Memoria de tesis doctoral

UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID

FACULTAD DE MEDICINA Departamento de Fisiologa

ANLISIS DEL METABOLISMO CEREBRAL Y SU RELACIN CON LA ACTIVIDAD ELCTRICA

INTERCRTICA CORTICAL EN PACIENTES CON EPILEPSIA FRMACO RESISTENTE.

MEMORIA PARA OPTAR AL GRADO DE DOCTOR

PRESENTADA POR

Mara Clara Furi Sabater

Bajo la direccin del doctor

Miguel ngel Pozo Garca

Madrid, 2010

ISBN: 978-84-693-5985-3 Mara Clara Furi Sabater, 2010

bucfoaprNota adhesivaPara consultar los Anexos en Video, ponerse en contacto con el Servicio de TesisTlf: [email protected]

UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID

FACULTAD DE MEDICINA

ANLISIS DEL METABOLISMO CEREBRAL Y SU

RELACIN CON LA ACTIVIDAD ELCTRICA

INTERCRTICA CORTICAL EN PACIENTES CON

EPILEPSIA FRMACO RESISTENTE

Memoria de Tesis Doctoral presentada por

MARA CLARA FURI SABATER

para optar al grado de

Doctor por la Universidad Complutense de Madrid

Trabajo original de investigacin presentado por

Mara Clara Furi Sabater

para optar al grado de

Doctor por la Universidad Complutense de Madrid

dentro del Programa de doctorado Interdepartamental de Neurociencia del Departamento de Fisiologa de la Facultad de Medicina

con el ttulo

Anlisis del metabolismo cerebral y su relacin con la actividad elctrica intercrtica

cortical en pacientes con epilepsia frmaco resistente.

Director: Prof. Dr. Miguel ngel Pozo Garca, Departamento de Fisiologa, Facultad de Medicina. Universidad Complutense de Madrid

Defendido en Madrid, el de 200_

componiendo el tribunal

,

,

,

,

,

A la memoria de mi madre y de mi padre, a la soledad.

PRLOGO

Todo cuanto hacemos esta relacionado con el entorno. Sin dudarlo, la formacin como fsico ha condicionado mi manera de intentar comprender la Epilepsia, este complejo y apasionante crisol de sntomas y crisis recurrentes. Mis inquietudes por las simetras, la complementariedad y la incertidumbre derivaron por azar en la investigacin de los aspectos energticos y temporales de esta enfermedad. La Fisiologa de la Epilepsia se encuentra con grandes desafos debido principalmente a la gran plasticidad que presenta el cerebro. La estabilidad dinmica del sistema nervioso en personas que padecen epilepsia posiblemente sea alterada por lazos que, combinando mltiples mecanismos de retroalimentacin positiva y negativa, rompen la armona necesaria entre estructura, tiempo y funcin.

En este trabajo estudio las caractersticas anatmicas, electrofisiolgicas y metablicas de una serie de pacientes con epilepsia frmaco resistente a partir de algunas de las pruebas realizadas en su evaluacin prequirrgica. Las limitaciones impuestas al tratarse de un estudio retrospectivo son las que definitivamente han marcado la trayectoria de la investigacin desde el objetivo inicial de relacionar las actividades elctrica y metablica.

El hecho de tener que abordar temas tan variados como la epilepsia

temporal o la cuantificacin de imgenes me fuerza a ser arbitraria en la seleccin de los contenidos de la introduccin, sin embargo he intentado acompaar esta breve exposicin de conceptos con una amplia bibliografa. Asimismo, para la exposicin de los resultados me he aprovechado de la tecnologa multimedia adjuntando a esta memoria un disco compacto con imgenes y videos de los estudios realizados como indico en el anexo.

Es complejo expresar como ha ido constituyndose este trabajo, como

han ido surgiendo las ideas para relacionar los datos, el modo y el acto de concluir esta tesis doctoral. Por eso, es probable que lo ms estimado de esta investigacin sea justo lo que es imposible de escribir. Por ltimo, tambin es difcil mencionar todas las circunstancias y personas que han influido en la elaboracin de esta tesis, pero quiero dar las gracias a:

A mi director de tesis, a la Unidad-CAI de Cartografa Cerebral del Instituto Pluridisciplinar, a la Unidad de Ciruga de la Epilepsia del Hospital Clnico La Princesa, al Centro Pet Complutense y a la Clnica Ruber Internacional por facilitarme su ayuda y los equipos, datos, registros e imgenes necesarios para la realizacin de esta tesis. A los grupos que han desarrollado los programas utilizados, en especial a MRIcro, al Institute of Neurology del University College of London y a Neuroscan-Intelimed.

Tambin quiero expresar mi agradecimiento a mi familia y amigos por su

nimo, apoyo e insistencia; a mis sobrinos, el brillo de mis ojos. Y a Teresa, por alumbrarme el puerto en tempestad y escucharme, gracias porque lo ms importante de estos aos lo he aprendido contigo.

Y mi ms profunda gratitud a todas las personas que forman parte de

este estudio, por su tiempo y energa.

Este trabajo ha sido financiado por el Plan de Formacin de Personal Investigador de la

Comunidad de Madrid (Orden 5793/2002 cofinanciado con el FSE), a la cual agradezco

su apoyo.

9

NDICE GENERAL

PRLOGO ................................................................................................................................................ 7

NDICE GENERAL ................................................................................................................................. 9

RELACIN DE ABREVIATURAS...................................................................................................... 10

1.- INTRODUCCIN ............................................................................................................................. 11

1.1.- EPILEPSIA .................................................................................................................................. 11 1.1.1.- Antecedentes y conceptos. .................................................................................................... 11 1.1.2.- Mecanismos bsicos en la epilepsia. Epilepsia refractaria a tratamiento farmacolgico. . 16 1.1.3.- Evaluacin prequirrgica y ciruga de la epilepsia. ............................................................ 19

1.2.- ELECTROENCEFALOGRAFA Y EPILEPSIA ........................................................................ 22 1.2.1.- Actividad elctrica cerebral intercrtica en la epilepsia. ..................................................... 22 1.2.2.- Registros electroencefalogrficos en epilepsia refractaria. ................................................ 24 1.2.3.- Anlisis cuantitativo del EEG. ............................................................................................. 27

1.3.-TOMOGRAFA DE EMISIN DE POSITRONES Y EPILEPSIA ............................................. 32 1.3.1.- Actividad metablica cerebral en la epilepsia. .................................................................... 32 1.3.2.- Tomografa de emisin de positrones y [18F]-FDG. Anlisis cuantitativo. ......................... 35 1.3.3.- PET en epilepsia. ................................................................................................................. 40

1.4.- RESONANCIA MAGNTICA NUCLEAR Y EPILEPSIA ........................................................ 46 1.5.- INTEGRACIN MULTIMODAL .............................................................................................. 48

1.5.1.- Relacin entre la actividad elctrica y metablica cerebral. ............................................... 48 1.5.2.- Combinacin de tecnologas: neuroimagen y neurofisiologa. ............................................ 51

2.- HIPTESIS Y OBJETIVO .............................................................................................................. 53

3.- POBLACIN, MATERIAL Y MTODOS .................................................................................... 56

3.1.- POBLACIN DE ESTUDIO ....................................................................................................... 56 3.1.1.- Descripcin y procedencia. .................................................................................................. 56 3.1.2.- Clnica y semiologa............................................................................................................. 57 3.1.3.- Criterios de inclusin-exclusin. Limitaciones. ................................................................... 57

3.2.- ASPECTOS TCNICOS Y SOFTWARE ................................................................................... 60 3.2.1.- Electroencefalografa. .......................................................................................................... 60 3.2.2.- Tomografa de emisin de positrones. ................................................................................. 61 3.2.3.- Otras tcnicas diagnsticas e intervencin. ......................................................................... 61 3.2.4.- Programas y tcnicas de anlisis de la activacin cerebral. ............................................... 62

3.3.- DISEO DE LOS ESTUDIOS .................................................................................................... 69

4.- RESULTADOS .................................................................................................................................. 73

4.1.- ELECTROENCEFALOGRAFA ................................................................................................ 73 4.1.1.- Localizacin y caracterizacin del foco a partir de las descargas epileptiformes

intercrticas. .................................................................................................................................... 73 4.2.- TOMOGRAFA DE EMISIN DE POSITRONES..................................................................... 88

4.2.1.- Localizacin del foco: Extensin y grado del hipometabolismo. ......................................... 88 4.2.2.- Naturaleza del hipometabolismo. ......................................................................................... 92

4.3.- INTEGRACIN MULTIMODAL .............................................................................................103 4.3.1.- MRI-PET: fusin de imgenes anatmicas y funcionales. Naturaleza de la lesin

epileptiforme y metabolismo. .........................................................................................................103 4.3.2.- Localizacin de los generadores cerebrales del electroencefalograma -modelo distribuido

de densidad de corriente sLORETA-. Balance con las imgenes anatmicas y funcionales. ........105 4.3.3.- Correlaciones de hallazgos del registro EEG y de la imagen de PET. ...............................110 4.3.4.- Paridad de encuentros electrofisiolgicos, metablicos, anatmicos y de intervencin y

evolucin quirrgica. .....................................................................................................................113

5.- DISCUSIN ......................................................................................................................................118

5.1.- ESTUDIOS INDIVIDUALES Y ESTUDIOS DE UN CASO ....................................................118 5.2.- ESTUDIOS GRUPALES ............................................................................................................123

10

5.2.1.- Electroencefalografa y descargas epilpticas intercrticas. ..............................................123 5.2.2.- Tomografa de emisin de positrones con FDG y Statistical Parametric Mapping. ..........127 5.2.3.- Resonancia Magntica y Tomografa de Emisin de Positrones en la epilepsia. ...............138 5.2.4.- Modelo distribuido de densidad de corriente de descargas epilpticas interictales. ..........139 5.2.5.- Correspondencia de hallazgos electrofisiolgicos y metablicos. ......................................142 5.2.6.- Capacidad localizadora y paridad de encuentros entre las tcnicas y la intervencin

quirrgica. ......................................................................................................................................147 5.3.- DISCUSIN GENERAL ............................................................................................................149

6.- CONCLUSIONES ............................................................................................................................162

BIBLIOGRAFA ...................................................................................................................................164

ANEXO ...................................................................................................................................................172

RELACIN DE ABREVIATURAS

AB: rea de Brodmann.

