Metabolismo

Olivares Mata Edgar FidelOlivares Samano VidalReyes Guerrero Jose AlbertoVega Lopez Carlos Eduardo

Instituto Politécnico NacionalEscuela Nacional de Medicina y Homeopatía

Farmacología básica

Hígado

Metabolismo Es una biotransformacion, es el conjunto de reacciones químicas que ocurren el organismo hasta el proceso de excreción del fármaco Diversos órganos tiene la capacidad de llevar a cabo el metabolismo de los fármacos:• Riñon• Tubo digestivo • Piel• Pulmones• Hígado

El hígado posee una gran variedad de enzimas metabolizadoras, por lo que gran cantidad de fármacos se metabolizan en elEste proceso dependerá propiamente de la cantidad de fármaco que entre en los hepatocitos

• Los fármacos de carácter hidrófobos tienen mayor afinidad

• Las Enzimas responsables del metabolismo se encuentran en el retículo endoplásmico de los hepatocitos.

La biotransformacion se clasificara en dos tipos de reacciones

Reacciones de oxido- reducción

Reacciones de

conjugación- hidrolisis

Fase 1No sintética

Fase 2sintética

Reacciones de biotransformacion

• Van a estar mediadas principalmente por CYP-p450, que interviene en el metabolismo de aproximadamente 75% de los fármacos utilizados actualmente

Factores modificables del metabolismo

• Polimorfismos genéticos• Edad• Raza• Sexo• Dieta• salud

Efecto de primer pasoSe define como la eliminación de una gran parte del fármaco administrado durante el primer paso a través de la pared intestinal y el hígadoEl higado tiene la oportunidad de metabolizar al fármaco antes de que llegue a circulación general (V.O)

Extracción hepática La tasa de extracción señala la cantidad de fármaco que es aclarada en un solo paso hepático. Cuanto más alta sea, más depende del flujo hepáticoPorcentaje de fármaco que es metabolizado en un primer paso

Recirculación entero- hepática Ciclo que implica el paso del fármaco por el hígado al intestino

Hígado

Vesícula biliar

intestino

Tracto gastrointestinal Procesos de transformación mediados por la flora intestinal o sistemas enzimáticos en células epiteliales de la pared intestinal, además intervienen metabólicamente en el transporte del fármaco, su absorción en la mucosa gástrica y su excreción

EJEMPLOS DE FÁRMARCOS CON METFABOLITOS ACTIVOS

FARMACO METABOLITO

Acido acetilsalicilico Ácido salicílico

Amiodarona DesetilamiodaronaAmitriptilina NortriptilinaCarbamacepina 10, 11-EpoxicarbamacepinaDiacepam DesmetildiacepamEnalapril EnalaprilatLidocaina Desetil-lidocaínaMorfina Morfina-6-glucorónido

• Velázquez, L., (2008), Farmacología básica y clínica, Madrid, España: Médica Panamericana.

• Xenobióticos : Sustancias como moléculas extrañas que se absorben a través de los pulmones o la piel , o sustancias que se ingieren en forma no intencional como compuestos presentes en alimentos y bebidas o de manera deliberada como fármacos de fines terapéuticos o recreativos

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¿Por qué es necesario el metabolismo?

• La excreción renal tiene una función central para terminar la actividad biológica de algunos fármacos.

• Las moléculas orgánicas con actividad farmacológica tienden a ser lipofílicas y permanecen no ionizadas o sólo se ionizan en forma parcial.


• Algunos compuestos lipofílicos se unen a proteínas plasmáticas y no son fáciles de filtrar en el glomérulo y es posible que tengan acción prolongada si el término de su efecto depende sólo de la excreción renal.

• Barbitúricos lipofílicos como el tiopental o el pentobarbital tendrían semividas extremadamente largas si no fuera por su conversión metabólica a compuestos más hidrosolubles.


FASES EN LOS PROCESOS METABÓLICOS

• FASE Io Oxidación

• Desaminación oxidativa• Hidroxilación alifática y aromática• Sulfoxidación • Desalquilación

o Reducción• Nitrorreducción y azorreducción.

o Hidrolisis• De ésteres y amidas• De glucósidos• De péptidos

• FASE IIo Conjugación con moléculas endógenas


• Las reacciones de fase I casi siempre convierten al fármaco original en un metabolito más polar mediante la introducción o exposición de un grupo funcional (-OH, -NH2, –SH).

