Manual de Apuntes QPN 2014

Manual de Apuntes de Química de Productos Naturales 4ª Edición, Enero 2014 Dra. Sonia Yesenia Silva Belmares _____________________________________________________________________________________________________________________________________________________

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Manual de teoría de Química de Productos naturales Contenido Unidad Tema Página 1 Diferenciación entre metabolito primario y secundario……….………….4

Vías generales del metabolismo en las plantas……………….….……….5 El porqué de la fitoquímica…………………………………………..……..7

2 Función metabólica. Clasificación de los productos basada en la estructura química……………………………………………………….....16 Clasificación de los productos naturales basada en la taxonomía……17 Quimiotaxonomía …………………………………………………………..18 Clasificación biosintética de los metabolitos vegetales…..………….…19

3 Técnicas de muestreo, identificación……………………………...…..…..25 Terminología en la descripción de una planta…………………….……..27 Estructura anatómica de limbo de una hoja………………………..……29 Familias principales por sus principios activos…………………….……30

4 Pigmentos vegetales………………………………………………….……32 Pigmentos en alimentos…..………………………………………..….……33 Carotenoides……………………………………..……………….…………35 Formación de fitoeno y retinal………………………………………….…36 Carotenoides………………………………………………………………...38 Antocianinas………………………………………………………………….40 Betalaínas ………………………………………………………..…………42 Flavonoides ……………………………………………………….…………43

5 Estudio de Quinonas……………………………………………………..…46 Usos…………….………………………………………………………..…...49 Técnica de obtención………………………………………………..……...49 Extracción de una benzoquinona…………………………………..……..50 Extracción de una naftaquinona……………………………………..……50 Extracción de una antraquinona……………………………………..…....51 Reacciones coloridas…………………………………………………..……51 Cromatografía en papel………………………………………………..…..52 Espectros de absorción…………………………………………………….52

6 Terpenos y aceites esenciales. Ruta biogenética……………………….59 Clasificación, estructuras, nomenclatura………………………………...60 Obtención de aceites esenciales………………………………….…..…..63 Pruebas para identificación……………………………………….…..……64 Pruebas de identificación de sesquiterpenlactonas………………….….65

7 Saponinas y sapogeninas, saponinas esteroidales…………………….67 Hidrólisis ………………………………………………………………..…...68 Nomenclatura…………………………………………………..……..…….69 Ensayo de hemólisis ……………………………………………….…..….70 Características espectrales……………………………………………..….71


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Regla de Klyne …………………………………………………………..….74 Método de Hakomori…………………………………………………..…..75 Distribución natural………………………………………..……..………....77 Importancia farmacéutica de saponinas esteroides………..…………...77

8 Alcaloides Generalidades………………………………………………….81 Función de los alcaloides en las plantas …………………….…...…….84 Propiedades fisicoquímicas……………………………….…….…..……85 Ensayos de reconocimiento……………………………………………….85 Extracción de alcaloides del opio………………………………..……….86 Clasificación de los alcaloides…………………………………….………91 Biosíntesis de alcaloides …………………………….……………………92 Actividad biológica………………………………………………..………..99 Tipos de alcaloides ……………………………….................................104 Clasificación de alcaloides ……………………………………….……...122 Usos medicinales de los alcaloides …………………………..…..…….128

9 Metabolitos derivados del ácido shikimico…..…………………………130 Biogénesis del ácido cinámico……………………………………….….132 Fenilpropanoides……………………………………..……………….…..133 Plantas que contienen compuestos fenil propanos……………….......138 Lignanos………………………………………………………………….….145 Algunas plantas que contienen lignanos……………………………….139 Biosíntesis de Coumarinas ………………………………………….….148 Técnicas de extracción de cumarinas …………………………………155


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Unidad 1.- Diferenciación entre metabolito primario y secundario Los compuestos químicos de las plantas se clasifican de forma general en aquellos llamados metabolitos primarios y metabolitos secundarios, los cuales provienen del metabolismo primario y secundario respectivamente. El metabolismo primario

Compromete aquellos procesos químicos que cada planta debe llevar a cabo cada día para sobrevivir y reproducir su actuación.

Figura 1.- Metabolismo primario en plantas

Los metabolitos primarios en vegetales se caracterizan por:

• Tener una función metabólica directa • Ser compuestos esenciales intermedios en las vías catabólica

(degradación) y anabólica (biosíntesis) • Encontrarse en todas las plantas • Tratarse de carbohidratos, lípidos, proteínas, ácidos nucléicos o clorofilas

Metabolismo secundario

Compromete aquellos procesos químicos que son únicos para una planta dada, y no son universales.


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Figura 2.- Metabolismo secundario

Es la química que conduce a la formación de un producto natural. Los precursores químicos comunes pueden conducir a resultados diferentes, por lo tanto la química de productos naturales es usualmente diferente de una planta a otra.

Los metabolitos secundarios no parecen ser necesarios para la supervivencia de las plantas, pero pueden suponer una ventaja competitiva considerable.

Características, de los metabolitos secundarios

• No tener funciones metabólicas directas aparentes. • Ser importantes para la supervivencia e interacción con el entorno. • Presentar diferente distribución en el reino vegetal. • Ser clasificados como secundarios basándose en su estructura, ruta

biogenética o tipo de distribución.


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A lo largo de la historia, los metabolitos secundarios de las plantas han sido utilizados por la humanidad y existen cuatro clases de ellos que son significativos para el ser humano:

• Terpenoides • Alcaloides y compuestos nitrogenados relacionados • Fenilpropanoides y compuestos fenólicos relacionados

Flavonoides Importancia de los productos farmacéuticos derivados de plantas

Producto

Uso

Especies de planta

Costo US $ por Kg

Ajmalicina Antihipertensivo Cath. Roseus 37,000

Artemisinina Antipalúdico Artemisia annua 400

Ajmalina - Ra. Serpentina 75,000

Acinitina - Acotinum spp. n/a

Berberina Enfermedad Intestinal

C. japonica 3250

Camptotecina Antitumoral Camptotheca acuminata

432,000

Capsaicina Contrairritante Ca. Frutescens 750

Castanospermina Inhibidor de glucosa

Castanospermum australe

n/a

Codeina Sedante P. somniferum 17,000

Colchicina Antitumoral Colchium autumnale

35,000

Digoxina Estimulante para el corazón

Di. Lanata 3000

Diosgenina Precursor de esteroides

Dioscorea deltoidea

1000

Elipticina Antitumoral Orchrosia elliptica 240,000

Emetina - Cephaclis ipecaccuanha

1500

Forskolina Asma bronquial Coleus forskolii n/a

Ginsenosidas Tónico para la salud

Panax ginseng n/a

Morfina Sedante P. somniferum 340,000

Podofilotoxina Antitumoral Podophyllum petalum

n/a

Quinina Antipalúdico Cinchon ledgeriana

500

Sanguinarina Antiplaca Sanquinaria canadensis

4,800


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P. somniferum

Shiconina Antibacterial L. erythrorhizon 4500

Taxol Anticancerígeno Taxus brevifolia 600,000

Vincristina Antileucémica Cath. Roseus 2,000,000

Vinblastina Antileucémica Cath. Roseus 1,000,000

n/a no está disponible. Adaptado de Ravishankar y Ramachandra Rao (2000) 1.1 El porqué de la fitoquímica. Fitoquímica: Permite aislar e identificar los principios activos de numerosas plantas con importante actividad biológica.

Fitoquímicos: Son sustancias biológicamente activas que se encuentran en los alimentos de origen vegetal (frutas, vegetales, legumbres, granos enteros, nueces semillas, hongos, hierbas y especias), no son nutrientes esenciales para la vida, pero tiene efectos positivos en la salud.

Importancia de la fitoquímica

Por el potencial que representan los metabolitos de origen vegetal, las investigaciones no solo se han dirigido a la elucidación de estructuras químicas y evaluación de su actividad biológica mediante bioensayos, sino hacia la obtención por cultivo in vitro.


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Productos Naturales aplicados a la cosmetología

Porcentajes de productos naturales y derivados con aplicación medica

De los 520 nuevos fármacos aprobados para su uso entre 1983 y 1994, 39%.

El 60-80% de los antibióticos y los productos anticancerígenos.

Productos naturales como fármacos

De los 870 fármacos aprobados entre 1981 y 2002, 44% son productos naturales o derivados.


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Posibles fuentes naturales de nuevos fármacos

• 6000 especies de bacterias • 1.5 millones de hongos (estimado) • 10 millones de macrofauna marina • 40,000 especies de algas • 30 millones de insectos


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REINO VEGETAL

Existen entre 200,000 y 500,000 plantas superiores y 200,000 plantas inferiores

en el mundo .

Cerca del 90% de toda esta flora no ha sido objeto de estudios biológicos

fitoquímicos ni farmacológicos.

En la actualidad se conocen alrededor de 350,000


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Plantas como fuentes de nuevos fármacos

• Únicamente entre el 5-15% de todas las plantas (200-750,000) han sido

estudiadas en cuanto a su producción de metabolitos bioactivos.

