FARMACOLOGÍA DE LOS PRINCIPALES MEDIADORES

QUÍMICOS

FARMACOLOGÍA I -2014

• DEYSY VASQUEZ ESTELA

• PERCY VÁSQUEZ TAPIA

• NORAT VÁSQUEZ PINTADO

• LUZ VENTURA SANDOVAL

• JESÚS MARÍA SIME DÍAZ

• CLAUDIA VERA OCAÑA

• ANSHELA YAPAPASCA PASAPERA

• CYNTHIA WONG RAFAEL

ASESOR: DR. JUAN VÁSQUEZ

Definir que es un mediador químico y cuales son sus funciones en nuestro organismo. Explicar los mecanismos fisiopatológicos de los principales mediadores químicos: serotonina, polipéptidos endógenos, citoquinas y oxido nítrico.Explicar y comprender las características farmacocinéticas de los mediadores químicos: serotonina, polipéptidos endógenos, citoquinas y oxido nítrico.Analizar las reacciones adversas del uso de los principales mediadores químicos: serotonina, polipéptidos endógenos, citoquinas y oxido nítrico.

• Comunican información o regulan funciones localmente.

• en de procesos patológicos.

• Naturaleza química es diversa.

• Responsables de: activación, modulación y amplificación de la respuestainflamatoria.

• Vida media corta

• Acción variable.

• Tiene uno o más inhibidores.

• Autacoide

• Siglo XX: Vasoconstrictora y motilidad intestinal.

• 1953: SNC, neurotransmisor.

• 1964-1965: neuronas serotoninérgicas.

• compuesta Anillo indólico y cadena lateral etilamino.

• Sintetizada Células enterocromafines del TGI.

• sintetizada Neuronas serotoninérgicas.

• Almacena en plaquetas (Transporte Activo).

Células enterocromafines

Hígado

Nerviosos

5- Hidroxitriptamina

Mecánicos

Químicos

Endotelio vascular

Transformada

Ácido 5- Hidroxiindolacético(5-HIAA)

Pasa a la sangre

MAO y Aldehídodeshidrogenasa

libera estímulos

difunde

Espacio extracelular

Líquido cefalorraquídeo

Actúa sobre receptores

Recaptada por la propia terminación nerviosa

Difunde al espacio extracelular

libera

1°

2°

2 tipos de repuestas a serotonina

7 tipos de receptores:(5HT1-5HT7)

Bloqueada por MORFINA

Bloqueada por DIBENAMINA

8 Subtiposcon

5: 5HT1

(5HT1a-5HT1F)

3: 5HT2

TIPO LOCALIZACIÓN

5HT 1 A SNC (hipocampo, corteza, rafe),vasos.

5HT 1 B SNC(ganglios basales, sustancianegra y corteza).

5HT 1 D, E, F SNC

5HT 2 A SNC (corteza, ganglios basales),vasos, músculo liso, plaquetas.

5HT 2 B Tubo digestivo (fundus gástrico),vasos

5HT 2 C SNC, Plexos coroideos.

5HT 3 SNC (área postrema), plexosentéricos, terminacionesvegetativas y sensitivas

TIPO LOCALIZACIÓN

5HT 4 SNC, Aparato digestivo.

5HT 5 , 5HT 6 SNC

5HT 7 SNC(tálamo, hipotálamo), tubo digestivo, vasos.

SISTEMA CARDIOVASCULAR

• Vasoconstricción arteriolar y venosa: territorio cerebral visceral y cutáneo• Vasodilatación arteriolar : circulación muscular y cutánea 5 TH 1 a• 5-HT: potenciar vasoconstricción de NA y Angiotensina II.• Activar alfa adrenoceptores.• Corazón: 5-HT acción inotrópica y cronotrópica (+): noradrenalina(5-HT1A).• Bradicardia e hipotensión (5-HT3)

SISTEMA CARDIOVASCULAR

• Mediador:

Regulación de flujo sanguíneo en determinados

territorios

Hemostasia

Fenómenos patológicos con componente

vasoespástico (espasmo coronario en angina)

Cambios vasculares que acompañan a la

migraña

vasodilatación

Hipertensión arterial

• > efecto vasoconstrictor 5-HT 2.• < Capacidad vasodilatadora de

5-HT.• > Disponibilidad de 5-HT

circulante.• Efecto central: activ. receptores en

el tronco encefálico.