• Tales metabolitos son a menudo inactivos, aunque en algunos casos la actividad sólo se modifica o incluso se incrementa.

• Si lo metabolitos de fase I son lo bastante polares, entonces se excretan con facilidad.


METABOLITOS• Pueden ser inactivos o tener una actividad farmacológica.• Pueden presentar acciones toxicas.• Ejemplo de metabolitos activos: Nortriptilina, morfina.• Profármaco: Fármacos cuya actividad terapéutica se debe a un

proceso de biotransformación


BIOTRANSFORMACIÓN MICROSOMAL

• Sistema enzimático más utilizado en metabolismo de fármacos está constituido de enzimas oxidativas del REL del hígado.

• Las enzimas oxidativas allí presentes utilizan una molécula de O2 para cada molecula de fármaco, pero sólo emplean un átomo de O2 para la oxidación del sustrato y forman un grupo hidroxilo en él.

• El otro átomo se reduce para formar H2O.


• La oxidasa terminal es una hemoproteína denominada citocromo P-450.

• Las mayores concentraciones se encuentran en el hígado y en la pared intestinal.

• Este sistema participa en el metabolismo de numerosas sustancias endógenas y muchos productos químicos, entre los que se encuentran los fármacos.


• Hay que tener en cuenta que el proceso de oxidación por el citocromo P-450 además de liberarse H2O se forman radicales libres que resultan tóxicos para las células y los tejidos.

• La diferencia en la velocidad de biotransformación de un fármaco entre individuos puede ser seis veces o más.


• La síntesis de glucorónidos se produce principalmente en los microsomas, sobre todo en el hígado, y en menor grado en el riñón y otros tejidos.

• Los glucorónidos son por lo común inactivos o su actividad es muy pequeña


BIOTRANSFORMACIÓN NO MICROSOMAL

• Se produce también principalmente en el hígado, pero también en el plasma y otros tejidos.

• Se lleva a cabo intracelularmente, por lo general en las mitocondrias.


Procesos:Oxidación de alcoholes como etanol, metanol y vitamina A.

Desaminación oxidativa de aminas y fármacos.Dopamina, adrenalina, serotonina.


Oxido - Reducción• 2 Enzimas importantes:• Flavoproteína, la NADPH-oxidorreductasa de citocromo P450 (POR) • 1 mola de dicha enzima contiene 1 mol de mononucleótido de

flavina (FMN) y 1 mol de dinucleótido de flavina adenina (FAD)

• Hemoproteína Citocromo P450 (CYP) Sirve como oxidasa terminal.


Hidroxilación alifática y aromática.• Hidroxilación de cadenas alifáticas:

• Es un alcohol que posteriormente puede convertirse en aldehido. La sufren fármacos como barbitúricos, tolbutamida, etc.

R1 – CH2 – R2 R1 – CHOH – R2


Ibuprofeno: Es un antiinflamatorio no esteroideo. Es ampliamente metabolizado en el hígado por hidroxilación y sus metabolitos carecen de actividad farmacológica.

Hidroxilación en un anillo aromático:Vía frecuente de de metabolización de numerosos fármacos (anilina, difenilhidantoína y barbitúricos)


DESALQUILACIÓN • Desalquilación oxidativa se suprimen radicales alquilo asociados a

grupos N (N-desalquilación) O (O-desalquilación) y S (S-desalquilación).

• N desalquilación se produce sobre grupos nitrógeno que forman aminas, amidas o sulfonamidas: Morfina, clorpromacina.

• O desalquilación se escinden los radicales alquílicos unidos al oxígeno: codeína y la acetofenetidina.

• S – desalquilación Tiene como sustrato tioésteres: 6 – metilmercaptopurina se convierte en 6-mercaptopurina.• Velázquez, L., (2008), Farmacología

básica y clínica, Madrid, España: Médica Panamericana.