A/D: Conversin analgica-digital.

AEF: Frmacos antiepilpticos.

AI: ndice de asimetra.

ANOVA: Anlisis de varianza.

BEM: Boundary Element Method o Mtodo de

elementos frontera.

BOLD: Blood-oxygen-level dependent o seal

dependiente de la oxigenacin de la sangre en la

tcnica fMRI.

CBF: Flujo sanguneo cerebral (rCBF: Flujo

sanguneo cerebral regional).

CMRglu: tasa de utilizacin cerebral de

glucosa (rCMRglu: CMRglu regional).

COL.: Colaboradores.

DC: Densidad de corriente.

DE: Desviacin estndar.

DEI: Descarga/s epilptica/s intercrtica/s.

ECoG: Electrocorticografa.

EEG: Electroencefalograma (v-EEG: video

electroencefalograma).

EFO: Electrodos de foramen oval.

EFR: Epilepsia frmaco resistente o refractaria.

EOG: Electro-oculografa (H, V- Horizontal,

vertical).

F: Frontal.

FDG: 2-deoxy-2-[18F] fluoro-D-glucosa.

FIENC: Federacin Internacional de

Electroencefalografa y Neurofisiologa Clnica.

FOV: Field of View o campo de visin.

FWHM: Anchura a mitad del mximo.

GABA: cido gamma-aminobutrico.

GLM: General Lineal Model o Modelo lineal

general.

ILAE: Liga Internacional Contra la Epilepsia.

i.v.: intravenoso.

KE: Nmero de vxeles.

LORETA: Low resolution electromagnetic

tomography o tomografa electromagntica de

baja resolucin (sLORETA: Standarized

LORETA).

MNI: Coordenadas xyz segn el sistema del

Montreal Neurological Institute.

PDS: Paroxismal Depolarization Shift o

cambios despolarizantes espontneos del

potencial de membrana.

PET: Positron Emisin Tomography o

Tomografa de emisin de positrones.

PLEDS: Descargas Epileptiformes Peridicas

Lateralizadas (BIPLEDS: PLEDS Bilaterales).

RM: Resonancia magntica nuclear (fRMI:

Resonancia magntica nuclear funcional).

ROI: Regin de inters.

SNC: Sistema nervios central.

SPM: Statistical Parametric Mapping o Mapas

estadsticos paramtricos.

SPECT: Tomografa computerizada de emisin

de fotn nico.

T: Temporal.

TLE: Epilepsia del lbulo temporal (MTLE:

Epilepsia del lbulo temporal mesial).

TAC: Tomografa axial computerizada.

TF: Trasformada de Fourier (TFF:

Transformada de Fourier rpida).

TIRDA: Actividad Delta Rtmica Intermitente

Temporal.

TW: Transformada Wavelet (TWC: TW

contnua, TWD: TW discreta).

VBM: Voxel Based Morphometry o

Morfometra basada en vxeles.

ZC: Zona de comienzo de las crisis.

ZF: Zona de dficit funcional.

ZI: Zona irritativa.

ZL: Zona de lesin epilptica.

11

1.- INTRODUCCIN

1.1.- EPILEPSIA

1.1.1.- Antecedentes y conceptos.

Un poco de historia de la epilepsia:

Las epilepsias, de las que se han descrito hasta unas cuarenta variantes, se

encuentran entre los desrdenes neurolgicos ms fcilmente observables, y por ello

descritos desde la antigedad.

En los primeros siglos, el poder dar nombre a una enfermedad demostraba el

afn y la esperanza de no quedar expuesto a la misma. Los diferentes nombres que la

enfermedad recibi a lo largo de los tiempos demuestran cul fue para cada una de las

pocas la etiologa de la enfermedad y sus antecedentes histricos, culturales y sociales.

Se cita la primera descripcin de una crisis epilptica, diagnosticada como antaubb y

atribuida al dios Luna, hace unos tres mil aos en Mesopotamia [197].

Epilepsia deriva del latn epilepsa y este del griego , que significa

intercepcin, ataque, reflejo de la creencia de considerar que lo que le suceda a quien

sufra una crisis epilptica era producto de una fuerza o energa sobrenatural.

Ya los griegos relacionaron ciertos tipos de movimientos convulsivos y prdida

del conocimiento con lesiones cerebrales, en algunos casos deducibles por la presencia

de fuertes traumatismos craneales. Hipcrates, en De morbo Sacro, ya rechaza la

creencia de su origen divino pero habra que esperar hasta mediados del siglo XIX para

desarrollar un estudio sistemtico y cientfico de la enfermedad y clasificar los

diferentes tipos segn su intensidad y sus causas.

Desde el siglo XVII hasta la actualidad son muchos los cientficos (Gilbert,

Jackson, Todd, Jasper, Ramn y Cajal,) que han contribuido de manera notable al

esclarecimiento de las causas y principios de la epilepsia, por ello en estas primeras

pginas nicamente apuntar algn fragmento histrico relacionado con la intencin de

esta tesis:

12

And as in the galvanic baterry, we look to the nature of the metals as

well as to that of the interposed fluid to enable us to judge of the probable

quantity and quality of the force generated, so in the nervous baterry, if I

may so speak, we must look to the nature of the nervous matter of both

kinds, and to the quantity of the blood, to determine the amount and the

energy of the nervous force developed.[] I would lay it down that

epilepsy donates a state of abnormal nutrition of the brain.

RB Todd. On the pathology and treatment of convulsive diseases. London Medical

Gazette 1849.

There often is, after a slight epileptic seizure a defect of object

consciousnessso far negativeand positive remains of object

consciousness with sometimes increase of subject consciousness, that is,

a dreamy stateso far positive. In other words, the positive

condition is itself duplex; it is an abnormal mental state; one imperfect

by deficit and imperfect by excess.

JH Jackson, The Selected Writings of John Hughlings Jackson, vol 1. Taylor J. New

York 1958.

[] Diasquisis represents an interruption of function appering in

most cases quite suddenly and concerning certain widely ramified fields

of function, which originates from local lesion but has its points of impact

no in whole cortex but only at points where fibres coming from the

injured area into primarily intact grey matter of the whole central nervous

system [] Wave of diaschisis [] various types of these nerve cells

respond, alone and probably also in tectonically arranged groups, only to

stimuli of a special quality (wavelength) and particularly only to stimuli

arriving in a special time sequence[] The diasquisis wich is spreading

as a form of passive inhibitionis met by a movement of reparactive

character,[]The success of this rescue operation will, however, depend

not only on the site and the extent of the focus but also on the nature of the

illness causing the focus and on the condition and permeability of the

blood vessels,[]residual state representing the balance between the

local injury and the cunteraction provoked by that injury.

C von Monakov. Diaschisis. Die Lokalisation im Grosshirn und der abbau der Funktion

durch korticale Herde. Wisbaden 1914.

Aunque las primeras trepanaciones que tuvieron como objeto tratar la epilepsia

datan del siglo XVI, las primeras intervenciones con xito dirigidas a la extirpacin del

foco epilptico no se realizaron hasta el ao 1886, donde coincidieron las

intervenciones realizadas por E. Areilza en Madrid y V. Horsley en Londres. No es

hasta el ao 1934, cuando W. Penfield y H. Jasper en el Instituto Neurolgico de

Montreal generan toda una metodologa para el diagnstico y tratamiento quirrgico de

las epilepsias parciales basndose en el registro directo de la actividad elctrica de la

13

corteza cerebral expuesta durante el acto quirrgico. Con ellos nace la corticografa y

unos aos despus, en 1967, J. Talairach y J. Bancaud en Pars desarrollan la

esteroencefalografa.

Podemos encontrar una amplia revisin de la historia de la epilepsia en la

civilizacin occidental desde la antigedad hasta el comienzo de la neurologa moderna

en el libro de Owsei Temkin The falling sickness [197].

Definicin, incidencia y prevalencia:

El trmino epilepsia engloba un grupo heterogneo de enfermedades que se

manifiestan por la presencia de crisis recurrentes y que pueden asociarse con otras

alteraciones neurolgicas y sistmicas.

Una crisis es un episodio limitado con un comienzo y un fin. Segn la

definicin clsica de Hughlings Jackson una crisis epilptica es: un sntoma producido

por una descarga del tejido nervioso ocasional, excesiva y desordenada. La epilepsia,

trastorno crnico caracterizado por crisis recurrentes, afecta gravemente al desarrollo

psicolgico y social, y a la calidad de vida de los pacientes que la padecen.

Dependiendo del rea cerebral afectada, las crisis puede manifestarse clnicamente por

una modificacin brusca del estado de conciencia, por signos motores, sensitivos,

vegetativos o acompaarse de trastornos cognitivos o emocionales.

Es una de las patologas ms frecuentes del sistema nervioso. Aunque la

incidencia y prevalencia varan segn los estudios debido a la disparidad en los criterios

de inclusin y clasificacin, en la mayora de ellos se encuentra una incidencia

alrededor de 20-70 casos por 100.000 habitantes y ao y una prevalencia de 4-10/1000

habitantes [122]. El pronstico en la epilepsia, definido como la expectativa de

permanecer libre de crisis una vez ha sido diagnosticada es del 70%, permaneciendo el

treinta por ciento de los casos restantes con crisis a pesar del tratamiento [182].

La etiologa de la enfermedad es diversa y en muchos casos desconocida, pero

parece existir consenso respecto a que el mecanismo bsico de la epileptognesis radica

en un desequilibrio sinptico entre la excitacin e inhibicin de la red neuronal [81].

