niveles deglucosa en líquidos corporales y del tiempo decontacto.

• Los productos de Amadori sirven paramedir glucosa sanguínea en periodoscortos (2 semanas).

Proteína

NH H

H-C-OH

OC

H

HO-C-H

H-C-OH

H-C-OH

CH2-OHGlucosa Base de Schiff

CH2-OH

H-C-OH

H-C-OH

HO-C-H

H-C

H-C-OH

N

Proteína Proteína

N-H

H-C-H

HO-C-H

H-C-OH

H-C-OH

CH2-OH

Producto de Amadori

(Cetoamina)

O

Proteína

N

N O

O

O

Proteína

Productos de glicación

avanzada(AGE)

H-C-


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Glucógeno hepático

Sin embargo, la concentración de glucosa sanguínea permanece constante.


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Regulación de la glucemia


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La importancia de la glucosa1. Es la forma principal en la que los glúcidos que provienen del tracto intestinal son

presentados al resto de las células corporales.

2. La glucosa es el único combustible utilizado en proporciones apreciables por elcerebro.

3. El cerebro humano utiliza diariamente 120 gramos de glucosa diarios parasatisfacer sus necesidades de ATP.

4. A partir de 12 hrs. de ayuno comienza el consumo de cuerpos cetónicos comofuente de energía para el cerebro. A las 16 hrs el consumo es evidente.

5. El metabolismo defectuoso de la glucosa es causal de dos enfermedades muyimportantes: la obesidad y la diabetes, las cuales contribuyen al desarrollo deproblemas médicos como la arterosclerosis, la hipertensión, algunasenfermedades de los vasos capilares, enfermedades del riñón y la ceguera.

6. La Km de la hexocinasa por la glucosa es baja (0.1-0.5 mM) por la glucosa encomparación con otros azúcares (manosa 1 mM, galactosa 5 mM, fructosa 10 mM)


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El consumo de glucosa


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Regulación de la glucemia


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Analiza el consumo de glucosa


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Visión globalde la digestión


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Para este bloque ANOTA los rojosRegión Secreción Composición Cantidad (l) pH

Cavidad bucal Saliva --amilasa salival,amilasa salival,toxinas antibacteriales,enzimas proteolíticas,

bicarbonato.

1-2 6.5-6.9

Primer tratamiento catabólico (destrucción mecánica) de los alimentos para la formación del bolo.

Esófago No hay secreciones pero si movimientos peristálticos locales mediados por presoreceptores quepermiten la translocación y tratamiento mecánico del bolo.

Cardis Parte inferior del esófago o “boca” del estómago que se abre por mov. peristalt.Estómago Jugo gástrico Pepsinógeno, HCl 1-3 1.5

El pH bajo del estómago permite al mismo tiempo de degradación química de los alimentos la“activación” de los zimógenos (proteínas precursoras) como la pepsina que ayudan en la degradaciónproteica. (los refrescos poseen un pH~ 2)

Páncreas Jugo pancreático Tripsinógeno, quimiotripsinógeno,carboxi y aminopeptidasas,

lipasa, amilasa, maltasaamilasa, maltasa, nucleasa ybicarbonato

1 7.8

Vesícula Biliar Bilis(amarillo huevo-verde bandera)

Grasas, ácidos grasos, sales, pigmentosbiliares y Colesterol.

0.1 7-8

Estómago medioo intestino

delgado

Sucus entéricus Enterocinasas, carboxi yaminopeptidasas, elastasa,

--amilasa pancreamilasa pancreáática,tica,maltasa, lactasa, sacarasa,maltasa, lactasa, sacarasa, lipasa,

nucleasa.

0.1 7-8

El estómago medio de los vertebrados está formado por tres regiones claramente reconocibles:

a)a)DuodenoDuodeno(*): donde hay secreción de moco y ocurre el 70% de la absorción de los nutrientes.b)Yeyuno: donde ocurre secreción de fluidos y absorción de los alimentos.c)Íleo: únicamente absorción de nutrientes previamente digeridos.


