Marcelo G Cetkovich-Bakmas Dto de Psiquiatría INECO Tratamiento del Trastorno Bipolar Más datos...

Marcelo G Cetkovich-BakmasDto de Psiquiatría INECO

www.neurologiacognitiva.org

Tratamiento del Trastorno Bipolar

Más datos de Olanzapina en

Mantenimiento

Trastorno Bipolar: Generalidades

• Puede ser difícil de diagnosticar1-2

• Complicado de tratar1-2

• Polifarmacia un estándar del cuidado3

• Alta morbilidad y mortalidad1-2

1. McElroy SL and Keck PE, Biol Psych 2000; 539-557.2. Thase MD and Sachs GS, Biol Psych 2000; 558-572.3. APA Bipolar Guidelines Am J Psych 2002;159 (Suppl4):1-50.

VIVI““Tipo AD”Tipo AD”

VVDRec-MixtaDRec-Mixta

IVIVDepresiónDepresión

HipertímicaHipertímica

III y ½III y ½ExcitacExcitacX adicc.X adicc.

IIIIIIHM xHM xATDATD

II y ½II y ½DepresiónDepresiónCiclotímicaCiclotímica

IIIID+HMD+HM

I y ½I y ½D + HMD + HM

duraderasduraderas

IID+MD+M

EspectroEspectroBipolarBipolar

Akiskal, H. and O. Pinto (1999). The Evolving Bipolar Spectrum. Prototypes I, II, III; and IV. The Psychiatric Clinics of North America. Bipolarity: Beyond Classic Mania. H. Akiskal. Philadelphia, W. B. Saunders Company. 22:3: 517-534. Akiskal, Pinto y Lara, Medscape-01-06-05- Akiskal, Pinto y col, 2005.

CAE, 68aCAE, 68aBPIIBPII

Tasa de Prevalencia de Vida del TB

• Estudio ECA (Weissman 1990: 0.8%

• NCS (Kessler) 1.6%

• Heun y Maier (Alemania, 1993) 6.5%

• Angst (Suiza 1998) 8.3%

García-Bonetto, G. 2004

PACIENTES BIPOLARES

PERMANECEN

SINTOMÁTICOS CASI LA

MITAD DE SU VIDA

Judd LL, et al. Arch Gen Psychiatry. 2002;59(6):530-537. Murray e Lopez. The Global Burden of disease. 1996.

53%32%

53% 47%

ASINTOMÁTICO SINTOMÁTICO0

2

4

6

8

10

12

Po

rcen

taje

en

rel

açió

n a

l to

tal

Depresión mayor

Anemia ferropriva

Caídas

Uso de alcohol

DPOC

Trastorno bipolar

Anomalías congénitas

Osteoartritis

Esquizofrenia

TOC

TAB: 6ª CAUSA DE

INCAPACIDAD EN EL MUNDO OMS, 1990

TB- CUADRO CRONICO Y DISCAPACITANTE

Adhesión a la Medicación en pacientes con TBP

• 59% de los pacientes hospitalizados por un episodio depresivo mayor no han cumplido su tto en forma parcial o total en el año previo a la internación.

• Sólo el 21% de los pacientes en tto con Li cumplen el mismo en forma contínua

• El promedio de duración de los tratamientos con estabilizantes del humor es de dos meses

• La no Adherencia es más factible en:– Hombres– Jóvenes– “missing highs”– Formas más severas– Bajo nivel socioeconómico– Abuso de sustancias– Falta de soporte familiar– Falta de Información sobre el trastorno

M.E. Thase, XXIV CINP Congress, París junio 20-24 2004.

Riesgo Suicida en TBP• Los índices de suicidio en los Pacientes BP

son por lo menos 15 veces mayores que en la población general *

• El suicidio y las conductas suicidas ocurren 35 veces más frecuentemente durante las fases depresivas comparadas con las fases maníacas **

*Harris y col. Br. J Psychiatry. 1997; 170:205-228**Dilsaver y col. Psychiatr. Res. 1997; 73 (1-2):47-56

Retraso diagnóstico en el Trastorno Bipolar

1ª depresión

23,1

1ª visita

28,4

1ª manía

28,8

1º tratamiento antidepresivo

34,1

1º tratamiento estabilizador

36,1

Diagnóstico:Trastorno Bipolar

Ghaemi et al. 1998

Edad 19,3

Morbilidad del Trastorno Bipolar• Enfermedad recurrente en >90% de los pacientes

• La recuperación funcional a menudo tarda más que la recuperación sintomática.