14

Clasificaciones. Epilepsia parcial compleja. Epilepsia temporal y epilepsia frontal:

La Comisin de Clasificacin y Terminologa de la Liga Internacional Contra la

Epilepsia (ILAE) ha divulgado varios sistemas de clasificacin de la epilepsia

[174,175] de los cuales, el publicado en 1981, Propuesta de revisin para la

clasificacin clnica y electroencefalogrfica de las crisis epilpticas [174], es

probablemente el ms conocido y utilizado en la actualidad. De acuerdo a estos

criterios de clasificacin, podemos diferenciar la epilepsia en crisis parciales y crisis

generalizadas.

Las crisis parciales comienzan localmente en la corteza y son a menudo

precedidas por un aura que refleja la funcin de esta regin de la corteza donde la crisis

comienza. Estas crisis tambin estn asociadas con alteraciones focales post-ictales

(Fenmeno de Todd). Se diferencian de las crisis generalizadas porque estas ltimas

tienen un comienzo bilateral y una perdida de conciencia repentina sin aura. Algunas

crisis parciales se propagan y llegan a ser generalizadas. Las zonas ms comunes de

origen de crisis parciales simples estn dentro de los lbulos temporales y frontales.

Las crisis parciales complejas se diferencian de las crisis parciales simples por

el variado grado de prdida de la conciencia. Esta prdida de conciencia est precedida

de sntomas de tipo parcial simple, normalmente asociadas con un origen en el lbulo

temporal, aunque en otros casos la prdida de conciencia se produce al comienzo de la

crisis. Las crisis parciales complejas son seguidas por confusin post-ictal. Se cree que

la prdida de conciencia y los automatismos de las crisis parciales complejas resultan

de la actividad ictal del sistema lmbico, tanto unilateral como bilateralmente [122].

A continuacin resumimos brevemente las dos principales modalidades de

epilepsia que presentan los pacientes que forman la poblacin de estudio de este

trabajo, la epilepsia del lbulo temporal y la epilepsia del lbulo frontal.

Alrededor del 60-70% de las crisis parciales se originan en el lbulo temporal.

Existen diferentes subclasificaciones para las crisis parciales del lbulo temporal, la

ms compleja es la clasificacin de Wieserl, que divide las crisis del lbulo temporal en

opercular, del polo temporal y basal o lmbica, pero su utilidad es debatida. En cambio,

15

la distincin entre medial basal (o mesial) y lateral neocortical est ampliamente

aceptada. La patologa ms comnmente observada en la epilepsia temporal mesial es

la esclerosis del hipocampo, tambin conocida como esclerosis del asta de Ammon o

esclerosis temporal mesial. El sndrome de epilepsia temporal mesial es la causa ms

comn de las crisis parciales complejas. Su patologa est asociada a convulsiones

febriles en la infancia. Otras patologas incluyen el neuroepitelioma, cavernomas,

gliomas y otros tumores benignos, malformaciones del desarrollo cortical, o gliosis

como resultado de procesos inflamatorios. En la mayora de los casos se refiere a la

esclerosis del hipocampo como prdida neuronal, reorganizacin del sistema de fibras

musgosas y a la formacin de nuevos contactos sinpticos. Aunque estas crisis son

fcilmente controlables al inicio, a menudo aunque no siempre, se vuelven a la larga

refractarias al tratamiento farmacolgico [81]. La electroencefalografa intercrtica en la

epilepsia temporal mesial generalmente muestra espigas en la parte anterior o temporal

media. Otros cambios incluyen actividad lenta intermitente o continua sobre el lbulo

temporal. Los patrones pueden ser unilaterales o bilaterales. La resonancia magntica

muestra frecuentemente una disminucin unilateral del volumen del hipocampo y un

aumento en la seal en secuencias T2 [122].

Para la epilepsia del lbulo frontal, la ILAE ha propuesto una clasificacin

compartimentando diferentes manifestaciones clnicas en subdivisiones anatmicas del

lbulo frontal, sin embargo, la epilepsia del lbulo frontal presenta algunos problemas

diagnsticos particulares, tanto clnicos como electroencefalogrficos. Las extensas

conexiones anatmicas entre subdivisiones del lbulo frontal y otros lbulos desdibujan

estas categoras. Las crisis pueden propagarse desde el lbulo temporal a la corteza

orbitofrontal o viceversa en milisegundos, dando un solapamiento substancial entre las

manifestaciones ictales de estas dos regiones. El tamao y las caractersticas

anatmicas del lbulo frontal obstaculizan la valoracin del registro

electroencefalogrfico de superficie (EEG), porque las descargas distantes, mediales o

de giros profundos son atenuadas o no detectadas, y cuando son detectadas, su

resolucin espacial y localizacin son muy pobres. Como las manifestaciones motoras

suelen ser prominentes, a menudo sin aura, el registro EEG ictal es difcilmente

interpretable por los artefactos musculares. Incluso en la epilepsia frontal refractaria, el

porcentaje de deteccin mediante tcnicas de imagen es menor que en el caso de la

epilepsia temporal. La tomografa computerizada identifica alteraciones localizadoras

16

en el 20% de los casos y la resonancia magntica en el 30-40%. La imagen por

tomografa de emisin de positrones muestra frecuentes alteraciones pero a menudo no

son especficas. Los nuevos avances en la tcnica de resonancia comienzan a mostrar

pequeas displasias y heterotopias que estn siendo valoradas [122].

1.1.2.- Mecanismos bsicos en la epilepsia. Epilepsia refractaria a

tratamiento farmacolgico.

Actividad y reclutamiento en el foco epilptico:

De manera muy simplificada podemos decir que la actividad epilptica est

producida por unas neuronas que se comportan anormalmente. Estas neuronas muestran

descargas espontneas cuando se registran mediante microelectrodos intracelulares. Las

descargas se presentan como perodos espontneos de despolarizacin de la membrana

del soma neuronal (tambin conocidos como paroxismal depolarization shift, PDS),

mantenidos durante unos milisegundos, que provocan el disparo de potenciales de

accin con una frecuencia alta. Estas descargas aparecen persistentemente, tambin en

el periodo intercrtico. Junto a estas neuronas existen otras que suelen presentar un

ritmo de descarga normal pero que, cuando son activadas por las primeras en

determinadas circunstancias, son capaces de disparar potenciales de accin a una

frecuencia similar. Cuando este conjunto de neuronas dispara de forma paroxstica, su

actividad se transmite a otras reas del cerebro por continuidad o bien a travs de las

vas de conexin, proyecciones anatmicas, que comunican los distintos centros del

sistema nervioso central. Normalmente, los mecanismos inhibidores impiden que sus

neuronas se activen al ser estimuladas por las neuronas del foco, pero si en un momento

determinado el estado de inhibicin de un rea no es capaz de contrarrestar el efecto

estimulador del foco, las neuronas de la misma comienzan a disparar sincrnicamente

con el foco, ejercindose una activacin an mayor sobre otras reas. Este fenmeno,

llamado de reclutamiento, es el responsable de la actividad epilptica que se puede

registrar por electroencefalografa (EEG) durante el periodo intercrtico. Si la cantidad

de neuronas disparando simultneamente supera cierta masa crtica, entonces los

mecanismos de inhibicin normales no consiguen detener la activacin paroxstica,

desencadenndose entonces el ataque epilptico. Este proceso explicara como en

17

algunos casos un ataque epilptico pueda ser desencadenado por un estmulo externo

que facilite la activacin de un centro que se suma a la masa crtica, como en las

epilepsias reflejas. Tambin interpretara la aparicin de auras o sntomas

experimentados por el enfermo antes de producirse el ataque mientras se est

reclutando la masa crtica. Por otra parte, la activacin de los mecanismos inhibidores

cuando se supera la masa crtica es mucho mayor, lo cual hace que el ataque epilptico

(excepto en el caso del status epilptico), sea autolimitado. El disparo continuo de las

neuronas del foco, al influir persistentemente sobre otras reas del sistema nervioso

central (SNC), aunque no produzca ataques en todo momento, s influye sobre el

comportamiento de sus neuronas (a travs de fenmenos de aprendizaje sinptico) [81].

Tambin es posible que otras reas que son frecuentemente bombardeadas (como las

reas homlogas del hemisferio contralateral a travs del cuerpo calloso), por procesos

complejos desarrollen epileptognesis secundaria formndose otro foco independiente

en otra rea distante del cerebro [82].

Neuropatologa de la epilepsia:

Las crisis prolongadas causan muerte neuronal. La excitotoxicidad que resulta

de la acumulacin intracelular de calcio se debe en gran medida a la activacin

prolongada de los receptores de glutamato, y como resultado, las crisis inducen dao

cerebral que puede predisponer a nuevas crisis y llegar a formar un crculo vicioso de

crisis y daos [122].

Desde el punto de vista histopatolgico el foco epilptico est a menudo

asociado a lesiones focales. La lesin neuropatolgica ms frecuentemente observada

en las series de lobectomas, como ya comentamos, es la esclerosis del hipocampo.

Otras patologas mayoritarias incluyen malformaciones vasculares, malformaciones del

desarrollo cortical y tumores neuro-gliales. Otros tipos de patologas encontradas son

las lesiones hipxico-isqumicas, lesiones inflamatorias y lesiones traumticas.

Algunas menos habituales son las lesiones como secuelas de crisis y combinaciones de

lesiones [122].

Dentro de los cambios cerebrales como resultado de la epilepsia cabe citar la

prdida neuronal y la gliosis como una consecuencia del dao mediado por la crisis.