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Resumen:Glucógeno Homoglucano de reserva en mamíferos. Está estructurado por

enlaces 1-4 (maltósa) y cada 8-12 azúcares enlaces 1-6(isomaltosa). Su metabolismo se regula hormonalmente.

Glucogénesis Glucogenólisis

Fosfoglucomutasa(Glu-6-P →Glu-1-P)

Glucógeno pirofosforilasa(UTP + Glu-1-P → UDP-Glu-1-P + PPi

Enlace (1-4) GlucGlucóógeno sintasageno sintasa(UDP-Glu-1-P + glucógeno → Glucógenon+1 + UDP)

GlucGlucóógeno fosforilasageno fosforilasaGlucógeno + Pi →Glucógeno n-1 + Glu-1-P

Enlace (1-6) Enzima ramificanteAmilo (1-4 →1-6) transferasa

Enzima desramificanteAmilo (1-6) glucosidasa

Fosfoglucomutasa(Glu-1-P→Glu-6-P)

Glu-6-P → Glucólisis


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La Glucogénesis• La síntesis del glucógeno implica tres reacciones:

1) La formación de la glucosa-1-fosfato a partir del metabolito intermediarioglucosa-6-fosfato. Esta acción es catalizada por la fosfoglucomutasa.


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2) la activación de la glucosa-1-P

El sentido de la reacción está desviado por la degradación del pirofosfato:


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La glucosa activada debe unirse al glucógeno

3) La síntesis del glucógeno a partir de laUDP-glucosa.

Este paso requiere dos enzimas:

• La glucógeno sintasa que cataliza latransferencia del grupo glucosilo de laUDP-glucosa a los extremos noreductores del glucógeno.

• La amilo--(1-4 →1-6) transferasa(enzima ramificante, glucosil--1transferasa) que crea los enlaces (1-6) para las ramificaciones delglucógeno e incrementa la solubilidady densidad del glucógeno.


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La Glucogenólisis• La degradación del glucógeno requiere dos reacciones:

1. Rompimiento de enlaces (1-4). La eliminación de la glucosa de los extremosno reductores del glucógeno.

Utilizando fosfato inorgánico (Pi) la glucógeno fosforilasa rompe los enlaces (1-4) de las ramificacionesexternas del glucógeno para formar glucosa-1-fosfato.

Esta enzima se detiene cuando llega a cuatro residuos de glucosa cercanos a un punto de ramificación.

La fosfoglucomutasa generaría glucosa-6-P y la glucosa-6-fosfatasa (ausente en músculo) glucosa libre.


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Con la fosforilasa sola, el glucógeno se degrada hasta cierto límite. Los enlacesglucosídicos 1,6 en los puntos de ramificación se hidrolizan por la 1,6 glucosidasa oenzima desramificante con la ayuda de una actividad de transferasa.

Centro

Fosforilasa libera 8 residuos deglucosa 1P (amarillos)

Centro

La Glucogenólisis


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La Glucogenólisis

2. Ruptura de los enlaces (1-6).

La hidrólisis de los enlaces glucosídicos (1-6) en los puntos de ramificacióndel glucógeno es posible mediante laacción de la enzima amilo- (1-6)-glucosidasa (enzima desramificante).

• La enzima desramificante elimina lospuntos de ramificación en dos pasos:

– Transfiere los tres residuos de glucosa másexternos de los cuatro unidos al punto deramificación a un extremo no reductor cercano.

– Elimina el único residuo de glucosa unido en cadapunto de ramificación generando glucosa libre.


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Regulación de la síntesis y degradación de glucógeno

ADPADP↑↑

ATPATP↑↑

Sintasa Fosforilasa

Fosforilasa

P P

Sintasa

☞Ambas enzimas son susceptibles de ser fosforiladas en residuos de serina por laenzima PKAque se activa por cAMP.


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Regulación

Sintasa Fosforilasa

Fosforilasa

P P

SintasaSintasa-Independiente (I)Activa (a)

Sintasa- PDependiente (D)Inactiva (b)

Fosforilasa-inactiva (b)

Fosforilasa-Pactiva (a)

¿importa la nomenclatura a = activa; b = inactiva?