ÓRGANOS CON FIBRA MUSCULAR LISA NO VASCULAR

Pared gastrointestinal: contracción y

relajación.

5-HT 2 A: Intestino.

5-HT2 B: Fundus.

5-HT 4: Músc. Intest, esófago.

5-HT 3: Neuronas granglionares.

Broncoconstricción: mus liso bronquial 5-HT 2

AGREGACIÓN PLAQUETARIA

Primaria.

Reversible

5-HT 2A

Aumentar la capacidad agregante si las plaquetas han sido

sensibilizadas previamente:

ADP

Noradrenalina.

Colágeno.

Por factores proagregantes:Irreversible

SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Actividad inmediata: neurotransmisor.

Acción moduladora: modificando acción de

otros.

Control de sensibilidad dolorosa:

5-HT 1.

Y 5HT 1 A (ANSIEDAD)

Regulación del sueño, la posición y tono

postural: 5-HT 1 y 5-HT 2.

Regulación de funciones vegetativas:

P.A y activ. respiratoria: 5-HT 1.

Actividad de ganglios basales: 5-HT 1 y 5-HT

2.

Regulación endocrina, secreción de ACTH, horm.

Gonadotropas, crecimiento y prolactina:

5-HT 1 y 5-HT 2.

Control del apetito: 5-HT 2 C.

Control de activ. Emética(5-HT3).

SISTEMA NERVIOSO PERIFÉRICO

Estimula terminaciones sensitivas

Originar sensaciones dolorosas.

Provoca reflejos respiratorios y

cardivasculares(Benzold-Jarish).

5-HT 3

ESTADOS PATOLÓGICOS

MIGRAÑA BULIMIA DEMENCIA

RESPUESTA AL ALCOHOL

ANSIEDADSÍNDROME

CARCINOIDE

AGONISTAS PARCIALES 5-HT 1 A

Reducción da la actividad serotoninérgica central.

Acción activadora sobre receptores 5-HT1A presinápticos

en somas de neuronas serotonérgicas del Rafe.

Acción agonista parcial sobre receptores 5-HT 1 A

postsinápticos.

Acción ansiolítica: efecto inhibidor de transmisión

5-HT.

8-OH-DPAT

Buspirona, Ipsapirona y

Gepirona.

AGONISTAS 5-HT 1 B, D,F: TRIPTANOS.

Fármaco prototipo: Sumatriptán

Recientemente: Zolmitriptán, Naratriptán, Almotriptán, Rizatriptán, Eletriptán y

Frovatriptán.

Absorción oral.

Biodisponibildad: baja.Sumatriptán

No atraviesa la BHE intacta .

Efecto máximo: 1 – 3 horas(oral).

Semivida: 2 horas.

Vía subcutánea (6mg).

Absorción rápida.

Mayor eficacia.

AGONISTAS 5HT 1 B, D,F: TRIPTANOS: Características Farmacocinéticas

FÁRMACO BIODISPONIBILIDAD %

T máx (h) T 1/2 (h) Metabolito activo

Sumatriptán 14-30 1,5-2,5 2 No

Zolmitriptán 39 1,5 2,5 Sí

Naratriptán 74 3 5,5 No

Rizatriptán 40 1 2 Sí

Almotriptán 80 1,5 3 No

AGONISTAS 5HT 1 B, D,F: TRIPTANOS: Características Farmacocinéticas

1.Efecto vasoconstrictor del territorio arterial carotídeo (árbol arterial

meníngeo, arteria cerebral media y basilar): 5HT 1B.

Efecto antimigrañoso

2.Inhibe inflamación estéril del árbol vascular:

5HT 1D(V PAR).

3. Núcleos troncoencefálicos: dolor, síntom. Digestivos:

5HT 1D.

Sin afectar el flujo sanguíneo periférico(presión arterial).

Revierte la vasodilatación

AGONISTAS 5HT 1 B, D,F: TRIPTANOS: Acciones y mecanismo de acción.

Vía oral:

Náuseas, mareo, parestesias, rubor facial, opresión torácica.

Toxicidad baja

Vía subcutánea:

Dolor local.

AGONISTAS 5HT 1 B, D,F: TRIPTANOS: Reacciones adversas

ANTAGONISTAS 5HT2

KETANSERINA Derivado quinazolínico

Prototipo de potentes y selectivos bloqueantes

de 5HT2 : 5HT2A

Actividad antihistamínica H1 y anti Alfa 1

• Produce vasodilatación y acción hipotensora: bloqueo de 5HT2A y Alfa

adrenoceptores en fibra muscular lisa vascular.