18

Las regiones ms afectadas son el hipocampo, la neocorteza, con una prdida

predominantemente de clulas neuronales en las capas II y III, el tlamo y el cuerpo

amgdalino. En algunos casos, daos asimtricos pueden ocasionar hemiatrofia cerebral

a menudo acompaada de esclerosis hipocampal ipsilateral. Una muestra de gliosis

fibrilar subpial es una caracterstica comn en las autopsias de cerebros de pacientes

con epilepsia crnica, aunque no es un signo especfico de sta. La atrofia del cerebelo

es tambin un hallazgo frecuente. Una variedad de hallazgos son descritos en pacientes

con epilepsia crnica incluyendo prdida post-ictal de clulas de Purkinje, atrofia

secundaria a la administracin de fenitona, afectacin isqumica ocurrida durante las

crisis, adems de la atrofia cerebelar cruzada asociada con hemiatrofia cerebral. Por

otro lado, una contribucin gentica a la etiologa se estima que est presente en

aproximadamente el 40% de los pacientes con epilepsia, en relacin con un control

gentico de la sincrona neuronal [122].

Antiepilpticos y epilepsia refractaria:

El mecanismo de accin que subyace a los frmacos antiepilpticos (AEF) es

multifactorial y a menudo poco entendido. Los blancos ms relevantes de los actuales

AEF son los canales de sodio, los canales de calcio y el sistema gabargico. Otros

blancos potenciales incluyen los canales de potasio y el sistema glutamatrgico. En

general, existen principalmente tres mecanismos por los que los antiepilpticos actuales

parecen producir su actividad anticonvulsionante: 1) Modulacin de las conductancias

intrnsecas de las membranas, principalmente los canales inicos voltaje dependientes.

2) Supresin de la transmisin sinptica excitatoria mediada por aminocidos. 3)

Aumento de la transmisin sinptica inhibitoria gabargica, va la modulacin de los

receptores postsinpticos, inhibicin del metabolismo del GABA o bloqueo del

transportador GABA [122].

Los antiepilpticos se eligen generalmente de acuerdo al tipo de epilepsia.

Como decamos, alrededor del 70% de los pacientes que desarrollan epilepsia pueden

controlar sus crisis con una terapia antiepilptica ptima (uno o varios antiepilpticos).

Sin embargo, el restante 30% son epilepsias refractarias al tratamiento farmacolgico o

frmaco resistentes (EFR). Aproximadamente el 80% de las epilepsias estn bien

controladas mdicamente con un slo antiepilptico, y el 10-15% con la combinacin

19

de dos antiepilpticos. Se han descrito una serie de caractersticas que constituyen un

factor de riesgo para que la epilepsia se convierta en frmaco resistente: la alta

frecuencia de las crisis, la aparicin en edades tempranas de la infancia y o la presencia

de lesiones orgnicas cerebrales. El pronstico para la remisin de las crisis parciales

suele ser peor. Se ha sugerido que los factores de riesgo para el desarrollo de epilepsia

crnica incluyen epilepsia parcial con ms de un tipo de crisis, la presencia de patologa

neurolgica concominante, la larga duracin de las crisis y la frecuencia de las crisis al

comienzo de la enfermedad [122].

Tambin se ha postulado que cambios en la funcin de la barrera

hematoenceflica deben estar involucrados en la fisiopatologa de la frmaco-

resistencia y de los daos neurolgicos [186]. Algunos trabajos muestran que a largo

plazo, hay alteraciones funcionales y celulares asociadas con la EFR. En ellos no se

determina si la causa es el foco epilptico primario o la repeticin de las crisis pero s

muestran la aparicin de trastornos cognitivos y amnsicos [122].

Cuando el control de las crisis no es satisfactorio tras la aplicacin del protocolo

farmacolgico, es decir, la no respuesta satisfactoria al tratamiento con al menos dos

antiepilpticos de primera lnea adecuados al tipo de epilepsia al menos en un perodo

de dos aos, se diagnstica al pacinte como EFR. En este caso, cabe la posibilidad de

considerar como opcin teraputica un tratamiento quirrgico de la epilepsia. Algunos

autores aconsejan la intervencin quirrgica temprana con el propsito de prevenir la

agravacin de la enfermedad y el desarrollo de epileptognesis secundaria [81].

1.1.3.- Evaluacin prequirrgica y ciruga de la epilepsia.

Definicin de zona epilptica:

El objetivo principal de la ciruga de la epilepsia refractaria es la completa

reseccin o desconexin de la zona epilptica (ZE), definida como aquella zona de la

corteza cerebral indispensable para generar la crisis epilptica.

20

Pero el concepto de zona epilptica es un trmino terico y no existe en la

actualidad ninguna tcnica diagnstica que permita determinar directamente la

localizacin y los bordes de la ZE. Los mtodos diagnsticos definen diferentes zonas

corticales: 1) la zona de sintomatologa ictal, 2) la zona irritativa, 3) la zona de inicio de

la crisis, 4) la lesin epileptognica, y 5) la zona de dficit funcional. Nuestra capacidad

para definir la ZE es esencialmente una funcin de las sensibilidades y especificidades

de nuestros mtodos diagnsticos, mientras la definicin estndar de estas zonas ha

estado sujeta a la evolucin histrica de las tcnicas desde 1884 [178].

La zona de sintomatologa ictal se define como el rea cortical responsable de la

aparicin de los sntomas clnicos que acompaan el inicio de la crisis. La zona

irritativa es aquella dnde se originan las puntas epilpticas intercrticas, mientras que

la zona de inicio de la crisis es aquella dnde se origina la descarga de puntas

epilpticas ictales. La lesin epileptognica es aquella alteracin estructural responsable

de la crisis epilptica y la zona de dficit funcional, como su nombre indica, es aquella

rea cortical que presenta una alteracin funcional en el perodo intercrtico. La

delimitacin de estas cinco regiones corticales requiere de tcnicas diagnsticas

especficas, que tienen como objetivo inferir de forma indirecta la localizacin de la ZE

y las reas corticales que, por su importancia funcional, deben ser preservadas durante

el acto quirrgico (corteza elocuente) [178].

Cuando los resultados diagnsticos de todas las tcnicas concuerdan en las

reas examinadas, la delimitacin de la ZE es factible y la posibilidad y probabilidad de

xito de la intervencin quirrgica es alta. Sin embargo, estos casos son escasos y es

frecuente encontrar algun grado de discrepancia entre las diferentes pruebas y reas

corticales analizadas.

En este camino, J.Talairach y J.Bancaud desarrollaron un concepto un tanto

diferente de la zona epilptica, considerada sta como una estructura compleja

compuesta de reas esenciales separadas, enfatizando que no slo envuelve una nica

regin sino un acervo de regiones interconectadas directamente, donde las conexiones

facilitadas son de mayor importancia [178].

21

Figura 1. Imagen representativa de las diferentes regiones que determinan por convergencia la zona o foco

epilptico.

Evaluacin prequirrgica. Ciruga y evolucin:

El propsito de la evaluacin prequirrgica es triple: 1) evaluar la posibilidad

de realizar la operacin, 2) identificar el tipo ms adecuado de operacin y 3) evaluar

el riesgo-beneficio de tal operacin. Los principios bsicos para la inclusin de los

pacientes en el protocolo quirrgico son [122]:

- Crisis resistentes a tratamiento farmacolgico.

- Frecuencia y severidad de las crisis tal que causen una discapacidad

significativa.

- Que la reduccin o cese de las crisis resulte en una mejora significativa de la

calidad de vida del paciente.

- Convergencia de los diferentes mtodos de localizacin de la zona epilptica.

- Una aceptable relacin riesgo-beneficio para la operacin.

Que la resolucin de la intervencin quirrgica sea un xito depende

principalmente de: el tipo de operacin, el lugar de la lesin, la naturaleza de la lesin,

los resultados de la evaluacin prequirrgica (en especial el grado de congruencia entre

las tcnicas) y la experiencia del centro que lleva a cabo la operacin.

Si tenemos en cuenta el tipo de ciruga en el resultado de la operacin, la ciruga

del lbulo temporal (lobectoma temporal anterior, amigdalohipocampectoma

selectiva) produce en aproximadamente el 70% de los pacientes la exencin de las

crisis y en un 20% una mejora. Las cirugas extratemporales son menos frecuentes y su

resultado es menos preciso. Si valoramos el tipo de patologa el resultado de la

reseccin es peor cuando no puede identificarse lesin en las imgenes de RM [122].

22

La evolucin postquirrgica de la epilepsia se evala peridicamente teniendo

en cuenta el tiempo trascurrido tras la operacin y la clasificacin realizada por J.R.

Engel conocida como Engels surgical outcome scale o Escala Engel [80].

En algunos casos no es posible identificar la zona epilptica, pero los avances en

el conocimiento sobre las bases anatmicas y fisiopatolgicas de la epilepsia han

propiciado el desarrollo de tcnicas complementarias al tratamiento mdico-quirrgico

clsico de la epilepsia refractaria como es la neuroestimulacin del nervio vago.

1.2.- ELECTROENCEFALOGRAFA Y EPILEPSIA

1.2.1.- Actividad elctrica cerebral intercrtica en la epilepsia.

Fisiologa intercrtica. Inhibicin-excitacin. Propagacin:

Las descargas epilpticas intercrticas (DEI) representan el correlato extracelular

de las descargas excesivas y sincrnicas de un grupo de neuronas corticales, stas

poseen una respuesta elctrica estereotipada que se caracteriza por cambios

despolarizantes rpidos, intensos y duraderos del potencial de membrana (PDS) como

ya hemos comentado anteriormente. La magnitud despolarizante de este fenmeno es

tal que el potencial de membrana puede variar de 85mV hasta +30mV en una duracin

entre 50 y 200ms. Cada PDS hace que se disparen rfagas de potenciales de accin en

su pico despolarizante siguindole un periodo de hiperpolarizacin.