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Control hormonalHormona: Sitio de secreción Acción:

Insulina Células pancreáticas Inhibe a la Adenilato ciclasa (menos AMPc).A través del receptor de tirocina-cinasaprovoca la exposición de receptores GLUT4.

Glucagon Células pancreáticas(islotes de Langherhans)

Hormona peptídica (27 aa) que activa laAdenilato Ciclasa (más AMPc) en hígado.

Epinefrina médula suprarenal A través del receptor adrenérgico activa laAdenilato ciclasa en hígado y músculo.

Cortisol Corteza suprarrenal Favorece la gluconeogénesis y proteólisis.Inhibe el consumo de glucógeno periférico.

Acetilcolina Terminacionessinápticas en músculo

En músculo provoca la liberación de Ca+2

provocando la glucogenólisis e impidiendo lagluconeogénesis.

Tiroxina (T4) Tiroides Promueve la proteólisis celular y el consumode O2.


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El glucagon y la adrenalina ()


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La acetilcolina


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Enfermedades del metabolismo del glucógeno


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La Glucólisis• Esta ruta es importante porque:

1) Fue la Primera ruta metabólica que se llegó aconocer con detalle.

2) Se trata de una Ruta Universal.

3) La Regulación de la Glucólisis se conoce condetalle, y desempeña un papel metabólicocentral en la generación de la energía y deintermediarios metabólicos para otras rutas.

4) Es uno de los caminos más transitados delmapa de carreteras metabólicas.

5) Aunque las células pueden metabolizar diversashexosas, la glucosa es el principal combustiblehidrocarbonado para la mayoría de ellas.


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Relevancia de la glucólisis6) Algunos tejidos animales como el cerebro,

utilizan la glucosa normalmente como únicafuente energética.

7) Los eritrocitos carecen de mitocondrias, laspierden durante el proceso de maduración, conlo cual disponen de mayor espacio para lahemoglobina y el transporte de oxígeno(normalmente hay 5 mM de glucosa libre en lasangre).

8) La córnea, cristalino y ciertas regiones de laretina carecen de mitocondrias (de tener

mitocondrias no serían tejidos translúcidos) y dependenpor completo de la glucólisis.

9) La médula renal, los testículos, los leucocitos ylas fibras musculares blancas son casitotalmente dependientes de la glucólisis comofuente de ATP (tienen pocas mitocondrias).


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Resumen:

Glucólisis

Características: Vía anaerobia10 reacciones catabólicas y oxidativas para romper unamolécula de glucosa, generar 2 piruvatos. 2 H2O y 2 NADH.

Sustratos: Glucosa (HK), 2 ATP (HK, PFK1), 2 NAD+(G3PDH), 2Pi (G3PDH).

Productos: 2 piruvatos (PK), 4 ATP (2PK, 2PGK), 2NADH (G3PDH), 2 H2O (enolasa).

Enzimasreguladoras:

Control alosteérico:PFK1: AMP y F26BP vsATP, citrato y H+.PK: F1,6BP vsATP, Ala yac grasos de cadena larga.Inhibición por producto:HK: G6P.

Otrosinhibidores:

ICOCH3 (yodoacetato) y AsO4 (arseniato) inhiben la G3PDH, pues separecen estructuralmente al Pi (PO4).fFuoruro (F-) inhibe a la Enolasa y se acumula glicerato-2-fosfato


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La glucólisis


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• Activador alostérico de la PFK1Fructosa-2,6-bisfosfato.

• Inhibidor alostérico ATP.

• Dos estados de la enzima:

• EstadoT afafíínn por el sustrato.

• EstadoR (menos afín por el sustrato)

Control alostéricoControl alostérico


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Control de la PK

• Activadores: fructosa-1,6-bisfosfato yAMP

• La fructosa-1,6-bisfosfato realiza unaActivaciónAnterógrada, que garantiza completarla glucólisis.

• Inhibidores:

• La Acetil-Coenzima A (acetil-CoA), ATP,Alanina y ácidos grasos de cadena larga.

