Medicamentose insuficiencia renal

Elvira GeaServicio de Farmacia

Hospital Nostra Senyora de MeritxellPrincipado de Andorra.

1.2PARA FARMACÉUTICOS DE HOSPITAL III

FORMACIÓN CONTINUADA

F U N D A C I O N

P R O M O C I O N M E D I C A

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SUMARIO

1. INTRODUCCIÓN

2. EL RIÑÓN Y SUS FUNCIONES

3. INSUFICIENCIA RENAL

3.1 Medicamentos y función renal3.2 Medicamentos y nefrotoxicidad

4. MEDICAMENTOS E INSUFICIENCIA RENAL

5. AJUSTE POSOLÓGICO DE FÁRMACOS

EN INSUFICIENCIA RENAL

6. PROGRAMA DE AJUSTE POSOLÓGICO EMPÍRICO

7. CASO CLÍNICO

8. BIBLIOGRAFÍA

1. INTRODUCCIÓN

La seguridad farmacológica es una de lasresponsabilidades de los servicios de farma-cia. Dentro de esta línea maestra, se encua-dra el ajuste posológico de los medicamentossegún la función renal; si bien el concepto esclásico y es bien conocido, sí es interesantesistematizar la práctica de ésta actividad detal forma que se realice de forma más habi-tual, más exhaustiva tanto en poblaciónincluida como en fármacos e incorporar estaactividad clínica farmacéutica en las tareasde rutina del servicio de farmacia.

Las oportunidades de realizar intervencio-nes farmacéuticas de elevado impacto clínicoson muy altas; en un estudio realizado pornuestro servicio, se registró una prevalenciade pacientes en insuficiencia renal (IR) contratamiento farmacológico susceptible deajuste del 10,5%.

2. EL RIÑÓN Y SUS FUNCIONES

La unidad funcional del riñón es la nefrona.En cada riñón hay aproximadamente un

millón de nefronas. Cada nefrona se divideen cuatro elementos: el glomérulo, el tuboproximal, el tubo distal y el colector (tabla 1).

También debe recordarse la circulaciónrenal. La sangre llega al riñón por la arteriarenal, que nace de la aorta y se subdividedespués en las arterias interlobulares, arque-adas e interlobulillares; de ésta emerge laarteriola aferente que forma el ovillo capilarglomerular. Estos capilares se reúnen en laarteriola eferente, que continúa alrededor delos tubos contorneados formando la red peri-tubular.

Desde el punto de vista macroscópico, elriñón puede dividirse en dos grandes áreas:la corteza renal y la médula renal.

El objetivo del riñón es mantener la homeosta-sia del medio interno, tanto en composición comoen volumen, gracias a tres grupos de funciones:

1. Depuración, mediante filtración glomeru-lar y secreción tubular.2. Regulación, mediante secreción y reab-sorción tubular.3. Funciones hormonales y metabólicasrealizadas por el propio riñón. (tabla 2)

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Tabla 1. Partes de la nefrona

• Arteriolas aferente y eferente

• Glomérulo

• Tubo proximalTubo contorneadoAsa de Henle descendente

• Aparato yuxtaglomerularMácula densaFibras musculares, arteriolas aferente y eferente

• Tubo distalAsa de Henle ascendenteTubo contorneado

• Tubo colector

Tabla 2. Funciones del riñón

• Depuración

Filtrado glomerular

Secreción tubular

• Regulación

Reabsorción tubular

Secreción tubular

• Funciones hormonales y metabólicas

Función de depuración y regulación• GloméruloLa función del glomérulo es crear la

orina primitiva, sobre la cual actuaránlas distintas partes del túbulo para obte-ner la orina final, cuya composicióndebe ser la adecuada para mantener lahomeostasia del medio interno. La orinaprimitiva se crea en el glomérulo porultrafiltración de la sangre a su paso porel capilar glomerular; recordando laestructura del glomérulo, vemos queéste está formado por capilares flotandoen el espacio urinoso. El movimiento delagua y los solventes en estos capilares,como en los de todo el cuerpo, sigue lasleyes de Starling. La fuerza que favore-ce la ultrafiltración desde la sangrehacia el espacio urinoso es la presiónarterial en el capilar. Otras fuerzas seoponen: la presión oncótica de la san-gre, en general consecuencia de la con-centración de albúmina, y la presióndentro de la cápsula de Bowman oespacio urinoso. La ultrafiltración se pro-duce mientras la tensión arterial essuperior a 60 mm Hg. Cuando la tensióndisminuye por debajo de este nivel,cesa el ultrafiltrado y, por tanto, la pro-ducción de orina.

Se considera que el volumen deorina producido por minuto es deunos 100 ml/min. Por tanto, al día seproducen unos 150 l de orina primiti-va. Como es natural, el organismo nopodría eliminar ese volumen, muysuperior al peso corporal de una per-sona; además, esta orina primitiva

contiene unos 100 mg/dl de glucosa,que serían unos 150 g al día; asimis-mo, igualmente al día se filtraría másde 1 kg de sal (cloruro sódico). Paraevitar la pérdida de estos elementosimprescindibles para la vida y paraajustar su eliminación con gran exac-titud a las necesidades diarias delorganismo, deben actuar los túbulosrenales.