• Existen aproximadamente 35,000 especies de plantas medicinales

consideradas como posibles fuentes de nuevos fármacos.

• Se estiman 1 millón de diferentes metabolitos esperando ser aislados.

• Nueve de los 20 fármacos no-proteicos mas vendidos en 1999 son

productos naturales o derivados de ellos, con un volumen de ventas de

16,000 millones USD.

• El mercado internacional de plantas usadas en medicina tradicional es de

1,500 millones USD.

• Taxol ha sido el último producto natural vegetal patentado como fármaco y

en producción comercial (90’s). Fue descubierto en los 60’s e identificado

en 1971.


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El total de la flora fanerógama de México se calcula en forma aproximada en

• 22,000 especies

• 220 familias

• 2,410 géneros

BIODIVERSIDAD EN MÉXICO

• México cuenta con aproximadamente 3000 especies consideradas como

plantas medicinales.

• Diversos factores económicos y sociales están llevando a la destrucción de

estos recursos.

• El estudio de estos recursos puede contribuir a la protección de los

ecosistemas.

Algunos beneficios de los fitoquímicos para la salud

Protección contra el cáncer:

Detoxificación de drogas, toxinas, carcinógenos y mutágenos, neutralizan radicales libres, inhiben enzimas que activan carcinógenos e inducen a enzimas detoxificadoras de los mismos.

Protección cardiovascular: evitan oxidación de LDL (protegiéndolas), reducen la síntesis y utilización de colesterol y afectan la presión sanguínea y coagulablidad.

Otros beneficios: retardo del envejecimiento y sus enfermedades asociadas.


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Además, confieren color, aroma y sabor a los alimentos.

Los productos naturales son compuestos formados esencialmente por carbono, obtenidos de fuentes naturales (flora, fauna, tierra, etc.) y que generalmente poseen muy diversas e interesantes propiedades.

Algunas de las aplicaciones más relevantes de los Productos Naturales Orgánicos son su utilización como:

Figura 3.- Combustibles, plásticos, grasas, jabones, azúcares obtenidos a partir de productos vegetales. Fármacos: Producto que se administra con fines curativos. Por ejemplo: sedantes, antiinflamatorios, diuréticos, antivirales, hepatoprotectores, etc...

Reguladores:

Dopaína que se usa como fármaco para la enfermedad de Parkison, sólo el L-Dopa es activo.

Antibióticos:

Producto químico capaz de inhibir el crecimiento e incluso destruir microorganismos dañinos.


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Analgésicos:

Fármaco que alivia el dolor sin producir pérdida de conciencia.

Los analgésicos forman un gran grupo:

2 Derivados del opio (obtenido"Papaver sommiferum" con un 25% de alcaloides) 3 Morfina (potente analgésico, muy tóxico y produce dependencia) 4 Codeína (Hipnótico y antitusígeno, no produce hábito) 5 Heroína (derivado sintético obtenido por acetilación de la morfina, buen

analgésico con menos depresión que la morfina pero con mayor adicción)


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No opiáceos

• Aspirina, que deriva de la Slicilina (glicósido de la corteza del sauce usado antiguamente como analgésico).

• Especie de la cual se obtiene Salix alba • Paracetamol • Ibuprofeno

Analgésicos de aplicación general y tópica

• Hidrocortisona y derivados

• Anestésicos generales y locales en bajas dosis.

hidrocortisona prednisolona prednisona

http://es.wikipedia.org/wiki/Imagen:Cortisol.png

http://es.wikipedia.org/wiki/Imagen:Prednisolone-2D-skeletal.png

http://es.wikipedia.org/wiki/Imagen:Prednisone-2D-skeletal.png


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Unidad 2

Función metabólica

Clasificación de los productos naturales basada en la estructura química

Se trata de una clasificación formal basada en el tipo de esqueleto molecular:

• Compuestos grasos o alifáticos de cadena abierta: ácidos grasos,

azúcares y gran cantidad de aminoácidos.

• Compuestos alicíclicos o cicloalifáticos: terpenoides, esteroides y

algunos alcaloides.

• Compuestos aromáticos o benzoicos: fenoles, quinonas, etc.

• Compuestos heterocíclicos: alcaloides, flavonoides, bases de ácidos

nucléicos

Muchos productos naturales estrechamente relacionados pertenecerán a

más de una clase.

Clasificación de los productos naturales basada en la actividad fisiológica

Entre las variaciones estructurales encontradas en esteroides, los que exhiben

actividad cardiotónica se caracterizan en primer lugar por una unión cis entre los


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ciclos, en segundo lugar por la presencia de un resto de azúcar en C-3 y, en tercer

lugar, por la existencia de una lactona.

Clasificación de los productos naturales basada en la taxonomía

Esta clasificación se basa en estudios morfológicos de plantas, o sea en la

taxonomía vegetal.

Muchos constituyentes de plantas tales como alcaloides e isoprenoides han sido

aislados a partir de especies, géneros, o familias específicas de plantas.

Por ejemplo, el “opium” de Papaver somniferum contiene veintitantos alcaloides

biosintetizados a partir del precursor 1-bencilisoquinolina por acoplamiento

oxidativo.


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“QUIMIOTAXONOMÍA” O “QUIMIOSISTEMÁTICA”

También llamada quimiosistemática, es la rama de la ciencia que usa los

constituyentes fitoquímicos como marcadores para conocer la evolución y la

clasificación de los seres vivos.

Ventajas del conocimiento quimiotaxonómico

• Elegir plantas interesantes para su estudio • Seleccionar métodos de trabajo • Elaborar hipótesis sobre posibles compuestos • Fuentes de materias primas • Caminos de síntesis

Posición de la quimiotaxonomía

Los estudios químicos de los vegetales se realizan cada vez con mayor precisión y

rapidez en especial cuando se enfocan hacia un tipo particular de sustancias.

Problemas enfrentados por la quimiotaxonomía

1.- Los caracteres químicos varían entre los miembros de un mismo grupo (aparecen en 20-60%) 2.- Presencia o ausencia de ciertos caracteres químicos 3.- Variación órgano – órgano 4.- Variación intraespecífica de sus componentes 5.- Edad del material vegetal

Metabolitos secundarios de interés quimiotaxonómico

• Aminoácidos no protéicos (más de 100) ej.. Canavalina (similar a la L-arginina)

• Betalaínas: pigmentos nitrogenados ej.. Betacianinas • Alcaloides: sustancias básicas nitrogenadas fisiológicamente activas ej.

narcotina • Terpenoides: hidrocarburos compuestos oxigenados derivados del ácido

mevalónico: ej. aceites esenciales (fam. pinaceae), esteroides (saponinas) pueden estudiarse con precisión en cantidades de mg, extensa distribución en vegetales superiores.


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Clasificación biosintética


Los metabolitos secundarios de las plantas se dividen en 3 grandes grupos:

1) Terpenoides

Todos los terpenoides, del metabolismo primario así como los más de 25,000 metabolitos secundarios, son derivados del compuesto IPP (Isopentenil difosfato o "5-carbono isopentenil difosfato") que se forman en la vía del ácido mevalónico.

Ej: aceites esenciales.

Terpenoides


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2) Compuestos fenólicos como los fenilpropanoides y sus derivados.

Los más de 8,000 compuestos fenólicos que se conocen están formados por la vía del ácido shikímico o por la vía del malonato/acetato.

3) Compuestos nitrogenados o alcaloides.

Los alrededor de 12,000 alcaloides que se conocen, que contienen uno o más átomos de nitrógeno, son biosintetizados principalmente a partir de aminoácidos.

Ejemplos: cocaína, la morfina, la atropina, la colchicina, la quinina, y la estricnina.


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Según su vía biosintética y estructura química se pueden dividir en:

• Betalaínas

Pigmentos rojos y amarillos que están presentes solamente en los Caryophyllales excepto Caryophyllaceae y Molluginaceae.

Cumplen funciones de atracción de polinizadores y dispersores, y probablemente tienen funciones adicionales, como absorción de luz ultravioleta y protección contra el herbivorismo.

• Glucosinolatos

De ellos se derivan los aceites de mostaza, al ser hidrolizados por las enzimas myrosinasas.

Químicamente son glucósidos que contienen J-D-Thioglucosa.

http://es.wikipedia.org/wiki/Gluc%C3%B3sido

http://es.wikipedia.org/wiki/Imagen:Structure_of_Betanin_-_a_betalain.svg


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• Glucósidos cianogenéticos

Cumplen funciones de defensa, ya que al ser hidrolizados por algunas enzimas liberan ácido cianhídrico, proceso llamado cianogénesis.

Ejemplos:

Glucósidos cianogenéticos ciclopenteroides, glucósidos cianogenéticos derivados de la leucina y tirosina.

• Poliacetilenos

Grupo grande de metabolitos no nitrogenados, formados por la unión de unidades de acetato por la vía de los ácidos grasos.

Se encuentran en algunos grupos emparentados de familias de astéridas.

Antocianinas y otros flavonoides.