• La Ac-CoA es el principal producto de la oxidaciónde los ácidos grasos. Esta inhibición permite a lacélula reducir el flujo glucolítico cuando sedispone de una cantidad abundante de sustratosprocedentes de la degradación de grasas.

Isoenzimas:En mamíferos hay dos variantes:

La forma L o Hepática, que es activada porfructosa-1,6-bisfofato y PEP.La forma M o Muscular no activada por lafructosa-1,6-bisfofato pero inhibida porPhe.


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Deficiencias Genética de la PK

• La acumulación de PEP da lugar a unaconcentración excesiva de otrosintermediarios de la glucólisis en lasangre.

• Entre ellos destaca la acumulación del2,3-bisfosfoglicerato, que es uninhibidor alostérico de la unión deoxígeno a la hemoglobina.

• Esta acumulación conduce a undeterioro de la captación de oxígenoen los pulmones y del transporte delmismo a través del torrente sanguíneo,hasta los tejidos.


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Control de la HK y la Glucocinasa


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Metabolismo de otras hexosas

HígadoHígado

* Músculo,Adipocito,

Riñón

* Músculo,Adipocito,

Riñón

*


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La gluconeogénesis• La gluconeogénesis se define como

la formación de moléculas deglucosa “nuevas” a partir deprecursores que no son azúcares.

• Se produce principalmente en elhígado a partir de precursores comoel lactacto, el piruvato, y-cetoácidos (moléculas cetónicas quederivan de los aminoácidos).

• Solo en condiciones (como laacidosis metabólica e inanición) elriñón puede producir azúcar denovo.

ojo


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Resumen:Gluconeogénesis

Características: Es una vía anabólica para síntesis de “novo” de glucosa, es predominanteen inanición y acidosis metabólica (-cetoácidos) en hígado.Comprende las mismas reacciones de la glucólisis excepto en los 3 pasosde control enzimático (PFK, PK y HK).

Sustratos: 2 Piruvato: Formas interconvertibles (Lactato-Cori, eritrocito), Ala(músculo) y todos los aminoácidos gluconeogénicos (convergen en ciclode Krebs o en piruvato). Sólo se excluye LK.6 moléculas trifosfatadas: 2 ATP, 2 CO2 (piruvato carboxilasa), 2 GTP (PEPcarboxicinasa), 2ATP (PGK).2 H2O: Fosfatasas F1,6Bpasa y HK.

Productos: 1 Glucosa.

Enzimasreguladoras

☞Fructosa-1,6-bisfosfatasa:ATP, fructosa-2,6-bisfosfato vsAMP.☞Piruvato carboxilasa mitocondrial:ATP, acetilCoA vsADP (RequiereBiotina).☞PEP carboxicinasa: Requiere GTP.

OJO:La glucosa-6-fosfatasasolo se encuentra en el hígado y en los riñones.


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Gluconeogénesis

La PFK-2 ejerce control sobreambas vías.

Fosforilada es inactiva.

No produce F2,6BPSe impulsa la gluconeogénesis

Sin fosforilar es activa.

Produce F2,6BPSe potencia la glucólisis.

La PFK-2 ejerce control sobreambas vías.

Fosforilada es inactiva.

No produce F2,6BPSe impulsa la gluconeogénesis

Sin fosforilar es activa.

Produce F2,6BPSe potencia la glucólisis.


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¿Complicada la gluconeogénesis? Na… sólo cambia un paso


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PFK2PFK2-P


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Regulación de la PFK-2 por glucagon

1) Glucagon genera AMPc,2) Se activa la PKA que inhibe a la PFK2 (no hay F-2,6-BP).3) Ante la ausencia de F-2,6-BP Se activa la gluconeogénesis e inhibe la glucólisis.


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Resumen:La vía de las pentosas de fostato (fosfogluconato)

Características: La vía del fosfogluconato también se conoce como la ruta de laspentosas de fosfato. Es una vía de derivación de las hexosasmonofosfato.Esta ruta es muy activa en tejidos como el hígado, la glándulamamaria, la corteza suprarenal, los testículos y el tejidoadiposo.Es una vía metabólica alternativa para la oxidación de laglucosa-6-P que no genera ATP.

