Mediadores de la inflamación.

Mediadores de la inflamaciónGarcía Herrera Yadira - García Maciel Joel

García Rosas Carolina - Gómez Torres Sandra C.

González Yuliana

UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE BAJA CALIFORNIA

Escuela Ciencias de la Salud

Medicina

Patología

Los mediadores se generan a partir de células o plasma

Gránulos

Exocitosis

Ejemplo: Histamina en gránulos de mastocitos

Gomez Torres Sandra Carina

Células

Síntesis Novo: Ejemplo: prostaglandinas, citocinas

Principales tipos celulares que producen mediadores de inflamación aguda:

*Células mesenquimatosas y la mayor parte de epitelios puedenelaborar sus mediadores de forma inducida.

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Plaquetas

Monocitos

Neutrófilos

Mastocitos

Los mediadores de origen plasmatico (proteinas de complemento, cininas)

Se producen a nivel hepatico y aparecen en la circulacióncomo Precursores Inactivos y se deben de activar paraadquirir propiedades biológicas

Como:

•Sustancias liberadas en celulas necroticas

•Proteinas del sistema de complemento

• La cininas

• La coagulación

Los mediadores activos se producen en respuesta a diversos estimulos

Los mediadores muestrandianas celulares distintas


Sobre uno o unos pocos

tipos de celula diana

Forma distinta en diversos tipos celulares

Tener diversas

dianas celulares

Un mediador puedeestimular la liberación deotros mediadores

Ejemplo: Citocina TNF actua sobre celulasendoteliales e induce la produccion de otracitocina, IL-1y muchasquimiocinas

Se degradan con rapidez

Ejemplo: Metabolitos del acido araquidonico

Se inactivan por enzimas

Ejemplo: la cininasa inactiva la bradicina


Se activan y liberan de las células, la mayor parte de éstosmediadores sobreviven poco tiempo

Son barridos por otros mecanismos

Ejemplo: Los antioxidantes barren los metabolitos del oxigeno toxicos

Inhibidos

Ejemplo: Las proteinas reguladoras del complementorompen y degradan los componentes del complementoactivados.


Mediadores de origen celular

Desgranulación en respuesta a

diversos estímulos.Gomez Torres Sandra Carina

Principales aminas vasoactivas

Histamina Serotonina

Principales fuentes de las histaminas

Mastocitos: aparecen en condiciones normalesen el tejido conjuntivo de los vasossanguíneos

Liberación

Lesiones físicas (traumatismo, calor o frio)

Unión de anticuerpos a los mastocitos

Fragmentos del complemento llamados anafilatoxinas

Proteínas liberadoras de histamina derivadas de leucocitos

Neuropéptidos ( ejemplo: Sustacia P), citocinas(ejemplo: IL-1, IL-8)


Dilatación de arteriolas

Aumenta la premeabilidad de lasvenulas

Principal mediador de la fase transitoriainmediata del aumento de permeabilidad vascular

Hendiduras entre celulas endoteliales de las venulas.

Histamina Serotonina(5-hidroxitriptamina)

Mediador vasoactivo

Plaquetas y celulas neuroendocrinascomo en las de aparato digestivo y mastocitos de roedores

Liberación de las plaquetas, se estimulacuando las plaquetas se agregan tras entraren contacto :

Compejosantígeno-anticuerpo

Colágeno Adenosinadifosfato


García Maciel Joel

Metabolitos del acido araquidónico (AA): prostaglandinas, leucotrienos y lipoxinas.

El AA de la membrana se convierte por acción enzimática.

Mediadores lipídicos - actividad biológica – señales intra o extracelures, que influyen sobre procesos biológicos, inflamación y hemostasia.

Prostaglandinas Leucotrienos

Liberan AA de los fosfolípidos de la membrana

por la FOSFOLIPASA A2

El mediador de AA, son sintetizados por dos enzimas:

El AA es un acido graso poliinsaturado de 20 carbonos.

Se obtiene de la dieta por La conversión del acido graso – acido

linoleico. No se encuentra en forma libre. Se esterifica con los fosfolípidos de la

membrana.

García Maciel Joel

El estimulo mecánico

químico, físico.