• Son compuestos fenólicos, hidrosolubles, presentes en las vacuolas celulares de las plantas, que se sintetizan a partir de fenilalanina y malonil-CoA.

• Todos los flavonoides comparten la vía biosintética central, pero los productos finales son muy variados entre especies de plantas.

• Se encuentran en todas las embriofitas. • Tienen funciones de protección contra la luz ultravioleta, defensa ante el

herbivorismo, pigmentación, entre otros.

Antocianinas


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Flavonoides más conocidos, pigmentos de las flores y hojas de muchas plantas (rojos y azules), muy solubles en agua. Son heterosidos y derivan de las agliconas llamadas antocianidinas, derivadas de 2 fenilbenzopirilo.

Los azucares que forman parte de su estructura son: glucosa, ramnosa, galactosa, arabinosa, xilosa. Puede haber antocianidinas aciladas con algun OH de los azucares esterificados por ácido acético o ácidos derivados del cinámico. Puede haber mono, di, tri heterosidos, etc.

Flavonoide

Proviene del latín flavus, "amarillo“, es el término genérico con que se identifica a

una serie de metabolitos secundarios de las plantas.

Son sintetizados a partir de una molécula de fenilalanina y 3 de malonil-CoA, a

través de lo que se conoce como "vía biosintética de los flavonoides", cuyo

producto, la estructura base, se cicla gracias a una enzima isomerasa.

La estructura base, un esqueleto C6-C3-C6, puede sufrir posteriormente muchas

modificaciones y adiciones de grupos funcionales, por lo que los flavonoides son

una familia muy diversa de compuestos, aunque todos los productos finales se

caracterizan por ser polifenólicos y solubles en agua

Flavonoides

http://es.wikipedia.org/wiki/Fenilalanina

http://es.wikipedia.org/wiki/Malonil-CoA

http://es.wikipedia.org/wiki/Isomerasa

http://es.wikipedia.org/wiki/Polifenol


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La estructura base de los flavonoides tiene el esqueleto de una chalcona, y la acción de la enzima isomerasa la convierte en una flavanona. Flavonoides


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UNIDAD 3. TECNICAS DE MUESTREO DE PLANTAS

Existen varias técnicas de muestreo de vegetación que utilizan la medida de la distancia entre plantas o la distancia entre plantas y un punto elegido al azar para conocer la distribución espacial de las plantas y su abundancia en un área.

La ventaja principal de estimar números de individuos por su distancia media, en vez de contarlos en cuadrados o bandas, es que no se necesita delimitar zonas, lo cual, sobre todo en los estratos arbóreos puede resultar muy costoso por el tiempo requerido.

Una de las técnicas más utilizadas con base en las medidas de la distancia es el método de los Cuadrantes Centrados en un Punto. Esta es útil para muestrear comunidades en las que los individuos se encuentran relativamente espaciados (generalmente comunidades en las que dominan árboles o arbustos).

PROCEDIMIENTO

En el procedimiento se localizan puntos al azar dentro del área de muestreo. Sin embargo, en muchos casos es conveniente escoger puntos a lo largo de una serie de líneas transecto que crucen el área que se describe, utilizando para esto la cinta métrica para establecer puntos equidistantes. Cada línea transecto será la directriz.

El punto localizado se señala con una estaca.

La zona que rodea al punto de muestreo se divide en 4 partes iguales o cuadrantes. Estos no tienen límites.

Se asigna a cada punto de muestreo y cuadrantes números y letras respectivamente, de manera que pueda formar series identificables en los cálculos.

En cada cuadrante se busca el árbol más cercano al punto central, se identifica la especie y se mide la Distancia entre este y el punto. Se mide también el Diámetro del tronco en cm a la altura del pecho (DAP o también conocido como diámetro normal) con la cinta diamétrica; si son varios tallos se suman sus medidas.

Esto significa que se está midiendo el Área Basal (A.B.), dato del individuo para conocer su Dominancia espacial en la comunidad.

Una vez obtenidos los valores se pueden calcular los siguientes parámetros:


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Distancia total = suma de las distancias de todos los individuos. Distancia media= promedio de las distancias de todos los individuos. Área media = (distancia total / número de individuos muestreados)2 Densidad absoluta total (# de árboles por unidad de área) = Unidad de Área deseada a estimar / Distancia media 2 Dominancia absoluta = A.B. media de la especie x Número de árboles de la especie donde A.B. = Área basal = Diámetro del tronco (D.A.P.) Frecuencia absoluta = (Número de puntos con la especie / Total de puntos muestreados) x 100 Densidad relativa = (Número de individuos de la especie / Número de individuos de todas las especies) x 100 Dominancia relativa = (Dominancia absoluta de la especie / Dominancia absoluta de todas las especies) x 100 Frecuencia relativa = (Frecuencia absoluta de la especie / Frecuencia absoluta de todas las especies) x 100 Valor de importancia (V.I.) = Densidad relativa + Dominancia relativa + frecuencia relativa. IDENTIFICACIÓN DE PLANTAS

La identificación de un vegetal es indispensable en todo trabajo Químico al respecto.

Para llevar a cabo la identificación se siguen los siguientes pasos:

• Se examina ordenadamente las características morfológicas más sobresalientes a medida que se va descendiendo en la escala de clasificación.

• Se observan los detalles más minuciosos pasando a caracteres microscópicos y fisiológicos, hasta llegar a la especie en que todos los miembros son prácticamente iguales.

• Si se estudia cuidadosamente se verán variantes que deben tomarse en cuenta, los subdividen aun más hasta llegar a individuo.


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JERARQUÍAS TAXONÓMICAS

En seguida se menciona el botánico que clasificó la planta, Linneo, Bonpland.

La unidad básica de toda clasificación es la especie, sin embargo, por ser un sistema artificial, se le ha dividido en subespecie-variedad

TERMINOLOGÍA EN LA DESCRIPCIÓN DE UNA PLANTA

Tallos: De aspecto muy variado en tamaño (herbáceo, arbusto, árbol)

Estructura: (estolones, rizomas, tubérculos, cortificados y bulbos)

Hojas: en la mayoría de los tallos las hojas salen de los nodos, según la forma y arreglo característico de cada especie (simples y compuestas), formadas por varios foliolos(Pirul).

Por su arreglo en el nodo pueden se alternas, una por nodo; si en pares por nodo opuestas; si hay 3 o más hojas en el nodo, verticiliadas.

Las partes principales de una hoja son:

Base foliar en contacto con tallo y rama, el peciolo (rabillo de la hoja y la lámina o limbo). Detrás del peciolo debe haber laminillas (estipulas).


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INFLORESCENCIAS

Pueden ser en forma de:

• Espiga • Racimno • Panícula • Cabeza • Umbela • Corimbo • Racimo

HOJAS

Suele ser característica de las especies, aunque con grandes variaciones. Las formas típicas de hoja de las plantas vasculares son:

Hoja acicular. Es la hoja linear, puntiaguda y por lo común, persistente, como las del pino (en la imagen, letra b).

Hoja aserrada. Aquélla cuyo borde tiene dientes inclinados hacia su punta, como las de la violeta (en la imagen, letra n).


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ESTRUCTURA ANATÓMICA DEL LIMBO DE UNA HOJA

PARTES DE UNA FLOR

http://es.wikipedia.org/wiki/Imagen:Leaf_anatomy_es.svg


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FRUTO

Ovario desarrollado y maduro. Los frutos típicos constan de un epicarpo, mesocarpo y endocarpo.

FAMILIAS PRINCIPALES POR SUS COMPUESTOS ACTIVOS

Las familias vegetales más estudiadas, pertenecen a las plantas vasculares, Fanerógamas, embriofitas, Siphonogamas, según Engler, traqueofitas, según Tippo, éstas se dividen en 2 clases:

a) Gimnospermas: grupos de árboles o plantas leñosas semidesnudas. b) Angiospermas: plantas leñosas y herbáceas; trepadoras semiencapsuladas.

Los de mayor importancia son las angiospermas, que se dividen en 2 grupos las monocotiledóneas y las dicotiledóneas.


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OBSERVACIÓN AL COLECTAR EJEMPLARES

a) Tomar fotografías b) Anotaciones sobre localidad, kilometraje, señalando latitud, longitud y

altitud. c) Indicar si es árbol, arbusto o hierba d) El aspecto de las hojas e) La distribución de las flores f) Características ecológicas de las plantas g) Características cuantitativas

Ejemplo

Notas de campo

Fecha:________________ Colecta No.________ Catálogo No.________

Localidad: Altitud: Tipo climático: Precipitación: Características topográficas y del suelo: Tipo de vegetación: Plantas dominantes: Plantas colectadas: Colectores: Otras notas:


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UNIDAD 4. PIGMENTOS VEGETALES El color es una propiedad de la materia relacionada con el espectro de la luz y que puede ser medida físicamente en términos de su energía radiante o intensidad y por su longitud de onda.