• Los episodios recurrentes pueden llevar a un deterioro progresivo del funcionamiento.

• El número de episodios puede afectar la respuesta del tratamiento subsiguiente y el pronóstico

1. Dion G et al. Hosp and Community Psych 1988;39(6);652-657.2. Goodwin FK. Jamison KR: Manic Depressive Illness 1990.3. Keck PE Jr, et al. Am J Psych 1998; 155(5):646-652.

53%32%

9%6%

Asintomáticos Deprimidos M/HM Ciclado-Mxt

TBPISemanas Sintomáticos

Judd y col. Arch Gen Psych. 2002; 59(6): 530-537

TBPIISemanas Sintomáticos

46%

51%

1%2%

Asintomáticos Deprimidos M/HM Ciclado-Mxt

Judd y col, Arch Gen Psych, 2003; 60 (3):261-269

El desafío es localizar estoEl desafío es localizar esto

Trastorno Bipolar tipo IITrastorno Bipolar tipo II

SAS 2004GVázquez05

ESPECTRO BIPOLAR

• La fenomenología de los síntomas afectivos es sólo uno de los signos de la bipolaridad

1- Fenomenología sintomática (euforia/depresión)

2- Curso de la enfermedad3- Historia familiar (1er grado)4- Respuesta terapéutica (ATD/MS)5- Temperamento previo (hipertimia)

A - Por lo menos un episodio depresivo mayorB - Sin episodios hipo/maníacos espontáneos C - Cualquiera de los siguientes más dos items del criterio D o

los dos juntos más 1 item del criterio D:1- Historia familiar de 1er grado de TBip

2- Inducción de hipo/manía por ATD

D - Si no hay ningún item del criterio C, seis de los nueve items siguientes:

1- Personalidad hipertímica

2- Episodios depresivos recurrentes (>3)3- Episodios depresivos breves (< 3 meses)4- Síntomas depresivos atípicos (x DSM)5- Episodios depresivos psicóticos6- Inicio depresivo temprano (< 25 años)7- Depresión postparto8- Agotamiento de respuesta ATD9- Falta de respuesta a 3 o más pruebas con ATD

Ghaemi, 2002

Mood regulating Circuits are organized within cortico-striatal

systems

• Neuropathological evidence• Neuroimaging evidence• Neurochemical evidence• Neurocognitive Evidence• Clinical Evidence• How to explain a phasic disease in the

framework of structural evidence?

Motor

SMACortex

Thal.

Striatum

G Pall.S.Nigra

Put

vl-GPIcl-SNr

VloVlm

APAMCSC

FEF

Cau

Cdm-GPivl-SNr

VAmcMDpl

Oculomotor

DLPCPPC

Ant.Cing

V.Sriatum(CauVM-VPu-N.Acc-Olf.Tub)

Lat.OF

LOFAB10-11

Vm-Cau

mdm-GPirm-SNr

m-VAmcMDmc

Dorsomedial PF

DLPCAB9-10

dl-Cau

Ldm-Gpirl-SNr

VApcMDpc

PPCAPA

Manes y col, 2005

STGITGACA

ACAAB24

Rl-Gp-Vprd-SNr

pm-MD

HCECSTGITG

Glu

GABA-DA

GABA

Dorsomedial PF

DLPCAB9-10

dl-Cau

Ldm-Gpirl-SNr

VApcMDpc

Executive FunctionLesion:•Executive Dysfunction•Depression•Anxiety

Blumberg y col. AJP 2003;160:1345-1347

Strakowski, S. M., M. P. DelBello, et al. (2002). “Ventricular and Periventriculafr Structural Volumes in first- Versus Multiple-Episode Bipolar Disorder.” Am J Psychiatry 159: 1841-1847.