• Túbulo contorneado proximalEl tubo contorneado proximal desem-

peña una misión vital, pero en ciertomodo relativamente grosera: reabsorbeentre el 50 y el 100% de algunas sus-tancias filtradas, entre ellas, el 100%de la glucosa y, más o menos, el 50%del agua y las sales. Un aspecto intere-sante que debe considerarse es que lareabsorción de estas sustancias serealiza mediante mecanismos con y singasto de energía o, lo que es lo mismo,unas veces contra gradiente y otras afavor de gradiente. Así, por ejemplo, lareabsorción del agua y el cloruro sódi-co comienza por la reabsorción delsodio (para algunos autores del cloro)en contra de gradiente, gastando ener-gía, pero, una vez que el sodio estáfuera de la luz tubular, se crea un dese-quilibrio iónico que atrae el cloro hacia elsodio. Al hallarse el cloruro sódico fuerade la luz tubular, se crea un gradienteosmolar que atrae el agua del lugar demenor osmolaridad (la orina tubular)hacia el de mayor osmoloridad (fuera dela luz tubular). Por tanto, estos dos últi-

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mos transportes se realizan a favor de gra-diente, sin gasto de energía.

Otras sustancias, como la glucosa, necesi-tan un transportador pero, si ese transporta-dor está limitado en su disponibilidad, eltransporte tiene un límite o transporte tubularmáximo. Por ello en la hiperglucemia no apa-rece glucosa en la orina hasta que no se hasobrepasado un límite, en general por enci-ma de los 180 mg/dl, momento en el cual seempieza a saturar el transportador.

• Asa de HenleLa función del asa de Henle es crear la

estratificación osmolar de la médula renalque, recordemos, es de 280 mOs/l en el ladode la corteza y de 1.200 mOs/l en las pailasrenales. Esta estratificación sirve para lareabsorción del agua.

En la rama ascendente del asa de Henle,encontramos la parte gruesa. Es gruesaprecisamente porque tiene actividad meta-bólica, que consiste en transportar clorurosódico desde la orina de la luz tubular alintersticio medular, aumentando su osmolo-ridad; esto determina que el agua de laorina de la rama descendente del asa deHenle, que es delgada y ofrece poca resis-tencia, pase al intersticio sin gasto de ener-gía, ya que lo hace a favor de gradiente. Deesta forma se puede llegar a lograr unaorina con una osmolaridad muy cercana alos 1.200 mOs/l.

• Mácula densaSus células reconocen el volumen y com-

posición de la orina que sale del asa deHenle y transmiten esta información al glo-

mérulo para que éste modifique el volumende orina producido.

• Tubo contorneado distalA éste llega una orina muy reducida en volu-

men y muy modificada en composición, peroes necesario ajustar de manera muy exacta lapérdida de estos elementos, fundamentalmen-te agua, sales e hidrógeno. Esto se realiza pormecanismos muy complejos de retroalimenta-ción. Así, por ejemplo, si la mácula densa, omás concretamente el aparato yuxtaglomeru-lar, detecta que falta sodio en el organismo,produce una mayor cantidad de renina. Estoda lugar a la liberación de angiotensina, la cuala su vez estimula la producción de aldostero-na por la corteza suprarrenal, siendo laaldosterona la que da la orden de reabsorbersodio al tubo distal. Este sodio, a su vez, seráintercambiado por potasio.

• Tubo colectorEl tubo colector tiene la misión de ajustar la

eliminación de agua o volumen urinario, singasto de energía, a favor de gradiente osmo-lar. Como hemos señalado, la osmolaridadmedular aumenta desde 280 mOs/l en la cor-teza hasta 1.200 mOs/l en la papila. El tubocolector atraviesa la médula, de manera quela osmolaridad de la orina al comienzo delmismo, es decir, a la altura de la corteza,nunca es superior a 280 mOs/l. Esto determi-na que, durante el resto del recorrido y segúnprofundiza en la medula, exista un gradientemuy importante entre la orina del colector y lamédula. La pared del tubo, que es muy fina,es sensible a la hormona antidiurética (ADH),de tal forma que ésta permeabiliza la pared al

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agua y permite que pase del lugar demenor presión osmótica (la luz delcolector) a la médula. De esta forma sereduce el volumen de orina y se incre-menta la osmolaridad, que puede llegarhasta cerca de los 1.200 mOs/l.

Debe recordarse que la ADH se produ-ce en el hipotálamo y se almacena en lahipófisis. Si en el organismo falta agua,aumenta la concentración de solutos y,por tanto, la osmolaridad de la sangre. Lahipófisis reconoce este hecho y liberaADH, que llega al riñón, al colector, y lopermeabiliza; de ese modo el riñón aho-rra agua y se restablecen la hidratación yla osmolaridad del medio interno.

• Circulación renalLa circulación del riñón es muy pecu-

liar y tiene un sistema de autorregula-ción por el cual el volumen de sangreque irriga los riñones, su presión de per-fusión y, en consecuencia, la presión defiltración y el filtrado glomerular son bas-tante independientes de la presión siste-mática. Si aumenta el volumen de san-gre o la presión arterial, aumentaría elflujo sanguíneo y el filtrado glomerular.Para evitarlo se contraen las arteriolasaferentes, con lo cual disminuyen tantoel flujo sanguíneo como la presión capi-lar en el glomérulo. Por el contrario, sidisminuyen el volumen sanguíneo o lapresión de perfusión, se dilata la arterio-la aferente y se contrae la eferente, y, deesta manera, se mantiene el flujo y lapresión adecuados para obtener un fil-trado apropiado.

Funciones hormonalesEl riñón produce las siguientes

hormonas:

- El sistema presor constituido por larenina-angiotensina-aldosterona.- Las postaglandinas que se producenen la médula renal y tienen dos fun-ciones: vasodilatoras y diuréticas.- La eritropoyetina que también esproducida por la medula renal y cuyafunción es la de asegurar la oxigena-ción de los tejidos.

Funciones metabólicas

El riñón interviene en dos procesosmetabólicos fundamentales. En la acti-vación de la vitamina D, dando lugar ados metabolitos, el 1,25-dihidroxi-Vit.D3y el 24,25-dihidroxi-Vit.D3. El primer ele-mento estimula la reabsorción del calcioen el intestino, aumenta la calcemia yconsigue un balance positivo de calcio.

