Materia Certámen 2 Felipe Galvez

7/26/2019 Materia Certmen 2 Felipe Galvez

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BCM I [DOCENTE: DOCTOR JOS LUIS MEDINAMEDICINA USS]

Felipe Ignacio Glvez Muoz | 2 Ao Medicina 2013 1

Reparacin Tisular

Tipos de Clulas

Uno de los criterios segn el cual podemos clasificar a las clulas es de acuerdo a la capacidad quetienen de proliferar o su relacin con el ciclo celular. De acuerdo al criterio anterior tenemos:

Clulas Lbiles: Son clulas que estn en continua proliferacin. Estas clulas estncontinuamente reemplazando a las clulas que se destruyen en condicin fisiolgica opatolgica. Se ubican en tejidos que realizan un continuo reemplazo celular tales como eltejido epitelial, tejido esplnico, linfoide, hematopoytico.

Clulas Estables: Son clulas que se encuentran en un estado latente. Poseen una altacapacidad proliferativa, pero generalmente no se replican, ya que se encuentran enestado G0. Pueden comenzar a proliferar cuando son estimuladas por un factor decrecimiento liberado por algn estimulo fisiolgico o por noxa (estmulo en condicin

patolgica). Tambin se describen como clulas con capacidad de reconstruir el tejidodaado. Algunos ejemplos celulares con estas caractersticas seran clulasparenquimatosas del hgado, pncreas y rin; clulas mesenquimales, fibroblastos,clulas musculares lisas y clulas endoteliales. En el caso del hgado, en el hepatocito sedestaca su gran capacidad proliferativa, la cual no se utiliza en condiciones fisiolgicas; dehecho generalmente slo prolifera un hepatocito en cada 10.000 o 20.000. Tambin lovemos en el msculo liso. En el caso del tero, podra estar toda la vida del mismotamao, pero en la gestacin el tero necesita proliferar y crecer, as que el tero crecepor hiperplasia e hipertrofia, y el proceso es fisiolgico.

Clulas Permanentes: son clulas que definitivamente no se dividen pues se han salido

del ciclo celular. Pertenecen a este grupo: la neurona, el miocito del msculo cardiaco y elmsculo esqueltico. Aunque en ciertos estudios se ha publicado que la neurona si tienecapacidad de proliferar, pero en realidad no lo hace: Esta clula puede regenerar parte desu estructura, puede reparar su axn, pero no puede replicarse ni producir neuronasnuevas. Otro punto importante es que estos estudios son realizados in vitro, encondiciones muy diferentes a las del organismo vivo. Otro tipo de clula permanente sonlos miocitos, cuando estos mueren no los recuperamos. Muchos pacientes tienenateromas en las arterias coronarias y producto de estrs o ejercicio intenso puede ocurrirla formacin de un coagulo que lleva a una isquemia de tipo aguda y la respuesta celularque subsigue es la necrosis, y el cuadro clnico nos lleva a infarto agudo del miocardio(IAM), como sabemos la mortalidad es muy alta y en los pacientes que sobreviven este

evento, por obligacin debe haber ocurrido el proceso de reparacin tisular.


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Reparacin Tisular

A grueso modo se puede definir como el reemplazo de clulas muertas, o que en un momento

faltan, por clulas vivas. Ahora, si el reemplazo de dichas clulas muertas es en un 100% por

clulas del mismo tipo celular hablamos de Regeneracin,la cual mantiene la funcin del tejido;

en cambio si las clulas daadas de forma irreversible son reemplazadas por tejido conectivo,

fibroblastos o protenas de la MEC hablamos de Cicatrizacin,lo cual implica a su vez prdida de

la funcin del tejido daado.La presencia de un agente injuriante crnico sobre un tejido provoca

un continuo proceso cicatrizante, lo que lleva progresivamente a una fibrosis tisular,que lleva a

una insuficiencia del tejido. Otro dato a considerar es que la regeneracin exige proliferacin

celular.

La cicatrizacin se inicia muy tempranamente, inmediatamente despus de que ocurre lainflamacin, y termina milisegundos despus que dicha inflamacin desaparece. El lapsus quesepara la inflamacin con el inicio de la cicatrizacin es de solo unos pocos milisegundos. Si poralguna razn la inflamacin se prolonga: la cicatrizacin no finaliza.

La cicatrizacin no exige que la clula propia del tejido prolifere, pero igualmente puede ocurrir. Lacicatrizacin continua provoca fibrosis en un tejido, que es una gran acumulacin de tejidoconectivo producto del dao crnico.

En una Hepatectoma Parcial, el tejido heptico remanente prolifera y se recupera el tamao,peso, nmero de clulas y la funcin original del rgano mediante una hiperplasia compensadorao compensatoria y con un pequeo grado de hipertrofia debido que las clulas son latentes (estnen fase G0) y la Hepatectoma acta como estmulo para que dichas clulas ingresen al ciclocelular. La edad influye en esta regeneracin pero no demasiado, ya que la edad influyemayormente en la reparacin de tejido seo, teniendo poca participacin en la cicatrizacin y anmenos en regeneracin. Ahora, podemos dividir la cicatrizacin en dos tipos: Por PrimeraIntencin o Por Segunda Intencin o cicatrizacin de unin primaria y cicatrizacin de unin

secundaria

La cicatrizacin de unin primaria o de primera intencines la ms simple de todas (cicatrizacines lo mismo que la palabra curacin). Implica una cicatrizacin de una herida quirrgica limpia,que no est infectada y que ha sido aproximada por sutura, en el caso contrario (que los bordes nosean aproximados y haya mucho tejido necrtico o infeccin), ocurre una cicatrizacin de segundaintencin.

A las 24 horas se puede observar en la lesin:

Los bordes de la herida.

Infiltracin leucocitaria (en este caso neutrfilos que son propios de los procesosinflamatorios agudos).

Formacin de cogulos, que es un proceso que ocurre dentro de la cicatrizacin y duraunos cinco minutos.

Costra en la superficie (la costra es el coagulo deshidratado).


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Aparecen fibroblastos que comienzan a proliferar.

Comienzan a dividirse las clulas del endotelio en direccin al foco.

Se inicia la angiognesis con la formacin de pequeos brotes o yemas vasculares. Cuandoel vaso sanguneo est formando los brotes o yemas capilares, las clulas endotelialesempezaran a migrar, y al ir migrando, se van separando. Por lo tanto, este vaso sanguneoes muy permeable (mecanismo de aumento de permeabilidad). Este desplazamientopuede ser tal, que las clulas pueden llegar a escaparse del vaso. Por eso el tejido sevuelve muy rojo o rosado, producto de la formacin de brotes y tambin por la presenciade glbulos rojos.

En este tejido pronto se puede reconocer el tejido de granulacin con todos susconstituyentes: los fibroblastos y macrfagos. Aqu la capa de clulas epiteliales empiezana proliferar y a dirigirse en sentido contrario. El tejido de granulacin es bastante frgil,friable, porque es muy edematoso. Aqu ya se puede observar la formacin de una capade clulas epiteliales en la base, la cual es bastante delgada.

Con el tiempo se puede observar que los brotes capilares desaparecieron. Viene la etapaque se llama mantenimiento de la equidad, la que se caracteriza por dos cosas:o Desaparecen los brotes capilares.o Acumulacin de colgeno (Se inicia al 3 da y tiene su mximo nivel o peak al 10 da).

El colgeno no es la primera protena que se sintetiza en este proceso, sino que es el proteoglicn(heparn sulfato, condroitn sulfato, queratn sulfato). A las 24 horas la zona se llena de agua(exudado),por lo que se deben sintetizar protenas con una alta afinidad por el agua, lo cual esuna caracterstica de los proteoglicanos debido a que presentan grupos sulfato.Se acumula unagran cantidad de colgeno formndose uniones fibrosas. El epitelio vuelve a su estado anterior, el

normal. Pero si esto fuera piel, sera una cicatrizacin. En cambio, de mirar el epitelio, se podradecir que sufri un proceso de regeneracin, porque viene de las mismas clulas. Como el tejidoepitelial se reemplaza con el mismo tipo celular se est hablando entonces de regeneracin. Lasdiferencias fundamentales que se observan entre la cicatrizacin por unin primaria y secundaria,en primer lugar est dada por los poros. Las heridas por unin secundaria producen retraccin dela cicatriz,la llamada cicatriz fea.Aparte de eso, no existe ninguna otra diferencia significativa.Es el colgeno la protena que retrae la herida.

Entre los 3-7 das despus de la formacin de la herida se observan los siguientes hechos:

Angiognesis Activa:Formacin de yemas o brotes capilares.

Formacin del tejido de granulacin, el cual corresponde a un tejido especfico de lacicatrizacin, y cuyos componentes son: macrfagos, fibroblastos y capilares (vasossanguneos).

A partir del 3 da se inicia la sntesis de colgeno.

Luego del Cuarto da ya no hay neutrfilos sino que hay macrfagos. Esto se debe a quelos neutrfilos han muerto y con ello llegan monocitos que se diferencian en macrfagosque fagocitarn los restos celulares. El neutrfilo inicialmente muere por autolisis, ycuando ya no es necesaria su funcin muere por apoptosis.