WCST WCST

0

10

20

30

40

50

60

TE PE NPE

ControlBipolarsSchizophrenia

C vs.Bi: NS C vs. Bi: * C vs Bi: NSC vs. Sf:** C. vs Sf. ** C vs. Sf: **Sf. vs. Bi:** Sf vs.Bi: **. Sf vs Bi: NS

** (p<0.01)* (p<0.05)

Cetkovich-Bakmas, M. G., E. Romero, Vázquez, G. et al. (2000).

Domains of Mood Disorders

Cognition Volition

Affectivity orMood

Koukopoulos A, Koukopoulos A. Agitated Depression as a Mixed State and The Problem of Melancholia. In: Akiskal H, editor. The Psychiatric Clinics of North America. Bipolarity: Beyond Classic Mania. Philadelphia: W. B. Saunders Company; 1999. p. 547-564.

Estado de ánimo depresivo

Periodo de Subsíndrome

Umbral de la Depresión Mayor

Umbral de la manía

Estado de ánimo elevado

Seve

ridad

Curso Longitudinal del Trastorno Bipolar

Manning JS, et al. Prim Care Companion J Clin Psych 2002;4(4):142-150.

Adhesión a la Medicación en pacientes con TBP

• 59% de los pacientes hospitalizados por un episodio depresivo mayor no han cumplido su tto en forma parcial o total en el año previo a la internación.

• Sólo el 21% de los pacientes en tto con Li cumplen el mismo en forma contínua

• El promedio de duración de los tratamientos con estabilizantes del humor es de dos meses

• La no Adherencia es más factible en:– Hombres– Jóvenes– “missing highs”– Formas más severas– Bajo nivel socioeconómico– Abuso de sustancias– Falta de soporte familiar– Falta de Información sobre el trastorno

M.E. Thase, XXIV CINP Congress, París junio 20-24 2004.

Olz v. Li Olz v. Li (>litio en la recaída en episodio maníaco)

Olz vs. Pla Olz vs. Pla (> placebo, prevención de recaída)

Olz v. Dpkt Olz v. Dpkt (> depakota en YMRS)

Olz/Li or Dpkt v. Li or Dpkt Olz/Li or Dpkt v. Li or Dpkt (>monoterapia)

Olz v. Pla (> placebo en recaída en episodio maníaco)

Número Total de Pacientes: 3000+

La Olanzapina es el Fármaco más Estudiado A través de Todas las Fases del Trastorno Bipolar I

Manía Depresión Seguimiento

Olz v. Dpkt Olz v. Dpkt (> depakota) Olz/Li/Dpkt v. Li/Dpkt Olz/Li/Dpkt v. Li/Dpkt (> monoterapia)

IM Olz v. Loraz/PlaIM Olz v. Loraz/Pla (> lorazepam, placebo) (> lorazepam, placebo)

Olz v. Haldol Olz v. Haldol (= haloperidol)

Olz v. risperidonae (= risperidona)

Olz v. Pla 3wks Olz v. Pla 3wks (> placebo)

Olz v. Pla 4 wks Olz v. Pla 4 wks (> placebo)

Olz v. Pla 3 wks in adolescentes (>placebo)

Olz v. Pla/OFC Olz v. Pla/OFC (>placebo; <OFC)

Olz v. LMG (>LMT)

Retos en el tratamiento de desórdenes bipolares a largo plazo

• Las mayores tasas de incumplimiento en el tratamiento de desórdenes psiquiátricos1

• Los tratamientos a largo plazo son desafiantes – Muchos pacientes reciben polifarmacia2-3

– Tratamientos “unidireccionales” para la depresión bipolar pueden acelerar la manía4

– Tratamientos “unidireccionales” para la manía bipolar pueden causar depresión o distimia5

• Muchos pacientes presentan disforia crónica de bajo nivel y/o problemas cognitivos atribuido en ocasiones a los tratamientos2

1. Jamison KR. J Clin Psychiatry. 2000;61 (Suppl 9):47-51. 2. Srisurapanont M, et al. Can J Psychiatry. 1995;40:533-544. 3. McElroy SL and Keck PE. Biol Psychiatry. 2000;538-557.4. Calabrese JR, et al. Eur Neuropsychopharmacol. 1999; (Suppl 4):S109-112.5. Tohen M, et al. Am J Psychiatry 2003; 160:2099-2107.

