Medicina de Precisión en Cáncer renal

Julio Lambea Sorrosal

Servicio de Oncología Médica

Hospital Clínico Lozano Blesa Zaragoza

Definición de Medicina de Precisión

• Se trata de una aproximación a la prevención de padecer una enfermedad y laprobabilidad de respuesta a los tratamientos médicos que están condicionadospor nuestros genes y el ambiente al que estamos expuestos como resultado denuestro entorno y estilo de vida.

• La integración de los datos genómicos y de otras ciencias ómicas con el conjuntode datos clínicos del paciente y su entorno, permite una práctica clínica adaptada alas características individuales de cada paciente, en lo que se denomina MedicinaPersonalizada de Precisión (MPP).

US National Institutes of Health (NIH)

CHALLENGES

Algo más que localización tumoral

Biopsias líquidas

• Biomarcadores para inmunoterapia: PD-L1

• Transcriptomas tumorales distintos definen

la respuesta a tratamientos distintos

(atezolizumab-bevacizumab).

• Valor pronóstico de alteraciones genéticas

• Firmas génicas que orientan a inmunoterapia

CÁNCER RENAL

.

PDL-1 is prognostic in RCC

PDL-1 expression is associated with:

➢Impaired antitumor immunity

➢More aggressive disease

➢High tumor grade

➢Shorter survival

In the COMPARZ trial PDL-1+ (HS<55) was associated with worse OS in both arms (p=0.003):

➢Pazopanib: 15.1 vs 36.6 months

➢Sunitinib: 15,3 vs 27,3 months

A combined analysis of the METEOR and CABOSUN positive PD-L1 expression in Tumor Cells (TCs) had poorer

PFS and OS.

Thompson, Proc NAtl Acad Sci 2004; Thompson, Clin Can Res 2007; Thopmson,

Cancer Res 2006; Frigola, Clin Can Res 2011; Choueiri, Ann Oncol 2014; Choueiri, Clin

Can Res 2015.

Choueiri, ESMO 2018.

1L Combination Therapy Trials of Approved Agents

Presented By Rana McKay at 2019 ASCO Annual Meeting

PDL-1 is also prognostic in TKI treated

Escudier ESMO 2017; Motzer NEJM 2018.

Overall Survival in Key Subgroups

KEYNOTE-426: OS and PFS BY PDL-1

JAVELIN 101: PFS BY PDL-1

IMMOTION 150:Transcriptome Map of Angiogenesis and Immune-

Associated Genes in RCC Tumors

PD-L1 IHC

IC0

IC1

IC2

IC3

Immune, Antigen Presentation

Myeloid Inflammation

3

-3

2

-2

-1

1

0

Angiogenesis

PD-L1 IHC

(e.g., CD34, KDR, VEGFA)

(e.g. CD8A, IFNG, PSMB8)

(e.g. IL6, PTGS2, IL8)

McDermott D, et al. IMmotion150 biomarkers: AACR 2017

Angiogenesis gene signature: VEGFA, KDR, ESM1, PECAM1, ANGPTL4, CD34.Angiogenesis High: ≥ median expression, Angiogenesis Low: < median expression.

Atezolizumab + Bevacizumab Demonstrated Improved PFS vs Sunitinib in the AngiogenesisLow Subset

Angiogenesis Low

Atezo + bev (n = 43)

Atezo (n = 44)

Sunitinib (n = 45)

Angiogenesis High

Atezo + bev (n = 45)

Atezo (n = 42)

Sunitinib (n = 44)

HR (95% CI)

Angiogenesis Low Angiogenesis High

Atezo + bev vssunitinib

0.58 (0.35, 0.98) 1.36 (0.78, 2.36)

Atezo vs sunitinib 0.75 (0.45, 1.25) 1.45 (0.81, 2.60)

Angiogenesis

24

McDermott D, et al. IMmotion150 biomarkers: AACR 2017

T-effector Gene Signature: CD8A, EOMES, PRF1, IFNG, CD274. High: ≥ median expression, Low: < median expression.

Addition of Bevacizumab to Atezolizumab is Associated With Improved Benefit in T-effectorHigh/Myeloid InflammationHigh

Subgroup

T-effectorHighMyeloidHigh

Atezo + bev (n = 20)

Atezo (n = 23)

Sunitinib (n = 24)

T-effectorHighMyeloidLow

Atezo + bev (n = 23)

Atezo (n = 23)

Sunitinib (n = 19)

25

McDermott D, et al. IMmotion150 biomarkers: AACR 2017

Myeloid Inflammation

➢ Expression of genes of the VEGF-dependent angiogenesis pathway was significantly higher in IMDC good

risk patients compared with IMDC Intermediate/Poor patients

Tumor molecular characteristics in ccRCC patients with IMDC Good and

Intermediate/Poor risk.

Beuselinck, ESMO 2018.

IMDC favorable risk: Angiogenic profile??

NO SE OBSERVAN DIFERENCIAS

Derivation of the 26-gene JAVELIN Renal 101 signature

Presented By Toni Choueiri at 2019 ASCO Annual Meeting

Slide 12

Presented By Toni Choueiri at 2019 ASCO Annual Meeting

PFS according to expression of select genes

Presented By Toni Choueiri at 2019 ASCO Annual Meeting

• La Medicina de precisión puede generar una mejor

selección de los tratamientos y una disminución del

coste.

• Continúa la búsqueda de Biomarcadores de respuesta a

inmunoterapia: PD-L1…..

• Transcriptomas tumorales distintos y firmas génicas

definen la respuesta a tratamientos distintos

(atezolizumab-bevacizumab, avelumab-axitinib).

• Valor pronóstico de alteraciones genéticas

CONCLUSIONES

.

GRACIAS