Estos PDS estn asociados al registro de las espigas epilpticas del EEG. En

este apartado sera imprescindible hablar de las bases de la generacin de la actividad

del EEG pero un desarrollo amplio de todas las contribuciones a la seal nos extendera

enormemente. Por otro lado, ningn intento mejorara lo que a este respecto se

desarrolla en el captulo 1 de la referencia [76], por ello remito a ella para una profunda

comprensin de la seal del EEG. De manera resumida, nombrar que existen tres tipos

bsicos de contribuciones a la seal: la primera, fuentes de flujo por corrientes

extracelulares tales como los potenciales de accin rpidos debidos a los iones sodio, la

23

actividad sinptica, las espigas de calcio, y las oscilaciones intrnsecas voltaje-

dependientes. La segunda, espigas intrnsecas a la hiperpolarizacin que contribuyen a

las ondas delta corticales y por ltimo algunos efectos neuronales no sinpticos como la

comunicacin entre neurona-gla o ritmos corticales ultrarrpidos.

En el seno del foco epilptico, las neuronas epilpticas se caracterizan no slo

por su hiperexcitabilidad, sino tambin por su tendencia pronunciada a sincronizar sus

descargas, sincronizacin que conduce a la formacin de puntas en el trazado

electroencefalogrfico. Otra excelente revisin acerca de los mecanismos celulares de

la generacin y sincronizacin de las descargas epilpticas interictales es el artculo de

M. de Curtis y G. Avanzini [62] del que podemos resumir lo siguiente: i) las espigas

interictales y las descargas ictales estn generadas por diferentes poblaciones de

neuronas a travs de diferentes mecanismos celulares y neuronales; ii) la regin cortical

que genera las DEI (zona irritativa) no coincide con el rea de inicio de las crisis; iii) la

frecuencia de las espigas interictales no aumentan antes de una crisis pero si despus de

este evento ictal; iv) la supresin de espigas anuncia una descarga ictal; y v) el aumento

de las espigas interictales suprime los eventos ictales. Varias evidencias experimentales

indican que las descargas celulares altamente sincronizadas asociadas a las DEI estn

generadas por una multitud de mecanismos que envuelven la comunicacin entre

neuronas. Las descargas neuronales sincronizadas asociadas a una nica DEI inducen y

estn seguidas por un profundo y prolongado periodo refractario sustentado por

potenciales inhibitorios y por cambios activo-dependientes en la composicin inica del

espacio extracelular. La depresin posterior a la espiga debe ser responsable de marcar

la periodicidad de las espigas interictales comnmente observada en ambos modelos

humano y animal de la epilepsia focal. Por otro lado, se ha propuesto que la fuerte post-

inhibicin producida por las DEI protege contra el acaecimiento de descargas ictales al

mantener un bajo nivel de excitacin en una condicin generalizada de

hiperexcitabilidad determinada por la disfuncin primaria.

Con el estudio de muestras quirrgicas procedentes del subculo de pacientes con

epilepsia del lbulo temporal se ha observado una actividad sincrnica rtmica

espontnea similar a las descargas epilpticas interictales del electroencefalograma que

son suprimidas por antagonistas tanto gabargicos como glutamatrgicos. La red de

neuronas que generan estos eventos comprende tanto interneuronas como neuronas

24

piramidales, en estas ltimas las sinapsis gabargicas revierten en potenciales

despolarizantes. La respuesta gabargica despolarizante en neuronas con direccin a la

regin CA1 contribuye a la actividad interictal [55].

En cuanto a la propagacin de las descargas epilpticas, en los estudios de

modelos kindling de epilepsia generados por estmulos breves y repetidos, que

inicialmente no evocan descargas epilpticas pero que progresivamente crean una

condicin epilptica permanente, establecen que las crisis repetidas en animales de

experimentacin aumentan la susceptibilidad a padecer crisis adicionales y,

eventualmente, evocan crisis espontneas. Se ha sugerido que las alteraciones en las

neuronas del hipocampo de los pacientes epilpticos son similares a las inducidas en el

modelo animal, pero este fenmeno no aparece en todos los casos y la relevancia del

kindling en humanos es un hecho controvertido. La aparicin de una regin

epileptognica contralateral secundaria o foco epilptico especular ya era descrita por

F. Morrell en los aos sesenta [81, 10].

1.2.2.- Registros electroencefalogrficos en epilepsia refractaria.

Registros electroencefalogrficos:

El electroencefalograma (EEG) es un registro de los potenciales generados por

las clulas nerviosas de la corteza. Hay dos tipos de EEG dependiendo de donde se

recoge la seal con los electrodos: de superficie en el cuerpo cabelludo o intracraneales.

Para conseguir una deteccin precisa del voltaje de las corrientes neuronales, los

electrodos tienen una baja impedancia y las diferencias de potencial recogidas son

amplificadas, y as la seal EEG provee una manifestacin grfica continua de la

distribucin espacial de los cambios de voltaje en el tiempo. Desde el primer registro en

humanos realizado por Hans Berger y publicado en 1929, los dispositivos EEG han

evolucionado hasta los actuales EEG digitales. La inspeccin visual de un registro EEG

comprende la valoracin de la frecuencia, la amplitud, la regularidad de la onda, la

reactividad al cierre-apertura de los ojos, hiperventilacin,.y por supuesto, la

identificacin tanto espacial como temporal de anomalas y patrones epileptiformes. El

rango de frecuencias con inters fisiolgico se divide bsicamente en las siguientes

25

bandas: delta (< 4Hz), theta (4-8Hz), alfa (8-14Hz), beta (14-30Hz) y gamma (>30Hz),

con propiedades fisiolgicas y patolgicas propias. La crisis epilptica se presenta en el

EEG como una alteracin caracterizada por una breve y episdica descarga sincrnica

neuronal con un incremento dramtico de la amplitud. Esta sintonizacin puede ocurrir

localmente (crisis parciales) o involucrando todo el cerebro (crisis generalizadas),

reflejndose en cada caso en unos pocos electrodos o en todos ellos respectivamente

[4]. En el periodo intercrtico se producen en la mayora de los pacientes epilpticos

descargas epilpticas interictales, que aunque no son exclusivas del proceso epilptico,

si son caractersticas. Los diferentes patrones epileptiformes interictales tienen

propiedades desiguales que permiten caracterizar los diversos tipos de epilepsia.

En el registro intercrtico, el noventa por ciento de las espigas corticales

producidas por una fuente cerebral con un rea superior a los diez centmetros

cuadrados producen grafoelementos en el EEG de superficie, mientras que slo el diez

por ciento de las espigas que tienen un generador de superficie menor de diez

centmetros cuadrados producen potenciales superficiales. Las espigas intracraneales

con un rea menor de seis centmetros cuadrados nunca se observan como espigas en el

EEG de superficie [196]. En el artculo de E. R. John [127] podemos encontrar una

revisin del sistema fisiolgico que regula los parmetros que definen el fondo de la

actividad electroencefalogrfica o actividad basal.

Patrones epileptiformes en epilepsia parcial compleja del lbulo temporal, frontal y

multifocal:

Dentro de los patrones epileptiformes (puntas, ondas lentas, polipuntas, ondas

agudas,), la punta, espiga o tambin llamada Descarga Epilptica Intercrtica es el

grafoelemento caracterstico ms importante. Las DEI son los grafoelementos

eventuales del EEG basal intercrtico que sugieren la presencia de un proceso epilptico

[100].

La descarga epilptica interictal se define de acuerdo con el criterio de la

Federacin Internacional de Electroencefalografa y Neurofisiologa Clnica (FIENC)

como un fenmeno hipersincrnico transitorio debido a una descarga neuronal

simultnea y excesiva que cumple los siguientes requisitos [76]:

26

1. Debe ser paroxstica.

2. Debe tener un cambio abrupto de la polaridad.

3. Debe tener una duracin menor de 200 milisegundos.

4. Debe tener un correlato fisiolgico.

La aparente morfologa de una descarga depende de muchos factores incluyendo

la sincrona del agregado neuronal epilptico, la proximidad del rea cortical

epileptognica a los electrodos de registro y a la extensin de la propagacin de la DEI

dentro de los complejas vas polisinpticas antes de su deteccin en el cuero cabelludo

[76].

La DEI registrada en el EEG de superficie ayuda a definir la zona irritativa. En

los pacientes epilpticos temporales las DEI son frecuentes y se localizan en la regin

antero-temporal (con mxima negatividad en los electrodos F7 y F8 o en los electrodos

temporales anteriores) pero no es especfica, ya que puede encontrarse en las epilepsias

extratemporales, especialmente con focos en la regin rbitofrontal. En el 25% de los

casos son de localizacin bitemporal. En la epilepsia del lbulo temporal mesial

(MTLE), las DEI se caracterizan por aparecer en la regin temporal anterior aunque en

un tercio de los pacientes son bilaterales e independientes. El valor localizador de la

DEI es mucho menor en las epilepsias extratemporales. En las epilepsias del lbulo

frontal es ms frecuente registrar descargas de punta onda y polipunta onda

generalizadas o de distribucin bifrontal, debido a la rpida propagacin de la actividad

epileptiforme por las mltiples vas de propagacin intralobular y extralobular [100].

La amplia variabilidad descrita en la literatura acerca del porcentaje de deteccin de

DEI en pacientes con crisis poco frecuentes es el resultado de diferencias en las

poblaciones estudiadas, a los diferentes criterios utilizados para clasificar y detectar

DEI y a los mltiples factores extrnsecos e intrnsecos que afectan a la ocurrencia de

descargas. Por ejemplo, la relativa pequea rea de la corteza involucrada en la

generacin de la actividad epileptiforme y las propiedades resistivas de la duramadre, el

hueso o la piel son parcialmente responsables de la incapacidad de detectar DEI. Por

otro lado, algunas reas de la corteza, como el rea subfrontal o el rea temporal medial

no son directamente accesibles para el EEG de superficie [76].

27

Los encuentros electroencefalogrficos ayudan a diferenciar las crisis parciales de

las generalizadas como ya comentamos. El EEG intercrtico tiende a mostrar espigas

localizadas y en ocasiones asociadas con ondas lentas focales en pacientes con epilepsia

parcial, pero descargas punta-onda sincrnicas, de alta amplitud y generalizadas en

pacientes con crisis generalizadas.