Metas en el tratamiento de desórdenes bipolares a largo plazo

• Incrementar la duración del periodo de estabilidad• Tratar episodios maniacos y depresivos cuando se

presenten1

• Reducir la severidad de los síntomas del humor cuando se presenten

• Mejorar el funcionamiento general del paciente1,2

1. Sachs GS. J Clin Psychopharmacol 2003;23(suppl 1):S2-S8.2. Tohen M, et al. Am J Psychiatry 2003; 160:2099-2107.

Guía de Prácticas APA 2002 para el Trastorno Bipolar

– Establecer y mantener una alianza terapéutica• Monitorear el estado psiquiátrico de los pacientes• Proveer educación acerca del desorden bipolar• Motivar el cumplimiento del tratamiento• Promover patrones regulares de actividad y sueño• Anticiparse a los factores estresantes• Identificar los nuevos episodios de manera temprana• Minimizar daños funcionales

Practice Guideline for the Treatment of Patients with Bipolar Disorder (Revision). American Psychiatric Association, 2005.

Resultados Neurocognitivos:Olanzapina vs. Litio

0,64

1,04

0,07

0,42

0,0

0,5

1,0

1,5

Digit Span Forward Digit Span Total

OlanzapineLithium

Me

jora

s

*

* p < .05

Dígitos en Intervalos

Yurgelun-Todd DA, Gruber SA, Risser R et al. Biol Psychiatry. 2005;57(suppl 8):41S.


-1,50

0,23

-3,52

0,70

-5,0

-4,0

-3,0

-2,0

-1,0

0,0

1,0

2,0

OlanzapineLithium

*

* p < .05

Prueba de ordenamiento de tarjetas e Wisconsin (WCST)

Error Perseverativos Categorías Alcanzadas


Resultados Neurocognitivos:Olanzapina vs. LitioRey-Osterreith Complex Figure Test

0,59

4,06

1,69

5,88

0,0

2,0

4,0

6,0

8,0

Rey Copy Rey Immediate

OlanzapineLithium

** p < .05

Me

jora

s



RAVLT 1st Trial

0,14

0,74

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

OlanzapineLithium

*

* p < .05

Me

jori

as


Conclusiones: Olanzapina y Litio en Neurocognición

• Hubo Mejoras significativas en el grupo de pacientes tratados con Litio, en comparación con el grupo de pacientes tratados con Olanzapina para: • Prueba de aprendizaje auditivo verbal de Rey (RAVLT), primera

prueba (p=.026)– Prueba de figura compleja de Rey (ROCF), Memoria inmediata

(p=.035)– Prueba de ordenamiento de tarjetas de Wisconsin (WCST), Categorías

alcanzadas (p=.042) • Hubo mejoras significativas en el grupo de pacientes tratados con

Olanzapina comparado con el grupo de pacientes tratado con Litio para la:– WMS-R prueba de cifra creciente subtest de dígitos hacia adelante

(p=.014), con tendencia a un mejoramiento en general WMS-R Prueba de dígitos de intervalos, (p=.086)

Yurgelun-Todd DA, Gruber SA, Risser R et al. Biol Psiquiatría. 2005;57(suppl 8):41S.

Resultados Neurocognitivos:Olanzapina vs. Divalproex

Prueba de ordenamiento de tarjetas de Wisconsin: Ejecución/Solución del Problema

* p < .05

*

Errores Perseverativos Categorías Logradas

-0.14

-0.29

0.02

-0.63 -0.7

-0.6

-0.5

-0.4

-0.3

-0.2

-0.1

0

0.1

Divalproex

Olanzapina

Yurgelun-Todd DA, Gruber SA, Risser R et al., Biol Psychiatry 2005;57(suppl 8):41S

Prueba de Asociación de Palabra Controlada: Fluidez Verbal


Mej

ora

* p < .01*

-0.87

1.20

-1.0

0.0

1.0

2.0

Resultado FAS

Divalproex

Olanzapina

Yurgelun-Todd DA, Gruber SA, Risser R et al., Biol Psychiatry 2005;57(suppl 8):41S

• Hubo una mejora significativa en el grupo de pacientes tratados con Olanzapina comparada con el grupo de pacientes tratados con Divalproex, en relación con:– Prueba de asociación de palabra controlada (CWAT) (p=0.006)

– Prueba de clasificación de tarjeta de Wisconsin (WCST), errores recurrentes (p=0.046)

– El mejoramiento clínico en YMRS no se correlacionó con el mejoramiento en alguna de las medidas neurocognitivas.