El de Ca citoplasmático. Activación distintas cinasas en

respuesta a estímulos externos.Ciclooxigenasa Lipooxigenasa

ProstaglandinasLeucotrienos y lipoxinas.

Prostaglandinas.

Características estructurales:

Codifican con letras: PGD-PGE-PGF-PGG2-PGH1

Inflamación: PGE, PGD,PGF PGI y TxA2.• Las plaquetas contiene la enzima tromboxano sintetasa → predomina el TxA2

• TxA2: agregante plaquetario y vasoconstrictor, TxB2.• El endotelio vascular no presenta Tx sintetasa, pero si prostaciclina sintetasa .• Prostaciclina: es un vasodilatador, inhibe la agregación plaquetaria.

García Maciel Joel

COX-1

COX-2

Forma constitutiva

inducible

Expresan

PRODUCEN

Rx sistémicas de la inflamación.

Se producen por los mastocitos, macrófagos, cel. Endoteliales. Participan en Rx

vasculares.

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Tromboxano Prostaciclina Desequilibrio

Alteración precoz en la formación de trombos en los vasos coronarios y cerebrales.

Prostaglandinas Función

PGD2 Producen vasodilatación y aumento de la permeabilidad de las vénulas post-capilares, por lo que estimula la formación de edema.

PGF2 Estimula la contracción del musculo liso uterino y bronquial y arteriolas

PGD2 Quimioatrayente para los neutrófilos.

PGE HiperalgesiaLa piel se hace hipersensible a los estímulos dolorosos.

PGI Vasodilatador e inhibidor de la agregación plaquetaria.

DOLOR

FIEBRE

García Maciel Joel

Leucotrienos.

Se secretan por los leucocitos.

Ejercen un efecto vascular.

5-lipooxigenasa

AA 5-hidroxieicosatetranoicoEs quimiotáctico

para los neutrófilos

Leucotrienos B2 (LTB2): es un potente

quimiotáctico y activador de neutrófilos

Condiciona la agregación y adherencia de las células al endotelio vénula.

Producción de ERO. Liberación de enzimas lisosómicas.

Lipooxigenasas responsables de producción

García Maciel Joel

Cisteinilo

Aumenta la permeabilidad vascular.

AAS

Lipooxigenasa

Metabolismos del AA

Inhibe la vía de la

ciclooxigenasa

Lipoxinas

AA A diferencia de los PG y LT - son INHIBIDORES de la inflamación.

Lipoxinas

García Maciel Joel

Lipoxinas:Inhiben el reclutamiento de leucocitos y componentes de la inflamación. Inhiben la quimiotaxis de los neutrófilos. Inhibe la adherencia al endotelio.

inhiben

Inhibidores de la Ciclooxigenasa

COX-1

COX-2

La síntesis de Prostaglandinas.

Mediante

Acetilación irreversible

COX -2 COX -1

Como diana terapéutica, porque induce estímulos inflamatorios.

Se produce en respuesta a estímulos inflamatorios

Falta en la mayor parte de los tejidos. Se expresa en la mayor parte de los tejidos.

Síntesis de PG en reacciones inflamatorias Producción de prostaglandinas implicadas en la inflamación

Funciones homeostáticas

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Por el de riesgo de trombosis arterial

García Maciel Joel

Retiro del mercado

Resultados de ensayos clínicos:Generan preocupación un de complicaciones

cardiovasculares y cerebrovasculares por inhibidores de COX-2

Trombosis arterial

El riesgo de trombosis arterial es que los inhibidores de COX-2

Alteran la producción de células endoteliales de PGI

No modifican la producción mediada por la COX-2 en plaquetas de TxA2

La COX-2

Tx

García Maciel Joel

Hipótesis:

Otra manera de respuesta inflamatoria

Modifican la ingesta de y contenido de lípidos

El aumento de aceite de pescado

Los ácidos grasos poliinsaturados de aceite de pescado sirven como

sustratos malos

Ciclooxigenasa Lipooxigenasa

Son excelentes para la producción de productos lipídicos antiinflamatorios

Resolvinas Protectinas

García Maciel Joel

Factor activador de plaquetas (PAF)