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Se agregan 4 protenas a la Membrana Basal:o Colgeno IV.o Heparina.o Heparn Sulfato.o Entactina o Nidgeno.

Se debe destacar que el mayor aumento o tasa de proliferacin de fibroblastos ocurre enel da 10.

Qu eventos celulares permiten reconocer a una herida?

Eliminacin y proliferacin de clulas, angiognesis, quimiotxis, sntesis y degradacin del ADN.

Qu clula es la que migra?Los leucocitos, polimorfonucleares (PMN), monocitos, las clulas endoteliales, fibroblasto, la clulaepitelial.

Qu clula prolifer?

La clula epitelial, endotelial, fibroblasto (quizs la ms importante)

Qu clula se diferenci?-

El monocito que se transformo en macrfago.-

Las clulas epiteliales de la base crecen en sentido ascendente y luego se queratinizandiferencindose y formando distinto estratos.

-

Angiognesis, por la formacin de nuevos capilares; La quimiotaxis determina la direccin delcrecimiento de las clulas endoteliales.

Qu clula sufre apoptosis?

Las clulas de los capilares. Los neutrfilos cuando se encuentran trabajando se mueren por

autolisis, que es un tipo de necrosis, pero cuando dejan de ser necesarios, se mueren porapoptosis.

Si hay un foco inflamatorio, seliberan factores quimiotcticos, losque hacen que la clula migre encierto sentido. La MEC se tiene quesintetizar, pero tambin se tieneque degradar, proceso que seconoce como recambio de la matrizextracelular. Esto ocurre en todoslos procesos, sean fisiolgicos opatolgicos, en el cual exista unaregeneracin de un tejido. En laembriognesis, al igual que en laregeneracin y cicatrizacin, lamatriz se sintetiza y se degrada.Tiene que haber degradacin de laMEC porque las clulas tienen quemigrar y la nica manera de hacerlo


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es degradando esta matriz. Si la clula prolifera, tambin se tiene que degradar, para que estaspuedan ocupar su espacio. Hay otra serie de procesos involucrados como la coagulacin en el quela clula genera una cascada de reacciones enzimticas involucrando apoptosis y necrosis.

Todos los procesos celulares tienen que ser regulados por las protenas de la MEC u otras quetambin participan. Por lo tanto, es necesaria una interaccin entre la clula y su matrizextracelular. Tambin es importante la interaccin clula-clula dentro de un tejido, por ejemplo,en caso de una lesin. Tambin hay una interaccin entre la MEC y los factores de crecimiento(GF). Estos GF estarn donde sea necesario que estn, por ejemplo: se encuentran en la MECcomo factores pre-formados, encontrndose latentes para ser activados una vez que sonliberados de la MEC.Algunos efectos de los factores de crecimiento se deben a que no slo participan en laproliferacin celular, sino que tambin participan en una gran serie de procesos. En el proceso decicatrizacin se necesita de una serie de protenas que forman parte de la MEC, entre las msconocidas figuran:

Laminina

Fibronectina

Colgeno Proteoglicano

Qu factores de crecimiento participan?Varios, principalmente:

PDGF (FCDP) : Factor de crecimiento derivado de plaquetas

bFGF (bFCF) : Factor de crecimiento de fibroblasto bsico

EGF (FCE) : Factor de crecimiento epidermal

TGF (FCT) : Factor de crecimiento de transformacin

TGF (FCT) : Factor de crecimiento de transformacin

VEGF (FCEV) : Factor de crecimiento del endotelio vascular

Participan adems una serie de interleucinas, mayoritariamente: IL-1

TNF-

Los factores de crecimiento intervienen en todos los procesos moleculares desarrollados por lasclulas. La siguiente tabla resume a cada uno de estos factores y los roles que desenvuelven en losprocesos celulares, encontrndose la gran mayora latentes en la MEC esperando ser liberados enrespuesta al dao celular:

Factores principales en la Curacin de las Heridas

Quimiotaxis de monocitos PDGF, bFGF, TGF-.Migracin de fibroblastos PDGF, bFGF, TGF-, EGF, TNF.

Proliferacin de fibroblastos PDGF, bFGF, EGF, TNF.

Angiognesis bFGF, VEGF.

Sntesis de Colgeno PDGF, TGF-, TNF.

Secrecin de Colagenasa PDGF, bFGF, TGF-, EGF, TNF.


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Angiognesis

Corresponde a la neoformacin de capilares sanguneos a partir de vasos preexistentes. Participan2 factores de crecimiento importantes: el Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular (VEGF) yel Factor de Crecimiento Fibroblstico Bsico (bFGF). Estos factores se encuentran en la MEC enestado de latencia esperando a ser liberados, lo cual ocurre mediante el dao tisular,quedando

libres de las protenas de la MEC con lo cual se activan inmediatamente.Estos factores actansobre la clula endotelial provocando:

1. Produccin de Metaloproteinasas de Matriz, por ejemplo colagenasas. Esto permite ladegradacin de la membrana basal, lo cual debe ser lo primero que ocurra en todaangiognesis).

2. Migracin:a medida que van migrando van proliferando.3.

Proliferacin

4.

Diferenciacin o Maduracin de la clula Endotelial.

Estos 4 sucesos exige la angiognesis y son causados por los factores de crecimiento antesmencionados, los cuales al ser liberados estimulan a la clula endotelial. Al haber dao se forman

los brotes o yemas vasculares a partir de capilares preexistentes. En el resto de los procesos decicatrizacin van a participar los dems factores de crecimiento siendo el ms importante (o

comn ya que est presente en todos ellos) elfactor de crecimiento derivado de plaquetas PDGF.

Factores que Modifican el Proceso Reparativo

Principalmente son 8 factores que modifican el proceso reparativo, y se clasifican como factoreslocales y factores generales. Estos factores retardan la cicatrizacin, es decir, prolongan elproceso en el tiempo hasta alrededor de 2 meses. Recordemos que el procesoreparativo encondiciones normales debera durar entre 3 a 4 semanas.

1. Factores Locales

Infecciones:Es el factor ms importante debido principalmente a su gran frecuencia en la poblacin. Al noeliminar al agente injuriante, la infeccin mantiene o perpeta elproceso inflamatorioretardando la cicatrizacin. Esto lo hace mediante la produccin y liberacin de injuriantes quepueden ser endgenos o exgenos, los que mantienen el proceso inflamatorio al producirdao celular.

a.

Injuriantes Endgenos:ERDOs y enzimas lisosomales (producidas por leucocitos). Estas sustancias provocandao celular.

b.

InjuriantesExgenos:Toxinas liberadas por el agente infeccioso (parsito, virus, hongo, bacteria). Si fuerauna bacteria se liberara endotoxinas (LPS) o exotoxinas.


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Presencia de Tejido NecrticoEl tejido necrtico libera enzimas lisosomales al medio extracelular, provocando inflamacincon lo cual se retarda en el tiempo el proceso de cicatrizacin. Es por ello que dicho tejidodebe ser removido ya sea por accin de los macrfagos o por un profesional del rea de lasalud capacitado para el procedimiento. Adems, el tejido necrtico tiene una altaprobabilidad de ser colonizado por agentes infecciosos, lo cual provocara un doble foco deretardo para la cicatrizacin


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Cuerpo ExtraoLa respuesta frente a un cuerpo extrao tiene dos posibilidad: inducir o no respuestainflamatoria. Si el cuerpo extrao induce respuesta inflamatoria en el organismo, retarda lacicatrizacin; en cambio, si no induce a una respuesta inflamatoria el organismo lo encapsula.El tipo de respuesta depende de la calidad o naturaleza del cuerpo en cuestin.

Disminucin del flujo sanguneo (Isquemia Local)No llegan los nutrientes y oxgeno necesario para producir el tejido cicatrizal, el cual losrequiere en altas cantidades por ser un tejido metablicamente muy activo.

Se observa principalmente en pacientes diabticos los cuales forman ateromas en lasextremidades, principalmente en las inferiores. Estos ateromas son causantes de isquemiacrnica lo cual causa una muy mala respuesta inflamatoria y una mala cicatrizacin,manifestndose en el cuadro del pie diabtico.

Evolucin del pie diabtico: Comienza por un dao tisular provocado, por ejemplo, por una

piedrecilla en el zapato o por cortarse mal las uas o no secarse bien los pies favoreciendo la

proliferacin de hongos. El tejido daado responde al agente injuriante mediante una Respuesta

Inflamatoria de muy mala calidad que no cumple su objetivo, por esto se denomina Inflamacin

Atpica. Esta inflamacin atpica conduce a Necrosis que puede evolucionar a Gangrena trayendo

como consecuencia laAmputacin de la extremidad.


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La inflamacin atpica est determinada por 4 factores que se dan en la diabetes, loscuales son:

-

Isquemia CrnicaCausada por ateromas y es la principal causa de la inflamacin atpica.

-

Glicacin de protenas

Causada por un exceso de glucosa (hiperglicemia) crnico o mantenido en eltiempo.

-

Leucocitos Flojos

-

Neuropata Perifrica

Existen varios mecanismos por los cuales se provoca neuropata, pero el ms importantees la formacin de una sustancia txica llamada sorbitol, lo que produce desencadenafinalmente la desmielinizacin de la fibra nerviosa (se pierde la mielina).