En HTA: < RVP, la presión de arteria pulmonar y presión de llenado

en ventrículos.

En hipotensión brusca: taquicardia refleja

Mejora flujo sanguíneo de microcirculación periférica

Acción antihipertensora: > eficacia en edad avanzada

Actividad antiagregante plaquetaria

Bloquea actividad constrictora de 5HT en músculo bronquial.

•

••

•

•

•

ANTAGONISTAS 5HT2

Reacciones adversas:

Vía oral: biodisponibilidad 50%

> frecuentes: cefalea, vértigo,

mareo, somnolencia, debilidad,

náuseas, sed.Unión a proteínas plasmáticas: 90%

Semivida de eliminación: 10-12h< frecuente: reacción alérgicay

aumento de transaminasas

••

HTA: Dosis 20mg,´vía oral, 3 vecespor díaDuplica dosis si en primer mes no hay respuesta satisfactoria

ANTISEROTONÉRGICOS

INESPECÍFICOS

Olanzapina y Ziprasidona.

5HT1 y 5HT2

Actividad antiserotononérgica sobre receptores es diferente en sistema

periférico y en SNC.

Afinidad a receptores 5HT1 y2 es variable

Mayoría no tiene selectividad exclusiva para receptores 5HT sino

afinidad por otro tipo de receptores (cirpoheptadina y pizotifeno

antagonistas H1).

Bloquean competitivamente: 5HT sobre receptoresAntiserotonérgicos

inespecíficos

Clozapina, Risperidona, Quetiapina,Alternativa consolidada para tratamiento

de Esquizofrenia

Perfil mixto: antagonistas de 5HT2 y

dopaminérgicosAntipsicóticos atípicos

Uso en cefaleas vasculares

Estimular apetito: dosis 16-32mg /día

Reacciones alérgicas: dosis 4-8mg /3 veces por día sin exceder 32mg/día

Dosis elevadas: alucinaciones, depresión o estimulación de SNC

RAM: como antihistamínico (control de aumento de apetito y peso)

Acción antialérgica: 6h Clara acción sedante = antihistamínicos

Reduce secreción de hormona de crecimiento

Metabolismo:

Glucuronidación

Hipotálamo lateral y ventromedial: estimula

apetito

CiproheptadinaPropiedades antagonistas puras sobre

receptores: serotonérgicos, histamínicos H1 y

muscarínicos.

FARMACOCINÉTICA

• Vía oral: Absorción: se absorbe bien en el intestino.

• Metabolismo: Es metabolizada casi completamente en el hígado Glucuronidación, dando lugar fundamentalmente a glucuronil-conjugados de amonio cuaternario. hidroxilación en el anillo aromático, N-desmetilación y oxidación en el anillo heterocíclico.

• Eliminación: se elimina por orina (75%) en forma de metabolitos. El resto se elimina en heces (25%) en forma inalterada y de metabolitos

• Acción: antagoniza acción constrictora de 5HT (5HT2); en útero acción antagonista de 5HT.

• Agonistaparcial:5HT2 y 5HT1D en SNC y sus territorios vasculares – acción

antijaqueca.

• Absorción oral muy buena

Efecto: afinidad por receptor en órgano determinado,

eficacia en ese nivel y existencia previa de 5HT

Afinidad variable a receptores:serotonérgicos (>)

5HT2, noradrenérgicos y dopaminérgicos.

Alcaloide ergótico

MetisergidaACCIONES

FARMACOLÓGICAS

FARMACOCINETICA

Vía (Oral): Es absorbido rápidamente

Se metaboliza en el hígado dando lugar a metilergonovina y otros metabolitos que se conjugan con el ácido glucurónico.

siendo eliminado en elevada proporción con la orina (56%) en forma inalterada y, el resto en forma metabolizada.

Semivida de eliminación: 2 a 10 h.

Profilaxis de migraña

Úlcera péptica, embarazo, enfermedades

vasculares, cardiopatía isquémica y

tromboflebitis.

APLICACIÓN

TERAPÉUTICA

CONTRAINDICACIÓN

Digestivo: pirosis, náuseas, vómitos, diarrea o estreñimiento

Vascular: parestesias y calambres musculares por vasoconstricción

Neurológico: inestabilidad, mareo, confusión, somnolencia y

reacciones psicóticas.

