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Mediadores Químicos de la InflamaciónDr. Ruy Vargas BaldaresServicio de Patología Hospital San Juan de Dios

Historia 1793 John Hunter (escocés) no es una enfermedad sino

una respuesta inespecífica efectuada en el hospedero 1839-84 Julius Cohnheim usa microscopio para ver vasos

sanguíneos inflamados en lenguas de ranas 1882 Elie Metchnikoff descubre proceso de fagocitosis

(fin de inflamación es traer células fagocíticas a zona de lesión y engolfar ej. Bacterias.)

1908: Ehrlich ganó Nóbel pues propuso que fagocitosis y factores del suero (anticuerpos) son criticas para defensa contra microorganismos (teoría humoral)

Thomas Lewis estableció el concepto de substancia química (histamina) como mediador químico de la inflamación.

+Introducción

Se han identificado múltiples mediadores químicos responsables de la inflamación aguda.

Como funcionan de manera coordinada aún no se comprende del todo.

+Principios generalesMediadores se producen en células así como en proteínas del plasma

Mediadores se activan en respuesta a varios estímulos

Un mediador puede estimular la liberación de otros mediadores

Mediadores varían en su rango de células blanco

Una vez activados y liberados de la célula, la mayoría de estos mediadores tiene vida media corta

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Lugares donde se generan los mediadores químicos:

Gránulos intracelulares ( ej histamina) Síntesis de novo ( ej prostaglandinas, citoquinas) Derivados del plasma (ej. Proteinas complemento, cininas)

Células que producen mediadores químicos1. plaquetas, neutrófilos, monocitos, macrófagos, mastocitos2. Células mesenquimales como endotelio, músculo liso y

fibroblastos

+Mediadores celulares

Se dividen en: Preformados Sintetizados

Preformados: Aminas vasoactivas:

Histamina Serotonina

Síntetizados: Metabolitos del ácido

araquidónico Ciclooxigenasa Prostaglandina

Lipoxigenasa Leucotrieno

Factor Activador de plaquetas

Especies de Oxígeno reactivo

Óxido nítrico Citoquinas y Quimoquinas

Factor de necrosi tumoral Interleuquina

Neuropéptidos Sustancia P

+Mediadores derivados de proteínas del plasma  Mediadores en el plasma o plasmáticos, se producen

principalmente en hígado: Sistema de coagulación sistema de complemento:

C3a, C5a, C5b. Factor de Hageman o Factor XIII:

Va principalmente a activar la cascada de la coagulación y la de las cininas.

+Aminas vasoactivas:Histamina La más importante y la más abundante Localización:

Todo el cuerpo Células cebadas (mastocitos). Perivascular

Se libera por: Trauma Dolor Reacción inmunitaria Anafilotoxinas

Efectos: Dilatación de arteriolas Aumento permeabilidad vascular de

vénulas Principal mediador de:

fase inmediata, contracción endotelial venular y aumento del espacio Inter. endotelial.

Estímulos histamina

1. Trauma físico, frío, calor.

2. Reacción inmunológica (Ac-macrófago).

3. Fragmentos del complemento (anafilotoxinas C3a y C5a.)

4. Proteína liberadora de histamina (leucocito)

5. Neuropéptidos (sustancia P)

6. Citoquinas IL1 – 8.

+Amina vasoactiva:Serotonina Mediador similar a histamina

(PKS) Principalmente en las plaquetas

También célula neuroendocrina

Aumenta permeabilidad durante reacción inmunológica.

Su función inicia luego de histamina

Dolorosa al inyectarla en piel de conejo.

Para su liberación se necesita que las plaquetas se activen por medio de una lesión o destrucción de los vasos, donde entran en contacto con el colágeno.

+Acido Araquidónico

Eicosanoides Mediadores químicos derivados del ácido araquidónico

Sintetizadas por dos mediadores Ciclooxigenasa

Prostaglandinas Lipoxigenasa

Leicotrienos Lipoxinas

Se adhieren a proteína G acoplada a receptor. Actúan en cada etapa de la inflamación.

Mediadores químicos origen celular(aminas vasoactivas)

Metabolitos del ácido araquidónico: Prostaglandinas, leucotrienos y lipoxinas:

Activados por diversos estímulos como Productos microbianos y otros mediadores de la inflamación

Relacionados con: inflamación y hemostasis

El AA en un ácido graso polinsaturado Las señales involucradas en su activación tienen que ver con

Calcio citoplasmático y con algunas citokinas

+Via ciclooxigensasProstaglandina Producido por:

Mastocitos Macrófagos Células endoteliales

Intervienen dos enzimas para su expresión; COX-1 COX-2

Las más importantes son: PGE2, PGD2, PGF2 (prostaciclina) y TxA2 (tromboxano).