Color “la parte de energía radiante que el humano percibe mediante las sensaciones visuales que se generan por la estimulación de la retina del ojo” (Badui, 1993). Pigmentos “sustancias químicas que imparten color a otros materiales por el efecto óptico de la refracción de la luz del sol”. “sustancia en polvo que cuando se mezcla con un líquido vehículo imparte color a una superficie (Wani y col., 2004)”. Pigmentos en alimentos Respecto a México la demanda de alimentos es favorecida en aquellos con color: amarillo 55%, rojo 25% y colorres restantes (blanco, verde, azul, negro, etc) Tafoya y col, 1999 Clasificación

Pigmentos

Sintéticos

Orgánicos

Naturales

Inorgánicos

Minerales

Orgánicos

Animales Vegetales Microbianos


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Pigmentos en alimentos -Pigmentos vegetales: CLOROFILA CAROTENOIDES: carotenos, xantofilas ANTOCIANINAS BETALEINAS *Clorofila Pigmento verde, distribuido en todas las plantas este pigmento es responsable del proceso de fotosíntesis. En la naturaleza los más comúnmente encontrados son las clorofila a y b.


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Espectro de la clorofila

Estructura porfiridinica con un anillo pirrol con un átomo de magnesio, que puede ser removido por hidrólisis ácida para dar faeofilina. Contiene una cadena de 20 carbonos de fitol, un alcohol responsable de la hidrofobicidad de la molécula.

*Carotenoides

O

O

O

OCH3

CH3CH3

CH3

N

CH2

N

N

N

CH3

OCH3

CH3 CH3CH3

CH3

CH3

Mg


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Biogénesis de carotenoides: Son tetraterpenos originados por las vías de mevalonato o de la desoxyxilulosa fosfato y la biogénesis de los diferentes tipos de ello se hace a través de un complejo esquema general. La primera etapa en la vía que conduce a los carotenoides es la formación de fitoeno por la enzima fitoeno sintetasa y a partir de aquí, a través de otros intermedios, que son isomerizados hasta llegar al todo-trans licopeno. Desde este carotenoide todo abierto, se producen ciclaciones y funcionalizaciones que conducen a otros carotenoides como alfa, y delta-caroteno, luteína, crocetina, etc. La formación de retinal, vitamina A, responsable del proceso de visión, tiene lugar a partir los carotenoides por intervención de una beta-caroteno monooxigenasa que divide a la molécula de 40 carbonos mediante una oxidación central. Carotenos

Formación de fitoeno

http://www.ugr.es/~quiored/pnatu/fig/carotenoides.gif

http://www.ugr.es/~quiored/pnatu/fig/carotenoides1.gif

http://www.ugr.es/~quiored/pnatu/fig/retinal.gif


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Formación de Retinal

Isoprenoide= Terpenoide


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CH3

CH3CH3

CH3

CH3CH3

CH3CH3

CH3

CH3

H

H

Carotenoides El más abundante es el β-caroteno, va en tonalidades de amartillo, naranja y rojo, además de ser el precursor de la vitamina A, Tiene actividad antioxidante, ayuda en la prevención del cáncer y otras enfermedades. Es usado en alimentos funcionales y bebidas nutracéuticas.

Estructura del β-caroteno


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Licopeno Antioxidante

Xantofilas

-Luteina

Metabolitos de carotenoides

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3CH3

CH3CH3

CH3

CH3

http://www.google.com.mx/imgres?q=licopeno&start=89&hl=es&biw=1280&bih=577&gbv=2&addh=36&tbm=isch&tbnid=KEggHoxCu0U-UM:&imgrefurl=http://opoderdasfrutas.wordpress.com/tag/arterias/&docid=ukFEju8dtQul2M&imgurl=http://opoderdasfrutas.files.wordpress.com/2009/12/melancia.jpg&w=325&h=342&ei=cF1iT83JMoHlsQK8m5ikDA&zoom=1


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Ioninas

*Antocianinas Compuestos hidrosolubles, glucósidos, antiocianidina (aglucona), un azúcar Carbohidratos: glucosa, ramnosa, galactosa, xilosa, arabinosa y ocasionalmente la gentiobiosa, rutinosa y la soforosa.

O+

OH

OH

O-azúcar

R3

-

OH

R5

-


40

Contenido de antocianinas

Alimento Antocianinas (mg/ 100 g)

Grosella negra 190-270

chokeberry 200-1000

Berenjena 750

Naranja ~200

Mora ~115

vaccinium 80-420

Arándano 10-60

Cereza 350-400

redcurrant 80-420

Uvas rojas 30-750

Vino tinto 24-35

Estructura

Anthocyanidin R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7

Aurantinidin -H -OH -H -OH -OH -OH -OH

Cyanidin -OH -OH -H -OH -OH -H -OH

Delphinidin -OH -OH -OH -OH -OH -H -OH

Europinidin -OCH3 -OH -OH -OH -OCH3 -H -OH

Luteolinidin -OH -OH -H -H -OH -H -OH

Pelargonidin -H -OH -H -OH -OH -H -OH

Malvidin -OCH3 -OH -OCH3 -OH -OH -H -OH

Peonidin -OCH3 -OH -H -OH -OH -H -OH

Petunidin -OH -OH -OCH3 -OH -OH -H -OH

Rosinidin -OCH3 -OH -H -OH -OH -H -OCH3


41

-Biosíntesis Fenilalanina Ácido cinámico

Alcohol coniferílico


42

*Betalainas Estos pigmentos son divididos en dos grupos: betacianinas y betaxantinas; encontradas enel betabel. Estos pigmentos son estables a pH de 4–6; poco sensibles al oxígeno y relativamente lábiles al calor, sensibles a la luz, y usados en alimentos ricos en fibra y proteínas. Betacianina: pigmento rojo obtenido a partir del betabel (Beta vulgaris), es el mayor de los pigmentos encontrado en este alimento.

HOOC

O-glucosa

OH

N+

N COOHHOOC

H Betaxantina: Es un pigmento amarillo, obtenido a partir del betabel amarillo (Beta vulgaris var. lutea). El mayor componente es la vulgaxantina I y II.

O

H

N

COO-

-OOC

H

-OOC

N+

R


43

*Flavonoides (antocianinas) Pigmentos vegetales con esqueleto carbonado C6-C-8-C6 Se encuentran ampliamente distribuidos en las plantas, tanto libres como glicósidos, contribuyen a dar color a las flores, frutos y hojas. Flavonas localizadas en alas de mariposa por ingestión de material vegetal. Ejemplos: Flavona, aurona, chalcona, flavona, flavononol, flavonol, flavandiol-3,4 (leucoantocianidina), antocianidina, catequina, isoflavona y neoflavona.

Otras fuentes de pigmentos Pigmentos animales Pigmento producido por la hembra de un insecto (cochinilla) Dactylopius coccus, que es un parasito de cactaceas, este produce un pigmento rojo intenso antraquinona, el principal pigmento usado es el ácido carminico. Es empleado para colorear confitería, dulces, salsas, etc.

O

OH

OH

OH

CH2OH

OH CH3

COOH

OH

O

OH

OH

O

Pigmentos Microbianos Monascus spp. Producido en fermentación de arroz en oriente y usado como aditivo en alimentos


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Levaduras Phaffia rhodozyma Producción de un pigmento rojo la astaxantina, “AstaXin”, comercializada por Igene Biotechnology Inc., Columbia, Maryland; Astaxanthin of Mera Pharmaceuticals Inc.

Extracción de flavonoides -Extracción con metanol y cromatografía -Extracción con etanol y separación con bórax -Extracción y separación con sales de plomo -Extracción con etanol Espectros de absorción de flavonoides Los flavonoides poseen absorciones características al UV, sujetas a desplazamientos pronosticables cuando se les añaden soluciones de ácido bórico tricloruro de aluminio, acetato de sodio, etc. Bandas de absorción ultra violeta Flavonoides 200-270nm Flavononas 250-300nm Flavonas y flavonoles 330-375nm Leucoantocianinasy catequinas 280nm Isoflavonas 250-290 nm Absorción de Flavonoides al infrarrojo Hidroxilos fenólicos absorben a 3,300-4,140 cm-1. Grupos carbonilo 1,660-1,650 en flavonas, flavonoles e isoflavonas 1,640 en flavononas Antocianinas dan señales intensas a 3,200-3,100 y 1,720-1,700, y ancha a 1,020-1,080 cm-1. Espectros de resonancia Son muy distintos y la comparación de un flavonoide con los reportados simplifica su identificación. Espectros de masa Ofrecen una fragmentación muy característica que ayuda a su identificación.


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Degradación de flavonoides Hidrólisis con metanol-H2SO4 (6:1) Degradación de flavonoides y limonoides en zumos cítricos por naringinasa y limonoato deshidrogenasa inmovilizadas. Incidencia en las características antioxidantes en los zumos Separación de flavonoides Cromatografía en papel whatman No.3, whatman No.1 revelados con ácido fórmico-HCl 2N (1:1) y CH3COOH-HCl-H2O (30:3:10) respectivamente. Separación de pigmentos vegetales: -Método de cromatografía sobre papel Los cloroplastos poseen una mezcla de pigmentos con diferentes colores: clorofila-a (verde intenso) clorofila-b (verde) carotenos (amarillo claro) xantofilas (amarillo anaranjado) en diferentes proporciones Aplicaciones en la industria Los isoflavonoides pueden actuar como fitoestrógenos, lo cual ha generado un gran interés en el uso de estos compuestos para tratar desórdenes hormonales en humanos.