Este sorbitol se produce a partir de la glucosa, por lo que el mecanismo fundamental de laneuropata tiene que ver con el exceso mantenido de glucosa: La Hiperglicemia.Obviamente la glucosa puede ingresar a la clula de Schwann, que es una clula

productora de mielina en el SNP. Estas clulas forman sorbitol por la accin de una enzimaque poseen y que se denomina aldosa reductasaPor qu ocurre eso? Porque aqu haytransportadores, GLUT-2 que transportan glucosa independientemente de la presencia deinsulina. Entonces el exceso de glucosa se transmite al interior de la clula de Schwann pormedio de estos transportadores, formndose la molcula de sorbitol la cual tiene lapropiedad de ser soluble pero a la vez ser una sustancia impermeable, provocandodao ymuerte celular, llevando por supuesto a la prdida de la mielina (desmielinizacin).Adems sta molcula no puede ser eliminada de la clula ya que no existe untransportador capaz de llevarla hacia el medio extracelular. Es una molculaosmticamente activa, lo que colabora en la lisis celular.

Glucosa SorbitolLisis clula

de SchwannPrdida dela funcin Neuropata


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Debemos dejar en claro que la inflamacin atpica es quien produce finalmente la necrosis,y quela isquemia lo hace de manera indirecta.Esto se debe a que la isquemia es crnica, y sin embargopueden pasar 15 aos sin que ocurra necrosis; por lo tanto, la isquemia como tal no provoca lanecrosis, sino que debe ser la inflamacin atpica.

Pero Cmo esta isquemia puede provocar necrosis? Qu produce la Necrosis?

En la inflamacin tpica el flujo sanguneo debe aumentar aproximadamente 10 veces comomnimo. En un paciente diabtico, su flujo sanguneo se encuentra disminuido entre 0.2 0.3veces (si lo normal fuera 1), y cada da que pasa el aumento para la inflamacin puede llegar hasta3, lo que a veces es suficiente para evitar la necrosis por mala inflamacin. Si el diabtico tieneflujo de 0.2, los ateromas no permiten que ste suba a 2, es decir, los ateromas impidenaumentar el flujo sanguneo,produciendo un desbalance entre lo que llega al tejido y lo que senecesita, aumentando el lado de las necesidades y con ello la produccin de necrosis.

2. Factores Generales.

Edad

En general es el menos importante de todos ya que casi ninguna de las funciones celulares seven afectadas directamente por la edad. Sin embargo, la cicatrizacin sea se ve gravemente

afectada por la edad. En otros tejidos no influye mayormente.

Glucocorticoides

Inhiben la inflamacin y con ello retardan la cicatrizacin. Es una accin indirecta. El proceso

de la inflamacin es inhibida mediante la inhibicin de la enzima Fosfolipasa A2evitando as la

liberacin de Acido Araquidnico. Inhiben la activacin del NFKB(Factor Nuclear de

Transcripcin Kappa Beta) el cual estimula la transcripcin de genes que codifican para

citoquinas (IL-6 y TNF-).


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Sin embargo, tambin existe un mecanismo directo de accin de los glucocorticoides:

inhibiendo la proliferacin celular de prcticamente todaslas clulas, en este caso del

fibroblasto, e inhibiendo la produccin de protenas de la MEC. Sin embargo ste proceso le

abre las puertas a los microrganismos que se encuentran encapsulados en el cuerpo.

Nutricin Alterada Dficit de Nutrientes

o Dficit de protenas

Si hay dficit de protenas se disminuye la produccin de todos los factores proteicos

que participan en la cicatrizacin, como por ejemplo la disminucin de la produccin

de la MEC y la inhibicin de la sntesis de factores de crecimiento.

o Dficit de Metionina

La metionina es importante para sintetizar el grupo sulfato,el cual a su vez es de gran

importancia para la sntesis de proteoglicanos. Por lo tanto, un dficit de este

aminocido disminuye la produccin de proteoglicanos. Adems hay que tener

presente que la metionina es el primer aminocido en la formacin de toda cadena

proteica, por lo que un dficit de sta afectara la produccin de todas las protenas.

o Dficit de Vitamina C

La vitamina C es necesaria para la produccin de colgeno, por lo que su dficit

disminuye la produccin de colgeno ya que es un cofactor enzimtico para la

hidroxilacin de la cadena polipeptdica que da origen al colgeno.


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Enfermedades Sistmicas

Si se afectan los leucocitos de manera cuantitativa o cualitativamente, se afecta la

cicatrizacin.


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Regeneracin Heptica

Ya sabemos que existen dos maneras de reparar los tejidos: mediante regeneracin ocicatrizacin. La capacidad que tienen algunas clulas o tejidos para regenerarse est muy bien

representada por las clulas hepticas y el tejido heptico, que es capaz de regenerarse. Estosignifica que si el hgado es extirpado parcialmente (ya sea por un cncer heptico, algn parsito,quiste hidatdico, necrosis local, o tambin por un trasplante), el tejido heptico remanente sanoes capaz de crecer hasta recuperar la masa, volumen y el nmero original de clulas.

La regeneracin heptica puede ser estudiada en fisiopatologa desde dos puntos de vista.Primero, como un proceso en el cual se observa fundamentalmente una respuesta celularadaptativacomo lo es la hiperplasia; y segundo, como un mecanismo de reparacin tisular.

Este proceso tiene algunas etapas: primero se realiza la hepatectoma parcial, luego hay unaproliferacin que provoca una hiperplasia compensatoria. La regeneracin heptica es una

respuesta del Tejido Heptico, y no una respuesta celular ni de un rgano.

La hiperplasia compensatoria que se realiza en esta respuesta tisular es decarcter fisiolgico;encambio, la regeneracin heptica en s es un Proceso Patolgico. La hiperplasia compensadora esconsiderada fisiolgica porque en ella las clulas proliferan de manera normal y extremadamentecontrolada. Estas clulas proliferan hasta que se consigue el tamao original ya que todo estperfectamente controlado. La relacin que existe entre las nuevas clulas hepticas esexactamente igual a las del tejido original, tanto en la funcin, nmero, tamao y proporcin. Porlo tanto, debemos decir que este proceso es armnico.

En cambio, la regeneracin heptica es un proceso patolgico, ya que la nica manera de queocurra es extirpar parcialmente el hgado mediante la ciruga lo que corresponde a una noxa. Esimportante mencionar que al momento de la ciruga se debe asegurar de que queden lbuloshepticos remanentes sanos.

La extraordinaria capacidad que tiene el tejido heptico para regenerarse tiene importancia enmltiples aspectos:

o Importancia biolgica

Representa un modelo de regeneracin celular normal in vivo.o

Biolgica-Clnica

Sirve como modelo de comparacin con otros procesos proliferativos, tanto normalescomo anormales. La podemos comparar, por ejemplo, con la proliferacin que ocurre

en la embriognesis (que es normal), y tambin con procesos proliferativos anormalescomo los tumores, las neoplasias, y ver las diferencias y semejanzas, como qusucesos se producen en un caso y en otro, qu gen se expresa en una u otra situacin,qu gen est sobreexpresado, activado, inactivado, etc.

o ClnicaTanto el tejido heptico humano como el de otras especies pueden regenerarse luegode ser extirpado parcialmente, lo que permitira el estudio y utilizar los resultados enla confeccin de nuevos tratamiento contra, por ejemplo, neoplasias.


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Los trasplantes hepticos pueden clasificarse segn el donante: donante vivo o donante muerto.Cuando el donante est muerto por lo general se trasplanta el hgado completo (aunque tambinpuede hacerse una extirpacin parcial del hgado), en cambio cuando el donante se encuentra vivoes obligacin realizar una hepatectomia parcial del hgado. El hgado anatmicamente presentados lbulos, derecho e izquierdo, siendo el derecho ms grande que el izquierdo. Es ms fcil enciruga deshacerse del derecho y dejar slo el izquierdo. Despus de la extirpacin parcial delhgado ningn lbulo heptico es neoformado, sino que los lbulos remanentes crecenfundamentalmente porhiperplasia con un leve grado de hipertrofia,hasta recuperar el tamao,masa y funcin original. Sin embargo, el hgadopierde su forma anatmica.

Se debe remarcar que en el caso de que durante la ciruga se dae casualmente parte del lbuloremanente, se produce sobre peste una cicatrizacin. El lbulo trasplantado se adapta alorganismo al cual se implanta de acuerdo a su peso, estatura e IMC.

Aspectos Generales de la RH Inducida por Hepatectoma Parcial

Por lo menos debe extirparse entre un 10-20% para inducir una regeneracin heptica. Si seextirpa un porcentaje menor al anteriormente indicado no sera detectada la prdida declulas, por lo que no se induce la proliferacin celular. As como existe un mnimo existetambin un valor mximo de tejido que se puede extirpar, que corresponde aproximadamentea un 80% del tejido heptico, el cual est dado por el porcentaje de reserva funcional delrgano, es decir, el porcentaje de clulas que requiere el rgano para realizar sin problemassus funciones. Todo rgano tiene reserva funcional, y en el hgado el 20% de sus clulastrabaja y el resto, un 80%, queda como reserva. Si se extrajera ms que este porcentaje elhgado no alcanza a cumplir sus funciones, por lo que se cae en una insuficiencia hepticafulminante.