MÁS GRAVE PERO POCO FRECUENTE: fibrosis inflamatoria

(pleuropulmonar, retroperitoneal, endocardio y coronarias.

MetisergidaREACCIONES

ADVERSAS

ANTAGONISTAS 5HT3

MECANISMO DE

ACCIÓN

• Bloqueo de receptores 5HT3: en zonaquimioreceptora de área postrema,aferencias vagales del TGI alto.

• Proposición: en tratamiento de Sd. Colonirritable – estimulación de receptoreslocalizados a nivel intestinal sobre aferenciasprimarias de médula espinal.

• Evitar náuseas y vómitos(quimioterapia

anticancerosa o radioterapia).

ACCIONES

FARMACOLÓGICAS

FÁRMACO 5HT4

• BENZAMIDAS (Cinitaprida, Cleboprida, Cisaprida)

parciales de receptores 5HT4.

: agonistas totales o

• Efecto antidopaminérgicos y anti 5HT3.

FÁRMACOS ACTIVOS

SOBRE RECEPTORES

5HT6 Y 5HT7

Antagonismo del receptor 5HT6 : diana de interés

en campo de depresión y deterioro cognitivo.

farmacológico

5HT7: posibles dianas terapéuticas: patología

trastornos

depresiva,

trastornos que cursan con ansiedad, del ritmo

circadiano y migraña.

MODIFICADORES DE LA

SÍNTESIS Y LIBERACIÓN DE 5HT

INHIBIDORES DE SÍNTESIS:

• Paraclorofenilalamina (inhibe triptófano hidroxilasa y > dosis a la tirosina hidroxilasa –

acción sobre SNC y células enterocromafines).

• Paracloroanfetamina: inhibe a triptófano hidroxilasa solo en SNC, libera serotonina de las

terminaciones e inhibe su recaptación.

• Fenfluramina: inicialmente aumenta velocidad de recambio de la5HT y luego la

disminuye, disminuye el contenido de 5HT.

MODIFICADORES DE LA

SÍNTESIS Y LIBERACIÓN DE 5HT

INHIBIDORES DE RECAPTACIÓN DE 5HT:

• Utilizados como agentes antidepresivos

• Fijaciónselectivaa transportadorespecífico de 5HT (M. presináptica) inhibir su

recaptación.(Clorimipramina, Amitriptilina, Mianserina, Fluvoxamina, Fluoxetinay

Paroxetina).

MODIFICADORES DE LA

SÍNTESIS Y LIBERACIÓN DE 5HT

INHIBIDORES DEL METABOLISMO DE 5HT:

• Inhibidores de la MAO, la de tipo A (CLORGILINA) y B (SELEGILINA).

FÁRMACOS QUE AUMENTAN FORMACIÓN DE 5HT:

• Precursores de su síntesis: triptófano y 5hidroxitriptófano.

• Estimulan síntesis en neuronas serotonérgicas.

• 5HTP se absorbe bien por vía oral y penetra BHE, descarboxilado en sistema

periféricos.

• Posibilidad terapéutica: dolor crónico, Síndromes depresivos.

• Es una molécula gaseosa.

• Se sintetiza a partir de “L-arginina”.

• Regulación del tono vascular.

• Neurotransmisor (SNC y SNP).

• Media la citotoxidad del macrófago en la defensa inmunitaria inespecífica.

PARTICIPA EN:

Dominio Oxigenasa Dominio Reductasa

Contiene lugares de unión para:

L-arginina Grupo hemo BH4

Contiene lugares de unión para:

FAD FMN NADPH

Lugar de reconocimiento

CALMODULINA

Pertenece a la familia de:FLAVOPROTEÍNAS

3 ISOENZIMAS

NOSi o NOS 2 NOSe o NOS 3 (endotelial)

NOSn o NOS 1 (neuronal)

NOS Constitutivas (Dependientes de Ca2)

NOS Inducibles (Independientes de Ca2)

MacrófagosNeutrófilos

Cell endotelialesFibra lisa vascular

Cell kupffer

Cell endotelialesCell mesangialesCardiomiocitos

plaquetas

NeuronasMúsculo esquelético

Epitelio pulmonar

Homeostasia vascular NeurotransmisorActúa como Citotóxico

Concentración de Ca

Calmodulina, independiente de Ca.