Vasodilatación y potencia el edema PGE2, PGD2, PGF2

Vasodilatación, inhibe agregación plaquetaria. PGI2 (prostaciclina)

vasoconstricción y agregación plaquetaria Tromboxano TXA2

+Vía de lipooxigenasaLeucotrienos Leucotrienos Secretada principalmente por leucocitos. Son quimioatrayentes de leucocitos y

tienen efecto vascular. Quimioatraxis de Neutrófilos

(lipoxigenasa-5) Leucotrieno B4

Agregación de plaquetas Adhesión del endotelio venular Producción de ROS Quimiotáxis de neutrófilos

Leucotrieno C4, D4 y E4. vasoconstricción, broncoespasmo, aumento de permeabilidad.

Efecto restringido a venula así como histamina.

Efecto más potente que histamina

Efectos: Aumento de la

permeabilidad vascular Broncoespasmo

+Vía LipoxigenasaLipoxinas Son inhibidores de la

inflamación Marcador inusual Se requieren dos tipos de

células para producir este marcador (plaquetas con leucocito.neutrófilo).

Inhibe; Migración de neutrófilo Adhesión del endotelio

Producción inversa entre lipoxina y leucotrieno.

Papel en la resolución de la inflamación.

Drogas involucradas en la inhibición de la síntesis de eicosanoides• Inhibidores de la Ciclooxigenasa:

• aspirina y antinflamatorios no esteroidales

• Inhibidores de la 5-lipoxigenasa: • afectan ya sea la producción de leucotrienos (Zileuton) o • bloquean receptores de leucotrienos (Montelukast) se usan mucho en

asma

• Inhibidores de amplio espectro:• corticosteroides que afectan tanto:

• COX-2,citoquinas proinflamatorias, fosfolipasa A2

• Dieta: • Aceite, pescado: • relacionado con los ácidos grasos polinsaturados que son buenos

sustratos para la producción de lípidos antinflamatorios

Factor activador de plaquetas.(PAF) Se origina de basófilos IgE sensibilizados Produce:

vasoconstricción, broncoconstricción, a bajas concentraciones ocasiona vasodilatación y aumento

de permeabilidad 10000 veces más que histamina.

Adhesión leucocitaria.

+FACTOR ACTIVADOR PLAQUETARIO (PAF)

Ademas de estimular la agregación plaquetaria tiene multiples efectos inflamatorios Producido por:

plaquetas, basófilos, mastocitos, neutrófilos, macrófagos y células endoteliales

Causa: vasoconstricción y broncoconstricción

En concentraciones muy bajas produce: vasodilatación e incrementa la permeabilidad venular

Incrementa la adhesion del leucocito al endotelio, quimiotaxis, degranulación

Tiene que ver con síntesis de otros mediadores

Derivados de Ac. araquidónico

Especies reactivas de oxígeno: Pueden ser liberadas de leucocitos posterior a la exposición a

bacterias,citoquinas, y complejos inmunes Producen:

Daño endotelial con incremento de la permeabilidad vascular Lesión de otros tipos celulareslres ( epitelio, globulos rojos) Inactivación de antirpoteasas

Citoquinas. Polipéptido que se origina principalemente de

linfocitos y macrófagos.

Principales citoquinas que modulan la inflamación son: IL-1, TNF, IL-8

Produce síntesis endotelial de adhesión molecular. TNF

agregación de neutrófilos

IL-8 activador de neutrófilos

Citoquinas IL-1 Y FNT (IL-6)

Participan en la fase aguda de inflamación, se asocia a infección, Lesión induce fiebre, liberación de neutrófilos, libera hormona adrenocoticotrofica (ACTH) y

corticoesteroides.

TNF shoch séptico, hipotensión, disminución de resistencia vascular, aumenta índice cardiaco, baja Ph de sangre.

+Óxido nitroso

Óxido Nítrico: Es un gas soluble Se produce en:

células endoteliales, macrófagos y algunas neuronas en el cerebro.

Su mecanismo de acción paracrino

Produce relajación del músculo liso vascular

El de tipo endotelial y el neuronal estan en pequeños niveles y se activan por calcio

El producido por macrófagos o productos microbianos Tiene una acción dual

relaja el músculo liso vascular produciendo vasodilatación y contribuye a la reactivación vascular

HelmintosProtozoarios

Virus, bacteriasCélulas

tumorales.