El riñón interviene asimismo en el cata-bolismo de la insulina, de manera que,cuando se produce insuficiencia renal,disminuye la destrucción de insulina y elpaciente puede presentar hiperinsuline-mia, o bien, si es diabético, pueden dis-minuir sus necesidades de insulina.

3. INSUFICIENCIA RENAL

Función renalEl riñón desempeña muchas funcio-

nes: depuración, regulación, secreciónhormonal. En la clínica diaria lo que inte-

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resa es conocer la función depuradora que,también en general, está representada por lafunción glomerular de ultrafiltración o filtra-ción. Algunos clínicos de manera simplista uti-lizan los niveles de urea en sangre como indi-cador del grado de afectación del filtrado glo-merular, el valor de uremia depende de lo quese elimina y de lo que produce el catabolismode las proteínas y de las proteínas ingeridas.Se utiliza el valor de la creatinina en sangrerelacionado con el tiempo, en concreto, elconcepto de aclaramiento de creatinina. Elaclaramiento de creatinina, que se considerasinónimo de filtrado glomerular no es del todocierto ya que, una pequeña cantidad de crea-tinina es secretada por los túbulos; por lotanto el aclaramiento de creatinina represen-tada el filtrado glomerular más una parte delaclaramiento tubular. Con funciones renalesrelativamente normales, la diferencia entre fil-trado glomerular y aclaramiento de creatininaes mínima, pero la cantidad de creatinina eli-minada por función tubular aumenta al dismi-nuir la función renal. Así, con un aclaramientode creatinina de 100 ml/min, el error es míni-mo, no más del 5%, siendo 105 en lugar de100 ml/min; sin embargo con un aclaramientoreal de 10 ml/min, el aclaramiento de creatini-na puede ser de 15 ml/min o más.

El cálculo del aclaramiento de creatinina sepuede realizar:

- A partir del volumen de la diuresis de 24horas y las concentraciones de creatinina enorina y en sangre:

Aclaramiento =Diuresis x Creatinina en orina

Creatinina en sangre

- La aplicación de la formula deCrockoft-Gault :

ClCr = (140-Edad) . Peso72 x Crs

ClCr: aclaramiento de creatinina.Expresado en ml/minuto

Edad: añosPeso: KgCrs: Concentración de creatinina en sangre.

Expresado en mg/dlEsta formula debe corregirse en la mujer,multiplicando la expresión por 0,85.

Insuficiencia renal

Actualmente se considera que el filtradoglomerular, medido mediante la técnica de“aclaramientos glomerulares”, es el sistemamás práctico para indicar la existencia deinsuficiencia renal, ya que el glomérulo es elinicio de la formación de la orina; él comien-za la función depuradora y su trastorno reper-cute en el resto de las funciones, sean tubu-lares o endocrinas.

Podemos establecer una frontera entre dismi-nución de la función renal e insuficiencia renal.Vemos que las sustancias que se eliminan por fil-trado glomerular, como la urea o la creatinina,mantienen unos niveles muy próximos a la nor-malidad hasta que se ha perdido cerca del 50%de la función renal. A partir de ese momento, elincremento de la concentración de estas sustan-cias en sangre sigue progresión exponencial:según la experiencia clínica, puede observarseque cuando se ha perdido entre el 50 y el 25%,de la función renal, ya hay alteraciones analíticas

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muy significativas, pero con poca repercu-sión clínica; si la función renal es inferior al25%, los trastornos clínicos son muy pro-nunciados, mientras que, por debajo del10%, existe ya riesgo para la vida.

Así, aunque en un sentido estrictodebería considerarse que existe insufi-ciencia desde el momento en que elaclaramiento es inferior al 100 ± 10%,no hablamos de insuficiencia renalhasta que la función glomerular es infe-rior al 50 %, estableciéndose que, pordebajo del 10% debe considerarse quese ha llegado al límite del fracaso renal.

Puede establecerse cuatro fases en elproceso de pérdida de la función renal:

• La primera fase va desde la disminu-ción en unos pocos mililitros del FGhasta la anulación del 50% de éste.• En la segunda fase, en la cual el FGse encuentra entre el 50 y 25%.• En la tercera fase, con un FG entreel 25 y el 10 %.• En la cuarta fase, o fracaso renalcrónico (FRC), el FG es inferior a 10ml/min y la situación se hace incom-patible con la vida si no se inicia untratamiento de sustitución de la fun-ción renal, bien con diálisis bien contransplante renal.

Insuficiencia renal aguda

Es un síndrome caracterizado por lapérdida brusca e intensa de la funciónrenal, con retención de los productosnitrogenados y de todos los tóxicos que

normalmente son depurados por el riñón.Si esta situación persiste se comprometela vida. Su etiología puede ser muy diver-sa y todas las estructuras renales puedenser responsables de su aparición, desdela arteria renal a las vías urológicas.

Se debe eliminar los posibles tóxicosrenales. Por un lado, hay que evitar enlo posible la utilización de fármacosnefrotóxicos y, si estamos obligados autilizarlos, debemos tener la precauciónde asegurarnos de que el paciente estébien hidratado. Por otro lado, se debeevitar el uso simultáneo de medicamen-tos que incrementen la nefrotoxicidad;entre éstos, los más utilizados en estassituaciones son los diuréticos de asa.