Fosforilación de NOSe que

incrementa actividad

enzimática

NO, mecanismo de retroalimentación negativa

CALMODULINA

Ión principal regulador: 𝑪𝒂+𝟐

ARG / HEMO / BH4 FAD NADPHFMN FMN O2CaM

La vida media del NO es muy corta(segundos)

NO + 𝑂2 = Nitritos “Principal vía de eliminación”

Sitios de acción:

• Metales de transición• Grupos tiol• Oxígeno• Superóxido• Otros radicales libres

Su acción depende de:

• Concentración intracelular del NO• Entorno intracelular (Radicales libres)

• Presenta un comportamiento dual:

Bajas cantidades: Participa en las funciones homeostáticas

Grandes cantidades: Acción citotóxica

Beneficiosa: Frente a patógenos

Lesiva: Sobre el organismo que la produce

El NO presenta muchas funciones que no pueden detallarse en su totalidad

Bajas cantidades

• Disfunción endotelial

• Desarrollo de enf. cardiovasculares

Grandes cantidades

• Hipotensión

• Hiperreactividad vascular presentes en el Shock

séptico

El NO de origen endotelial

• Vasodilatación

• Inhibe la proliferación de células del musculo liso vascular

• Previene la adhesión de Leucocitos y monocitos al endotelio vascular

• Plaquetas: Inhibe su adhesión y agregación y modula a función del plasminógeno.

SNC

Actúa como neurotransmisor difundiéndose desde la neurona presináptica a la postsináptica.

FUNCIONES:

• Desarrollo neuronal.• Memoria.• Control nervioso del flujo sanguíneo cerebral.• Regulación neuroendocrina.• Regulación en la producción de otros neurotransmisores.

Grandes cantidades

• Destrucción neuronal asociada ACV

• Migraña

• Enf. Neurodegenerativas

SNP

Se considera el mediador de la transmisión no adrenérgicano colinérgica (NANC) en el músculo liso del tractogastrointestinal, respiratorio y genitourinario.

Disfunción • Alteraciones en la motilidad GI

• Estenosis pilórica hipertrófica (Acalasia)

• Hiperreactividad bronquial (asma)

• Impotencia masculina

Oxido nítrico inhalado

Se utiliza par a el tratamiento de la hipertensión pulmonar congénita.

A concentraciones de 5 y 40 ppm:

• ↓ Resistencia vascular pulmonar• ↓ Presión arterial pulmonar• No ejerce un efecto significativo sobre la circulación sistémica• Acción broncodilatadora• Mejora el intercambio gaseoso

Donadores de Oxido nítrico

Incluyen

Donadores indirectos Donadores directos

Requieren metabolismo para liberar el NO

No requieren metabolismo para liberar el NO

Nitroglicerina

Se utiliza como vasodilatadores en terapia cardiovascular

S-Nitrosotioles

NONOatos

Presentan mayor selectividad tisular

Inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (𝑃𝐷𝐸5)

Desempeña un papel fundamental en las células del cuerpo cavernoso así como en las células de músculo liso vascular.

Disfunción eréctilHipertensión pulmonar

Sirve de base para el tto de

3 principios activos

Citrato de Sildenafilo

Vardenafilo

Tadalafilo

• Se absorbe rápidamente tras su administración oral.

• Baja biodisponibilidad

• La comida rica en grasa afecta la velocidad absorción (1h) y el grado de absorción (↓ Cmax 20-30%) del

sildenafilo y del vardenafilo.

• Son metabolizados por: CYP3A4 y CYP2C9

• Se eliminan principalmente por las heces.

Sildenafilo y vardenafilo : Son convertidos a metabolitos activos

• Está contraindicado la administración conjunta de Nitrovasodilatadores(↑ GMPc) con los inhibidores de 𝑃𝐷𝐸5.

• Se ha observado HIPOTENCIÓN al administrar inhibidores de 𝑷𝑫𝑬𝟓 en personas con tratamiento conantagonistas ά(antihipertensivo)

• 𝑷𝑫𝑬𝟓 + Inhibidores de las isoenzimas CYP3A4(Eritromicina, Ketoconazol) = ↑ Cmax de Sildenafilo,Vardenafilo , Tadalafilo.

• En personas de edad avanzada, insuficiencia hepática, insuficiencia renal se debe de ajustar dosis.