• No se detectó mejoramiento estadísticamente significativo en el grupo tratado con Divalproex comparado con el grupo tratado con Olanzapina en stroop, CVLT, o velocidad perceptual.


Yurgelun-Todd DA, Gruber SA, Risser R et al., Biol Psiquiatría 2005;57(suppl 8):41S

MEDICAMENTOS UTILIZADOS EN EL TRATAMIENTO DEL TRASTORNO BIPOLAR

++(depresión)

ND

ND

ND

++

+

++

Mantenimiento

++

ND

ND

ND

++

+/-

++

Depresión Bipolar

ND

ND

ND

ND

+

--

--

Cognición

+/(BPII)

+

ND

ND

++

++

--

ND

+

+

++

++

+

+

Psicótico

ND

ND

ND

ND

++

++

+

Mixto

+/-

+

+

++

++

++

++

Manía

LAM

QUET

RIS

ZIP

OLZ

DVP

Li

Agente

Adaptado de : Keck PE Jr e colaboradores. Psychopharmacology Textbook. 2002.

Ciclorápido

“Sixth InternationalConference onBipolar DisorderJune 16-18, 2005”Pittsburgh, Pa

periodo de Estudio II

Todos lospacientes

Doble periodo de terapia

Visita 1 Visita 2

2-7 días

Al azar

12 meses

periodo de Estudio I

Periodo de prueba

periodo de Estudio III

OLZ (5-20 mg/Día)OLZ (5-20 mg/Día)

Periodo abierto de terapia

6-12 semanas

PBO

Diseño de estudio: Olanzapina vs. Placebo

Tohen, Calabrese, Sachs et al., Am J Psychiatry, 2006; 163(2).

Terapia abierta OLZPeriodo de rescate para aquellos que recaen

periodo de Estudio IV

Recaída en episodio maníaco o depresivo basado en la hospitalización por recaída y/o en

el criterio de la escala de evaluación sintomática

OLZ (n=225)12 mg/día = dosis regularPBO (n=136)

0

20

40

60

80

100

Recaída bipolar Recaída depresiva Recaída maniaca

% d

e lo

s pa

cien

tes

p<.001

p=.015p<.001

16.4%

41.2%47.8%

34.7%

80.1%

46.7%

Tohen, Calabrese, Sachs et al., Am J Psychiatry, 2006; 163(2).

ConclusionesOlanzapina vs. Placebo

en Bipolar I Mantenimiento• Los pacientes tratados con Olanzapina, a lo largo de éste

experimento de un año, tendieron a permanecer más estables que los pacientes tratados con placebos

• La Olanzapina resultó ser superior al placebo para retardar más la recaída a fase maníaca, depresiva, o a un episodio mixto, en comparación con el placebo

• La Olanzapina resultó ser en general más efectiva para retardar la recaída bipolar, junto con el subgrupo del índice de episodio mixto.

Periodo de estudio II

Todos los pacientes

Experimentación periodo de terapia

2-7 días

Aleatoriamente

48 semanas

Periodo de estudio I

periodo de chequeo

Periodo de estudio III

periodo de Estudio Vperiodo de seguimiento

naturalista

Olanzapina (5-20 mg/día)

Litio (Suero terapéutico)

Olanzapina (5-20 mg/día) y Litio (Suero a nivel terapéutico)

Etiqueta a la vista periodo de terapia

Periodo de estudio IV

Experimentación periodo de tratamiento

44 semanas

6-12 semanas 4 semanas

Olanzapina vs Litio: 12-meses, situación experimental, Estudio preventivo contra la

reaparición (N=543)

Tohen, Greil, Calabrese et al. Am J Psychiatry 2005; 162:1281-1290.