DESAMINACIÓN OXIDATIVA.• El oxígeno sustituye a un grupo NH2, da lugar a la formación de

NH3. Puede producirse en los microsomas.• Ejemplo: Anfetamina


SULFOXIDACIÓN • Se introduce un O en un radical tioéter, formándose el

correspondiente sulfoxido.• Ejemplo: Clorpromacina

• R1 – S – R2 R1 – SO – R2


DESULFURACIÓN• Se sustituye un S por un O. • Ejemplo: Tiobarbitúricos cuando se convierten en oxibarbitúricos.


Reacciones de reducción • Son las más frecuentes después de las oxidativas.• Estas reacciones también pueden producirse en el sistema

microsomal hepático o fuera de él en otros tejidos. También las producen bacterias intestinales.


NITRORREDUCCIÓN Y AZORREDUCCIÓN

• Mediadas por enzimas nitrorreductasas y azorreductasas, que son flavoproteínas que reducen el flavina – adenindinucleótido (FAD) a FADH2 y este transforma finalmente el fármaco por vía no enzimática.


NITRORREDUCCIÓNEn el hígado puede realizarse por 4 procesos enzimáticos Citocromo P-450NADPH-citocromo c-reductasa.Xantinooxidasa.1 Reductasa no identificada.EJEMPLO: Cloranfenicol, niridazol y el nitrobenzeno.


AZORREDUCCIÓN• Está catalizada en el microsoma hepático por la • NADHP-citocromo c-reductasa • Citocromo p-450.

• Se produce sobre diversos colorantes azoicos, entre los que destaca el prontosil que se transforma en sulfanilamida.


Hidrólisis • Se producen por hidrolasas, que se encuentran en los microsomas

hepáticos, hematíes, plasma sanguíneo y diversos tejidos.Según el carácter del enlace hidrolizado, pueden ser:

• Esterasas (enlace éster) • Amidasas (enlace amido) • Glucosidasas (enlace glucosídico) • Peptidasas (enlace peptídico)


• Las hidrólisis de ésteres y amidas son las más representativas.

• En los microsomas hepáticos existen enzimas con actividad esterásica, pero la hidrólisis de los ésteres a menudo ocurre en el plasma.


• La biotransformación

ACTIVAS

INACTIVAS

Metabolitos o casi a ninguna acción

ENZIMATICOS

Reacciones de fase 2• Muchos productos de la fase 1 no se eliminan con rapidez

Se someten a una reacción ; En la que un sustrato endógeno como

A.Aleixandre y M.Puerro , Velazquez Farmacologia básica y clínica , Panamericana , 18 Edición , pag 3745

Acido glucoronico, acido sulfúrico, acido acético , O

aminoácido

Se combina con el grupo funcional

recién incorporado para formar un

CONJUGADO POLAR

Reacciones de conjugación• Combinación de droga + Sustancias Formadas en el organismo

CONJUGACIÓN UNICA QUE OCURRE EN EL SISTEMA ENZIMATICO MICROSOMAL HEPATICO

Ácidos que son

fácilmente excretados en

riñón

Reacciones de conjugación• Reacciones catalizadas por un conjunto de enzimas

Consisten en agregar un grupo polar de tamaño más grande a los productos de las reacciones de la Fase I o a los xenobióticos originales que contienen los grupos funcionales apropiados para ser substratos de reacciones de conjugación.

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La mayoría de ellas localizadas

en el citosol.

Reacciones de fase 2• Reacciones de conjugación

que por regla general inactivan al fármaco. ( Aumentan el tamaño de la molécula)

Suelen actuar sobre el grupo reactivo introducido en la fase 1.


• Algunos casos el fármaco original ya tiene un grupo funcional en su naturaleza que forma el conjugado de manera directa.

G.KATZUNG, Farmacologia básica y clínica , 12 edición Lange, pag 53 – 54

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• Se incrementa la hidrosolubilidad , facilitándose en consecuencia su secreción por la orina o la billis


• El resultado que se logra con estas reacciones es un gran incremento de la solubilidad en agua del xenobiótico.


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Glucuronidación.• agregar un grupo glucuronil en un grupo hidroxilo, amino o sulfhidrilo del

tóxico.