Sustratos: 1 Glucosa-6-P, 12 NADP, 7H2O.

Productos: 6 CO2, 12 NADPH e intermediarios como ribosa-5-fosfato.

Enzimasreguladoras:

G6PDH: GSSG vsNADPH (oxidativa)(no oxidativa) transcetolasa TTPtransaldolasa (3C).

Típicamente el NADPH se utiliza en la síntesis de ácidos grasos(bloque III), por lo que es fundamental para el mantenimientode la estructura celular (integridad de la membrana plasmática).


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Fase oxidativa

Eventos:

Formación de una pentosa monofosfatada, Descarboxilación del azúcar y Formación de NADPH.

La deficiencia de la glucosa-6-Pdeshidrogenasa en eritrocitos provocaanemia hemolítica.


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Balance totalBalance total: 1 Glucosa1 Glucosa--66--P + 12 NADPH + 7HP + 12 NADPH + 7H22OO ⇋⇋ 6 CO6 CO22 + 12 NADPH + 12 H+ 12 NADPH + 12 H++

Eventos:

Interconversiones depentosas monofosfatadaspara generar intermediariosmetabólicos.

Fase no oxidativa

TPPTPP


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El ciclo del fosfogluconato


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Destinos del piruvato

• Dependen del estadodeoxidaciónde cada célula y del estadometabólico (CEDA) de cada tejido:

1. Reducción. Lactato. Consumo deNADH.

2. Descarboxilación Oxidativa. Acetil-CoA. Dependiente de TPP, Lipoato,FAD, NAD.

3. Descarboxilación alcohólica. Etanol.Consumo de NADH y dependiente deTPP.

4. Carboxilación. Oxaloacetato. RequiereCO2 y ATP (pir carboxilasa). Puedederivar en malato.

5. Transaminación. Alanina (Gln-Glu).

NADH

NADH

NH2COO-

COO-


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Resumen:

Control metabólico: Complejo de la piruvato deshidrogenasa:

Inhibición por producto: La Acetil-CoA y NADH sonmoduladoresalostéricos negativos.

Por disponibilidad de sustrato: Piruvato, CoA y NAD+.

Por Modificación CovalenteReversible:

La piruvato deshidrogenasa (E1) debe serfosforilada por una proteína cinasa para seractiva.

Característica relevante: Individuos con deficiencia en Tiamina, comoocurre en el beriberi, presentan problemas a nivelneurológico debido a que el cerebro obtiene todasu energía por oxidación aeróbica de la glucosa.


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El complejo de la piruvato desh.

En el ciclo de Krebs ocurre la última oxidación de los carbonos (CO2)


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Actividades enzimáticas del ComplejoMultienzimático

Actividad enzimática Función No de copias porcomplejo

Coenzimas

Piruvato deshidrogenasa(E1)

Descarboxila al piruvato 24 (20-30) TPP

Dihidrolipoil transacetilasa(E2)

Cataliza la transferencia delgrupo acetilo a la CoASH

24 (60) Ácido lipoico,CoASH

Dihidrolipoil deshidrogenasa(E3)

Oxida nuevamente a ladihidrolipoamida

12 (20-30) NAD+,FAD

En paréntesis se coloca el número de subunidades de mamíferos.


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LA INCORPORACIÓN DE CARBONOSCOMPLEJO DE LA PIRUVATO DESHIDROGENASA

Coenzimas Función Derivado de

Pirofosfato detiamina (TPP)

Coenzima de todas las descarboxilaciones de los-cetoácidos Vitamina B1 o

pirofosfato detiamina

Coenzima de la piruvato descarboxilasa

Coenzima de la E1

Lipoato

En la oxidacción del piruvato, es el siguiente aceptor dealdehído generado por el TPP

Ácido lipoicoTiene dos grupos tiol que experimentan reacciones deoxidación-reducción, y actúa como un transportador dehidrógeno (transportador electrónico) y de un grupo acilo

Coenzima de la E2

Dinucleótido deflavina y adenina(FAD)

Transportador de electronesVitamina B2 oriboflavina

Coenzima de la E3

Dinucleótido denicotinamida yadenina (NAD)

Transportador de electrones Nicotinamida

Coenzima A(CoA o CoA-SH)

Contiene un grupo tiol reactivo que se une covalentementeal grupo acilo y lo transporta a otras reaccionesmetabólicas

Pantotenato


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Regulación del Complejo de la Piruvato Deshidrogenasa


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Resumen:

Ciclo de Krebs

Características: Vía anfibólica, anaplerótica, descarboxilativa que ocurre en lamatriz mitocondrial.