Si en el hombre un lbulo representa el 40%, y el otro el 60%, y se extirpa slo el 20%,claramente lo que se hizo fue daar un lbulo, por lo que ya no habr una regeneracin, sinouna cicatrizacin del hgado.

Regeneracin del hgado y Regeneracin Heptica no son lo mismo. La Regeneracin delHgado se refiere a la regeneracin del rgano completo en caso de que se haya extirpado, esdecir, se refiere a una neoformacin heptica a partir de nada, lo cual no se da en nuestraespecie. En cambio, regeneracin heptica corresponde a un aumento o crecimiento de loslbulos remanentes, fundamentalmente por medio de una hiperplasia compensatoria yperdiendo la forma anatmica.

Existe una relacin directamente proporcional entre el Tamao de la Hepatectoma Parcial y elgrado de sntesis de ADN, es decir: a mayor extirpacin de tejido heptico mayor sntesis de

ADN. La sntesis de ADN, en el caso de la rata, comienza de 12-14 horas despus de lahepatectoma, y un poco ms tarde en el hombre y en el ratn. Esta hora est definida, ya queel proceso es extremadamente controlado.

No se produce inflamacin en el hgado remanente, porque la HP implica quedarse conlbulos hepticos intactos, por lo que no se observa inflamacin en los lbulos remanentes.


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En la mayora de los casos, la necrosis causante de la decisin de realiza una HP se presenta enel lbulo derecho.

En ratas se ha observado que el hgado en regeneracin dobla su peso a los 2 o 3 das despusde la HP.

La sntesis de ADN de los hepatocitos comienza alrededor de 12 a 14 horas despus de de laHP alcanzando su peak mximo de sntesis entre 20 a 24 horas despus de la reseccin.(Vlido en ratas).

El crecimiento heptico se detiene inmediatamente cuando el hgado en regeneracin alcanzasu masa original

o

Rata1 semana.o Ratn2 semanas.o Humano alrededor de un mes. Es variable ya que depende del lbulo que ha

quedado remanente y de la nutricin de la persona. El lbulo derecho demoraalrededor de un mes.

Si uno estudia la sntesis de ADN en un grfico Sntesis de ADN v/s Tiempo despus de P.H.,debiramos encontrar una curva que comienza a aumentar de 12 a 14 horas despus de P.H., conun peak mximo de sntesis de ADN a las 20-24 horas. Esto es cuando estudiamos poblacin totalde clulas hepticas, pero tambin podemos estudiarlo segn los tipos de clulas que podemosencontrar en el hgado, que son: Hepatocitos, Clulas de Kpfer, Clulas Endoteliales, Clulas

Epiteliales, Lipocitos Hepticos (clulas de ITO, o clula estrellada) y Mastocitos

Si uno estudia las distintas poblaciones, no todas proliferan al mismo tiempo. El hepatocito, porejemplo, sigue la curva normal del grfico. Luego prolifera el resto de las clulas. La primera es elhepatocito, y la ltima es la clula endotelial. Entonces, la sntesis de ADN comienza a las 12-14horas despus de P.H., y los hepatocitos alcanzan el peak, al igual que las clulas totales, de 20 a24 horas despus de P.H. Las Clulas No Parenquimales (NPC, que son todas las clulas excepto loshepatocitos, que son parenquimales) proliferan todas a distinto tiempo.


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Podemos comparar este proceso y su velocidad, con la velocidad de crecimiento de un tumor. Sicomparamos la velocidad de crecimiento de un tumor maligno y uno benigno, el tumor malignocrecer mucho ms rpido que el benigno. Sin embargo, la proliferacin celular de la RH es muchoms rpida que cualquier proceso proliferativo tumoral.

Los Factores de Crecimientotienen un rol fundamental en la iniciacin y finalizacin controlada dela proliferacin celular, por lo cual se postula que en la regeneracin heptica deben participarfactores que estimulen la proliferacin celular, y tambin factores que inhiban la proliferacincelular. Dentro de los ms importantes tenemos:

Indudablemente, estos factores de crecimiento actan en el hgado remanente. Partiendo desdeeste punto, nosotros tenemos distintas posibilidades para que existan niveles apropiados delfactor de crecimiento en el tejido heptico. Una de las posibilidades es la expresin gnica, quees la sntesis de los factores de crecimiento, ya sea en el hgado o en otro rgano, como porejemplo el pulmn, el bazo o el rin. Estos rganos reciben seales que indican que el hgado hasido extirpado parcialmente (A).

La otra posibilidad es que por alguna razn el factor de crecimiento empiece a aumentar suconcentracin en la sangre despus de la hepatectoma (B). Para que ste mecanismo sea

importante o para que verdaderamente funcione debe ir acompaado por la captacin del factorde crecimiento por el tejido heptico remanente (C), es decir, tiene que existir un aumento de lacaptacin del factor de crecimiento heptico que est en la sangre por el hgado remanente.

Un cuarto mecanismo es que el factor de crecimiento se encuentra preformado (D) pero seencuentra guardado de forma inactiva en la MEC. Despus de la hepatectoma entonces tenemosque liberar el factor de crecimiento heptico. Algunos factores se vuelven activos al ser liberados

Factores deCrecimiento

EstimulanProliferacin

Celular

HGF (Factor deCrecimiento

Heptico)

TGF-(Factor deCrecimiento

Transformante )

EGF (Factor deCrecimientoEpidermal)

InhibenProliferacin

Celular

TGF-(Factor deCrecimiento

Transformante )


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de la MEC, en cambio, hay otros que adems de ser liberados deben ser activados mediante unprocesamiento proteoltico.

El mecanismo ms importante, obviamente, es el D . Los factores de crecimiento estn dondenosotros queremos que estn, estn ya en los rganos, ah, preformados, unidos a la MEC y lonico que tenemos que hacer es liberarlos.

Todo lo anterior sirve para explicar lo siguiente. El HGF estimula la sntesis de ADN y la

proliferacin celular de las clulas hepticas tanto in vitro como in vivo, y su concentracinplasmtica aumenta inmediatamente despus de la HP (en cirrticos su concentracin habitual seencuentra muy alta). El hgado normal y el hgado en regeneracin pueden captar el HGF desde elplasma


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Hay entonces una serie de evidencias que indican que el HGF es muy importante en laregeneracin heptica, por ejemplo: la concentracin plasmtica de HGF aumentainmediatamente despus de una hepatectoma parcial. El aumento se empieza a detectar a los15 minutos despus de la hepatectoma y el peak mximo est entre la 1 y las 2 horas. El nivelbasal del HGF, en una escala relativa, de 5 sube a 250, aumentando 50 veces su concentracin, y elaumento comienza a los 15 minutos y alcanza el peak mximo 1 o 2 horas post HP. Otra evidenciaque apoya el rol de HGF es que en los cirrticos el nivel de HGF se mantiene alto.

La sntesis de ADN, que comienza ms menos a las 12 horas y su pick mximo est entre 20 24horas post HP, por lo que el aumento de HGF debe ocurrir antes de dicho rango de tiempo. Lasntesis de ADN es importante para la proliferacin celular, por lo que el aumento de HGF debeocurrir antes de la sntesis de ADN o antes de la proliferacin celular, o a ms tardar juntos. Peroen este caso es mucho antes el aumento del HGF. Hay cosas aqu que llaman la atencin, porejemplo el aumento de HGF en la sangre ya comienza a aumentar a los 15 minutos y el pick a lahora.

El HGF comienza a expresarse en el hgado (mirando el ARNm), a las 3 horas y la expresin mxima

de este mensajero es a las 12 horas. Y el primer rgano donde se sintetiza el HGF despus de lahepatectoma es el hgado. Entonces si el primer rgano donde se sintetiza el HGF y su sntesis,medida a travs del ARNm comienza a las 3 horas, el aumento a los 15 minutos de HGF plasmticono puede deberse a sntesis de nueva protena. Adems que se necesitan mnimo 30 minutos paraque se empiece a sintetizar cualquier protena. Esto significa que ese HGF tiene que estar yapreformado y simplemente es liberado a la sangre.

Para que este mecanismo sea importante, el aumento de la concentracin del HGF en la sangre,tiene ir junto con el aumento de la captacin de las clulas hepticas . Se midi la captacin delHGF por el hgado normal y por el hgado en regeneracin. Para que fuera importante, la captacinpor el hgado en regeneracin debera aumentar varias veces, 5 o 10 veces, pero se midi y se vio

que la captacin aumenta slo al doble. Por lo tanto este aumento en la sangre no tiene tantaimportancia como mecanismo para inducir la proliferacin celular.

Lo otro que dijimos respecto a la expresin del ARNm para el HGF tanto en el hgado como enotros rganos, la expresin deHGF en el hgado comienza antes de la sntesis del ADN, porque lasntesis comenzaba a las 12 horas y la expresin a las 3 horas. La expresin mxima es a las 12horas, cuando comienza la sntesis de ADN. O sea, esto es un poquito ms importante que loanterior pero de todas maneras no explica que el HGF aumente mucho en la sangre.