La enzima que cataliza la reacción es la UDP glucuronil transferasa y el donador del grupo polar es el ácido UDP glucurónico.


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Enzima en RE

Los compuestos glucuronidados seran muy solubles en agua y aparecen en la orina y en la bilis.

Existe un número muy grande de xenobióticos que son substrato de esta enzima.


Sulfación• De un grupo sulfato a un grupo hidroxilo o amino en el

xenobiótico.Las sulfotransferasas, enzimas solubles localizadas en el citosol.

El producto de la reacción es un sulfato orgánico ionizado, muy soluble en agua que se excreta en la orina.

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Aminoacidaciónunión peptídica entre el grupo amino de un aminoácido, normalmente glicina, y un carboxilo en el xenobiótico.

Estos conjugados son eliminados en la orina debido a que el sistema de transporte del riñón reconoce al aminoácido.

Harold Kalant , Principios de Farmacologia Médica , 6ta edición, Editorial Oxford, pag 43-46

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indispensable que el xenobiótico tenga un

grupo carboxilo.

MetilaciónDe un grupo metilo a un hidroxilo, amino o sulfhidrilo, es catalizada por las metiltransferasas y el compuesto donador de grupos metilo es la SAM (S-adenosil-metionina).

Destoxificación de arsénico. Los compuestos inorgánicos de arsénico se transforman en metabolitos que son menos tóxicos. Harold Kalant , Principios de Farmacologia Médica , 6ta edición, Editorial Oxford, pag 43-46

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importante en la transformación de compuestos endógenos

forma parte en la biosíntesis de varios aminoácidos y esteroides.

Conjugación con glutation• Tripéptido Glutamil-Cisteinil-Glicina• Elevada concentración intracelular• Detoxificación de xenobióticos o sus metabolitos electrófilos

• Harold Kalant , Principios de Farmacologia Médica , 6ta edición, Editorial Oxford, pag 43-46

Acetilación• Principal vía de metabolización para los grupos amino • Mediada por acetilcoenzima A

Harold Kalant , Principios de Farmacologia Médica , 6ta edición, Editorial Oxford, pag 43-46

P450Son las enzimas responsables del metabolismo de una gran variedad de xenobióticos (fármacos, pesticidas, esteroides y

alcaloides) y de la degradación de sustancias producidas por el propio organismo (esteroides, sales biliares, vitaminas liposolubles A y D, alcaloides endógenos, etc.) de las que se han identificado

más de 2,000 isoformas.

Lorenzo, P.; Moreno, A.; Leza, J.C.; Lizasoain, I.; Moro, M.A Velásquez. Farmacología básica y clínica. Ed. Panamericana, 17º Edición. 2005.pag 38

este sistema enzimático mas utilizado para el metabolismo de los fármacos esta constituido por enzimas exudativos del retículo endoplasmico liso

• Las múltiples enzimas que comprenden el sistema de CYP se divide en familias que a su ves se subdividen en subfamilias de acuerdo con la nomenclatura basada en secuencias de aa y se expresa por numeración arábiga

- Lorenzo, P.; Moreno, A.; Leza, J.C.; Lizasoain, I.; Moro, M.A Velásquez. Farmacología básica y clínica. Ed. Panamericana, 17º Edición. 2005. 1101,1102

CPY2D6

• Que representa aproximadamente el 2%de contenido hepático participa en él metabolismos de 75 fármacos entre los que se encuentran anti arrítmicos bloqueantes B y una gran variedad de fármacos psicopáticos

• La cyp2d6 se localiza en el brazo largo del cromosoma 22 este gen es muy polimórfico y en la actualidad se han localizado mas de 80 alelos

• - Lorenzo, P.; Moreno, A.; Leza, J.C.; Lizasoain, I.; Moro, M.A Velásquez. Farmacología básica y clínica. Ed. Panamericana, 17º Edición. 2005.pag 1104,1106

- Lorenzo, P.; Moreno, A.; Leza, J.C.; Lizasoain, I.; Moro, M.A Velásquez. Farmacología básica y clínica. Ed. Panamericana, 17º Edición. 2005. pag 1110

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