• Derivado de los fosfolípidos• Produce agregación plaquetaria• Múltiples acciones antiinflamatorias

PAF También mastocitos y células endoteliales

Producen

• Forma secretada• Ligada a la membrana

Puede inducir la mayorparte de las reaccionesvasculares y celularesde la inflamación

Carolina García Rosas

Provoca vasoconstricción y bronconstricción

Con concentraciones extremadamente bajas induce vasodilatación y aumento de la permeabilidad de las vénulas

Aumenta la adherencia de los leucocitos al endotelio

Aumenta la quimiotaxis, des granulación y estallido respiratorio.

Potencia la síntesis de los eicosanoides.

PAF* Unión mediada por integrinas

Factor activador de plaquetas (PAF)


Especies reactivas del oxígeno

Radicales libres

Liberación a nivel extracelularLeucocito

Tras exposición a:• Microbios• Quimiocinas• Inmunocomplejos• Estimulación

fagocítica

Producción depende de la activación del sistema de la NADPH oxidasa

PRINCIPALES ESPECIES REACTIVAS DENTRO DE LA CÉLULA• Anión superóxido (O2)

• Peróxido de hidrógeno (H2o2)• Radical hidroxilo (OH)

• Anión superóxido NO = Especies reactivas del nitrógeno

Car

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Liberación extracelular en bajas

concentraciones.

Radicales libres

Aumenta la expresión de quimiocinas, citocinas y moléculas de adherencia

leucocitaria endoteliales

AMPLIFICACIÓN DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA

La función fisiológica de las ERO en los leucocitos es destruir los

microbios fagocitados.

Implicados en las siguientes respuestas de inflamación:

Lesión de las células endoteliales, con aumento

de la permeabilidad vascular

Lesión de otros tipos celulares

Inactivación de las antiproteasas como la α1-

antitripsina .

Car

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sas


• Inactivación de las antiproteasas como la α1-antitripsina .

Permite que exista

•Actividad proteasa no compensada conaumento de la destrucción de la matrizextracelular

• En el pulmón, esta inhibición de lasantiproteasas contribuye a la destrucción de lostejidos elásticos, como sucede en el enfisema.


Mecanismos antioxidantes

Enzima superóxido dismutasa ( se encuentra o se activa en diversos tipos celulares)

Catalasa, que detoxifica H2O2

Glutatión peroxidasa (detoxificador de H2O2)

Proteína sérica que contiene cobre, ceruloplasmina

Fracción del hierro de la transferrina sérica

Sueros, líquidos tisulares y células del anfitrión disponen de:

Protegen frente a radicales

derivados del oxígeno con capacidad

lesiva

Car

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Óxido nítrico (NO)

NO

Es un gas soluble que se le llamo Factor relajante de origen endotelial

Producen

Tiene una acción paracrina sobre las células diana

Mediante la inducción de una

guanosinamonofosfato cíclica

Inicio de una serie de acontecimientos intracelulares que culminan en una

respuesta,

Como relajación de las células

musculares lisas vasculares

* Semivida de NO in vivo solo dura unos segundos, solo actúa células muy próximas al lugar en donde se produce


Óxido nítrico (NO)

Se sintetiza a partir de la L- arginina mediante la enzima óxido nítrico sintasa (NOS)

NO

-eNOSENDOTELIAL

-nNOSNEURONAL

-iNOSINDUCIBLE

Se expresan de forma de forma constitutiva en concentraciones bajas y se pueden activar con rapidez mediante un aumento del Ca² citoplasmático.

Inducido cuando los macrófagos y otras células se activan por citocinas (TNF, IFN-γ o productos microbianos


Óxido nítrico (NO)Relaja el músculo liso vascular e induce

vasodilatación

Inhibidor del componente celular de las respuestas inflamatorias

Reduce la agregación y la adherencia

plaquetaria

*Radicales libres derivados del óxido nítrico

Microbicidas

Mediador en la defensa del anfitrión contra las infecciones.