3.1. Medicamentos y función renal

La relación entre la función renal yla acción de los medicamentos esimportante desde dos puntos devista: un primer punto se plantea¿Cómo pueden los medicamentosafectar al riñón? Por el efecto directode nefrotoxicidad localizado predomi-nantemente sobre las funciones glo-mérulares y tubulares y un segundopunto, se plantea ¿Cómo los cambiosen la función renal puede afectar alefecto de los medicamentos? El riñónes el órgano principal de excreciónde medicamentos y de sus metaboli-tos; la reducción de la función renalrepercutirá en cambios farmacociné-ticos y farmacodinámicos del medica-mento, observándose un incremento

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de los efectos adversos así como modifi-caciones de la intensidad y duración delefecto farmacológico.

3.2 Medicamentos y nefrotoxicidadEl riñón está sometido a altas concentra-

ciones de sustancias potencialmente tóxicas.Las alteraciones renales más importantes

son la insuficiencia renal aguda y las lesionestubulares. La incidencia de nefrotoxicidadaguda producida por fármacos se cifra de 5%a un 20%, no se conocen datos de incidenciaen alteraciones de menor gravedad ni de insu-ficiencia renal crónica atribuible a fármacos.

• Insuficiencia renal agudaLos mecanismos pueden ser directos por

agresión química o por reacción inmunológi-ca (alergia) e indirectos por vía hipercalce-mia, deplección de volumen y precipitacióndel propio fármaco, calcio o ácido úrico.

1. Necrosis tubularEs la forma más característica de nefrotoxi-

cidad inducida por fármacos, suele ser dosisdependiente y la zona primera en verse afec-tada es el tubo proximal.

Los fármacos implicados son: aminogluco-sidos, vancomicina, anfotericina B, cefaloridi-na, cefalotina, ciclosporina, carmustina,metotrexate, cis-platino, colistina, litio, para-cetamol, polimixina B, y contrastes radiológi-cos iodados.

Como ejemplo clásico exponemos la rele-vancia de la nefrotoxicidad inducida por ami-noglucósidos.

Todos los aminoglucósidos en su uso habi-tual son nefrotóxicos en mayor o menor

grado. Del 6 al 26% de los pacientes tratadoscon aminoglucósidos presentan alteracionesrenales, estimándose que el 50% de loscasos de nefrotoxicidad por fármacos sedeben a los aminoglucósidos.

Esta nefrotoxicidad está relacionada con laexposición al aminoglucósido, siendo reversi-ble al suspender el tratamiento. Existen fac-tores que favorecen la nefrotoxicidad induci-da por aminoglucósidos como son la edadavanzada, la preexistencia de enfermedadrenal o hepàtica, hipovolemia, hipokalemia,hipomagnesemia, hipotensión, el uso conco-mitante de otros fármacos nefrotóxicos y lasepsis por Gram-negativos.

La reducción del riesgo de nefrotoxicidadpuede conseguirse realizando un ajusteposológico manteniendo un balance hidro-electrolítico adecuado, midiendo la concen-tración plasmáticas del aminoglucósido y pro-bablemente realizando una única administra-ción diaria de aminoglucósidos. No obstanteel clínico frente al elevado riesgo y el esfuer-zo que le supone minimizar la toxicidad optapor otras estrategias antimicrobianas másseguras nefrologicamente, como el aztreo-nam a pesar del impacto económico quesupone esta opción.

2. Fallo prerenal. Los antiinflamatorios no esteriodeos la

producen por su efecto hemodinámicointrarrenal secundaria la inhibición de lasíntesis de prostaglandinas; también pue-den producirla los inhibidores de la ECA,como el captopril, por estenosis bilateralde las arterias renales; se observa conmás frecuencia al comienzo del tratamien-

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to y en pacientes con hipovolemia,insuficiencia cardiaca, enfermedadrenal previa, enfermedad vascularrenal, depleción de sodio, cuandotoman diuréticos y ciclosporina, y enel anciano.

Otras alteraciones agudas son:

Nefritis intersticial, de carácter idio-sincrásico, relacionado con hipersensi-bilidad y que se manifiesta un tiempodespués de la exposición al fármaco,una media de 15 días después.

Los fármacos implicados se muestranen la tabla 3.

Nefropatia obstructiva, la precipita-ción del fármaco y de metabolitos o laprecipitación de calcio y de acido úricocomo consecuencia de la administra-ción de determinados fármacos, ocasio-na la obstrucción urinaria y en conse-cuencia daño tubular.

Los fármacos implicados se muestranen la tabla 4, también están relaciona-das dosis excesivas de calcio con vita-mina D.

• Insuficiencia renal crónica.

Está relacionado con el uso crónicode fármacos.

Las manifestaciones más característi-cas son la nefritis intersticial crónica y lanecrosis papilar inducida por analgésicos.

El uso crónico, la automedicación y eluso de dosis elevadas de paracetamol,aspirina y del resto de AINE se relacio-nan con esta nefropatia.

La ciclosporina, el litio, el cis-platino ylos aminoglucósidos se asocian a lanefritis intersticial.

Las sales de oro, la penicilamina, elcaptopril, los AINE, el litio se relacionancon el desarrollo de proteinuria y síndro-me nefrótico.

La hidralazina y la procainamida tie-nen una elevada incidencia, 10-20% y30% respectivamente, de desarrollar unsíndrome tipo lupus. También se hanimplicado otros fármacos como isoniaci-da, metildopa, fenitoina, clorpromacina ypenicilamida.

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Más de 50% de los pacientes en tratamien-to con sales de litio desarrollan diabetes insípi-da de causa renal y es dosis dependiente.

4. MEDICAMENTOS E INSUFICIENCIARENAL.

La insuficiencia renal es uno de los factoresque altera la respuesta esperada de los fár-macos. Esta alteración que afecta principal-mente a la fase de excreción de los fárma-cos. En algunos casos también puede expli-carse, más indirectamente, por alteracionesde la absorción, distribución y del metabolis-mo del medicamento en el paciente con fun-ción renal deteriorada.

