Mediadores 2007

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  • Mediadores en la sepsisProf. Agr. Dr. Walter OliveraCTI UniversitarioHospital de Clnicas

  • Definicin de sepsisEs el cuadro clnico que resulta de la interaccin de agentes infecciosos con los sistemas de respuesta (defensa y reparacin) endgenos provocando la liberacin local y sistmica de un serie de mediadores con acciones complejas inter-relacionadas, dependientes o contrapuestas.

  • Definicin clnica de sepsisEs el SRIS (sndrome de respuesta inflamatoria sistmica) de causa infecciosa.Conferencia de Consenso en la definicin de Sepsis 1991 de las ACCP y SCCM.

  • Definicin de SRIS: con 2 o mas de las siguientes condicionesTemperatura rectal mayor a 38 o menor a 36.Frecuencia cardaca mayor a 90cpm.Frecuencia respiratoria mayor a 20 cpm.Leucocitosis mayor a 12000 o menor a 4000 o mas de 10% de formas inmaduras.

  • Diferentes causas del SRIS (inespecfico)Infecciosas. 30%.Politraumatizados. 30%.Pancreatitis aguda. 24%.Quemados. 33%.

  • Sistemas defensivos del organismoBarrera cutneo-mucosa.Respuesta inflamatoria inespecfica.Respuesta antgeno-especfica.

  • Inflamacin: alteraciones fisiopatolgicasVasodilatacin.Aumento de la permeabilidad capilar.Adhesin y activacin celular.Activacin de la coagulacin.

  • Inflamacin: manifestaciones clnicas localesTumor.Rubor.Dolor.Calor.

  • Mediadores en la sepsisDefinicinConjunto de sustancias endgenas cuya secrecin se inicia a punto de partida del estmulo de una infeccin bacteriana que tienen como objetivo erradicar la infeccin y reparar el dao.

  • Categoras de mediadoresCitoquinas.Reactantes de fase aguda (Prot C, Transferrina, Peptido Amiloide)Derivados de las cascadas biolgicas involucradas en el proceso de defensa y reparacin: coagulacin, complemento, derivados del cido araquidnico.

  • CitoquinasMensajeros fisiologicos de la respuesta inflamatoria.Pequeas molculas proteicas o glucoproteicas.Transmiten informacin entre clulas.Tienen receptores celulares de superficie.En polimorfonucleares, mocitos/macrfagos y celulas endoteliales.

  • Citoquinas.Se segregan en forma esteriotipada.Como consecuencia de estmulos externos.La causa mas potente es la infeccin.Ejercen su accin en efectores celulares.Con una accin local parcrina.Asociado a una accin a distancia autcrina.Estimulando la secrecin de otras citoquinas, oxido ntrico o cascadas de cido araquidnico, coagulacin, complemento y liberacin de radicales libres.

  • Citoquinas

    Ms de 30 pequeas protenas endgenas de estructura y peso molecular diferentes.Con actividad farmacolgica a concentraciones fentomolares.Excepto pocas constitutivas casi todas se sintetizan por estmulos exgenos Por medio de receptores de superficie celular ejercen su accin autcrina y parcrina

  • Clasificacin de citoquinasInflamatorias.Antiinflamatorias.De respuesta rpida (TNF-, IL1)De respuesta diferida (IL-8, HMGB-1, MIF)

  • PRO-INFLAMATORIAS ANTI-INFLAMATORIAS

    Citokinas de fase rpida (TNF (, IL-1(). Interleukinas 4, 10, 11, 13 y 18

    Interleuquinas 6 y 8. TGF (

    Integrinas (ICAM_1). Antagonista natural IL1(.

    Interfern (. Receptores solubles (TNF ).

    Derivados del cido araquidnico.

    Activacin del complemento

    Produccin del xido ntrico.

    Factores estimulantes de las colonias.

  • Funcionamiento de los mediadores de inflamacin (fases del SRIS de R. Bone)Estadio 1 respuesta local proceso inflamatorio respuesta a la agresin.Estadio 2 respuesta local y sistmica reparadora (postoperatorio no complicado).Estadio 3 respuesta local inflamatoria evadida (SRIS) descontrolada.Estadio 4 respuesta antinflamatoria compensatoria (SRAC)

  • Funcionamiento real del sistema de mediadoresNo es tan esquemtico o lineal como propone Bone sino que es mas catico y variable.Depende de factores genticos que condicionan la eficiencia de la respuesta.Enfermedades subyacentes como cirrosis, cncer y diabetes.Caractersticas personales como la edad, el sexo y el estado nutricional.

  • Etiopatogeniade la sepsis

  • Respuesta inmunitaria inespecficaReceptores celulares de membrana CD14-Toll-Like 4 con el cofactor MD2 reconocen LPS o endotoxinas de G negativos y peptidoglicanos o exotoxinas de G positivos.Provocan aumento de mediadores intracelulares activadores como el pptido (myelod differentiation protein) MyD88 y el factor de transcripcin nuclear de las genes que codifican las citoquinas y otros mediadores NF-k.

  • Mecanismo intracelular de la secrecin de citoquinasMinou Adib-Conquy, Crit Care Med. 2006;34:2377-2385.

  • Caracterstica temporal en la secrecin de las citoquinas

  • Utilidad de los mediadores en el diagnstico de la sepsisNiveles circulantes de TNF-.Niveles de anticuerpos anti TNF.Niveles circulantes de IL-6 (1000pg/ml).Niveles de Prot-C reactiva.Procalcitonina 1.5 ng/ml (S100%-E72%).Niveles circulantes de endotoxina para trat.Aumento de IL-8 sepsis Gram negativos.