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UNIDAD 5. QUINONAS Diacetonas insaturadas, que por reducción, se convierten en polifenoles , los que fácilmente las regeneran por oxidación. Contribuyen a la pigmentación de numerosos vegetales y de algunos animales. Ejemplos: vitamina K, ubiquinona (coenzima Q) y plastopquinonas. Localización En todos los seres vivos

• Angiospermas • Hongos • Vegetales unicelulares

Clasificación Por el sistema aromático que dan al reducirse, se les puede dividir en benzoquinonas (a), naftoquinonas (b), antraquinonas(c), fenantroquinonas (d). Si los grupos cetónicos están continuos se les llama orto Si están separados por un grupo vinilo para. (-C=C-)

o-benzoquinona(color rojo) p-benzoquinona(color amarillo)

Se han encontrado con frecuencia en hongos

a b c d Timoquinona Lawsona Alizarina Denticulatol

H3C

O

O

CH

CH3

CH3

O

OH

O

O

O

OH

OH

OH O

O

CH3


47

Rubia tinctorum utilizada para teñir fibras Lawsonia alba (hojas de hena) lawsona y alizarina Ruibarbo antraquinonas con principio purgante Hongos benzoquinona Penicililum spinulosum espinulosina

O

OH

H3C

O

OH

CH3

Amanita muscaria muscarufina

O

OH

H3C

O

OH

CH3

Pereza adnata perezona (ácido pipitzaóico) antiparasitario

O

O

H3C

CHCH2

CH3

CH2HC

H3C CH3

OH

Embelia ribes embelina antiparasitario

O

O

OH C11H23

OH


48

Cloroplastos plastoquinonas difieren en longitud de su cadena isoprenoide O

H3C

H3C

O

(CH2CH=CCH2)nH

CH3

n=6,7,8,9 Mitocondrias ubiquiononas

O

H3CO

H3CO

O

(CH2CH=CCH2)nH

CH3

CH3

n=6,7,8,9 Myrisinaceae hidroxibenzoquinonas Erizos de mar naftoquinonas (colorean de amarillo o rojo diversos tejidos) Usos *Tintoreas *Purgantes

b c Lawsona Alizarina

O

OH

O

O

O

OH

OH

Ubiquinona

El lapacol (l), coloreade amarillo algunas maderas (Tecoma sp) y otras bignonáceas. La alkannina (m), se extrae de las raíces de Alkanna tinctoria. La plumbagina (n), (común en Plumbago y Drosera sp.) y la juglona (o), en


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ocasiones, se encuentran como glicósidos de su forma reducida. La dunonina (p), extraída de las hojas, tallo y flores del Streptocarpus dunnii es un ejemplo de una orto naftoquinona.

O

O

OH

CH2CH

CH3

CH3

OH

OH

O

O

CH2

OH

CH

CCH3H3C

(l) lapacol (m) alkannina

CH3

O

OOH

(n) plumbagina

OH

O

O

(n) junglona

O

O

O

CH3

CH3

CH3

(p) duniona Antraquinonas Grupo más numeroso de quinonas Están hidroxiladas en C1 y C2 y con frecuencia están presentes en forma de glucósidos, los que se hidrolizan durante su aislamiento. Ejemplo: Alizarina, se encuentra como un ácido 2-primverísido (ác. ruberítrico) Biosíntesis Ha sido estudiada y se les considera como acetogeninas, en particular las antraquinonas y naftaquinonas. Las benzoquinonas pueden a veces provenir del ácido shikimico, unido en ocasiones al ácido mevalónico. Tecnicas de Obtención (Aislamiento) Las p-benzoquinonas no hidroxiladas y algunas naftaquinonas pueden arrastrarse con vapor o extraerse con éter, benceno, o disolventes no polares. Las hidroxiladas se extraen con soluciones acuosas de bicarbonato o carbonato de sodio. Las bases fuertes en presencia de aire favorecen su descomposición oxidativa.


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Las o-benzoquinonas no son arrastrables con vapor. Las antraquinonas pueden extraerse con solventes con polares, pero cuando están como glucósidos con agua, etanol o mezclas de ambos. Al separar antronas o antranoles debe evitarse el contacto de sus soluciones con aire, especialmente en soluciones alcalinas pues fácilmente se convierten en antraquinonas, diantronas y poliantronas. Los extractos con glucósidos se concentran a presión reducida. Los cristales obtenidos se purifican con cristalizaciones repetidas en acetona-agua. Los glicósidos se pueden hidrolizar al calentarlos 1-2 horas a 70ºC con ácido acético diluído o HCl al 5% en etanol. Concluida la hidrólisis, se añade una mezcla de etanol-benceno 1:1 y luego se diluye con HCl al 5%. Las agliconas se pasan a la fase de benceno. Se separan y purifican por cromatografía en disolventes débiles, óxido de magnesio, fosfato de calcio policaprolactama o por extracciones y cristalizaciones selectivas. Perezona (benzoquinona) Se extraen a reflujo con hexano, de la raíz seca y molida de Perezia cueranacana. Al concentrar se separa la perezona, se recoge y se recristaliza con acetato de etilo-hexano, (cristales anaranjados, pf 102-103). Extracción de una benzoquinona Se extraen con benceno de rizomas secos y triturados de Ardidia sieboldi. El benceno se destila. El residuo se disuelve en solución helada de NaOH al 5 %. La solución alcalina se extrae con éter y se destila el extracto etéreo. El residuo se separa por ccd por lo que se mezcla con hexano y se percola en una columna de fosfato de calcio (CaHPO4). Al eluir hexano-benceno se obtiene embelina, pf 138-140 °. El benceno eluye la 2-hidroxi-5-metoxi-3-pentadecenil,tridecil)-benzoquinona, pf 66-67. Extracción de una naftaquinona Se extraen con hexano en soxhlet, se pueden extraer de la raíz seca de Plumbago pulchella. La solución se concentra y luego se deja en un refrigerador. Los cristales amarillos se recogen y se recristalizan en metanol-agua. La plumbagina funde an75-76º.


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Extracción de una antraquinona Se extraen en un soxhlet, con éter de petróleo, benceno, metanol, se pueden obtener de la raíz de Galium verum. La solución en éter de petróleo, se sacude 12 veces con porciones de 200 ml de NaCO3 2 N, la solución alcalina se acidula con HCl 2 N, el precipitado anaranjado, se purifica por cromatografía en gel de sílice, dando alizarina, pf 290-291º y purpurina, pf 263-264º. La solución en éter de petróleo se extrae, en atmósfera de N2, con NaOH 1N (2x150ml). Al acidular se obtienen cristales anaranjados. La fase en éter de petróleo se evapora y el residuo disuelto en cloroformo se separa por cromatografía en capa preparativa y se obtiene 2-metoxiantraquinona, pf 196-197º, 1-etoxi-2-metil antraquinona, pf 154-160º. Reacciones coloridas p-benzoquinonas y algunas 1,4-naftaquinonas dan colores azules o violetas en acetato de etilo y amoniaco, y también con una gota de solución etanólica al 0.2% p-nitrofenilacetonitrilo y 1 gota de NaOH 0.1N. Las soluciones bencénicas de las 1,4-naftaquinonas son amarillas, colorean de rojo las soluciones alcalinas. Las soluciones bencénicas de las de las 1,2 naftaquinonas son rojas y pasan a las soluciones alcalinas con un color azul violáceo. Las naftoquinonas que carecen de OH en C2 dan colores rojo-azul con el o-aminotiofenol en metanol seguido por una gota de HCl concentrado. Si hay OH no reaccionan con este reactivo pero dan colores similares al tratarse con o-fenilendiamina. Las hidroxiantraquinonas dan colores diferentes al calentarse 5 min con la solución metanólica al 0.5 % de acetato de magnesio. Las quinonas dan colores rojos o purpuras con alcalis concentrados y con H2SO4 lo que puede usarse para identificarlas. La presencia de antraquinonas y naftaquinonas se puede averiguar con la reacción de Bonträger, en ella se hierve unos 10 min, un poco del material con KOH 2-5 %. Se enfría la solución, se acidula y se extrae con benceno. La capa de benceno se separa y se sacude un poco con la solución de KOH. Si la fase de benceno se decolora y la alcalina se pone roja hay quinonas.