La absorción de los medicamentos admi-nistrados por vía oral suele ser incompletapor la simptomatología digestiva de la enfer-medad renal. Las alteraciones de esta fasede farmacocinética no suelen requerir modifi-cación de la dosis ya que se compensa porsu menor excreción.

Existen pocos estudios sobre la relaciónabsorción de medicamentos, biodisponibili-dad e insuficiencia renal. Además resulta difí-cil extrapolar la biodisponibilidad de un fár-maco partiendo de estudios de voluntariossanos ya que la mayoría de los pacientesrenales sufren de insuficiencia cardiaca,hepática y alteraciones de la motilidad gas-trointestinal.

Conocemos que la absorción del calcio esinsuficiente porque están disminuidos losmetabolitos activos de la Vit D en el riñón,que está reducida la difusión de la furosemi-da y el pindolol, que la biodisponibilidad delpropranolol, dihidrocodeina y dextropropoxi-

feno está aumentada por la disminución desu primer paso hepático.

Se considera que el volumen de distribuciónno está alterado en la enfermedad renal pero hayalteraciones funcionales de la albúmina, acido-sis, aumento de competidores e hipoalbumine-mia. Estas alteraciones afectan de forma clínica-mente significativa la unión a proteínas de los fár-macos con un volumen de distribución pequeño,una fracción de extracción baja y que se unen deforma importante a la albúmina del plasma.Afectan más a los fármacos ácidos y a los neu-tros o básicos que se unen a la albúmina. Lainsuficiencia renal afecta principalmente los fár-macos que se excretan preferentemente por laorina de forma inalterada, afectando menos a losque tienen otras vías de excreción y nada a losque se excretan preferentemente por otras vías.

En el paciente renal algunos de los proce-sos de metabolismo hepático están dismi-nuidos y puede ser necesario realizar unajuste de la dosificación.

La vía de eliminación mayoritaria de losfármacos y sus metabolitos es la renal. Losprincipales procesos implicados son:

- Filtración glomerular, se corresponde biencon el aclaramiento de creatinina.- Metabolismo intrarrenal (insulina, gluca-gon y hormonas de alto peso molecular),se relaciona con el aclaramiento de creati-nina.- Filtración glomerular y reabsorción tubu-lar. La disminución del aclaramiento del fár-maco es proporcionalmente menor que ladisminución del aclaramiento de creatinina.- Secreción tubular activa, su eliminaciónno depende de la filtración glomerular, en

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Tabla 3. Nefritis intersticial

- Antibióticos: Meticilina, Betalactámicos,

Sulfamidas, Rifampicina.

- AINE

- Otros: Tiacidas, Triamterene,

Cimetidina, Alopurinol.

Tabla 4. Nefropatia obstructiva

- Antiinfecciosos: Sulfamidas,

Anfotericina B, Antivirales: Aciclovir,

Indanavir, Foscarnet.

- Antineoplásicos: Cis-platino,

Ifosfamida, Metotrexato.

- Otros (su implicación es indirecta):

Contrastes radiológicos, Anestésicos.

consecuencia no se ven afectadospor la perdida de función renal(betalactámicos)

La insuficiencia renal afectará princi-palmente a los fármacos que se excre-tan preferentemente por la orina por fil-tración glomerular, afectará menos a losque tienen otras vías de excreción ynada a los que se excretan preferente-mente por otras vías. Esta afectación estodavía más relevante cuando el fárma-co es nefrotóxico, ya que al reducir aúnmás la función renal se multiplica la acu-mulación y la toxicidad del fármaco.

Los fármacos utilizados en un pacien-te con alteraciones renales deberían sereficaces y seguros y no empeorar la fun-ción renal. Al valorar la utilización de unfármaco hay que tener en cuenta elriesgo de acumulación, el índice tera-péutico del fármaco y el riesgo de nefro-toxicidad.

La acumulación se explica por la dis-minución del aclaramiento renal y elalargamiento de la semivida. Como con-secuencia tendremos aumentado laduración del efecto y los niveles seránmás altos. La acumulación del fármacoserá tanto mayor cuanto más elevadosea el porcentaje del fármaco que se eli-mina por el riñón.

Cuando el índice terapéutico es muyamplio, es posible que la acumulaciónno llegue a alcanzar niveles tóxicos, y,por lo tanto, que no sea necesario ajus-tar la posología. No obstante, cuandolas dosis utilizadas son elevadas pue-

den presentarse efectos tóxicos. En elotro extremo están los fármacos de índi-ce terapéutico pequeño que además derealizar el ajuste posológico es necesa-rio realizar un seguimiento de sus con-centraciones plasmáticas con el objetivode realizar una terapia eficaz y segura.

5. AJUSTE PODOLÓGICO DE LOSFÁRMACOS EN LA INSUFICIENCIARENAL

En el enfermo renal, las dosis úni-cas de los fármacos con excreciónrenal alcanzan concentraciones máxi-mas similares a las obtenidas con fun-ción renal normal y por tanto también loes la intensidad del efecto. Se ve afec-tada la duración del mismo debido a undescenso más lento de sus concentra-ciones. En la administración de dosisúnicas no será necesario realizar unajuste de la dosis.

Debido al efecto de acumulación, enla insuficiencia renal se alarga notable-mente el tiempo necesario para alcan-zar niveles estables de fármaco en san-gre, por lo sí que puede, en estos casos,ser muy útil la administración de unadosis inicial o de carga.

Así, en los fármacos de semividalarga, cuando se requiera administraruna dosis inicial, ésta no será necesariomodificarla y en los de semivida corta,que habitualmente no es necesaria laadministración de una dosis inicial yaque se alcanzan niveles estables en lasprimeras dosis, en los pacientes con

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función renal disminuida sí puede ser unaestrategia razonable para corregir el retrasoen la obtención de niveles estables.