Tambin se ha denotado en la literatura otros patrones epileptiformes como

lentitud focal, descargas epileptiformes peridicas lateralizadas (PLEDS) o bilaterales

(BIPLEDS), lentitud difusa y otras anormalidades paroxsticas no especficas, aunque

el valor diagnstico de estos patrones es discutido [76]. La actividad delta rtmica

intermitente temporal (TIRDA) es un patrn electroencefalogrfico caracterizado por

trenes sinusoidales de actividad, en el rango de 1 a 3.5Hz, bien localizado en regiones

temporales. Diferentes estudios muestran que TIRDA juega un papel en la localizacin

de la zona irritativa, sugiriendo que este patrn electroencefalogrfico debe ser

considerado como una marca de epileptognesis que envuelve las estructuras

temporales [66].

Los frmacos antiepilpticos de especial eficacia en las crisis parciales no suelen

varan la frecuencia de las descargas epilpticas intercrticas pero si pueden modificar

su morfologa [62].

1.2.3.- Anlisis cuantitativo del EEG.

EEG digital. Transformada de Fourier y Transformada Wavelet:

El registro digital del EEG ha permitido la aplicacin de herramientas

matemticas en el anlisis de la seal. La Transformada de Fourier (TF) es un mtodo

tradicional para analizar series temporales, con ella la seal electroencefalogrfica es

transformada por una funcin exponencial compleja resultando una seal en el dominio

de la frecuencia. En la prctica utilizamos por comodidad un algoritmo rpido en base

dos (Fast Fourier Transform TFF). La utilizacin de estas funciones-base permite

extraer informacin de las frecuencias de seales peridicas no transitorias, obteniendo

de la TF de la seal el espectro de frecuencias no localizado en el tiempo.

28

Pero el estudio electrofisiolgico de la funcin cortical en base al registro EEG

revela que las interacciones neuronales son dinmicas en diferentes escalas de tiempo,

con constantes temporales inferiores al milisegundo y que los patrones epileptiformes

muestran un comportamiento no estacionario. Por ello es conveniente la utilizacin de

otros algoritmos que permiten apreciar estas cualidades, como es el caso de la

Transformada Wavelet (TW).

La Wavelet (u ondcula) puede ser definida como una pequea onda que tiene

una duracin limitada y un valor promedio igual a cero. Se trata de funciones

matemticas capaces de localizar una funcin o conjunto de datos tanto en el tiempo

como en la frecuencia. La historia de las wavelets comenz con la tesis de A. Haar

[61] en 1909, y pronto fueron empleadas en la fsica, la ingeniera y la sismologa. El

concepto amplio de Wavelet fue introducido por A. Grossman y J. Morlet [105] a

mediados de los ochenta. La TW es una herramienta efectiva en el procesado de seales

debido a sus atractivas propiedades de localizacin tiempo-frecuencial. Hay dos tipos

de anlisis wavelet: contino (TWC) y discreto (TWD). En la TWC, la seal a analizar

es emparejada y convolucionada en incrementos continuos de tiempo y frecuencia con

las funciones-base o familia wavelet (utilizando todos los puntos digitalizados). Como

resultado, la seal original es expresada como una integral ponderada de las funciones-

base wavelet continuas. En la TWD, el producto interno de la seal con las funciones

base se realiza en puntos discretos y el resultado es una suma ponderada de una serie de

funciones-base. Lo ms importante de una TW y de su consecuente aplicacin al

anlisis de los grafoelementos del EEG es la eleccin de las funciones-base wavelet.

Las funciones-base o familias wavelets son un conjunto de funciones similares que

satisfacen las condiciones de continuidad, promediado cero, duracin finita,

ortogonalidad, etc. Para una descripcin detallada de estas propiedades as como un

estudio ms profundo de la TW podemos consultar el trabajo de Samant A. y

colaboradores [180]. Resumimos a continuacin brevemente su fundamento

matemtico:

La wavelet madre (t) es una funcin matemtica oscilante suave y compacta

con buena localizacin en la frecuencia y el tiempo. La familia wavelet o funciones-

base wavelet ser el conjunto de funciones elementales generadas por dilataciones y

29

traslaciones de la funcin wavelet madre, donde a, b

R , a 0, son los parmetros de escala y traslacin respectivamente, y t el tiempo. La

Transformada Wavelet Continua de una seal (t) L2(R ) es definida como la

correlacin de la seal con la familia wavelet para cada a y b

.

La Transformada Wavelet es particularmente efectiva para representar varios

aspectos de las seales no estacionarias, tales como los trenes de actividad, las

discontinuidades y los patrones no peridicos, donde otros mtodos de procesado de las

seales fallan o no son efectivos. A travs de la descomposicin wavelet del registro

electroencefalogrfico las caractersticas transitorias son capturadas con precisin y

localizadas en ambos dominios de tiempo y frecuencia. La capacidad de este

microscopio matemtico para analizar diferentes escalas de los ritmos neuronales ha

mostrado ser una poderosa herramienta para investigar las oscilaciones de pequea

escala de las seales cerebrales.

Desde mediados de los noventa, este mtodo ha sido utilizado para el anlisis

del EEG en pacientes y en algunas situaciones experimentales [4]. La TW es aplicada

para el refinamiento en la localizacin y lateralizacin de crisis [19] y en la

diferenciacin de crisis generalizadas [185]. Tambin se ha observado que la deteccin

con la TW de la proximidad de una crisis es posible mucho antes del perodo ictal

[159]. Otro importante papel de la TW es la eliminacin de artefactos de diferente

origen [19]. En el artculo de Latka M. y colaboradores [150] encontramos un anlisis

profundo de espigas interictales con waletes y en la referencia [31], Bosnyakova D y

coautores describen la utilizacin clnica de estas wavelets.

La Transformada Wavelet es una tcnica de procesamiento de la seal que

facilita el entendimiento de las conexiones posibles a travs de las estructuras

anatmicas, las funciones y los mecanismos neurofisiolgicos del cerebro. El anlisis

wavelet de registros electroencefalogrficos obtenidos de una poblacin de pacientes

puede sugerir potencialmente los procesos fisiolgicos cerebrales subyacentes de

patologas como la epilepsia [4].

30

En este trabajo evaluaremos si se trata de una herramienta til para extraer las

componentes de las descargas epilpticas interictales que ocurren en diferentes tiempos

y dominios de frecuencia.

Generadores cerebrales del electroencefalograma. Modelos distribuidos de la densidad

de corriente:

La resolucin espacial del EEG es limitada y dificulta la localizacin precisa de

las fuentes que generan el potencial. El nmero restringido de electrodos y la

propagacin de los potenciales en medios no homogneos (fuentes profundas en surcos

o en la hendidura interhemisfrica con proyeccin tangencial a electrodos distantes,

distorsin del potencial al atravesar tejidos con diferente conductividad) son algunos de

los factores que contribuyen a la no exacta localizacin de sus generadores.

El principal problema de la electroencefalografa clnica radica en conocer cules

son las fuentes intracerebrales a partir del conocimiento de la distribucin de

actividades en superficie, lo que se ha dado en llamar problema inverso. Para calcular

los potenciales en superficie generados por una fuente intracraneal imaginaria

(problema directo) es necesario utilizar un modelo de cabeza lo ms parecido posible

a la realidad. El cerebro y las estructuras que lo rodean no son un medio homogneo,

por ello los potenciales de campo que registramos en superficie estn influidos por las

distintas conductividades del lquido cefalorraqudeo, meninges, crneo, tejido adiposo

y piel y por la distorsin producida por los ventrculos. Estas estructuras actan como

atenuadores y filtros de alta frecuencia para la seal. Las distintas aproximaciones a la

resolucin del problema directo teniendo en cuenta el modelo conductivo de la cabeza

comenzaron con la distribucin potencial de un dipolo en distintas capas. En los

primeros modelos, tres o cuatro esferas concntricas representaban estas estructuras.

Desde finales de los aos ochenta, con la utilizacin de la RM, se han adaptado

modelos ms realistas a su geometra. En estos, se segmentan las imgenes y se

descompone el volumen conductor en una malla formada por un nmero discreto de

puntos. En esta tesis empleamos el criterio ms utilizado y que necesita menos recursos,

el mtodo de elementos de frontera (Boundary Element Method BEM) que asume que

el volumen conductor es istropo y homogneo entre elementos de un mismo tejido.

Otros modelos ms complejos que necesitan mayores recursos tienen en cuenta las

31

anisotropas e inhomogeneidades de tejidos, ventrculos y lquido cefalorraqudeo

[107].

A partir de los modelos de solucin del problema directo se han desarrollado

numerosos mtodos para intentar solucionar el problema inverso y conocer las fuentes

generadoras del EEG y su localizacin. Para ello se ajusta y se hace coincidir las

actividades y fuentes simuladas con las que realmente se miden a partir del EEG de

superficie, es decir, se halla la distribucin de la densidad de corriente dentro del

cerebro desde el registro EEG superficial. Como consecuencia del infinito nmero de

soluciones que son posibles debido al elevado nmero de localizaciones posibles, se

hace necesario imponer unas condiciones de contorno para obtener una solucin

ptima. Existen diferentes algoritmos para minimizar la diferencia entre los valores

reales y los calculados. De entre los mtodos de restriccin, LORETA (Low-Resolution

Electromagnetic Tomography) desarrollado por R.D. Pascual-Marqui y colaboradores

[166] es uno de los ms ampliamente utilizados. Las condiciones de contorno utilizadas

en la normalizacin LORETA vienen dadas por la determinacin de la distribucin de

corriente suavizada espacialmente por la aplicacin del operador laplaciano a la

densidad de corriente. Su progresiva aplicacin ha mostrado una creciente evidencia de

su precisin, incluyendo estudios intracraneales [148].