• Cefalea• Rubor• Congestión nasal• Dispepsia

Disfunción eréctil debida a alteraciones orgánicas incluyendo la asociada a enfermedad vascular

Dosis recomendada: Sildenafilo: 50mgVardenafilo: 10mgTadalafilo: 10mg

El citrato de Sildenafilo, a dosis de 20mg tres veces al día, se utiliza para el tratamiento de la HPT arterial pulmonar.

La existencia de dos vías de síntesis del PAF hacepensar que este mediador está implicado en procesosfisiológicos y patológicos en las que sea necesarioaumentar los niveles del mediador de forma aguda

Esta implicado en la hemostasia cardiovascular y el balance hidroelectrolítico

• Precursor es alfa2 – globulina

Angiotensinogeno

• En algunos casos la Angiotensina produce despolarización y entrada Ca

En tejidos como hepática, renal suprarrenal, el receptor se

acopla negativamente a la adenilato ciclasa por medio de Gi.

Los receptores AT1, están implicados en respuestas de largo

plazo

• El receptor AT4 se caracteriza como una aminopeptidasa de membranaque es regulada por insulina, demostrando baja afinidad por laAngiotensina II (Sistema nervioso y renal)

Receptor AT3 y AT4 no reconocen a los antagonistas

especificos de AT1 y AT2

EFEC

TOS

FAR

MA

CO

LOG

ICO

S

Contracción arteriolar por activación de receptores en musculo liso vascular y acción indirecta adrenérgica

Acción inotropica +, aumenta de la resistencia. Puede provocar bradicardia y GC.

Puede promover de miocitos y células musculares lisas vasculares

Estimula la liberación de noradrenalina

Inhibe su recaptación y facilita la transmisión ganglionar

Incrementa la actividad simpática y estimula la secreción de vasopresina y ACTH

Acción Dipsógena (organoscircunventriculaes carente de BHE)

Promueve la infiltración leucocitaria por medio del receptor AT1

Produce liberación de radicales libres

Aumento de la expresión de moléculas de adhesión endotelial (P selectina )

Liberación de quimicocinas (CXC y CC

Disminuye la secreción de Na por efecto directo en el TP

. INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERTIDORA DE LA ANGIOTENSINA

GRUPO SULFHÍDRICO

• Captopril

• Fentiapril

• Pivalopril

• Zofenopril

• Alacepril

GRUPO DICARBOXILO

• Enalapril

• Lisinopril

• Benazepril

• Quinapril

• Moexipril

• Ramipril

• Trandolapril

• Espirapril

• Perindopril

• pentipril

• Cilazapril

GRUPO FOSFATO

• Fosinopril

Los IECA se clasifican en tres grupos:

. ANTAGONISTAS DE ANGIOTENSINA II

Saralasina afinidad con el receptor AT1; pero con menor eficacia intrínseca (agonista parcial)

LosartánPrimer antagonista no peptídico del receptor AT1(ARA II)- Buena afinidad por el receptor- nula actividad intrínseca- buena absorción oral

Derivados del Losartán; por orden de afinidad al receptorCandesartan = mesartan > irbesartan = eprosartan > telmisartan = valsartan > losartan

XII)I

Formado por: Inhibidoresplasmáticos de proteasas• α2-macroglobulina• α1-antitripsina

Enzima convertidorade angiotensina Endopeptidasa

neutra

CININASMECANISMO DE ACCIÓN

Receptor β1 Receptor β2

afinidad por

> Des-Arg-cininas

Bradicinina

Inducida por lesión tisular

expresión

Mayoría de efectos de la bradicidina y

calidina

Superfamilia de receptores

acoplados a proteína G

produce

Fosfolipasa C

Proteinasa C

Fosfolipasa A2

EFECTOS FARMACOLÓGICOS Y PAPEL EN FISIOPATOLOGÍA

Receptor β1 Receptor β2

Contracción en arterias de conducción y grandes venas

Dilatación sobre las arteriolas en circulación muscular esquelética, renal, cutánea, esplácnica, coronaria y cerebral

Relajación de vénulas↑ permeabilidad vascular por contracción

de células endoteliales y producen edemaEn terminaciones nerviosas sensoriales:

Despolarizan causando dolor y evocan reflejos nociceptivos

Dilatación de vasos

Disminución de presión arterial y

taquicardia refleja

Cininas junto a otros

mediadores

Ajuste circulatorio del recién nacido (cierre del conducto arterial

y vasoconstricción umbilical).