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Cuando hay derivados de antrona, la fase alcalina puede quedar amarillenta con fluorescencia verde, para que se enrojezca se le añade un poco de peróxido del 2-3% Las soluciones al 5% de hidrosulfito de sodio (ditionito de sodio) decoloran la solución o suspensión, el color se regenera con unas gotas de H2O2 al 30 %. Cromatografía en papel En el estudio de las plastoquinonas se usa papel whatman No. 1, invertido con una solución al 5% de vaselina en éter de petróleo, fase móvil es dimetilformida-agua 97:3. Las quinonas mostraron fluorescencia violeta al verlas con luz ultravioleta. Las hidroxiantraquinonas usando como disolvente éter de petróleo (p. eb 45-70º) saturado con metanol al 97 %. Para hacerlas visibles se usó una solución metanólica al 5% de acetato de magnesio, calentándose el papel a 90º durante 5 min. Cuando los hidroxilos están meta en la coloración anaranjada, en para es púrpura y en orto, violeta. Para ccd de alquil p-benzoquinonas se han usado placas de sílica gel G impregnadas con solución acuosa al 3 % de ácido oxálico, corriendo con benceno-acetato de etilo (101:2) o benceno y amoniaco como agente cromogénico. También se ha usado hexano-acetato de etilo (85:15). Rociando las placas con solución de peuco azul de metileno (10 mg de azul de metileno en 10 ml de etanol + 0.1 ml de acido acético + 0.1 g de polvo zinc, sacudir. Las benzo y naftaquinonas dan manchas azules en 5 min todo se pone azul. Espectros de absorción La diversidad de las quinonas naturales se refleja en sus espectros de absorción en el ultravioleta. Absorción en ultravioleta Las benzoquinonas Absorción intensa 240-290nm (ε=12000-2000) Absorción débil entre 380-400nm. Las naftaquinonas, antraquinonas y homólogos muestran espectros con varias absorciones, las primeras dan señales a 240-290nm (ε=12000-18000), a 400-500 nm (ε=500-5000) Las antraquinonas absorben a 240-300nm (ε= 9000-3000), 300-350 nm (ε= 3000-6000) y 400-500nm (ε=2000-9000). Los hidroxilos tiene un efecto batocrómico inducido por el alcali o el HCl, puede usarse como criterio de identificación. La presencia de grupos hidroxilos en posiciones 1, 4, 5 y 8 del núcleo antraquinónico, puede detectarse en el espectro UV, ya que al añadir AlCl3 en


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MetOH a la solución alcohólica de la antraquinona, se observa un notable desplazamiento batocrómico del espectro, el cual se mantiene aún después de añadir un ácido mineral. El desplazamiento batocrómico es debido a la formación de un quelato estable tal como se ilustra en la siguiente figura.

Formación de quelatos con cloruro de aluminio, de grupos hidroxilo peri y orto-dihidroxilos de antraquinonas

Espectroscopía infrarrojo Absorciones intensas desde 1695 a 1650, 1640 a 1595 cm-1 originadas por el grupo dicarbonilo insaturado. Antraquinonas Absorción en 1695-1650 y 1640-1595 cm-1, debidas al grupo dicarbonilo a,ß-insaturado. Los grupos carbonilos vecinos a hidroxilos peri (en 1, 4, 5 u 8), estos absorben alrededor de 1630 cm-1 Los grupos carbonilos no vecinos a hidroxilos peri absorben alrededor de 1660 cm-

1. La siguiente figura muestra el espectro infrarrojo de la aloína.


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GRUPO FUNCIONAL NUMERO DE ONDA (cm-1)

GRUPO FUNCIONAL

NUMERO DE ONDA (cm-1)

OH (enlace de hidrógeno)

3100-3200 -C ≡ C- 2300-2100

OH (sin enlace de hidrógeno)

3600 -C ≡ N ~ 2250

Cetonas 1725-1700 -N=C=O ~ 2270

Aldehídos 1740-1720 -N=C=S ~ 2150

Aldehídos y cetonas α,β-insaturados

1715-1660 C=C=C ~ 1950


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Ciclopentanonas 1750-1740 NH 3500-3300

Ciclobutanonas 1780-1760 C=N- 1690-1480

Ácidos carboxílicos 1725-1700 NO2 1650-1500 1400-1250

Esteres 1750-1735 S=O 1070-1010

Esteres α,β-insaturados 1750-1715 sulfonas 1350-1300 1150-1100

δ-Lactonas 1750-1735 Sulfonamidas y sulfonatos

1370-1300 1180-1140

γ-lactonas 1780-1760 C-F 1400-1000

Amidas 1690-1630 C-Cl 780-580

-COCl 1815-1785 C-Br 800-560

Anhidridos 1850-1740(2) C-I 600-500

RMN Las quinonas exhiben señales características cuando están parcialmente sustituidas, los protones del sistema insaturado Señales de 6.40-6.50 Los protones del CH3 unidos al sistema carbonilo insaturado. Señales de 2-2.1 d, si aparecen como dobletes es que hay protón alílico. Los protones enólicos (HO-C=C) dan señales a 7-7.10 d. Las naftoquinonas pueden exhibir señales en la región aromática. Las antraquinonas y fenantraquinonas solo pueden mostrar señales de protones aromáticos y sus constituyentes. En RMN protónica de las antraquinonas libres, se observan las señales características de protones aromáticos (6-8 ppm), alifáticos (MeO-Ar 3.8-4.1 ppm; Me-Ar 2.2-2.5 ppm, etc.) y de grupos Ar-CH2-OH, Ar-COOH y Ar-CHO.


56

Espectro de masas Existe una señal intensa correspondiente al ión molecular, además hay señales intensas en el M-28 y M-56, correspondiente a la pérdida de una o dos moléculas de monóxido de carbono. Las benzoquinonas y naftaquinonas tienden a perder una molécula de acetileno o su derivado más sustituido. Los ejemplos típicos de alquil benzoquinoinas muestran fragmentación I. En tanto que las hidroxibenzoquinonas hay fragmentación en los enlaces 1,2 y 4.5 enseguida de una transposición de hidrógeno, en la que interviene el hidroxilo fragmentación II.


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O

O

R

R2

R1

O

O

R

OH

OH

O

H

R R

O+

R2

+

+

+

O

R

Fragmentación I

Fragmentación II

-CO

-CO

-CO

M-2CO-R-C=C-R-

+O=C-CH=C=O

Los patrones de fragmentación de las 1,4-naftaquinonas incluyen un ión a m/e 76. Cuando hay cadenas muy largas insaturadas como la vitamina K puede perderse solo parte de la cadena. En las antraquinonas hay pérdida de dos grupos carbonilo (M-28-28) si hay hidroxilos en los anillos aromáticos, pueden observarse señales a M-17 y otras adicionales de M-28.


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Degradación química Las antraquinonas pueden someterse a degradación mediante tratamientos oxidantes ó reductores con el fin de complementar o confirmar su caracterización química. En el caso de la oxidación, al tratar una antraquinona con CrO3, se rompe la estructura quinoide originando un fragmento tipo ácido ftálico

El tipo de derivado de ácido ftálico se puede identificar por su punto de fusión, el cual es característico dependiendo de los sustituyentes del anillo aromático, por ejemplo el ácido 4-hidroxiftálico tiene un punto de fusión de 203-204°C, el ácido 3,4-dimetoxiftálico tiene PF 172-173°C. Las antraquinonas son una clase de metabolitos secundarios vegetales con una funcionalidad p-quinoide en un núcleo antracénico, cuyos carbonos se enumeran tal como se muestra en la siguiente figura.

Nomenclatura A estos productos naturales se les denomina comúnmente con nombres vulgares con la terminación "INA" en el caso de las agliconas, u "OSIDO" en el caso de los glicósidos. La IUPAC establece para el nombramiento de estas sustancias que se debe asignar la palabra terminal "ANTRAQUINONA", precedida de los correspondientes sustituyentes, y siguiendo la enumeración dada en la Ilustración 1. De acuerdo con esto, el nombre IUPAC para la Aloé-emodina será: 1,8-Dihidroxi-3-hidroximetilénantraquinona Para la endocrocina, el nombre IUPAC es: 4,5,7-trihidroxi-3-carboxi-2-metilantraquinona


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UNIDAD 6. TERPENOS Y ACEITES ESENCIALES

Los terpenos son una amplia y variada clase de hidrocarburos, producida principalmente por una amplia variedad de plantas, particularmente coníferas, aunque también algunos insectos como las mariposas, secretan terpenos de su osmeterio. Los terpenoides son derivados de los terpenos, por oxidación o rearreglos de sus carbonos. Terpenos y terpenoides son los constituyentes de los aceites esenciales empleados como aditivos alimentarios, en perfumería y en aromoterapia. BIOSÍNTESIS DE LOS TERPENOS

• Derivan del isopreno a isopentenil pirofosfato o dimetilalil pirofosfato formados de acetil CoA vía ácido mevalónico por la ruta HMG-CoA (3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA)

• Una ruta alterna en bacterias y plantas es por la ruta MEP(2-Metil-D-eritriol-4-fosfato)

http://en.wikipedia.org/wiki/Hydrocarbons

http://en.wikipedia.org/wiki/Conifer



http://en.wikipedia.org/wiki/Osmeterium


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Clasificación de los terpenos De acuerdo a su tamaño se clasifican en:

• hemiterpenos, • monoterpenos, • sesquiterpenos, • diterpenos, • sesterterpenos, • triterpenos y • tetraterpenos.