A continuacin resumimos brevemente la evolucin histrica hasta llegar a este

algoritmo. En 1984, M. Hmlinen y R. Ilmoneimi comenzaron presentando una

solucin lineal, discreta, distribuida e instantnea del problema inverso del EEG/MEG:

la solucin de norma mnima. Este primer algoritmo no localizaba adecuadamente las

fuentes profundas y sus errores de localizacin permanecieron sin resolverse hasta la

introduccin del mtodo LORETA en 1994. Posteriormente, una serie de artculos

publicados en 1998 y 1999 introdujeron por primera vez el mtodo de mapas

estadsticos paramtricos de alta resolucin temporal para imgenes topogrficas de

actividad elctrica neuronal. La idea era adoptar los mtodos de inferencia estadstica

para la localizacin de la funcin cerebral utilizados en los estudios de PET y fMRI. El

mtodo tomogrfico utilizado en esta tesis, standardized low resolution brain

electromagnetic tomography (sLORETA) realiza una localizacin basada en los valores

estandarizados de las imgenes de la densidad de corriente estimada [167].

32

A pesar de todos los esfuerzos anteriores, las soluciones lineales distribuidas, en

el mejor de los casos, producen imgenes con errores sistemticos de la localizacin.

En nuestro caso, presentamos una solucin lineal distribuida que rinde imgenes de la

densidad corriente estandardizada (sLORETA), de localizacin exacta. Esta

propiedad ha sido demostrada empricamente para un nmero pequeo de electrodos

(25), y para un nmero grande de vxeles o cubos (13.000) representando la sustancia

gris. En estudios comparativos con muchos otros mtodos distribuidos y lineales, se

demuestra que sLORETA tiene menor error de localizacin, e incluso menor dispersin

espacial. En el ao 2005, de forma independiente, dos grupos de investigadores

demostraron matemtica y fsicamente la propiedad de localizacin exacta de

sLORETA bajo condiciones ideales [184, 104].

La principal ventaja de la densidad de corriente frente a los modelos equivalentes

de dipolos discretos, es que la primera es una solucin lineal distribuida que no asume

un nmero fijo de fuentes activas y proporciona una mejor representacin discreta

tridimensional de la actividad elctrica cerebral. Para un estudio ms profundo de la

implicacin de los montajes, las medidas y los errores en los modelos podemos

consultar la referencia [60].

1.3.-TOMOGRAFA DE EMISIN DE POSITRONES Y EPILEPSIA

1.3.1.- Actividad metablica cerebral en la epilepsia.

La barrera hematoenceflica juega un importante rol en la regulacin

homeosttica del microentorno necesario para la actividad estable y coordinada de las

neuronas [1]. El flujo sanguneo cerebral (CBF) normal en adultos es del orden de

50ml/100g/min y el consumo de glucosa del orden de 5.5mg/100g/min (entre 5.8-10.3

mg/100g/min para la sustancia gris y entre 3.6-5.2 mg/100g/min para la sustancia

blanca). Bajo condiciones de reposo normales, el cerebro humano adulto utiliza el

metabolismo oxidativo de la glucosa para suplir sus necesidades energticas (aportando

ms del 95% de la energa necesaria). En estas condiciones, el cerebro presenta una

fuerte correlacin regional entre el CBF y la velocidad de metabolismo del oxigeno y

de la glucosa -regiones con mayor flujo tienen mayor metabolismo y viceversa -. El

33

transporte de glucosa a travs de la barrera hematoenceflica tiene lugar por un sistema

mediado por transportadores saturable y especfico como comentaremos a

continuacin. La cantidad de glucosa transportada desde la sangre al cerebro depende

bsicamente de dos factores, la concentracin de capilares y la capacidad de transporte

de la barrera hemetoenceflica [186].

Numerosas caractersticas normales de la barrera hematoenceflica aparecen

alteradas en la epilepsia crnica. Estos cambios patolgicos incluyen prdida o

alteracin de la expresin del transportador GLUT-1, prdida de la permeabilidad

selectiva de varias protenas y la alteracin del transporte de una variedad de iones.

Como resultado, esta ampliamente aceptado que en la epilepsia crnica la barrera

hematoenceflica est daada. Lo que todava no se ha demostrado es si las crisis

contribuyen al fallo de la barrera o si la prdida de la permeabilidad selectiva y la

capacidad de transporte de glucosa de la barrera estn implicadas en la epileptognesis

[203]. Los experimentos muestran que el flujo cerebral y el metabolismo en la epilepsia

focal deben estar desacoplados en regiones extensas pero esto no es debido ni a

alteraciones estructurales ni a la duracin o descarga ictal [39]. Una rpida

sobreregulacin de la barrera hematoenceflica ocurre dentro de los tres primeros

minutos del inicio de una crisis [59].

Como detallaremos a continuacin el hipometabolismo alrededor del foco es la

principal caracterstica del metabolismo de la glucosa en la fase intercrtica de la

epilepsia. Pocos son los trabajos realizados en pacientes con epilepsia que realizan un

estudio dinmico de la captacin y metabolizacin de la glucosa [124], uno de ellos es

el trabajo de E.M. Cornford y coautores [56] (ver adems 1.3.3), en el que realizando

un protocolo dinmico de captacin de 2-deoxy-2-[18F]fluoro-D-glucosa (FDG) con

tomografa de emisin de positrones (PET) en ocho pacientes con epilepsia parcial

compleja obtienen que el foco epileptognico en fase intercrtica es hipometablico y es

tambin una regin en donde la barrera hematoenceflica presenta reducida actividad

del transportador de glucosa. Asimismo las reducciones en la fosforilacin son

proporcionales a la reduccin en la entrada de FDG. Los autores sugieren que tras las

crisis repetidas se produce una acomodacin de la actividad del transportador (un

estado basal reducido). El cerebro intentara compensar los extremos en el transporte y

fosforilacin vistos en la fase ictal, y esta autorregulacin procurara por mecanismos

34

cerebrales homeostticos restringir la entrada a la zona epileptognica. En un estudio

paralelo G.R. Fink y col. [84] describen una zona disfuncional de desacoplamiento

entre el transporte de la barrera hematoenceflica cerebral o flujo sanguneo y el

metabolismo de la glucosa en regiones temporomesiales ipsilaterales al foco en

pacientes con epilepsia del lbulo temporal. Anlisis de la cintica de la FDG revelan

una anormalidad adicional en la maquinaria molecular responsable del transporte en la

barrera hematoenceflica, nombrada como una prdida parcial de la reaccin

hexoquinasa envuelta en el mantenimiento del gradiente interno de glucosa entre la

sangre y el cerebro. Esta anormalidad es atribuida al desacoplamiento entre el flujo

sanguneo cerebral y el metabolismo de la glucosa, y debe dar cuenta del aspecto

hipometablico intercrtico. Esta condicin de desacoplamiento entre la demanda

metablica y la disponibilidad debe llegar a ser electrognica a travs de una variedad

de mecanismos, incluyendo despolarizacin neuronal, disminucin de la captacin de

neurotransmisores excitatorios, disminucin de la inhibicin, etc.

La actividad epilptica focal puede influir en reas cerebrales distantes va

conexiones anatmicas lejanas. Para investigar la interaccin de los efectos de la

actividad epilptica focal en el metabolismo cerebral se han llevado a cabo algunos

estudios en ratas mediante autoradiografa. Cuando la actividad epilptica focal es

inducida por la aplicacin de penicilina en la corteza motora, en el foco, y menos

extensamente en el rea cerebral homotpica contralateral, muestra un incremento de la

tasa de utilizacin regional cerebral de glucosa (rCMRGlu). Este hipermetabolismo

focal est acompaado por un extenso hipometabolismo lateral al foco. La disminucin

de la rCMRGlc ocurre en el rea cortical somatosensorial pero no en la corteza motora

posterior o anterior al foco, la corteza perirrinal o la corteza occipital. Tambin es

asociada con un incremento en el tlamo, en los ncleos ventrolateral,

ventroposteromedial, ventroposterolateral y en particular, en el ncleo posterior del

tlamo. Se sospecha la hiptesis de que la extensa reduccin del metabolismo en el rea

cortical somatosensorial es debida a una inhibicin va ncleos talmicos causada por la

actividad de la corteza motora [37]. El proceso de esclerosis del hipocampo en ratas

tambin envuelve reactividad cortical bilateral y la participacin de algunas estructuras

motoras y del prosencfalo lmbico. Cuando la esclerosis se ha desarrollado

completamente, el hipometabolismo se limita a regiones directamente conectadas al

hipocampo daado, que crea un circuito hiperexcitable de crisis lmbicas [32].

35

En cuanto al efecto de los neurotransmisores en el metabolismo de la glucosa, el

glutamato induce una respuesta metablica robusta en los astrocitos (disminucin de los

niveles de ATP y estimulacin de la captacin de glucosa), el neurotransmisor GABA

no acopla la actividad neuronal inhibitoria con la utilizacin de glucosa y las

transmisiones sinpticas mediadas por GABA no contribuyen directamente a las

seales de las imgenes cerebrales basadas en FDG [50]. A partir de espectroscopa de

resonancia magntica nuclear del protn se ha comprobado que aparece una relacin

significativa entre el metabolismo de la glucosa y la concentracin de

glutamato/glutamina en la corteza cerebral normal y epilptica tanto en el estado crtico

como en el estado intercrtico [170]. Y tambin con est tcnica se ha observado que

los parmetros de transporte de glucosa en la materia gris y la materia blanca son

similares pero algo inferiores en la segunda [63].

1.3.2.- Tomografa de emisin de positrones y [18F]-FDG. Anlisis

cuantitativo.

La tcnica PET, radiofrmacos y neuroimagen:

La Tomografa por Emisin de Positrones es una tcnica de imagen capaz de

medir la funcin fisiolgica regional a partir del registro temporal de la evolucin de

frmacos trazadores marcados con un istopo emisor de positrones. La aplicacin de la

PET con 2-deoxy-2-fluoro-D-glucosa marcada con un emisor de positrones, el 18

F, que

posee un semiperiodo de 110 minutos (2-deoxy-2-[18F]fluoro-D-glucosa), permite

evaluar el metabolismo celular proporcionando imgenes tomogrficas cuantitativas de

la distribucin del consumo de glucosa.