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Neuropeptidos: Secretados por nervios sensoriales y varios leucocitos Tienen que ver con la iniciación y la propagación de la respuesta

inflamatoria Ejemplos: Sustancia P, neurokinina A Involucrados en transmición de señales, regulación de la presión

sanguínea, estimulación de secreción de células endocrinas, incremento en la permeabilidad vascular

+Proteasas plasmáticas.

1. Sistema del Complemento: C3a, C5a

2. Sistemas activados por factor Hageman (12)

Sistema de las Kininas (Bradicinina) Sistema de la coagulación.

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Mediadores derivados de proteinas plasmásticas:

Sistema de Complemento: Son más de 20 proteínas Tienen que ver con la respuesta inmune innata y adaptativa Su activación produce incremento en la permeabilidad vascular,

quimiotaxis y opsonización

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Sistema de Complemento: Están como formas inactivas en el plasma Se activan y forman una cascada de señales El paso crítico de activación es el C3 que se puede activar por dos vías:

Vía clásica que se une con inmunoglobulinas Vía alterna que se activa por medio de moleculas de superficie

bacteriana ( endotoxinas o LPS) La vía final es la formación del complejo de ataque de membrana

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Sistema de complemento funciones biológicas: Inflamación: C3a , C5a y menos el C4a son llamadas anafilatoxinas Fagocitosis: C3b y su producto iC3b son opsoninas que se pegan a la

celula bacteriana e inducen fagocitosis por neutrofilos y macrofagos

Lisis celular: complejo de ataque de membrana (MAC)

+Sistema complemento

Cascada se inicia con C1 se une a IgM o IgG- antigeno (vía clásica), superficie microbiana

C3a y C5a son anafilotoxinas se producen por activación del complemento, producen vasodilatación por liberación de histamina

C5 activa lipooxigenasa en vía de acido araquidónico

+Sistema de complemento

C5a es quimiotáxico para neutrófilos, monocitos, eosinófilos, basófilos

C3b al unirse a bacteria opsoniza y ayuda a fagocitosis por macrófagos y leucocitos

Sistema del complemento

+Sistema de las Kininas

Se dispara al activarse el factor Hageman o factor (XII)

Produce bradicinina (nono péptido vasoactivo)

Contracción de M liso, dilatación de vasos sanguíneos Kalicreina , activa factor Hageman amplificando

estímulo inicial y activa a C5 a C5a

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Sistema de kininas y coagulación: Vía intrínsica: Factor de Hageman ( factor XII) proteina sintetizada en el

higado y que circula como forma inactiva Esto deriva en una cascada de eventos que lleva a la producción de

kininas, de fibrinogeno, entre otros con diversas funciones

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Kininas: Son peptidos vasoactivos derivados de proteínas plasmaticas, relacionadas

estrechamente con el sistema de coagulación La bradikinina incrementa la permeabilidad vascular y cusa contracción del

musculo liso, dilatación de los vasos sanguineos y dolor cuando se inyecta en lapiel

Involucrados en la formación del trombo de fibrina y activan la fibrinolisis

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Funciones de los distintos componentes: Bradikinina, C3a y C5a: incremento permeabilidad vascular C3a y C5a: mediadores quimotacticos Factor XIIa: inicia respuesta inflamatoria mediada por

Sistema kininas Sistema fibrinolítico Sistema complemento Sistema coagulación

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Quimiocinas: Se han identificado al menos 40 tipos diferentes y 20 receptores

diferentes, se han clasificado en 4 grupos CXC: causan activación de neutrófilos, quimiotaxis CC: actuan sobre monocitos, eosinófilos, basófilos y linfocitos no en

neutrófilos C : específicas para linfocitos CX3C: actuan sobre monocitos y células T

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Quimiocinas: Funciones principales:

Estimular el reclutamiento de leucocitos e la inflamación Controlar la migración normal de las células a través de los tejidos

contrae m lisoDilata v sanguíneos

Activa HMWK (12 activo)Y C5 a C5a

Amplifica estímuloinicial

+Sistema de la coagulación

Serie de proteínas activadas por factor Hageman. Su paso final

Formación de fibrina a partir de fibrinógeno por activación de la trombina.

Fibrinopéptidos formados induce permeabilidad vascular y quimiotaxis para leucocitos.

+Sistema de coagulación

Trombina causa adhesión leucocitaria y proliferación de fibroblastos

Plasmina activa C3

activa HMWK y C5- C5aAmplificando estímulo

inicial

Contrae m lisoDilata v sanguíneos

InducedSelectinas e integrinas

De leucocitos a endotelio yProliferación

deFibroblastos

PAF Y NO

TambiénActiva

Ciclooxigenasa(prostaglandinas)

Del acidoaraquidónico

Libera histamina

+Muchas gracias