En músculo liso extravascular de humanos: Broncoconstricción

En músculo estriado: Regulan el metabolismo glúcido

En función renal: Aldosterona al ↑[calicreína], activa receptores de

cininas, ↑ transporte de cloro en el túbulo colector.

Implicación en rinitis, angiodermahereditario, gota, shock endotóxico

Cinasa II es idéntica al antígeno de la leucemia linfoblástica aguda

Manipulación farmacológica

• Inhibición de la actividad de la calicreína: Aprotinina• Péptido de 58 aa, obtenido de la parótida• Inhibidor competitivo de varias proteasas (calicreína, tripsina)• Inactiva por vía oral• Semivida por vía parenteral es corta• Para tratamiento de pancreatitis aguda, síndrome carcinoide,

hemorragias por fibrinólisis patológica y en shock

• Antagonistas de los receptores de las cininas: Icatibant• Peptido antagonista selectivo del receptor β2

• Aplicaciones en alergopatías, tratamiento de angioedema, sindrome carcinoide y pancreatitis aguda

• Antagonistas mixtos pueden resultar en iinfecciones rinovirus, dolor en quemados y asma alérgica

ENDOTELINAS

Proendotelina(212 aa) Big ET -1 ET -1

ECE

Potente vasopresor

ET-1 ET-2 ET-3

Cellendoteliales

Riñón Intestino

CerebroPulmón IntestinoGlán. Adrenal

SARAFOTOXINAS

SÍNTESIS DE LAS ENDOTELINAS

Liberación de ET-1 en los vasos sanguíneos.

1.- es la vía denominada “vía constitutiva”:por esta vía se libera endotelina-1 constantemente, es sintetizada por ECE-1/ECE-2 produce intensa constricción en el músculo liso vascular adyacente y contribuye con el mantenimiento endógeno del tono vascular

2.- “vía regulada”:por esta vía la ET-1 esta almacenada

en los cuerpos de Weibel- Palade y se libera posterior a estímulos fisiológicos o fisiopatológicos y produce una marcada vasoconstricción

RECEPTORES

ET A

ET-1=ET-2 >ET-3

MÚSC. LISO VASCULAR

VASOCONTRICCIÓN

ET B

ET-1=ET-2 =ET-3

MÚSC.LISO VASCULAR

ENDOTELIO ( VASODILATACIÓN)

ACLARAMIENTO DE ET-1

Corazón , Pulmón , riñón , , placenta , cerebro, hígado, intestino , útero

Fosfolipasa A2Acoplado a prot GActiva la fosfolipasa CProteincinasa c Mitogenesis

ET-1 Funciones

La endotelina-1(ET-1) está constituida por 21 aminoácidos,con cuatro residuos de cisteína, estableciendo dos puentes intramoleculares de disulfuro y formando una estructura semicónicainusual.

VasocontrictoraCc plasmática son bajasVM : 4 A 7 minActúa localmente, no como hormona Genera proliferación de muscliso(subíntima) sugiere AterogénesisModula la trasmisión adrenérgica y colinérgicaImplicada en el reflejo quimiorreceptor arterialPosible implicación en inflamación por inmunorreactividad de tipo endotelina en macrófagos y monocitos

CC elevadas en :

IMAAngina vaso espásticaShock cardiogénicoHemorragia subaracnoideaIRAEpisodios de Asma

SIGNIFICADO FISIOPATOLOGICO

ET- 2 ET-3

SEMEJANTE A ET- 1 DÉBIL ACTIVIDAD VASOCONTRICTORA Y ANTIAGREGANTE PLAQUETARIO

Manipulación farmacológica

Inhibidores de la enzima

convertidora de Endotelina

FOSFORAMIDÓNDisminuye la

presión arterial

Antagonista selectivo de recep de endotelina

MIXTO DE ETA-ETBBOSENTÁN

HIPERTENSIÓN PULMONAR

Características generales

Regulan la intensidad y duración de la respuesta inmune, estimulando oinhibiendo la proliferación de ciertos tipos celulares.

Sustancias proteicas de bajo pesomolecular que funcionan como«mensajeros» del S. Inmune.

Características generales

• Secretadas por varias células en respuesta a un estímulo.

La unión de citocina con sureceptor transmite una señal haciael interior y produce cambios enexpresión y activación de genes.

Derivadas de monocitos

• Amplia distribución celular y funcional (Células presentadoras deantígenos a los LT)

• Los monocitos activados liberan una diversidad de factores de respuestainflamatoria y lesión

IL 1: Polipéptido con dos isoformas, una unida a célula y otra soluble enfluidos.