Sustratos: Ac-CoA, OAA y H2O*. NAD+, FAD, GDP.

Productos (por Ac-

CoA que entra):

3 NADH, (isocitDH, -cetoGDH, Malato DH), 1 FADH2 (succinatoDH), 1 GTP (succinilCoAsintetasa) y 2 CO2 (isocitDH, -cetoGDH).

Enzimasreguladoras:

Citrato sintasa: ADP vs NADH, SuccinilCoA, citrato, ATP.IsocitratoDH: ADP,Ca+2vs ATP. (ejercicio, mayor control)-cetoglutaratoDH: Ca+2vs succinilCoA y NADH.

Otros inhibidores: Fluorocitrato ⇝ AconitasaArsenito y mercurio Piruvato Desh y -Cetoglut Desh.Malonato ⇝ Succinato Desh


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Anaplerótica:

Anabólica yCatabólica.


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Regulación del Ciclo de Hans Krebs

Inhibidores del ciclo:Inhibidores del ciclo:

Fluorocitrato ⇝ Aconitasa

Arsenito Piruvato Desh.y ⇝ y

Mercurio -Cetoglut Desh.

Malonato ⇝ Succinato Desh


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La ruta de loscarbonos

Carbonos vecinos

Ruptura homolítica

OJO


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Resumen:La cadena respiratoria:

Características: Es el último destino de los transportadores de electrones NADHy FADH2 derivados del metabolismo intermediario confluyentesen la mitocondria.Es el principal sitio productor de ATP en el metabolismo(fosforilación oxidativade ADP).Ocurren dos eventos:a)Transporte de electrones (a favor de potencial redox), queimpulsa:b)La translocación de protones(matrizespaciointermembranal).

Sustratos: NADH y FADH2. O2.

Productos (protonesbombeados):

4 + 2 + 4 = 10 H por NADH oxidado2 + 4 = 6 H por FADH2 oxidado

Estequiometría: 1 ATP x 3 H que vuelven a la matriz mitocondrial por complejoV.


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Sinonimias de la cadena respiratoria

Complejo: Nombre: Composición: Función:

Complejo 1 NADHdeshidrogenasa

FMN y Fe-S Bombea 4 protones

Complejo 2 Succinatodeshidrogenasa

FAD y Fe-S No bombeaprotones

Complejo 3 Citocromocóxido-reductasa

Hemo y Fe-SCitbc1.

Bombea 4 protones

Complejo 4 Citocromo c oxidasa Hemo, CuA y CuBCitaa3

Bombea 2 protones

Complejo 5 ATP sintasa F0 (canal) y F1(soluble)

Generar 1 ATP porcada 3 protones.


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Conceptosimportantes:Inhibidores:Desacoplantes:Ionóforos:

Conceptosimportantes:Inhibidores:Desacoplantes:Ionóforos:


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El modelo funcional

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RAMAAME:1.- Rotenona, Amital,2.- Malonato,3.- Antimicina A, Mixotiazol, Estigmatelina.

RAMAAME:1.- Rotenona, Amital,2.- Malonato,3.- Antimicina A, Mixotiazol, Estigmatelina.


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La lanzadera de glicerol-fosfato

Síntesis de Ac.Fosfatídico (ACT1)

Síntesis de Ac.Fosfatídico (ACT1)


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La lanzadera de malato-aspartato

¿Recuerdas este sistema?Permite transportar el NADHa la matriz mitocondrial.


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Estructura del complejo V

• F1) Un complejo enzimático periféricode 350-380 kDa que contiene los sitiosde fijación para el ADP y ATP.

• En este dominio ocurre la catálisis delATP.