Inhibiendo *características de la inflamación inducida por mastocitos.* Reclutamiento de leucocitos

Se cree que producción de NO es un mecanismo

endógeno de control de las

respuestas inflamatorias Car

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Citocinas y quimiocinas

Proteínas implicadas en las respuestas inmunitarias celulares , y con efectos

adicionales en inflamación aguda y crónica

Citocinas

*Modulación de otros tipos celulares.

Producidas por : linfocitos activados, macrófagos, células endoteliales, epiteliales y

del tejido conjuntivo

Citocinas en la inflamación aguda

Citocinas Fuentes principales Acciones principales en la inflamación

TNF Macrófagos, mastocitos y linfocitos T

Estimula la expresión de las moléculas de adherencia endotelial y la secreción de otras citocinas; efectos sistémicos

IL-1 Macrófagos, células endoteliales, algunas células epiteliales

Similar a TNF; más implicado en fiebre

IL-6 Macrófagos, otras células Efectos sistémicos (respuesta de fase aguda)

Quimiocinas Macrófagos, mastocitoslinfocitos T, c. endoteliales y otros.

Reclutamiento de los leucocitos a los focos de inflamación; emigración de las células a os tejidos normales.

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Factor de necrosis tumoral e interlucina-1

Productos microbianos ,otras citocinas, toxina, inmunocomplejos, lesiones físicas

Activación de macrófagos, y de otras células

Principales citocinas

implicadas en la inflamación

TNF/IL-1

Endotelio Leucocitos FibroblastosInducción de

reacciones de fase aguda sistémicas

Efectos sobre Car

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Activación endotelial:

*Expresión de moléculas de adherencia endotelial

*Síntesis de mediadores químicos, como citocinas,quimiocinas, factores de crecimiento, eicosanoides yNO.

*Aumenta actividad procuagulante.

Leucocitos:

* Activación

* Producción de citocinas

* Incremento de la respuesta de neutrófilos (porTNF)

Fibroblastos

* Proliferación

* Síntesis de colágeno

Efectos sistémicos:

* Fiebre * Leucocitosis

* Aumento de proteínas de fase aguda * Disminución del apetito

* Aumento de sueño

Inflamación

Reparación

Manifestaciones sistémicas e la

inflamación

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Control de la producción de IL-1Controlado por:

Complejo celular

multiproteico

INFLAMOSOMA

Responde a estímulos generados en las células muertas y en los

microbios.

Activación de proteasas de la familia de las caspasas

Degrada el precursor inactivosintetizado de novo de IL-1para generar la citocina conactividad biológica.

Causan

• Mutaciones en los genes que codifican a los distintos miembros de este complejo de proteínas.

Cómo?

• Síndromes auto inflamatorios hereditarios

• Como la fiebre mediterránea familiar

• Proteínas mutantes pueden activar de forma constitutiva las caspasas inflamatorias o intervención en la regulación negativa de este proceso.

Resultado

• Producción de IL-1 no regulada

Pacientes presentan fiebre u otras manifestaciones de la

inflamación sin provocación.

Desarrollo de amiloidosis (por

depósitos de proteínas extracelulares)


QuimiocinasFamilia de proteínas pequeñas que actúan

fundamentalmente como quimiotaxinas para distintos tipos específicos de

leucocitos.

Se han descrito unas 40 quimiocinas distintas y 20 receptores para estas.

Controlan la migración normal de las células a través de los tejidos.

Estimulan el reclutamiento de los leucocitos en la inflamación

Pueden aparecer en altas concentraciones unidas a proteoglucanos en la superficie de las células endoteliales y en la matriz extracelular.

TRANSITORIASEn respuesta a estímulos

inflamatorios

CONSITUTIVASEn los tejidos y actúan

organizando los tipos celulares en las distintas regiones

anatómicas de los tejidos.