Otro antecedente, en el mecanismo D, sabemos que una gran cantidad de HGF est unido enforma inactiva a la MEC heptica y tiene que ser liberado despus de la hepatectoma. Tambinsabemos que el HGF se sintetiza y se une a la MEC de forma monomrica, la cual es la forma

inactiva. Sin embargo el HGF tiene un puente disulfuro, el cual mediante un procesamientoproteoltico se corta formando un dmero el cual es activo. Quien corta el HGF es una proteasa.Entonces, cuando el HGF se libera de la MEC aun no es activo, tiene que venir esa proteasa ycortarlo para que sea activo.


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Quien haca ese corte?Uno de los padres de la regeneracin heptico, Michalopoulos, propuso que la activacin del HGF

lo produca la accin de la enzima uPA (Activador de Plasmingeno tipo uriquinasa Uriquitina).

Despus de la HP se formara un

complejo entre la uPA y su

receptor uPAR [uPA uPAR], elcual es capaz de unirse a la uPA

aumentando su actividad

enzimtica. Este receptor slo

se encuentra en: Hepatocitos,

leucocito y mastocitos. La

actividad de sta enzima tiene 2

roles:

Rol Directo.

Activa directamente elHGF.

Rol Indirecto.

Degrada la MEC. Para ste rol realiza la funcin que siempre ha realizado: Transforma el

plasmingeno en plasmina, luego la plasmina activa las metaloproteinasas de la MEC que

se encuentran como zimgenos inactivos en la MEC, y una vez que se encuentran en

estado activo stas degradan la matrz (1).

Hay una evidencia de que el uPAR aumenta tambin como protena 5 minutos despus de la HP.


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La actividad de la urokinasa (uPA)

aumenta inmediatamente despus

de la hepatectomia, al igual que lo

hace la cantidad de su receptor en

el tejido heptico remanente. (2).

Sin embargo, la cantidad de uPA(concentracin) medido como

protena se mantiene constante en

el tejido heptico remanente. Pero

cmo la cantidad de receptor

medido como protena aumenta

tan rpido?

Se sabe que para la sntesis de una protena deben transcurrir mnimo 30 minutos, por lo que una

de las posibles explicaciones sera que los receptores se hayan encontrado internalizados dentro

del tejido antes de la HP, y que al ocurrir dicha HP los receptores se externalizaran (UpRegulation) (recordemos que cuando se internalizan se denomina Down Regulation y la

transicin entre ambas regulaciones recibe el

nombre de Translocacin) (3).

Cuando la concentracin del ligando aumenta el

receptor se internaliza, en cambio cuando el

ligando disminuye se externalizan sus receptores;

es decir, se puede decir que este proceso

corresponde a un mecanismo de compensacin.

Sin embargo sta explicacin no le gusta mucho alprofe, debido a que se utilizan anticuerpos

policlonales? (miles de anticuerpos) los cuales

reconocen zonas especficas del antgeno que se

denominan eptopes; de sta manera los anticuerpos policlonales aslan el linfocito B que produce

slo un tipo de anticuerpo que reconoce cierta parte de la protena, dando como resultado la

identificacin de la protena ya sea externalizada o internalizada, lo cual demostrara que la

explicacin no podra ser vlida. Otra posible explicacin tampoco podra ser la del ensamblaje de

las distintas partes que forman la protena del uPAR.

La verdad es que todava no existe ninguna explicacin vlida sobre el aumento del receptor del

uPAR. Nosotros tenemos un postulado: est demostrado que el uPAR aumenta en el tejido

heptico despus de la HP, y tambin sabemos que se encuentra en otras clulas como el

leucocito (el cual no juega ningn rol en este cuento ya que no hay inflamacin y con ello tampoco

infiltracin leucocitaria en le regeneracin heptica), y el mastocito sobre el cual se ha estudiado

su cantidad en el tejido heptico. Se esperaba observar un aumento en el n de los mastocitos

despus de la HP utilizando como herramienta la tincin azul de Toluidina, sin embargo los

resultados fueron lo contrario: el n de mastocitos disminuy. Este resultado no descarta la


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participacin del mastocito en la RH ya que se sabe que al activarse se desgranulany liberan su

contenido, con lo cual se disminuye el recuento de los mismo. Por lo anterior se puede decir que

quizs el mastocito, rico en histamina, heparina y TNF-alfa, participa degradndose, liberando as

su contenido citoplasmtico. Ahora, sabemos que el TNF-alfa juega un rol importante al inicio de la

regeneracin heptica y tambin es un componente del citoplasma del mastocito, por lo que se

cree que el mastocito tiene dos roles en la RH:

-

Se cree que aporta el TNF-alfa al inicio de la RH, ya que no se conoce el origen inicial de

ste factor de crecimiento. Dicho aporte sera realizado por los mastocitos propios del

hgado.El macrfago no lo puede sintetizar ya que no hay infiltracin leucocitaria.

- Se cree que despus de la RH el

mastocito externo al hgado llega al

Hgado y no se detecta ya que se

degranula. No hay evidencia que diga

que esto no puede ser as. Por lotanto, el aumento del uPAR se dara

(segn este postulado) por la

expresin o externalizacin de dicho

receptor en la membrana de los

mastocitos externos al hgado que

llegan a ste. (4)

Si se utilizan anticuerpos Anti- TNF-no hay regeneracin heptica.

Se realiz un experimento con ratones transgnicos mutados para el receptor 1 de TNF-, y en

otros se realiz el uso de anticuerpos anti-TNF-. El resultado observado es que la Regeneracin

heptica se inhibe.Por lo tanto, la Hepatectoma libera TNF-, el cual produce la capacitacin de

los hepatocitos debido a que activa al NFkb (por aumento de TNF- y IL-6). La produccin inicial del

TNF- es lo hermosos y desconocido. Como ya hemos dicho: la fuente inicial de sta citoquina

serael mastocito. En la capacitacin de los hepatocitos ocurre una transcripcin de genes para

citoquinas y para protooncogenes como C-fos, C-jun y C-myc, los cuales participan y aumentan la

proliferacin celular, produciendo la tan ansiada regeneracin heptica. Recordemos que las

citoquinas se producen en el macrfago, y los protooncogenes se activan en los hepatocitos. (5).


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El TNF- se une a su receptor en el macrfago. El NFkb se encuentra en forma de dmero en el

macrfagos unido a su inhibidor Ikb, por lo que para ser activo debe degradarse dicho inhibidor.

Luego, como dmero activo el NFkb puede translocar al ncleo donde se activa. Este proceso

inicialmente lo produce la accin del TNF-, es decir, la unin del TNF- inicialmente activa a las

kinasas, fosforilando el IKb que sirve como sealizacin para la ubiquinitacin del IKb (produciendo

IKb ubiquinitado), el cual a su vez es reconocido por los proteosomas que finalmente van a

degradar el IKb dejando el NFkb activado como dmero. Este se transloca en el ncleo y aumenta

la transcripcin. (5) El aumento de la transcripcin trae como consecuencia un aumento en la

produccin de TNF- y de IL-6. Ahora las IL-6 van a activar la va del STAT-3 (que es un factor detranscripcin), llevando a la activacin de c-fos, c-jun y c-myc, y con ello aumenta la proliferacin

celular, en cambio, el aumento del TNF- acta como feed back positivo para ste proceso (5).


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La liberacin del TNF- aumenta la produccin de ERDOs, debido a que en la RH existe un estrs

oxidativo moderado. Ahora, el estrs oxidativo (E.O) se puede clasificar en 3 categoras, cada

una de las cuales tiene un efecto o resultado distinto:

E.O. de Grado ModeradoERDOs.

E.O. de Grado intermedioApoptosis. E.O. de Grado IntensoNecrosis (6).

El estrs oxidativo se produce debido a la accin del TNF- y por el aumento en la demanda

metablica, con lo cual se producen ERDOS en la cadena transportadora de electrones. (7) Se

producen grandes cantidades de in superxido (recordar que es el menos txico de todos) y de

Agua oxigenada, la cual es ms daina que el in superxido pero presenta un ventaja: a

diferencia del superxido puede salir de la mitocondria por ser una molcula especial: posee 2

estructuras geomtircas Trans y Cys.

La forma Transposee un momento dipolar igual a cero por lo que es apolar y ms estable,por lo

que el equilibrio interno est desplazado hacia sta forma geomtrica molecular. En cambio la

forma Cysposee un momento dipolar distinto a cero por lo que es polar.La caracterstica apolar

de la forma trans le permite al agua oxigenada difundir por la membrana de la mitocondria y

activar las kinasas,las cuales fosforilan el IKb como sealizacin para su ubiquitinizacion, lo que a

su vez es una sealizacin para que pueda ser degradado por los proteosomas y finalmente

aumente la proliferacin. (7)


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Durante la RH existe degradacin de la MEC. Se puede hablar de 2 tipos de degradacin:

Una temprana, la cual se activa inmediatamente despus de la hepatectoma (a los 5minutos despus). La enzima se activa, degrada la matriz y puede liberar HGF. Todos

decimos que el HGF se libera producto de la hepatectoma, pero cul es el mecanismocelular molecular? No puede ser la hepatectoma como tal porque el hgado ni siquiera fuedaado. No es como la cicatrizacin en la que la propia herida libera el factor decrecimiento, aqu no hay dao, por lo tanto tenemos que pensar en un mecanismo quelibere al factor de crecimiento y este podra ser perfectamente la degradacin de la MECen forma temprana.