• Está formado por cinco subunidadesdiferentes presentes en la relación y .

• F0) Un complejo de 56-60 kDalocalizado en la membranamitocondrial interna que constituye uncanal transmembranal para losprotones.

• Posee tres subunidades con una relación a,b2 y c9-12.


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Mecanismo de síntesis de ATP

Se proponen tres pasos secuenciales:

1. Una subunidad tiene unaconformación “abierta” (vacía) con unabaja afinidad hacia los ligandos.

2. Una segunda subunidad que tiene unaconformación “suelta” con bajaafinidad hacia los ligandos ADP y Pi yes inactiva.

3. Una tercera subunidad que tiene unaconformación “tensa” con una elevadaafinidad hacia los ligandos y es activaen la catálisis.La subunidad da sentido y estereo-especificidad a lossitios idénticos.


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Balance energético de la respiración:

Transportadores de e-producidos por glucosa:

Glucólisis:2 ATP (PGK y PK)

2 NADH (G3PDH)

Complejo de piruvatodeshidrogenasa:

2 NADH

Ciclo de Krebs:2 GTP (SucCoA sintasa)

6 NADH (ISOCITDH, -CETODHy MALATODH)2 FADH2 (SUCDH)

Transportadoresintramitocondriales:

8 NADH + 2 FADH2

Considerando lanzaderas: Malato aspartato:10 NAHD + 2 FADH2

Glicerol fosfato:8 NADH + 4 FADH2

Estequiometría:2.5 ATP /NADH vs1.5 ATP/FADH2.

25 ATP + 3 ATP = 28 ATP 20 ATP + 6 ATP = 26 ATP

Total de equivalentes ATP : 28 ATP + 2 ATP + 2 GTP = 32 26 ATP + 2 ATP + 2 GTP = 30


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El metabolismo del citrato


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El control respiratorio (3/4 = ADP/-)

• El funcionamiento de la cadena detransporte de electrones estáasociado al consumo de oxígenomolecular (O2).

• Cuando se evalúa la velocidad deconsumo del oxígeno con eloxímetro de Clark se puedereconocer al menos cinco“estados mitocondriales”.

Estado 1 2 3 4 5Oxígeno + + + + -Sustrato - - + + +ADP - + + - +


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La termogenina

• El tejido adiposo marrón desempeñaun papel importante en latermogénesis sin estremecimientosen humanos recién nacidos y enanimales hibernantes.

• El principal agente implicado en latermogénesis inducida por el frío enla grasa marrón es la proteínadesacoplante UCP-1 (uncopler proteinnumber 1) localizada exclusivamenteen la membrana interno del tejidoadiposo marrón.

• La UCP-1 transporta protones hacia elinterior a través de la membranamitocondrial interna y de este modoactúa desacoplando la síntesis de ATPdel transporte electrónico.


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Principales sitios de producción de ROS en lacadena respiratoria mitocondrial


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El ciclo de Haber Weiss

1. La dismutación del radical anión superóxido produce peróxido de hidrógeno.2. El peróxido de hidrógeno se descompone en el radical hidroxilo con intervención del Fe2+

(reacción de Fenton).3.La regeneración del Fe2+ por medio del radical anión superóxido.

En una visión global se tiene la siguiente ecuación:


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Lipoperoxidación


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Papel fisiológico y pato-fisiológico de las ROS en los sistemas vivos.


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OHOHOHOHOO eHeeHe2

/222

/222 2

RADICALES DEL OXÍGENOMOLECULAR (ROS)

Anión superóxido

Peróxido de hidrógeno

Radical hidroxilo

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2 OO hv Oxígeno singulete

radical peroxilo(RO2.), alquilo (RO.) e hidroperoxilo(HO2

.)


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Enzimas antioxidantes:

Superóxido dismutasas(SOD)

2O2.- + 2H+ H2O2 + O2

Catalasas 2H2O2 2H2O + O2

Peroxidasas 2GSH + H2O2 GSSG + 2H2O2GSH + ROOH GSSG + 2H2O + ROH


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Metabolismo intermediario (bloque II de Bioquímica Universitaria)

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