Hemiterpenos Consisten de un solo isopreno. El isopreno se considera el único hemiterpeno, pero los derivados que contienen oxígeno, tales como el prenol y el ácido isovalérico son hemiterpenoides


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Isopreno Monoterpenos Consisten de dos unidades de isopreno y tienen la fórmula C10H16. Ejemplos de monoterpenos: geraniol y limoneno.

Sesquiterpenos Consisten de tres isoprenos y su fórmula molecular es C15H24. Ejemplo: farnesol. El prefijo sesqui significa un monoterpenoide y medio (15 unidades de carbono) Están presentes en los aceites esenciales. Muchos actúan como fitoalexinas Como antibióticos producidos por las plantas en respuesta a la aparición de microbios Como inhibidores de la alimentación de herbívoros oportunistas.

380

800

http://herbolaria.wikia.com/index.php?title=Fitoalexina&action=edit&redlink=1


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La hormona de las plantas llamada ácido abscísico es estructuralmente un sesquiterpeno, su precursor de 15 carbonos, la xantosina, no es sintetizada directamente de 3 unidades isopreno sino producida por un a hendidura asimétrica de un carotenoide de 40 unidades. Diterpenos C20H32. Derivan del geranil pirofosfato. Ejemplos: cafestol, kahweol, cembreno and taxadieno (precursor de taxol). Los diterpenos son la base de compuestos biológicamente importantes, tales como retinol, retinal y fitol. Ejemplos:

• Fitol, que es el lado hidrofóbico de la clorofila • Hormonas giberelinas • Ácidos de las resinas de las coníferas y las especies de legumbres • Fitoalexinas, y una serie de metabolitos farmacológicamente importantes,

incluyendo el taxol • Forskolina, un compuesto usado para tratar el glaucoma. • Algunas giberelinas tienen 19 átomos de carbono por lo que no son

consideradas diterpenoides porque perdieron un átomo de carbono durante una reacción de “hendidura".

Sesterterpenos Terpenos que tienen 25 carbonos y 5 unidades isopreno son raros en relación a otros tamaños. Triterpenos C30H48. El triterpeno esqualeno, el mayor constituyente del aceite de hígado tiburón, se deriva del acoplamiento reductor de dos moléculas de farnesil pirofosfato. El esqualeno es procesado biosintéticamente para producir lanosterol o cicloartenol, los precursores estructurales de todos los esteroides. Son por lo general generados por la unión cabeza-cabeza de dos cadenas de 15 carbonos, cada una de ellas formada por unidades de isopreno unidas cabeza-cola. Esta gran clase de moléculas incluye a los brasinoesteroides, componentes de la membrana que son fitoesteroles, algunas fitoalexinas, varias toxinas y componentes de las ceras de la superficie de las plantas, como el ácido oleanólico de las uvas.

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http://herbolaria.wikia.com/index.php?title=Xantosina&action=edit&redlink=1

http://herbolaria.wikia.com/index.php?title=Fitol&action=edit&redlink=1

http://herbolaria.wikia.com/wiki/Resina

http://herbolaria.wikia.com/index.php?title=Taxol&action=edit&redlink=1


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Tetraterpenos Contienen ocho unidades isopreno C40H56. Los tetraterpenos biológicamente importantes incluyen el licopeno acíclico, the gamma-caroteno monocíclico, y los alfa- y beta-carotenos bicíclicos. Politerpenos Consisten en largas cadenas de muchas unidades isopreno. El hule natural esta constituido de poli-isopreno en el cual el doble enlace es cis. Algunas plantas producen un tipo de poli-isopreno con doble enlace trans, conocido como gutapercha. Obtención de aceites esenciales

• Arrastre por vapor (cascaras de cítricos)

• Extracción con grasas (Enflorado) • Disolventes orgánicos

Técnicas de Obtención de sesquiterpenlactonas Método de extracción con cloroformo, etanol, benceno , metanol, cloruro de metileno, éter de petróleo. Método de extracciones sucesivas con éter de petróleo-etanol. Aplicaciones

• Son de interés farmacéutico • Actividad farmacológica, pueden ser de aplicación directa a la terapéutica • Son utilizados indirectamente como precursores para la obtención de

fármacos por semisíntesis química (como los saponósidos esteroídicos de diversas especies del género Dioscorea utilizados para la obtención de anticonceptivos orales)

• Se ha descrito además actividad antiviral, citotóxica (antitumoral), espermicida, etc.

• Clásicamente se han utilizado como antitusivos y expectorantes, antiinflamatorios, analgésicos, venotónicos y antihemorroidales y adaptógenos.

• El citral obtenido del zacate de limón se utiliza para sintetizar vitamina A.


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• Entre las plantas medicinales que poseen saponósidos hay que destacar la raíz de polígala por sus propiedades antitusígenas y expectorantes, la raíz de regaliz como antiulcerosa y antiinflamatoria.

Timol El timol (2-isopropil-5-metil-fenol) presente en la naturaleza en los aceites esenciales del tomillo o del orégano. Se usa frecuentemente como desinfectante, sin embargo en apicultura se recomienda para el control de la varroasis. Para esto se han diseñado formas de aplicación para liberación lenta mediante elementos que encapsulan el timol. El rendimiento de esencia varía desde unas cuantas milésimas % del peso vegetal hasta 1-3 %. En los aceites esenciales se pueden encontrar variadas estructuras:

OH

mentol

CH3

OH

H3C CH2

limoneno El aceite esencial de la manzanilla (Matricaria recutita o M. chamomilla) supone entre un 0,4 y un 1,0% de la planta fresca; contiene sesquiterpenoides (1-alfa-bisabolol y derivados: bisabolóxidos A, B y C, bisabonolóxido A). Pruebas para identificación Aceites esenciales Densidad (ρ) e índice de refracción (η) ρ menores de 1.9 y η menores de 1.47 sugieren un alto porcentaje de hidrocarburos terpénicos o compuestos alifáticos. Si son mayores es posible que haya compuestos oxigenados alifáticos.

http://es.beekeeping.wikia.com/wiki/Tomillo

http://es.beekeeping.wikia.com/wiki/Or%C3%A9gano

http://es.beekeeping.wikia.com/wiki/Varroasis


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Solubilidad a 20 º C En soluciones etanol-agua depende del contenido de compuestos oxigenados. (se averigua éste en soluciones etanólicas al 95, 90, 80, 70, 60 y 50 % ). Punto de congelación Aumenta con su contenido de sólidos Determinaciones en aceites esenciales Número de éster En un matraz resistente a alcalis, se colocan 1.5 g de escencia, 5 ml de etanol neutro, 3 gotas de fenolftaleína al 1 %. Los ácidos libres se neutralizan con una solución de 0.05 N de NaOH. Luego se añaden 10 ml de una solución etanólica 0.5 N de NaOH, se coloca un refrigerante y se refluja 1 hr a baño maría, se deja enfriar y se titula con HCl 0.5 N No. éster = (28.05) (ml de 0.5 N consumidos NaOH)/ g muestra Porcentaje de aldehído o cetona 1g de muestra + 35ml de clorhidrato de hidroxilamina 0.5N + HCl y se titula con NaOH N en etanol Separación de componentes Congelación, filtración, centrifugación a los componentes sólidos cristalizables. Destilación fraccionada, cromatografía en columna con sílica gel y alúmina. Cromatografía de gases, con éste método es posible separar los componentes de un aceite esencial con alto de poder de resolución (2,000-100,000 platos teóricos) Para obtener buenos resultados en GC es necesaria la selección de la fase estacionaria, las más usadas son: elastómeros de silicona, Aspiezon L como fases no polares y carbowax 400. Pruebas de identificación de sesquiterpenlactonas Forman con facilidad hidroximatos férricos de color purpura Coloración rosa con la prueba de Legal (disolver la muestra en piridina 1 gota de nitruprusiato de sodio 0.5%, después se añaden gota por gota, 4 gotas de NaOH 2N)


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Espectros de Absorción Aceites esenciales Espectro ultravioleta

• Absorciones a 202-210 nm y ninguna a mayor l sugiere sugiere que los componentes solo tienen insaturaciones aisladas o son saturados.

• Absorciones intensas entre 215-250 nm permiten suponer que hay sistemas insaturados

• Absorciones moderadas entre 250-2710 nm puede que haya hidrocarburos aromáticos.

Espectro infrarrojo

• Presencia de alcoholes (3300-3600 cm-1) y la naturaleza 1ª,2ª y 3ª, se deduce por los alteramientos entre 1200-950 cm-1.

• Los diferentes tipos de (aldehídos, cetonas, ésteres, saturados e insaturados). Se localizan por absorciones entre 1800-1650 cm-1.

• La presencia o ausencia de insaturaciones y anillos aromáticos se averigua con las señales en la región de 1670-1500 cm-1.