Una tarda, es la ms conocida de todas. Tiene que ocurrir durante la RHporque el rganose est reorganizando y cuando un rgano se reorganiza tiene que haber degradacin ysntesis de matriz por obligacin, porque las clulas migran y para poder migrar ciertasclulas deben degradar la matriz.

El endotelio del hgado no es continuo, es fenestrado por lo que el contacto entre el plasma y elhepatocito en el intersticio es mximo. En los sinusoides hay fenestraciones sin presencia demembrana basal, as que no hay nada que impida el transporte entre el hepatocito y el plasma.


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El hepatocito en condiciones fisiolgicas y durante la regeneracin es igual: no hay membranabasal, produce albmina, factores de coagulacin, protenas de fase aguda y entrega glucosa. Ascomo la sangre recibe cosas del hepatocito, el hepatocito tambin recibe cosas del plasma: recibebilirrubina, frmacos, glucosa. Nosotros tenemos que tener un contacto al 100% en la condicinnormal y en la regeneracin. El espacio de Diesser es el que contiene la MEC, pero no haymembrana basal.

En cambio, cuando nosotros tenemosfibrosis o cirrosis hepticael endotelio se vuelve continuo,no hay fenestracin. Se forma una membrana basal y se acumulan protenas de matrizextracelular. Aparece por primera vez una protena que se llama entactina.

Si nosotros analizamos las protenas que estn en este espacio en el hgado normal, en laregeneracin heptica y en la fibrosis o en la cirrosis heptica nos encontramos con la tablaadjunta. En el hgado tenemos colgeno IV, existe perlecn (proteoglicano),no se ha llegado aconsenso de si la laminina se encuentra presente o no; hay autores que dicen que s y autores quedicen que no. Hay autores que dicen que las responsables de la membrana basal seran lalaminina y la entactina. Nosotros decimos que no es la laminina, sino que es la entactina,

basndonos en un estudio de regeneracin heptica, porque en la regeneracin heptica todo elmundo sabe que hay laminina pero no hay membrana basal; en cambio en la cirrosis haymembrana basal y aparece por primera vez la entactina.

La entactina es una protena gigante, tiene sitios para interactuar (unirse) al colgeno IV, alperlecn y a la laminina. Como tiene esos sitios, se puede originar una supraestructura que sellama membrana basal.

Protenas de la MEC Hgado Normal Hgado fibrtico ocon cirrosis

heptica

RegeneracinHeptica (inducida

por HP)

Colgeno IV Si Si SiPerlecan /Proteoglican Si Si Si

Laminina ?? Si Si

Entactina (Nidgeno) No Si NoM.b. a nivel de

sinusoides o entre lasclulas endoteliales y

hepatocitos.

No Si No


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Fisiologa Fisiopatologa General

El tema central que analizaremos por el momento es el problema osmtico. Existe una

distribucin asimtrica de molculas a travs de la membrana plasmtica entre el compartimiento

intracelular y extracelular. Esto significa que claramente hay sustancias que se encuentran ms

concentradas en el interior que en el exterior o viceversa, como por ejemplo los iones sodio,

potasio, fosfato y las protenas. Es importante

conocer la concentracin de las protenas en 3

lugares especficos los cuales se pueden nombrar

en orden decreciente: Estn mucho ms

concentradas en el medio intracelular, luego en el

plasma y se encuentran en mucha menor

concentracin en el Lquido extracelular (LEC).El

calcio inico tiene una concentracin extracelular

mucho mayor. Es decir, la clula posee sustancias

osmticamente activastales como el cloro, sodio,

potasio, calcio y proteinatos. (1)

Si uno se dirige hacia el origen de la vida,

probablemente cuando se originaron las clulas el hecho de poseer sustancias osmticamente

activas gener un problema osmtico muy importante que logr ser resuelto. La clula animal

resolvi su problema realizando intercambio de iones, en cambio, la clula vegetal resolvi el

problema osmtico formando vacuolasen donde almacenan agua y los protozoos lo combatieron

mediante una vacuola contrctil.

(2)En el experimento de Mller se utiliz un matraz en donde se agregaron los componentes de la

atmsfera primitiva tales como nitrgeno, azufre, hidrgeno, carbono y agua, sobre las cuales

realiz descargas elctricas por cierto lapsus de tiempo, luego de lo cual se form una especie de

sopa en donde se encontraron varios compuestos como: Aminocidos, tripptidos, algn

monosacrido, bases nitrogenadas y cidos grasos, es decir, Mller encontr todos los

constituyentes (monmeros) de las molculas con importancias biolgica. El experimento

sustenta la teora de los llamados mares precmbicos,el cual poseera las mismas concentracin

(1)


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inicas que el Lquido Intracelular (LIC) y en donde se supone se habra originado la vida . Adems,

en dichos mares se han encontrado estructuras consistentes en una monocapa de fosfolpidos

denominadas coaservatos, los cuales se parece mucho a la clula, en cuyo interior se encuentran

almacenados solutos osmticamente activos y son capaces de crecer y dividirse en caso de que el

tamao sea excesivo; sin embargo, sta estructura es estructuralmente inestable lo que la hace

incompatible con la vida, pero se parece a sta. Dichas estructuras hoy en da se parecen mucho aun liposoma,estructura que en su interior posee sustancias qumicas.

Debido a la incompatibilidad estructural de los coaservatos, se debi agregar protenas

intracelulares, extracelulares y transmembrana, adems de agregar una monocapa lipdica a la ya

existente: No se sabe cmo ni quin permiti este cambio estructural. Con la agregacin de stos

componentes se produjeron las denominadas bombas,entre las cuales destaca la bomba sodio

potasio.Las bombas deben permitir la entrada de un in y la salida de otro, y en el caso de la

bomba Na+/K+: Sale sodio y entra potasio.

Sodio (Na

+

) Potasio (K

+

)Peso Atmico: 23 Peso Atmico: 3911 protones y 10 electrones 19 protones y 18 electrones

Nube electrnica ms pequea Nube electrnica ms grande

Menor interferencia para atraer agua Mayor interferencia para atraer agua

(2)


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De acuerdo a la tabla peridica, el radio atmico del potasio es ms grande que el del sodio: Los

iones positivos atraen la carga negativa de las molculas de agua que se ubica en el tomo de

oxgeno. El potasio atrae menos molculas de agua, lo que se debe a que al poseer ms

electrones hay mayor interferencia y repulsin de cargas entre los electrones y la densidad

negativa del tomo de oxgeno perteneciente a la molcula de agua. Por lo tanto, el sistema de la

bomba Na+/K+permite una salida neta de agua debido al arrastre osmtico realizados por los

iones en las clulas animales.Todo ion posee una capa de solvatacin,la cual vara en la cantidad

de molculas de agua que rodean a su nube electrnica de electrones.

Entre Na+y K+Cul elegira la clula?

La clula eligi expulsar al sodio ya que tiene una capa de solvatacin mayor, y por lo mismo el

sodio arrastra ms agua que el potasio. Por ello, al expulsar sodio fuera de la clula se expulsan

con l molculas de agua. La expulsin de Sodio lo realiza la bomba Na+/K+ATPasa,cuya actividad

genera un gradiente de Sodio y Potasioa travs de la membrana plasmtica. El gradiente es la

fuerza espontnea que generan los iones para moverse; en este caso: el gradiente del potasio se

dirige hacia el medio extracelular y el del sodio hacia el medio intracelular. El sodio y potasio sepueden movilizar por medio de transportadores especiales tales como los canales inicos de sodio

y potasio. Dichos canales no siempre estn abiertos, ya que pueden depender del potencial de la

membrana para abrirse, es decir, existen canales dependientes de voltaje y otros dependientes

de ligando. Los canales de sodio y de potasio son dependientes de voltaje, en cambio, los canales

de calcio son dependientes de ligando.

Otra posibilidad es que el in entre por otro tipo de protenas como en el caso siguiente. (3) La

clula aprovecha muy bien el gradiente del sodio (sobre todo aquellas pertenecientes al rin), el

cual puede entrar por un canal de manera espontnea generando energa potencial que la misma

clula utiliza para transportarotra sustancia qumica hacia el

interior (G) al exterior (H), lo

cual se denomina Transporte

Activo Secundario y que se

encuentra mediado por

antitransportadores

(Contratransporte) y

simportadores (Cotransporte)

que posee la clula acoplados al

gradiente del sodio. Si elgradiente del sodio se disipa, no

se pueden realizar los procesos

de transporte, con lo que la

clula muere.

(3)


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Ahora, el transporte realizado por la bomba Na+/K+

corresponde a un Transporte Activo Primario

simplemente Transporte Activo (sin apellido). En cambio

el cotransporte y antitransporte son Transportes Activos

Secundarios.El transporte 1 requiere energa en forma de

ATP, en cambio el 2 requiere energa potencial que segenera durante el transporte primario, y se utiliza para que

la sustancia (G o H) se dirija en contra de su gradiente. Las

protenas que realizan ste tipo de transporte no poseen

poros.