Derivadas de monocitos

Fuente principal: Macrófagoactivado

La mayoría de célulasexpresan receptores para IL1

IL 6: Mediador inflamatorio que tiene funciones de hormona circulante(pirógeno endógeno)

Derivadas de monocitos

Implicado en proliferación y diferenciación de Linfocitos T y B; también en hematopoyesis.

Derivadas de linfocitos

• Se produce por activación de linfocitos T por estimulación antigénica.

• Estos linfocitos T pueden ser colaboradores, helper o CD4

IL 2: Expansión clonal de linfocitos T específicos para el antígeno,linfocitos B, NK y monocitos.

IL 3: Estimulador pluripotencial de las células hematopoyéticas

IL 4: Proliferación y maduración de los linfocitos B y la diferenciación delos T; y otros tipos celulares.

IL 5: Factor activador de eosinófilos.

Derivadas de linfocitos

Factores quimiotácticos

• Existen mediadores lipídicos como leucotrieno B4, 15 HETE y PAF, C5a,ECF-A y las Quimiocinas.

• Las Quimiocinas están distribuidas en 3 familias: C, CC, CXC

Esenciales en atracción yreclutamiento celular en área delesión o inflamación.

Otras citocinas

• Interferones: Generadas por la infección vírica predominantemente.

• Clases: IFNa , IFNb , IFNg

• Acción antivírica y antitumoral

IL 7: Desarrollo de células precursoras de Linfocitos B.

IL 9: Crecimiento de mastocitos

IL 10: Carácter inhibidor de la producción de citocinas.

Otras citocinas

• Factores de crecimiento también son considerados citocinas.

• PDGF: Factor de crecimiento de origen plaquetario, implicado enateroesclerosis y asma.

• Factor de crecimiento epidérmico, relacionado con el cáncer.

Otras citocinas

Receptores de Citocinas

• Los efectos de las citocinas están mediados por activación de receptores

• Existen diversos tipos de receptores de membrana para citoquinas, perose pueden agrupar en 5 familias.

• Superfamilia de las inmunoglobulinas: IL 1

• Familia de las hematopoyetinas: IL 2 – IL 7, interferones, Factores decrecimiento colonial.

• Familia de los interferones: IFN a, b, g

• Familia de TNF: dominio extracelular rico en cisteína.

• Familia de quimiocinas: IL 8, RANTES

Receptores de Citocinas

Implicancia terapéutica

IFNa: Leucemia mieloide crónica, Sarcoma de Kaposi, linfoma de célulasT

IFNb: Esclerosis múltiple, Hepatitis crónica aguda.

IFNg: Granulomatosis crónica, Leishmaniosis, Lepra

• Aldesleukina (IL 2): Presenta actividad inmunomoduladora yantineoplásica. Tratamiento de cáncer renal.

Implicancia terapéutica

Interacciona con los receptores IL-2 de alta afinidad expresados en las células delsistema inmunológico y estimula la cascada de citokinas. Proliferación Linfocitos T

• Daclizumab/ Basiliximab: Control del rechazo post trasplante.

Implicancia terapéutica

Antagonista al receptorpara IL-2 fijándose a lacadena alfa del complejoreceptor para IL-2 y, porlo tanto, inhibiendo launión de la IL-2.

• Trastuzumab: Se une al dominio extracelular del HER2. Terapia cáncer de mama

Implicancia terapéutica

CONCLUSIONES

Se definió que es un mediador químico y cuales son sus funciones en nuestro organismo. Se explicaron los mecanismos fisiopatológicos de los mediadores químicos: serotonina, polipéptidos endógenos,citoquinas y oxido nítrico.Se explicaron las características farmacocinéticas relevantes de los mediadores químicos: serotonina, polipéptidos endógenos,citoquinas y oxido nítrico.Se analizó las contraindicaciones y reacciones adversas del uso de los mediadores químicos: serotonina, polipéptidos endógenos,citoquinas y oxido nítrico.

• Flórez J, Armijo J, Mediavilla A. Farmacología Humana. 5º ed. Barcelona: Masson; 2008

• Lorenzo P, Moreno A, Velásquez, Lizasoain I, Leza J.C., Moro M.A., Portolés A Velásquez Farmacología Básica y Clínica. 18ª Ed. Madrid: Editorial Médica Panamericana; 2008