Las dosis de mantenimiento dependendel aclaramiento. Es necesario ajustar laposología de los fármacos que se eliminanpor vía renal utilizando nomogramas basa-dos en el aclaramiento de creatinina y enlos casos en que la eficacia y la toxicidaddel fármaco se alcanzan en un pequeñointervalo de niveles es conveniente monito-rizar los niveles séricos y vigilar la respues-ta al tratamiento.

• Ajuste según niveles plasmáticosLa farmacocinética clínica tiene como pri-

mer objetivo la individualización de la posolo-gía en el paciente, buscando el mayor bene-ficio de tratamiento farmacoterapéutico. Setrata de incrementar la probabilidad de con-seguir los efectos terapéuticos deseados yminimizar la probabilidad de toxicidad.

Este conjunto de acciones debe estar inte-grado en una unidad funcional de farmacoci-nética clínica.

Si bien la farmacocinética clínica abarca ungrupo de fármacos de elevado potencial tóxi-co en el enfermo renal, no permite su aplica-ción en la atención clínica farmacéutica diariadel medicamento y la función renal, por razo-nes tan obvias como la falta de recursos:tiempo, personal y técnicas analíticas. Sinolvidar que muchos servicios de farmacia dehospitales de tamaño medio-pequeño no tie-nen implementadas unidades funcionales defarmacocinética clínica.

• Ajuste empíricoExisten iniciativas de ajuste posológico

según la función renal basados en las cifras

de creatinina sérica, si bien, es más adecua-do utilizar valores de aclaramiento de creati-nina. La formula utilizada con frecuencia enla literatura es la de Crockoff-Gault.

No obstante, es muy importante tener encuenta las siguientes observaciones antes deaplicar la formula ya que podemos estardelante de una “falsa” disminución de la fun-ción renal y realizar una intervención farma-céutica incorrecta por recomendar un ajusteposológico inadecuado.

a) La creatinina sérica puede ser falsamen-te baja cuando está reducida su síntesis(distrofia muscular progresiva, caquexiay hepatopatías)

b) La creatinina sérica no debe utilizarsepara calcular el aclaramiento de creatini-na en pacientes con insuficiencia renalaguda, función renal cambiante o enhemodiálisis, antes que se haya alcanza-do el nivel estable de creatinina sérica.

c) La estimación del aclaramiento de crea-tinina es poco fiable cuando la creatininasérica es mayor de 8mg/dl.

d) Asegurarse que el paciente no está des-hidratado.

El ajuste posológico de un fármaco puederealizarse incrementando el intervalo entredosis, reduciendo las dosis sin modificar elintervalo y por combinación de los dos méto-dos anteriores.

La reducción de la dosis permite alcanzarlos mismos niveles medios con niveles míni-mos más altos y niveles máximos más bajos.Resulta útil cuando es importante mantenerel nivel medio y evitar una exposición prolon-

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gada a niveles demasiado bajos (inefi-caces) o altos (tóxicos).

El aumento del intervalo de admi-nistración, con la misma dosis portoma, mantiene los mismos nivelesmáximos y mínimos, pero entraña elriesgo de prolongar excesivamente laexposición a niveles tóxicos o subtera-péuticos.

6. PROGRAMA DE AJUSTEPOSOLÓGICO EMPÍRICO

Se trata de un hospital de tamañopequeño-medio, sin unidad funcional defarmacocinética clínica y con implanta-ción de un sistema informatizado de dis-pensación de medicamentos en dosisunitarias en el 100% de las camas(incluyendo la unidad de cuidados inten-sivos (UCI)).

El Hospital dispone de servicio dePediatría y Neonatología, sin embargoel ajuste posológico en IR queda reser-vado al paciente adulto.

Para facilitar el ajuste posológico de lafarmacoterapia, se desarrolló una apli-cación informática con las siguientescaracterísticas tecnológicas: entorno deprogramación cliente-servidor MSAC-CESS 97®, acceso a datos vía clienteODBC y gestores de bases de datosInformix® y Sybase®.

El proceso de integración se basó encruzar los datos de las siguientes áreas:Admisiones: edad, sexo, localizacióndel paciente.Laboratorio: se selecciona el último

valor de creatinina sérica a partir de laanalítica del paciente a la cuál se acce-de en línea al servidor departamental.Base de datos del paciente de la quese selecciona el peso, dato que procedede la información aportada por enferme-ría al ingreso de cada paciente.Unidosis: perfil farmacoterapéutico.

El valor de creatinina sérica se actua-liza diariamente con cada nueva analíti-ca que presente el paciente, es decir,que este sistema nos permite seguir laevolución de los enfermos que puedeser cambiante según su situación clíni-ca. En el caso de que el valor de creati-nina sérica sea de hace más de 30días, el programa nos avisa y solicita-mos una nueva analítica siempre deacuerdo con el médico prescriptor paratener un valor actualizado de creatininasérica del paciente.

Con todos estos datos el programacalcula el aclaramiento de creatinina(Clcr), aplicando la fórmula deCockroft-Gault.

De esta manera, los pacientes se cla-sifican según su función renal en: nor-males con un Clcr superior a 90ml/min., dentro del grupo A los que tie-nen un Clcr entre 90-50 ml/min., del Blos que presentan un Clcr entre 50-10ml/min. y en el grupo C los que presen-tan un Clcr inferior a 10 ml/min. (que secorresponde normalmente con pacien-tes que están en diálisis).

Por otro lado se ha creado una basede datos integrada en el fichero maes-tro de cada medicamento que propone,

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para cada grado de IR, la corrección o ajustea realizar.