Sin embargo, se nombr una situacin que es digna de

profundizar cmo se puede disipar el gradiente del

Sodio? Afectando el transporte activo primario ya sea

disminuyendo la cantidad de ATP mediante una hipoxia o

injuria celular, inhibicin de la produccin de ATP mediante el uso de Cianuro (el cual inhibe lacadena transportadora de electrones). Otra posibilidad sera daar o modificar las protenas que

realizan el transporte activo (puede ser mediante oxidacin de la protena), daar la bicapa

lipdica. Al igualarse la concentracin de sodio, tanto inter como extra celular, la clula se llena de

agua.

Las clulas de los tbulos proximales renales son las encargadas de reabsorber glucosamediante

un cotransporte de sodio y glucosa utilizando un transportador denominado SGLT-2 (Sodio

Glucosa Luminal

Transportador). La

estructura de los capilaresperitubulares fueron

diseados con la intencin

de realizar reabsorcin y

secrecin de sustancias

qumicas (4). La bomba

sodio potasio junto al

transportador GLUT2 se

ubica a nivel Basolateral,

en cambio el

transportador SGLT seubica en el lado luminal.

La glucosa luego es

reabsorbida hacia el flujo

sanguneo mediante un

GLUT-2. La sustancia

qumica es filtrada en los

(4)


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capilares, luego se reabsorbe, se secretea y se excreta (salida al medio externo) en los tbulos

contorneados y la va urinaria. Por lo tanto, la Excrecines igual a la cantidad de sustancia qumica

filtrada menos la reabsorbida ms la secretada. La clula tubular del tbulo proximal, los

enterocitos y el hepatocito son capaces de concentrar glucosa en su interior gracias a la

presencia de SGLT.

En condicin fisiolgica la excrecin de glucosa debe ser igual a cero. La secrecin de glucosa

siempre es cerodebido a que no hay transportadores de ningn tipo que permitan secretar dicha

sustancia. Por lo tanto R = F, es decir: toda la glucosa que se filtra se reabsorbe.En el caso de la

diabetes la excrecin es distinto de cero pero la secrecin sigue siendo nula; lo que ocurre es que

en la diabetes descompensada aumenta demasiado la hiperglicemia aumentando con ello la

cantidad que se filtra (aumenta la filtracin) y se satura la SGLT-2 ya que es una protena sin poro.

El GLUT-2 no se satura ya que es como una puerta. En sta condicin la reabsorcin se

encuentra funcionando al mximo, pero an as no se reabsorbe todo la glucosa, lo cual produce

glucosuria: Excresin de glucosa en la orina (E distinto a cero). El aumento de la hiperglicemia

aumenta la osmolaridad de la sangre, que en espaol es el aumento de una sustancia

osmticamente activa que en ste caso corresponde a la glucosa. Se puede decir entonces, que el

diabtico posee los dos mecanismos para provocar sed: Poliuria y aumento de la osmolaridad de

la sangre.

E = FR + S

(5)


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Como regla general, cada vez que se reabsorbe sodio a nivel renal, se est reabsorbiendo agua. En

el tbulo proximal el 65% del sodio filtrado es reabsorbido. El transporte activo secundario tiene

un sinnimo de Transporte Pasivo Mediado Activo Secundario: Pasivo, debido a que depende

de otra sustancia que viaja a favor del gradiente sin gasto de ATP; Activo, debido a que la

sustancia en s viaja en contra de su gradiente.

[8 de mayo del 2012]

El objetivo de la bomba sodio potasio es producir

un gradiente para dichos iones al concentrarlos

separadamente a ambos lados de la membrana

celular, pero igualmente su funcin es la

expulsin de agua del interior de la clula. El

funcionamiento de sta bomba es mediante la

expulsin de 3 iones sodio y la entrada de 2

potasios, lo cual contribuye an ms en la

expulsin de agua.La concentracin distinta de cargas produce un potencial elctrico de membrana. A nivel renal, el

transporte activo secundario permite reabsorber el 100% de la glucosa y fabricar una orina

dbilmente cida.Con respecto al primer hecho, hay que recordar que las clulas que poseen la

capacidad de almacenar glucosa son las clulas del tbulo proximal, clulas intestinales y las

clulas hepticas.En las clulas intestinales y renales esta capacidad se debe a la presencia de los

transportadores SGTL que transportan la glucosa en contra del gradiente, en cambio el hgado la

almacena en forma de Glucgeno. A nivel intestinal ste tipo de transporte secundario tiene la

funcin o est diseado con la intencin de absorber, en cambio a nivel renal ste transporte

tiene la intencin de reabsorber la glucosa. Recordemos que durante el estado de ayuno hay una

alta concentracin de glucosa en el hepatocito. El Hepatocito posee dos tipos de transporte deglucosa: GLUT2 y SGLT; en donde se sabe que el transporte mediante las protenas GLUT se

realiza siempre a favor del gradiente ya que es una protena con poros, por lo que la glucosa

puede entrar o salir. En una condicin normal o fisiolgicael transporte por medio de protenas

GLUT es siempre a favor del gradiente, pero en el caso del intestino la glucosa siempre sale en

direccin hacia la sangre. Por qu la glucosa se concentra intracelularmente en el hepatocito

durante el ayuno? Porque hay glicgenolisis.


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La membrana plasmtica es una bicapa lipdica ms protenas. Ahora, todas las molculas

qumicas las podemos agrupar en 4 grupos:

Molculas Hidrofbicas Pequeas o Grandes:

o Tienen la capacidad de difundir a travs de la membrana plasmtica.

o El oxgeno y CO2 son clsicas molculas de ste tipo. Recordemos que poseen las

caractersticas de ser Hidrofbicas, apolares, lipoflicas, liposolubles,que en espaol

quieren decir que son insolubles en agua solubles en lpidos.

o

En general, casi todos nuestros frmacos fueron creados como molculas hidrofbicas

con la intencin de que se puedan absorber por las clulas.

o Tambin entran en sta clasificacin el Tetracloruro de Carbono (CCl4)y el Benzeno

(C6H6 anillo benznico).

o Tanto la Nifedipina,captoprilo la nifedipinason muy liposolubles, se utilizan como

frmacos sublinguales y actan contra las crisis hipertensivas, ya que bloquean los

canales de ion calciopara disminuir la contraccin cardiaca tanto de la musculatura

cardiaca lisa como la del musculo liso vascular.Son de absorcin rpida debido a que

poseemos gran irrigacin sangunea sublingual, pero adems se debe a la

liposolubilidad del frmaco.


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Molculas Polares Pequeas y Sin Carga.

o Ejemplos clsicos son el agua, glicerol y

etanol (H2O, CH3CH2OH), las cuales

pueden atravesar la membrana por

simple difusin.

o

En la bibliografa se ha indicado que elagua tiene la facultad de entrar o salir a

travs de la membrana lipdica a pesar de

ser una molcula polar, adems de que

igualmente puede atravesar la

membrana utilizando las acuaporinas.

Hoy en da se ha puesto en duda de que

el agua pueda atravesar la membrana

lipdica, y que slo lo podra realizar

mediante las acuaporinas.

o

[15 de mayo] Nos conviene que el

glicerol sea pequeo y sin carga ya que

permite que difunda; se produce en la

liplisis (hidrlisis de los TAG) en el tejido

adiposo, en el duodeno (por la enzima

lipasa pancretica, produciendo cidos

grasos + glicerol)

o El cido graso es de naturaleza lipdica, por lo que a pesar de tener una cabeza polar

es liposoluble.

o El mono acilglicrido (MAG) es una molcula como lo es el etanol, el cual no tiene

problemas para difundirse en agua, disolver grasas (de hecho se utiliza para

desengrasar), es decir, son molculas anfipticas.En cambio, el diacilglicrido no se

absorbe.

o

Dentro de ste grupo tambin podemos clasificar la urea, amoniaco y acetona. El

amoniaco es capaz de difundir debido a que es apolar ya que su momento dipolar es

igual a cero, pero en caso de que nos hagan decidir estrictamente se debe decir que el

amoniaco es polar y que el amoniaco es ms apolar que el amonio. El amonio es

polar debido a que posee carga, en cambio, puedo demostrar que la molcula de

amoniaco es polar estimando el momento dipolar (6).


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o La Acetona es muy importante en la diabetes Mellitus tipo 1, ya que cuando se

descompensa esta patologa se producen cuerpo cetnicos (3). El metabolismo de las

protenas es la principal fuente de produccin de urea; otro factor que aumentara la

concentracin de urea seria una patologa renal en que la filtracin de la urea

estuviera por bajo lo normal, como tambin puede serlo la hiperplasia prosttica

benigna (mal nombre ya que no es una hiperplasia, sino que una neoplasia) (4).

(6)


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Molculas grandes, pequeas y sin carga.

o Como aminocidos, glucosa y nucletidos.

o Sabemos que los aminocidos pueden tener carga dependiendo del pH, pero sus 3

estados se encuentran en equilibrio dentro del organismo; obviamente estos 3

compuestos pueden atravesar la membrana plasmtica mediante el uso de protenas

transportadoras. (8)

Iones.

Ningn in positivo puede atravesar la bicapa lipdica por s mismo, por lo que utilizan

distintos tipos de transportador, ya sean bombas, canales, intercambiadores o

transportadores tipo sodio glucosa.