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QuimiocinasQuimiocina Característica Actúa

sobreFunción Ejemplo Secretada

porInductores

Tiene un residuo aminoácido que separa los dos primeros residuos de cisteína conservados

Neutrófilos Activación y quimiotaxisde los neutrófilos

IL-8 Macrófagosactivados, c. endoteliales, y otras células

Productosmicrobianos , IL-1 y TNF

Conservan los dos primeros residuos de cisteína conservados adyacentes

MonocitosEosinófilosbasófilos y los linfocitos

Los atrae

Eotaxinarecluta a eosinófilos

MCP-1EotaxinaMIP-1α

RANTES

Linfocitos T (RANTES)

Carecen de dos (1 y3) de las 4 cisteínas conservadas

Linfocitos Linfotactina

Contiene 3 aminoácidos entre las dos cisteínas

MonocitosLinfocitos T

Adhesiónde

Fractalcina C. Endoteliales(ligada)

Citocinas inflamatorias

Clasificadas según la disposición de los residuos de cisteína conservados de las proteínas maduras

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Quimiocinas

•Median sus actividades mediante la unión a 7 receptores acoplados a la proteína G transmembrana.

•Los leucocitos suelen expresar mas de un tipo de receptor

•Algunos receptores de quimiocinas actúan comocorreceptores para la glucoptoteína de la envoltura víricadel VIH 1, y participa de este modo en la unión y entradadel virus a la célula.

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Neutrófilos y monocitos

Gránulos lisosómicos

Respuesta Inflamatoria

García Herrera Adriana

Elementos de los lisosomas de los leucocitos

Específicos

Menor tamaño

* Lisozima

* Histaminas *Fosfatasa alcalina

Azurófilos

Mayor tamaño

* mieloperoxidasa

*factoresbactericidas

* hidrolasas acidas

* diversas proteasas

neutras.


Los neutrófilos contienen dos tipos de gránulos:

Se secretan en los nervios sensitivos ydiversos leucocitos e intervienen en el inicio yla propagación de la respuesta inflamatoria.

Sustancia P y Neurocinina A = taquicininas

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Neuropéptidos

MEDIADORES DERIVADOS DE LAS PROTEINAS PLASMATICAS

Sistema de coagulación y las cininas

Sistema del complemento


Más de 20 proteínas

En inmunidad innata y

adaptativa.

Aumenta la permeabilidad

vascular

Inducen quimiotaxis y opsonización.

Las proteínas del

complemento existen de

forma inactiva en el plasma


Sistema de complemento

Clásica:

•Se activa mediante la fijación de C1 al anticuerpo que se ha combinado con el antígeno.

Alternativa:

• Se puede estimular por las moléculas de la superficie microbiana, polisacáridos complejos, venenos y otras sustancias, en ausencia de anticuerpos.

Vía de las lectinas

•La lectina plasmática ligadora de manosa se une a los hidratos de carbono de los microbios y se forma de forma directa a C1.


La degradación de C3 se puede producir mediante una de tres vías:


Sistema de complemento


Funciones biológicas del sistema del complemento

Inflamación

Fagocitosis

Lisis celular

Vía Intrínseca:

Sistemas de coagulación y cininas

Proteínas plasmáticas

Factor

Hageman (XII)

Contacto con superficies de carga negativa: Aumenta permeabilidad Vascular.Contacto con membranas basales expuestas por lesión endotelial.

XIIa Expone centro activo de Serina. Degradar sustratos proteicosActivar sistemas mediadores

González Arce Juliana

Induce inflamación x la unión de receptores “Receptores activados por proteasas” (PAR)7 receptores transmembrama acoplados a proteína G.


Inflamación

Trombina


Producción de factores de coagulaciónMecanismos anticoagulaciónDetermina una sup. Endotelial protrombogénica

¿Qué son? Péptidos vasoactivos

Derivados de proteínas plasmáticas


Cininas

Proteasas específicasCalcicreínas


CININÓGENOS


•Aumenta permeabilidad vascular.•Induce contracción de musculo liso.•Dilatación de vasos.•Dolor cuando se inyecta la piel.

Interrelaciones entre los cuatro sistemas de

mediadores plasmáticos

Evolución de la inflamación aguda

VARIABLES

Intensidad y naturaleza de la lesión

Localización y tejido afectado

Capacidad de respuesta del anfitrión


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Evoluciones de la inflamación aguda

Kummar V, Abbas A, Fausto A, Aster J. Robbins y CotranPatología Estrucutral y funcional. 8va edición. Barcelona: Elsevier España S. L. 2010.

Bibliografía

Mediadores de la inflamación.

Documents

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