Esta base de datos está construida a par-tir de la selección de información obtenidade una revisión propia de las principalesfuentes bibliográficas específicas en lamateria y están informados todos los fárma-cos incluidos en la guía farmacoterapéuticade nuestro hospital.

Como ejemplo en la tabla 5 se muestranlos principales antibióticos incluidos en laguía de nuestro hospital y su correspon-diente ajuste posológico según el grado defunción renal.

Con toda esta información el programainformático interactúa con el perfil farmacote-rapéutico del paciente y nos muestra laselección de los fármacos susceptibles deajuste posológico y la propuesta de ajustepara cada uno de ellos (figura 1). A partir deaquí es donde el farmacéutico comienza suintervención farmacéutica, analizando cadaprescripción y determinando en cada caso sila prescripción está correctamente ajustada,es susceptible de ajuste posológico o si se hade recomendar un ajuste concreto.

De este modo la intervención del farma-céutico queda reflejada en tres tipos denotas:

• Medicamento correctamente ajustado, • Medicamento susceptible de ajuste,• Recomendación concreta.

En el caso de medicamentos susceptiblesde ajuste, nos referimos a aquellos fármacosque por sus características, su respuesta semide en función de cambios clínicos en el

paciente, como son cambios en la tensiónarterial, en el tiempo de protrombina..., queno permiten hacer recomendaciones concre-tas de ajuste de dosis, pero sí hacer hincapiéen que esos fármacos pueden verse afecta-dos por la IR del paciente para que el facul-tativo lo tenga en cuenta.

Esta información es transmitida a los facul-tativos en el documento de la orden médicainformatizada y siempre con el mismo forma-to: debajo del fármaco afectado la siguienteleyenda: “IF.: Clcr Xml/min. Nota correspon-diente”, siendo I.F. una abreviatura conocidaen nuestro centro, que significa, intervenciónfarmacéutica.

Es un trabajo que se lleva a cabo diaria-mente y de manera sistemática para todoslos pacientes adultos ingresados en nuestrohospital que presenten algún grado de IR yque tengan en su perfil farmacoterapéuticoalgún fármaco que sea susceptible de ajuste.

Es importante tener en cuenta que se tratade un ajuste de dosis que se realiza de formaempírica y tiene sus limitaciones, ya que sebasa en un valor de creatinina sérica quepuede verse afectado en muy poco tiempopor la situación clínica del paciente. Estehecho se intenta minimizar con la actualiza-ción de la creatinina sérica en el momento enque el paciente tiene una nueva analítica,pero no es un método exacto y no pretendesustituir a la farmacocinética, sino que inten-ta ser una ayuda para el facultativo, para queél, junto con la visión clínica del paciente, dis-ponga de una herramienta útil para la tomade decisiones.

El valor de este programa reside en suexhaustividad, ya que se incluye en las tare-

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as de rutina del servicio de farmacia.Se ha de destacar el elevado número de

pacientes con IR que están siendo tratadoscon fármacos susceptibles de ajuste enesta patología.

Puede explicarse, porque nuestro programatiene en cuenta todos los fármacos incluidos enla guía farmacoterapéutica del hospital; porqueincluimos a toda la población adulta del hospi-tal y porque se tienen en cuenta todos los gra-dos de función renal; en otras experiencias seseleccionan grupos de fármacos, en generalantimicrobianos, y se toma como punto de par-tida los pacientes con una creatinina sérica

superior a 1.4 mg/dl, 2 mg/dl ..., de estamanera, se escapan muchos pacientes, yaque hemos observado que pacientes con unacreatinina sérica normal, pueden ver alteradade manera considerable su función renalsegún su peso y edad, obteniéndose aclara-mientos inferiores a 50ml/min.

Este tipo de programas de intervención far-maceútica permite al farmacéutico realizaruna actividad clínica con claras repercusio-nes en la mejora de la calidad asistencial:disminución de la yatrogenia y reducción delos costes sanitarios. No obstante, es impres-cindible el desarrollo de herramientas infor-

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FAMILIA A (50-90 ml/min) B (10-50 ml/min) C (<10ml/min)

Aminoglucósidos

Amikacina 12-7,5mg/kg/24h 4mg/kg/24-48h 3mg/kg/48h

Estroptomicina 24h 24-72h 72-96h

Gentamicina 4mg/kg/24h 3mg/kg/24-48h 2mg/kg/48h

Tobramicina 4mg/kg/24h 3mg/kg/24-48h 2mg/kg/48h

Antifúngicos

Anfotericina B __ __ 24-48h

Fluconazol __ 50% ó freq/2 25% ó 48-72h

Antiparasitarios

Cloroquina __ __ 50-100mg/24h

Quinina __ iv: 8-12h iv: 24h

Antivíricos

Aciclovir __ iv: 10-5mg/kg/12-24h iv: 5-2.5mg/kg/24h

__ or: 200-800mg/12-24h or: 200-800mg/24h

Cefalosporinas

Cefalexina __ 500mg/8h 500mg/12h

Cefazolina __ 12h 24-48h

Cefonicid __ 1g/24-48h 1g/3-5 días

Cefotaxima 6-8h 8-12h 12-24h

Cefoxitina __ 12h 24h

Ceftazidima 8-12h 24h 48h

Cefuroxima-axetilo __ 12h (10-30ml/min) 50%/

Macrólidos

Claritromicina __ 75-50% 50%

Penicilinas

Amoxicilina __ 8-12h 24h

Amoxi-clavulánico __ iv: 500mg/8-12h iv: 500mg/24h

__ or: 8-12h or: 24h

Ampicilina __ 8-12h 12-24h

Aztreonam __ 75-50% 1.5-1g/24h (25% aprox.)