Molculas tales como el manitol, sorbitol, sucralosa, fructorosa y glucosa, tienen en comn que

son molculas edulcorantes,es decir, ricas en grupos OH anlogos de la glucosa (de hecho todos

tienen 6 carbonos)y de sabor dulce. La fructosa y la glucosa pueden atravesar la membrana

plasmtica debido a que posee transportadores. El manitoles una molcula artificial, el sorbitoles

endgeno y la sucralosa es artificial, y estas 3 molculas no pueden atravesar la membrana

plasmtica ya que no poseen transportadores de membrana. Poseen un PM cercano a 180 por lo

que se consideran molculas grandes y no son capaces de atravesar la membrana si no hay

presencia de transportadores.

(8)


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Protenas de Membrana.

Protenas Transportadoras

Entre ellas tenemos los canales inicos, protenas carrier y las acuaporinas. Si estamos en ayuno, el

GLUT colabora a transportar glucosa hacia el exterior. Si en la imagen quisiramos rotular qu tipode molculas transportan las protenas de ste tipo ah representadas, deberamos indicar que el

canal de la izquierda transporta Sodio Calcio (pelotitas azules), y el canla de la derecha podra

transportar potasio (tringulos rojos).

Linkers

Corresponden a protenas acopladas con la intencin de realizar una transduccin de seal.

Dentro de este tipo de receptores, el ms conocido es el Receptor 2de adrenalina, el cual se

encuentra asociado a protena G con lo que se activa a la Adenilato Ciclasa para formar cAMP y

luego activar protenkinanas A. En el Msculo Liso Bronquieal o el Msculo Liso Uterino, mediante

este mecanismo se produce broncodilatacin y dilatacin uterina. (9) Uno de los frmacosadrenrgicos2 ms conocidos es el Salbutamolutilizado para producir Broncodilatacin.

(9)


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Receptores

Otra funcin puede ser que la protena de membrana acte como receptor, echando a andar

distintas seales despus de la unin del neurotransmisor a su receptor especfico. Un ejemplo de

estos receptores es el receptor de la insulina, el cual activa distintas vas de transduccin de

seales. (10) Cuando se une la insulina a su receptor se activan distintas vas de sealizacin

intracelular que cumplen distintas funciones. Una de las primeras cosas que ocurre con este

receptor es que se vuelve doble, y luego, como posee actividad autocataltica se autofosforila en

su tirosina; luego de lo cual se activan distintas kinasas 8tirosinas kinasas, teroninas kinasas, etc.) y

se cumplen los efectos metablicos de la insulina mediante la fosforilacin:

o Estimula la sntesis de ADN

o

Estimula la sntesis de protena.

o

Aumenta la captacin de glucosa por parte de la clula (es lo ms importante).

o Activa a la ATPasa Na+/K+mediante la transcripcin gnica.

o Inhibe la lipolisis y estimula la lipognesis.

o Estimula el ciclo ctrico.

o Estimula glicogenognesis y disminuye la glicgenolisis

(10)


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(11) La insulina es una de las hormonas ms anablicas que existe, por lo que se sabe o se puede

inferir que con una dosis excesivade sta seproduce un hipoglicemia, aparte de una hipokalemia

sangunea por la sobre estimulacin de la bomba Na+/K+ lo cual a su vez produce arritmias

cardacasque muchas veces producen la muerte del paciente. Por el contrario, en un DM tipo I

descompensadose produce un aumento en el nivel de potasio sanguneo (hiperkalemia) ms una

cetoacidosis diabtica y una hiperglicemia. EL factor ms importante que puede causar que unDM tipo I se halla descompensado es que se dej de administrar la insulina provocando un

aumento en la hiperglicemia,un coma diabtico(llevndolo a la muerte), o lo puede llevar a la

cetoacidosis (produce deshidratacin) que le provoca el coma diabtico. La cetoacidosis est

asociada al aumento del metabolismo de los lpidos que a su se aumenta con la correspondiente

produccin de los cuerpos cetnicos, lo cual fisiolgicamente est frenado por la accin de la

insulina. Al disminuir la administracin de insulina, aparte de descompensar al diabtico y llevarlo

a una hipoglicemia sele produce hiperkalemiadebido a la disminucin de la entrada de potasio a

las clulas.

Sin embargo, la funcin anablica de la insulina pasa a tener una importancia secundaria, ya quesu principal funcin es ser una molcula hipoglicemiante mediante 2 maneras principalmente:

-

Aumento de la captacin de glucosa por parte de las clulas.

-

Aumenta la utilizacin de glucosa por parte de las clulas.

Tambin se puede decir que Induce la Translocacin de los GLUT-4 hacia la membrana plasmtica

mediante la fosforilacin del citoesqueleto.En resumen, la insulina tiene dos grandes funciones:

ser hipoglicemiante y ser una hormona anablica.


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Osmosis y OsmolaridadLa osmosis depende de la osmolaridad, la cual es una medida relacionada con la cantidad total de

soluto que existe en un lugar determinado. Es decir Osmolaridad es la suma de las

concentraciones de todas las especies qumicas que actan como soluto y que existen en un

compartimiento o en un lugar determinado, cuya exigencia es que se debe sumar en milimolares,

y la unidad de medida del resultado se debe expresar en miliosmoles/Litro.Para la osmolaridad se

consideran slo 4 cationes y 6 aniones,ya que se consideran slo las sustancias qumicas que

estn en una concentracin a lo menos 1mM..

Cationes AnionesSodio Cloruro

Potasio Sulafato

Calcio

Magnesio Fosfatos

- cidos Orgnicos

- Proteinatos


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-

Existe una relacin directa vlida solo para iones entre normalidad y molaridad, en la cual

la Normalidad es n veces la Molaridad, en donde n es la carga del in, por lo que si se

quiere conocer la normalidad de un in se debe multiplicar la molaridad por la carga. (33

minutos y antes.. me qued semidormido)

Plasma LIS LICNa 142 145 10

K 4 (5) 4 (5) 160

Ca 5 5 2

Mg 2 2 26

Cl 101 114 3

SO4 1 1 20

HCO3- 27 31 10

HPO4-2/H2PO4- 2 2 100

AcO- 6 7 -

Pr- 16 1 65

Glucosa 90 mg/dL5mM 90 mg/dL5mM 020 mg/dLUrea 30 mg/dL5mM - -

Lpidos 0.5 d/dL - -

pH 7.40 7.40 6.70

*La carga promedio de las protenas se considera -6.

** En el caso de los lpidos, su PM es alrededor de 5 y al realizar el clculo de si mmoles el

resultado es alrededor de 0, por lo que no se considera en la suma al ser insignificante.

*** PM Glucosa180

****PM Urea60

*****cidos orgnicos: ac grasos, ac lctico, ac piruvico, ac actico, ac oxalactico que en el

plasma se encuentran en forma de sales (piruvato, lactato, etc)

En condiciones fisiolgicas la osmolaridad se encuentra en valores entre 290 y 300 mosmoles/L

mOsmolar. Existen dos grandes principios o leyes en fisiologa que siempre se cumplen:

-

Todos los compartimientos tienen la misma osmolaridad (LIC = LIS = LIV) en cualquier

condicin, fisiolgica o patolgica.

- La carga neta de todos los compartimientos es igual a cero en cualquier condicin, ya

sea fisiolgica o patolgica.Es decir, la sumatoria de todas las cargas positivas es igual ala sumatoria de las cargas negativas.

La Osmosis es quien permite que todos los compartimientos posean la misma osmolaridad, y

corresponde al transporte de agua a travs de una membrana semipermeable (membrana

plasmtica),ya sea su entrada o salida a la clula. En el endotelio no recibe este nombre.


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Si lo llevamos a un caso clnico, podemos tomar como ejemplo que en la DM tipo I descompensada

se produce un aumento de la hiperglicemia y de la mano aumenta la osmolaridad del plasma por

ejemplo a 330, por lo que el agua sale de todas las clulas en direccin al plasma para disminuir la

concentracin del plasma pero a la vez esto aumenta la osmolaridad de la clula con lo que se

logra un equilibrio de los compartimientos.

Existen dos tipos de deshidrataciones: generalizada y celular. La generalizada es la tpica que

conocemos, el paciente posee dficit de agua debido a que puede tener disminuida la volemia,

disminuido el volumen del LIV, del LIS o del LE; en cambio, la deshidratacin se refier a que a la

clula le falta agua ya que el volumen del LIC se encuentra en el LIS. En el caso de la diabetes

Mellitus descompensada tenemos ambos tipos de deshidratacin. La volemia disminuye por la

excrecin de agua mediante la orina (poliuria) y poliuria.

Hiperaldosteronismo sabemos que la aldosterona retiene el sodio, por lo tanto se produce

aumento de la volemia porque retiene sodio y con ello el agua ya que el sodio es el principal ion

de la osmolaridad de la sangre. Como sube la osmolaridad de la sangre el agua sale de las clulas,

quedando deshidratas a causa de la osmosis. Con ello aumenta considerablemente el volumen de

la volemia y un edema generalizado en el LIS.


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Materia Certámen 2 Felipe Galvez

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