La infraestructura necesaria para la aplicacin de la tcnica de PET est formada

por tres unidades interrelacionadas: 1) una unidad de produccin de istopos emisores

de positrones de vida media corta, 2) una unidad de radiofarmacia con un mdulo de

sntesis y control de calidad para la produccin de FDG, y por ltimo, 3) una unidad de

imagen mdica, con una cmara PET con un sistema de anillos que detectan los fotones

simultneos emitidos en el proceso de aniquilacin del positrn y un electrn. Tras la

36

reconstruccin tomogrfica de las imgenes, un mdico nuclear interpreta las imgenes

[102].

Para el estudio cuantitativo de neuroimgenes PET se requiere de una cuidadosa

comprensin del proceso de formacin de la imagen y de todas las fuentes de error que

distorsionan la verdadera informacin fisiolgica objeto de estudio. Podemos distinguir

tres tipos de factores que limitan la calidad final de la imagen: las propiedades

intrnsecas del trazador, los efectos exgenos y las limitaciones de la tcnica.

En cuanto a esta ltima hablamos de un trmino importante, la resolucin

espacial (axial, radial y tangencial) que est influenciada por las especificaciones

tcnicas del sistema como el nmero, el tamao y el material de los detectores y su

disposicin geomtrica, por el rango del positrn, por la no colinealidad y por el

proceso de reconstruccin de la imagen. Tambin hablamos del denominado efecto de

volumen parcial en el que estn implicados la precisin de la medida, el tamao y la

localizacin de la zona de inters, la anatoma subyacente y la resolucin del

tomgrafo.

Ciclo de la FDG. Metabolismo neurona-gla:

La 2-deoxy-2-[18F]fluoro-D-glucosa es el radiofrmaco PET ms utilizado en la

prctica clnica con aplicacin en multitud de patologas gracias a sus caractersticas

metablicas, a la rapidez de su sntesis y a las posibilidades de transporte desde el lugar

de su produccin.

Tanto la glucosa como la FDG entran en las clulas por medio de los

transportadores de glucosa. Existen dos tipos fundamentales de estas familias de

protenas transportadoras, las SGLT Na+ dependientes (principalmente en el intestino y

en el tubo renal proximal) y las GLUT, Na+ independientes. Las GLUT estn presentes

en casi todas las regiones pero tienen unas caractersticas diferenciadoras que

posibilitan un mayor acumulo en algunos tipos celulares. Existen al menos once

transportadores distintos caracterizados por ser protenas con doce segmentos

transmembrana que actan mediante mecanismos de difusin facilitada [169].

37

En el cerebro, tanto la glucosa como la FDG atraviesan la barrera

hematoenceflica va GLUT-1, pero su incorporacin a las clulas nerviosas se produce

por GLUT-3, transportador con una mayor afinidad por la glucosa que posibilita la

incorporacin de sta a las neuronas incluso con niveles circulantes muy reducidos.

Tras su entrada en la clula, tanto la glucosa como la FDG inician la va glicoltica, con

la fosforilacin por la enzima hexoquinasa en el carbono seis. La desfosforilacin del

compuesto fosforilado es muy lenta, en comparacin con el proceso directo, por lo que

el efecto neto es la acumulacin del precursor fosforilado, FDG-6-P. A continuacin en

la va glicoltica se produce la isomerizacin por accin de la encima fosfoglucosa

isomerasa para formar fructosa-6- fosfato. La intervencin del grupo hidroxilo del

segundo carbono es fundamental para que pueda desencadenarse la isomerizacin;

como la 2-FDG-6-P carece de dicho grupo funcional no se produce este paso y sufre

atrapamiento metablico al no poder ser metabolizado (a excepcin del higado). El

resultado final del proceso es el acumulo progresivo del derivado fosforilado en el

interior de la clula que ser metabolizado a FDG-1-fosfato para iniciar la va de

sntesis del glucgeno o a 2-fluoro-2-deoxi-6-fosfogluconolactona para entrar en la va

de las pentosas fosfato [169, 110].

No se conoce con exactitud el mecanismo molecular especfico responsable del

incremento del consumo cerebral regional de glucosa (rCMRGlu) en respuesta a

activaciones fisiolgicas de regiones cerebrales concretas, aunque se ha descrito un

mecanismo de acoplamiento de actividad neuronal con la utilizacin de este metabolito

[168]. Algunos autores afirman que la imagen FDG-PET informa de la activacin

asociada del transportador de la glucosa y el metabolismo en los astrocitos ms que de

las neuronas [18]. Para una revisin de las interacciones energticas entre neuronas y

gla, as como la posible correlacin entre la plasticidad estructural de los astrocitos y

los fenmenos de activacin podemos consultar la referencia [146].

Anlisis cuantitativos de imgenes PET cerebrales:

Mediante la tomografa de emisin de positrones es posible cuantificar in vivo

flujo sanguneo, metabolismo de glucosa, afinidad de receptores, etc. La informacin

proporcionada por las imgenes PET puede ser analizada desde dos puntos de vista:

cualitativamente con la inspeccin visual por un experto o cuantitativamente, en la que

38

se pretende obtener medidas numricas reproducibles. Existen diversos procedimientos

para la valoracin cuantitativa de estudios PET, desde las adquisiciones estticas con la

obtencin de una sola imagen hasta las adquisiciones dinmicas de varias imgenes con

la medida de la actividad en el plasma sanguneo.

Puesto que en este trabajo utilizamos imgenes generadas con un protocolo de

adquisicin esttico a continuacin nombramos breve y nicamente los mtodos ms

usuales de cuantificacin esttica en la prctica clnica: cuentas absolutas y el valor de

captacin estndar (SUV, Standard Uptake Value) y no entramos en las tcnicas de

obtencin de curvas de actividad temporal de las adquisiciones dinmicas (Obtencin

de la tasa de utilizacin de glucosa por el tejido, MRGlu).

Tras la reconstruccin, las imgenes PET se expresan en unidades de cuentas

por minuto por vxel (o si la cmara PET se calibra, en unidades de cuentas por

minuto por milmetro de tejido). La captacin de FDG depende de diversos factores,

como el peso del paciente, la dosis de radifrmaco inyectado, la fraccin de sta que se

acumula en el rgano de inters, o el nivel de glucemia en sangre en el momento del

estudio. Por su lado, el SUV se define como la actividad de un tejido en Ci/mL

dividida por la dosis inyectada al paciente corregida por el decaimiento de su actividad

y dividido por el peso del paciente.

Cuando nuestro inters se centra ms en el estudio general de alguna patologa

cerebral que en el estudio individual, es necesario el anlisis y la comparacin de las

imgenes de muchos sujetos. En este entorno, la utilizacin de mtodos estadsticos

cuantitativos es muy frecuente y se establecen procedimientos metodolgicos

estandarizados que permiten la comparacin entre sujetos y tambin a su vez la

comparacin entre diferentes estudios de la literatura. Los mtodos ms divulgados son

la cuantificacin de regiones de inters en las que se delimita manual o

semiautomticamente las estructuras de inters (Region of interest, ROI) y se obtiene

un valor numrico normalizando los valores de cuentas al valor medio del cerebro o de

una regin como el cerebelo. Su principal problema es la gran variabilidad entre las

delimitaciones de los ROI por los operadores, el elevado coste temporal, etc. Por ello,

cada vez ms se utiliza la llamada cartografa cerebral estadstica (Statistical Brain

39

Mapping) [187] como la desarrollada por el Institute of Neurology de Londres con el

nombre de Statistical Parametric Mapping (SPM) [89].

Esta tcnica no requiere la segmentacin previa de regiones de inters. Esto

resulta posible gracias a una etapa de pre-procesado de las imgenes tomogrficas,

previas al anlisis estadstico, denominada normalizacin espacial, que consiste en

deformar elsticamente la anatoma cerebral propia de cada sujeto hasta que concuerde

con una imagen PET promedio, que se denomina patrn o template. En esta etapa se

modifica nicamente la anatoma subyacente en las imgenes PET, al tiempo que se

conservan las caractersticas funcionales de cada regin cerebral. Una vez que todos los

cerebros concuerdan con el patrn es posible compararlos vxel a vxel para efectuar

todo tipo de estudios estadsticos en los que se pueden introducir variables y modelar

las interacciones entre ellas dentro de un Modelo Lineal General (GLM) [87].

En estos estudios partimos de una hiptesis nula a priori acerca del

comportamiento observado en las imgenes y tras la cuantificacin confirmamos o

rechazamos esta hiptesis. Los diseos de los modelos se dividen fundamentalmente en

paramtricos o factoriales (relacin imagen-parmetro) y en categricos o sustractivos

(diferencia entre grupos). Mediante el modelo lineal general la hiptesis se expresa a

travs de una matriz de diseo (una fila por cada imagen y una columna por cada efecto

en relacin lineal) y se estima de forma automtica la contribucin de cada efecto

mediante la definicin de un vector contraste. Como resultado obtenemos un valor de

probabilidad para cada vxel con un valor de significacin p que representa la

probabilidad de que la hiptesis nula sea cierta. El establecimiento del umbral de

significacin es arbitrario y suele establecerse en < 0.05. Para corregir los falsos

positivos que se daran por las comparaciones mltiples (puesto que se efectan de

forma implcita muchos estudios independientes para cada vxel) se corrigen los

valores de p mediante el mtodo de Bonferroni [87].

Los cambios en la actividad cerebral tienen dos componentes: Uno global,

independiente de cambios en regiones y otro local o regional. Como primer paso en la

localizacin de efectos regionales, la varianza global ha de ser eliminada por un

procedimiento de normalizacin. Un procedimiento simple de normalizacin es dividir

los valores regionales entre la media del total cerebral. Esto requiere que la

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dependencia de la actividad local a la actividad glob

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