Cloxacilina __ __ iv: 0,5-2g/6-8h

Imipenem 250-750mg/8h 250-500mg/8-12h 250-500/12h

Penicilina G sódica __ 75% 50-20%

Quinolonas

Ciprofloxacino iv: 100-75% (D.máx. 800-400mg) iv: 50% (D.máx. 400mg)

or: 100-50% (D.máx 1000-500mg) or: 50% /24h (Dmáx- 500mg)

Levofloxacino __ 50% (1ª dosis STD) 50-25% (1ª dosis STD)

Norfloxacino __ 12-24h 24h

Tetraciclinas

Doxiciclina __ __ 100mg/24h

Sulfamidas

Sulfadiazina __ 6-12h 12-24h

Trimetoprim-sulfame-toxazol __ 18h 24h

Varios

Metronidazol __ __ or:50%

Rifampicina __ 600-300mg/24h 300mg/24h

Teicoplanina __ 48h (1º 3 dosis sin ajuste) 72h (1ª 3 dosis sin ajuste)

Vancomicina 1g/24h 1g/3-5 días 1g/4-7 días

Tabla 5. Dosificación de antibióticos en insuficiencia renal * STD: Estándar. Figura 1.

máticas que integren información dediferentes orígenes para establecer pro-gramas de monitorización intensiva dela prescripción en IR.

7. APLICACIÓN A LA PRÁCTICACLÍNICA

“¿Es necesaria una intervenciónfarmacéutica en la prescripción deheparinas de bajo peso molecular enpacientes con insuficiencia renal?”

La enfermedad tromboembólica veno-sa incluye los procesos derivados de latrombosis venosa profunda (TVP),entendiendo por tal la obstrucción porun trombo del sistema venoso profundode una extremidad y sus complicacionesmás frecuentes, el embolismo pulmonar(EP) y el síndrome postflebítico.

La TVP y el EP presentan una com-plicación común y grave, en ocasionesfatal, tanto en pacientes hospitaliza-dos como no hospitalizados. Estudiosprospectivos han demostrado que un10% de los pacientes ancianos hospi-talizados por un problema médicodesarrollan una TVP en la primerasemana de su ingreso. Se ha calcula-do que en los Estados Unidos la inci-dencia anual media de TVP es de 49casos y la de EP de 23 por cada100.000 habitantes. Ello se traduce en300.000-600.000 admisiones hospita-larias anuales y en que el EP contri-buya o sea responsable directo de50.000-100.000 defunciones anuales.En cualquier caso, la incidencia real

de TVP es difícil de conocer, ya queen un 50% de los casos el cuadropuede ser asintomático.

El conocimiento de la génesis de lostrombos explica la efectividad de los fár-macos anticoagulantes (heparina nofraccionada o HNF, heparinas de bajopeso molecular, anticoagulantes orales)en la profilaxis y tratamiento de la enfer-medad tromboembólica.

Las heparinas de bajo peso moleculartienen aprobadas las indicaciones deuso en profilaxis y tratamiento de laenfermedad tromboembólica y de lossíndromes coronarios agudos.

Presentan una baja incidencia dereacciones hemorrágicas, explicado porsu mecanismo de acción principal (antiXa) y su vía de administración de elec-ción es la subcutánea.

Su actividad se relaciona con los nive-les de anti Xa y su farmacocinética trassu administración por vía subcutánearesponde a una alta biodisponibilidad, auna baja unión a proteínas plasmáticas,a una biotransformación hepática y auna eliminación de la substancia activay de sus metabolitos, fundamentalmen-te, por filtración glomerular.

La semivida de eliminación, calculadaen base a la actividad anti Xa, se pro-longa en pacientes con hepatopatías ynefropatías.

A diferencia de las creencias de que ladosificación de las heparinas de bajopeso molecular responde bien a unosestándares que se basan en la indica-ción y en el peso del paciente, recientes

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publicaciones evidencian la necesidad deindividualizar las dosis. Recomiendan que serealice en función de los niveles de anti Xa oque en el ajuste estándar se incluya la varia-ble de la función renal, con el objetivo dereducir los efectos secundarios, derivados dela acumulación del fármaco, como es funda-mentalmente la hemorragia.

Siguiendo las fichas técnicas y las reco-mendaciones específicas que emitió la“Agence Française de Sécurité Sanitaire”, seestablece un algoritmo para ajustar el trata-miento con heparina de bajo peso molecularen el paciente con Insuficiencia Renal.

Debemos diferenciar entre dosis profilácti-cas y de tratamiento.

• En profilaxisSi ClCr < 30ml/min. Existe un riesgo rela-

tivo de sangrado y se propone una interven-ción de ajuste según niveles de factor anti-Xao la substitución de heparina de bajo pesomolecular por heparina no fraccionada a lapauta equivalente.

Bajo riesgo: Enoxaparina 20 mg/24h sc substituida por

heparina cálcica 5.000 UI/12h sc.

Alto riesgo:Enoxaparina 40 mg/24h sc substituida por

heparina cálcica 7.500 UI/12h sc.

• En tratamientoSi ClCr 30 – 60 ml/min. Existe un riesgo

relativo de sangrado y se propone una inter-vención de ajuste según niveles de factoranti-Xa o la substitución de heparina de bajo

peso molecular por heparina no fraccionadaa la pauta equivalente: 15-18 UI/kg/h.

En general, se recomienda heparina cálci-ca repartiendo la dosis total diaria en dosadministraciones subcutáneas.

Si ClCr < 30ml/min. Existe un elevadoriesgo de sangrado y está contraindicado suuso se debe realizar su substitución porheparina no fraccionada a la pauta equiva-lente: 15-18 UI/kg/h.

Si el paciente esta sometido a diálisis, noes necesario realizar ningún ajuste.

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