RANA DORADA VENENOSA (Phyllobates terribilis) Y EL MECANISMO DE ACCION DE LA BATRACOTOXINA (BTX)

ALVARO ANDRES MORENO OSPINA 174453, GONZALO ANDRES GOMEZ SALDAA 174319

La rana dorada venenosa, rana dardo dorada o rana de dardo venenosa (Phyllobates terribilis) es una anfibio anuro de la familia Dendrobatidae endmica de la costa pacfica colombiana y Panam. Este anfibio es actualmente considerado el vertebrado ms venenoso del mundo. [1] Su hbitat son las selvas hmedas del Choc y la costa caribea de Colombia.[2] El hbitat ptimo de la P. terribilis son los bosques lluviosos con alta tasa de lluvia (5 m o ms), altitud entre 100 y 200 m, temperaturas de al menos 26 C y humedad relativa entre 80% y 90%.

La piel de la rana dardo dorada est impregnada de un alcaloide venenoso, comn entre los venenos comunes a las ranas dardo, llamado (batracotoxina), el cual impide a los nervios transmitir impulsos y deja los msculos en estado inactivo de contraccin. Esto puede llevar a fallas cardacas como la fibrilacin. Las ranas pueden mantener altos niveles de batracotoxina por aos incluso despus de que se prive de la fuente de alimento que produce el veneno -las hormigas-. La toxina es activa fuera del cuerpo de estos batracios: pollos y perros han muerto por el contacto con una toalla de papel en la cual una rana terribilis haba caminado.[3] La Phyllobates terriblis dorada es el animal que carga el veneno ms letal del mundo (entre los vertebrados), su piel despide un veneno duradero capaz de eliminar a un humano a gran velocidad y su cuerpo lo hace inmune a su propio veneno sin embargo al ser inofensivo no representa amenaza a menos de entrar en contacto con el veneno.

Tabla 1. Sitios de unin a toxinas en el canal de sodio dependiente de voltaje. Se muestran tambin substancias que se unen a otros sitios del canal. (Modificada a partir de Ogata y Ohishi [4])

Las toxinas del grupo 2 producen activacin persistente de los canales de sodio que conduce a la despolarizacin de la membrana neuronal, bloquean la inactivacin del canal, desplazan la dependencia de voltaje de la activacin a valores ms negativos y, al parecer, reducen la selectividad inica del canal. Estos efectos han hecho suponer que el sitio 2 se encuentra localizado en alguna regin del canal de sodio involucrado en la dependencia de voltaje de la activacin. Se ha propuesto que estas toxinas se unen preferencialmente a la conformacin activada del canal dejndolo en el estado abierto. BTX puede actuar desde cualquier lado de la membrana, lo cual sugiere que su sitio de unin pudiera estar ubicado en los segmentos del canal que atraviesan la membrana celular. La identificacin de los residuos que forman el sitio 2 ha sido complicada debido a que sus ligandos presentan una alta hidrofobicidad. La esterificacin de la batracotoxina proporcion la primera herramienta til para ser usada en experimentos de anlisis de unin (binding). Como era de esperarse debido a su hidrofobicidad, se encontraron varios sitios de unin. Algunas porciones del sitio 2 se relacionan con la unin a anestsicos locales, y otras con la unin a insecticidas piretroides. Un estudio de fotomarcaje con derivados de la batracotoxina fue el primero en obtener un xito relativo para localizar el sitio receptor 2;[5] este trabajo sugiere que la regin s6 del dominio I de la subunidad del canal de sodio es un importante componente del sitio receptor; resultados similares se han obtenido utilizando mutagnesis dirigida, indicando, adems, que los residuos aminoacdicos Ile-433, Asn-434 y Leu-437, localizados en el segmento IS6 de los canales de sodio de las clulas musculares esquelticas, forman parte de la regin receptora a la batracotoxina, la cual comprende, adicionalmente, algunas regiones de los dominios ii y iv. [6] Un estudio reciente en el que se emplearon mutagnesis dirigida y tcnicas computacionales propone un modelo en el cual la toxina interacta directamente con el asa P del dominio iii, lo que a su vez ayudara a explicar cmo es que BTX altera la selectividad inica y la conductancia del canal.[7] Figura 1. Esquema que muestra la localizacin de los distintos sitios de unin de neurotoxinas. Al sitio receptor 2 se unen las grayanotoxinas, los alcaloides de la planta Aconitinum napellus y la batracotoxina, y se halla en la regin S6 de todos los dominios de la subunidad del canal de sodio.

BIBLIOGRAFIA

[1]: Wilmar Bolvar, Stefan Ltters (2004). Phyllobates terribilis. Lista Roja de especies amenazadas de la UICN 2012.2. Consultada: 20 de enero de 2014.

[2]: Atlas Dr. Pez :: Phyllobates terribilis

[3]: Frost, Darrel R. 2008. Amphibian Species of the World: an Online Reference. Version 5.2 (15 July, 2008). Electronic Database accessible at http://research.amnh.org/herpetology/amphibia/index.php. American Museum of Natural History, New York, USA.

[4]: Ogata N and Ohishi Y (2002) Molecular diversity of structure and function of the voltage-gated Na+ channels. Jpn J Pharmacol 88:365-377.

[5]: Trainer VL, Brown GB and Catterall WA (1996) Site of covalent labeling by a photoreactive batrachotoxin derivative near transmembrane segment IS6 of the sodium channel alpha subunit. J Biol Chem 271:11261-11267.

[6]: 3 Wang SY and Wang GK (1998) Point mutations in segment I-S6 render voltage-gated Na+ channels resistant to batrachotoxin. Proc Natl Acad Sci USA 95:2653-2658.Catterall WA (1995) Structure and function of voltagegated ion channels. Annu Rev Biochem 64:493-531.

[7]: 4 Wang SY, Mitchell J, Tikhonov DB, Zhorov BS and Wang GK (2006) How batrachotoxin modifies the sodium channel permeation pathway: computer modeling and site-directed mutagenesis. Mol Pharmacol 69:788-795.