Olanzapina superior al Litio en la prevención de recaídas maniacas, e igual al prevenir las recaídas

depresivas

% d

e pa

cien

tes

*YMRS or HAMD-21 resultado final 15.

0

10

20

30

40

50

13.8%

23.4%

p=.055

p=.150

p=.013

Recaídas totales Recaídas en depresión

Recaídas en mania

10.7%15.7%

38.8%

30.0%

Olanzapina 12 mg/día (n=217)Litio 1103 mg/día (n=214)

*


Recaídas mixtas

0.5%4.7%

p=.005

*

Rehospitalización con tratamiento de Olanzapina vs. tratamiento con Litio

en un año

0

10

20

30

40

*p=.026

% d

e Pa

cien

tes

22.9%

14.3%*

Hospitalizaciones debido a recaídas en episodios maniacos o depresivos

Hospitalización psiquiátrica

OLZ (n=217) 12 mg/día=dosisregularLi (n=214) 1103 mg/día=dosisregular


Tiempo para Recurrencia en Episodio maniaco o Depresivo(Días)

0 100 200 300 400 5000

20

40

60

80

100OLZ plus Li ó VPA, (n=30)Li ó VPA, (n=38)

p=.023

Tiempo para recurrencia en cualquiera de los polos, seguidos de remisión sintomática de episodio maniaco (YMRS 12) y depresivo (HAMD-21 8), dué significativamente más largo para el grupo medicado con Olanzapina y coterapia, en comparación con el grupo de monoterapia ( estimado 25vo porcentaje 124 vs 15 días, respectivamente).

Tiempo para Recaída Sintomática en Episodio maniaco o Depresivo

% P

roba

bilid

ades

de

perm

anec

er

En R

emis

ión

Tohen, Chengappa, Suppes et al. Br J Psychiatry 2004; 184:337-345.

Conclusiones:Olanzapina en cuidado bipolar l

• Comparada con el placebo, la Olanzapina tiene tasas significativamente más bajas de recaída en episodio maníaco o depresivo, y retarda la recaída de un episodio maníaco o depresivo.

• Comparada al Litio, la Olanzapina tiene rangos más bajos de recaída en episodios maníacos, rangos similares en recaída de episodio depresivo, y menos hospitalizaciones en un año.

• La Olanzapina produce grandes mejoras con respecto a los síntomas en episodios maníacos a comparación del divalproex en la mayoría de las visitas a lo largo de 44 semanas.

• La Olanzapina en combinación con Litio o Divalproex no tuvo ninguna diferencia con respecto al Litio y Divalproex con monoterapia en el momento de la recaída sintomática en el trastorno. La Olanzapina en combinación con el Litio o divalproex retrasó significmás ativamente la recaída sintomática, que la combinación de Litio, divalproex y monoterapia.

El Espectro del Trastorno Psicótico de Estado de Ánimo

TDDPsicótico

TDDAtípico

TDDcrónicoDistemia

EDMSencillo

Bipolar NEO

CIclotimia

Bipolar I TE

Bipolar IITDDRecurrente

1. Goodwin FK and Ghaemi SN, New Oxford Textbook of Psychiatry, 2000:677-682.2. American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,Fourth Edition, Text Revision. Washington, DC. American Psychiatric Association, 2000.

TDD = Trastorno Depresivo MayorEDM = Episodio Depresivo MayorNEO = No especificado de otra forma TE = Trastorno esquizofrénico

Trastorno Bipolar:Manía Mixta y Ciclo Rápido

• Manía Mixta– Síntomas simultáneos de la depresión y manía– Es evidente hasta en 30-40% de los pacientes bipolares I– Mujeres > hombres

• Ciclos Rápidos– 4 episodios de estado de ánimo al año– 3 veces mujeres > hombres– Ciclo Ultra rápido: 4 episodios al mes

1. Evans DL. J Clin Psych 2000;61 (Suppl 13):26-31. 2. American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision. Washington, DC. American Psychiatric Association, 2000.

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