  • Condiciones ideales del mediador diagnstico de sepsisReduce los tiempos para el diagnstico.Diferencia causas infecciosas de las no infecciosas.Permite diferenciar una condicin de infeccin bacteriana de una viral.Debe servir como soporte que apoye la eficacia del tratamiento instaurado.Reinhart K Crit Care Med. 22;2006:503-519.

  • Procalcitonina caractersticas funcionales Segregada clulas C del tumor medular de tiroidesCon una vida media corta de 6 horas.Aumenta en las situaciones de stress.Expresada por monocitos mecano-estimulados.Segregada en adipocitos en sepsis.En respuesta al estimulo del TNF.Tiene una funcin proinflamatoria.Utilizada en el diagnstico de infeccin.Propuesta como pronstico y gua teraputica.

  • Secuencia temporal de la secrecin de PCTLa endotoxina circulante estimula la liberacin de TNF por los monocitos.El TNF luego estimula la secrecin de PCT por clulas las celulas parenquimatosas (adipocitos).El TNF y otras citoquinas precoces desaparecen en las primeras 24 horas.La PCT se mantiene en valores elevados durante 24 horas luego que TNF e IL1 desaparecieron.La prolongacin de la ventana til de deteccin en la circulacin permite usarla como diagnstico.

  • Utilidad de la PCT en el diagnstico de sepsisLa sepsis aumenta los niveles de PCT como consecuencia del estmulo del TNF.La PCT es mas fcil de captar que las otras citoquinas que son mas fugaces.Incluso se eleva antes que otros indicadores de infeccin como leucocitosis o leucopeniaPermite confirmar el diagnstico de sepsis antes de tener el resultado del hemocultivo.Incluso permite hacer diagnstico en aquellos casos de hemocultivos negativos.

  • Utilidad del diagnstico de sepsis con PCT : metanlisisLa interseccin de la curva ROC para el diagnstico de sepsis con la lnea diagonal de igualdad de sensibilidad- especificidad muestra que PCT es 0.78 y PCR es 0.71 con un p=0.02.La PCT es superior que la PCR en el diagnstico de sepsis y debera ser incluida en las guas diagnsticas de sepsis.Uzzan B, et al Procalcitonina como un test diagnstico para sepsis en adultos criticamente enfermos y luego de ciruga o trauma: una revisin sistemtica y metanlisis. Crit Car Med 2006 may 17,1996-2003.

  • Hospital de Clnicas- Montevideo, Uruguay.

  • Pontet J, Olivera W. y col. Hospital de Clnicas- Montevideo, Uruguay. 2006.

    Grfico1

    7.7680.4341

    3.3660.3614

    2.75571428570.263.11

    1.29076923080.491.06

    0.630.630.9

    NAV

    PAN

    PER

    PCT microgr/ml

    PCT en medicina crtica

    PLANILLA FINAL NAV

    numero correlativogrupo A o BnombreEDADSEXOTELEFONOHOSPITALCAUSA INGRESO CTIESTADIA EN CTIESTADIA HOSPITEST INMUNITARIO Mcabe-Jackson 1- 2 - 3dias hospitalizacion previa a CTIenf previa (poner numero correspondiente)USO PREVIO DE ATB/CUAL/ES (NO = 0)DIAS ENTRE IOT- INICIO NAVMOTIVO ARM (Zwillich et al)realizacion TQTOMIA S/NDIAGN NAV CLIN+ AT + CPIS (S/N)DIAGN NAV POR LBA (S/N)RxTx localizacion: unilat/bilatRxTx complicacionesPCT SEMICUANT DIA 1PCT SEMICUANT DIA 2 (repeticion)PCT SEMICUANT DIA 7CPIS DIA 1CPIS DIA 3CPIS DIA 5CPIS DIA 7CPIS DIA 9VFC DIA 1VFC DIA 3VFC DIA 5VFC DIA 7VFC DIA 9ARM INV. DURACION diasPafi dia 1Pafi dia 3Pafi dia 5Pafi dia 7Pafi dia 9Pafi pre extubacionDif A-a O2 dia1Dif A-a O2 dia 3Dif A-a O2 di5Dif A-a O2 dia 7Dif A-a O2 dia 9temperat. dia1temperat. Dia3temperat. Dia5temperat. Dia7temperat. Dia9leucocitosis dia1leucocitosis dia3leucocitosis dia5leucocitosis dia7leucocitosis dia9GERMEN EN VIA AEREAhemocult+ S/NATB CUALATB CUALATB CUALmonoterapia si/noDURACION ATB diastrat ATB empirico/especificoDEMORA inicio ATB diasRESP CLINICA: falla/resolucion/indeterminado/mejoriaRESP BACTERIOLOGICA: erradicacion/ persistencia/ indet/ superinfeccioncambio ATB S/Ncambio ATB causaATB CUALATB CUALATB CUALvivo/muerto de CTIvivo/muerto hospitalmuerto por NAV/ CON NAV/sin causa claraAPACHE II DIA 1APACHE II DIA 7SAPS II DIA 1SAPS II DIA 7SOFA DIA 1SOFA DIA 3SOFA DIA 5SOFA DIA 7SOFA DIA 9MODS MARSHALL DIA 1MODS MARSHALL DIA 3MODS MARSHALL DIA 5MODS MARSHALL DIA 7MODS MARSHALL DIA 9PCT DIA 1PCT DIA 3PCT DIA 5PCT DIA 7PCT DIA 9ODIN SCORE DIA 1MPM II at admissionMPM II probability of mortality %MPM II probability of mortality %disfuncion hemodinamica al ingresorespiratoria al ingresorenal al ingresohepatica al ingresohematologica al ingresoneurologica al ingresoNo. DOM acumulativo (durante estadia)disfuncion hemodinamica acumulativo (durante estadia)respiratoria acumulativo (durante estadia)renal acumulativo (durante estadia)hepatica acumulativo (durante