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UNIDAD 7. ESTEROIDES “SAPONINAS Y SAPOGENINAS”

SAPONINAS ESTEROIDES

Las saponinas esteroides son glicólisis esteroides con un núcleo espirostano que tienen la propiedad de hemolizar los glóbulos rojos y forman espuma abundante y estable al agitar sus soluciones acuosas

BIOGENESIS La porción esteroide de las saponinas esteroides (también denominada sapogenina o aglicona esteroide) se origina por la ruta de la acetilCoenzima vía ácido mevalónico y escualeno. La Figura 2 resume esquemáticamente el proceso. Una vez formado un precursor esteroide con 27 átomos de carbono (p.ej. colesterol), este es deshidrogenado para originar 3-colestanona. La colestanona es hidroxilada en los carbonos 16, 22 y 27. Este intermedio altamente hidroxilado en la cadena lateral puede sufrir una deshidratación entre los hidroxilos 16 y 22, lo que origina 3-furostanona; o puede sufrir además otra deshidratación entre los hidroxilos 22 y 27 restantes, lo que da lugar al anillo espirostano propiamente dicho. La 3-espirostanona puede ser reducida a 3-espirostanol, el cual puede sufrir procesos enzimáticos de glicosilación para originar las saponinas esteroides.


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HIDRÓLISIS Como O-glicósidos, las saponinas esteroides se hidrolizan fácilmente en medio ácido o enzimáticamente. Ambos procesos liberan una o varias unidades de carbohidratos ligados, y la denominada SAPOGENINA ESTEROIDE. Las saponinas y sapogeninas presentan propiedades físicas, químicas y biológicas diferentes. Para la hidrólisis ácida a 20 mg de saponina se adiciona HCl 2N metanólico. Se refluja al menos durante una hora. Se neutraliza con NaHCO3 y se extrae la sapogenina mediante partición con cloroformo.


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NOMENCLATURA Muy comúnmente, a las saponinas esteroides se las denomina con nombres vulgares con terminación INA. La IUPAC establece el nombre de estas a partir del núcleo básico ESPIROSTANO. La figura 3 muestra las estructuras de varias saponinas esteroides conocidas.

Figura 3. Estructuras de algunas saponinas esteroides naturales

Para el caso de la sapogenina de la dioscina, la cual se conoce con el nombre común de diosgenina, su nombre IUPAC es (24R)-Espirost-5-én-3ß-ol. Por otro lado, para la hecogenina (la sapogenina de la heconina) su nombre IUPAC es: (24R)-11-oxa-espirostán-3-ol. ENSAYOS DE RECONOCIMIENTO Las saponinas esteroides se pueden reconocer fácilmente en los análisis fitoquímicos preliminares mediante los ensayos de la espuma, hemólisis de glóbulos rojos, Liebermann-Burchard y ensayos para carbohidratos. a. Ensayo de la Espuma


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Al agitar una solución acuosa de una muestra que sea o contenga saponinas, se forma una espuma estable como la obtenida al agitar la solución acuosa de un jabón. Puesto que existen otras sustancias que pueden formar también espuma, se debe asumir este ensayo como una prueba presuntiva de la presencia de saponinas esteroides. b. Ensayo de Hemólisis Este ensayo es más confiable que el de la espuma. A una suspensión de glóbulos rojos en solución salina diluida, se añade una solución de la muestra que se presume que es o que contiene saponinas. Si los glóbulos rojos se rompen (lisan o hemolizan), se asume que la prueba es positiva. Este ensayo puede realizarse en tubo de ensayo, en cajas de Petri con agar-sangre o en cajas de Petri con gelatina-sangre. Cuando la muestra contiene taninos, deben eliminarse antes de realizar la prueba ya que la interfieren. Esto se logra por tratamiento repetido de la muestra con óxido de magnesio, el cual forma complejos insolubles con los taninos, por lo cual es fácil eliminarlos por filtración. Este ensayo, junto con el de la espuma, cuando ambos resultan positivos en una muestra vegetal (extracto, fracción ó sustancia pura) permiten establecer que la muestra es ó contiene saponinas. La sola prueba de espuma positiva no es concluyente para determinar la presencia de saponinas. Además hay sustancias que interfieren estas dos pruebas como son los taninos. Si la muestra contiene taninos, estos pueden eliminarse pues se absorben en MgO. c. Ensayo de Liebermann-Burchard Por la porción esteroide que poseen las saponinas esteroides, este ensayo puede confirmar su presencia por ejemplo en muestras y extractos vegetales, tal como se indicó anteriormente para los esteroles, pero debe tenerse en cuenta que al igual que en el caso de los esteroles -y los esteroides en general- solamente dan un resultado positivo los que tengan grupos dienos conjugados reales o potenciales. Sin embargo otras saponinas como las triterpenoides también dan positiva la prueba. d. Ensayos para carbohidratos La presencia de carbohidratos ligados puede reconocerse fácilmente mediante ensayos como el de Molisch, el de la Antrona, etc., o mediante análisis por cromatografía en papel, utilizando carbohidratos de referencia. EXTRACCION Y AISLAMIENTO Las saponinas esteroides por su carácter glicosídico, son insolubles en solventes apolares. Para obtenerlas de las plantas o animales, el material seco y molido se desengrasa previamente con un solvente apolar (generalmente éter de petróleo o n-hexano). El marco se extrae con etanol, metanol, n-butanol, ó mezclas de diferentes proporciones de estos alcoholes y agua. El extracto acuoso (libre de alcohol) se liofiliza o se concentra en rotavapor, y se hace pasar por resinas de intercambio iónico a fin de eliminar sustancias iónicas. El eluato acuoso se pasa luego a través de materiales como el Sephadex LH-20 para separar las saponinas


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de otras moléculas como péptidos y macromoléculas que dificultan su purificación cromatográfica. Una vez obtenidas las saponinas crudas, se pueden purificar por cromatografía en columna o líquida de alta eficiencia. En el caso de la cromatografía en columna, se puede utilizar sílica gel y eluentes como los BAW y mezclas Cloroformo-Metanol-Agua. Para el análisis por cromatografía en capa fina pueden utilizarse condiciones como las reportadas para el análisis de saponinas en frutas. Para el análisis y fraccionamiento por HPLC pueden utilizarse condiciones similares a las reportadas para saponinas triterpenoides, gimsenósidos y saponinas de la soya. La determinación de los carbohidratos ligados se hace mediante la hidrólisis ácida. Los carbohidratos liberados se identifican por cromatografía en papel frente a muestras auténticas o por cromatografía de gases de derivados estables (p. ej. trimetilsililéteres, metiléteres, etc.). Ciertos derivados como los éteres TMS-(+)-butilglicósidos permiten además identificar los isómeros D y L. La técnica combinada cromatografía de gases-espectrometría de masas (CG-EM) permite también el reconocimiento de los carbohidratos ligados en forma de derivados trimetilsililéteres de alditoles-MBA11 mediante el método de Hakomori, como se explica más adelante. CARACTERISTICAS ESPECTRALES a. Espectroscopia Infrarrojo Además de las bandas de absorción características de las sustancias esteroides, las saponinas y sapogeninas esteroides presentan varias bandas originadas por tensiones C-O de los anillos pirano y furano, localizadas alrededor de 850, 900, 920 y 987 cm-1. Por otro lado, la intensidad relativa entre las bandas a 900 y 920 cm-1 permite determinar la estereoquímica del carbono 25. De acuerdo con esto si la banda alrededcor de 900 es más intensa que la de 920 cm-1, la configuración del carbono 25 es R, y en el caso inverso es S. Algunos procedimientos para la detección y valoración de sapogeninas esteroides se basan en estas bandas de absorción. En el caso de los furastanoles (sapogeninas sin el anillo piránico), estas cuatro bandas no se observan. b. ESPECTROMETRIA DE MASAS Las sapogeninas esteroides presentan espectros de masas 70 eV, en los cuales pueden apreciarse el ion molecular y los fragmentos m/z: 115 y 139, siendo alguno de estos el pico base del espectro. La figura 4 muestra los mecanismos de fragmentación que explican la formación de estos dos últimos iones. Budzikiewicz y col. también racionalizaron los mecanismos de formación probable para iones M- 114, M-129 y M-143, la figura 5 describe dichos mecanismos.


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Para las saponinas esteroides se están utilizando actualmente técnicas de Espectrometría de masas con ionización suave como Desorción de Campo (FD), Ionización Química (CI) y Bombardeo con Atomos Rápidos (FAB) las cuales permiten además de conocer el peso molecular, establecer los carbohidratos ligados. Un ejemplo de su utilidad se observa para el caso del espectro de masas FAB de iones negativos de la saponina: (22s, 25s)-5a-espirostán-3b-ol 3-O- {O-b-D-galactopiranosil-(1®2)-O-[b-D-xilopiranosil]-(1®3)-O-b-D-glucopiranosil-(1 ®4)-b-D-galactopiranósido}:


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Otras variantes de la Espectrometría de masas son por ejemplo MALDI-TOF y la CID (disociación inducida por colisiones) que permiten reconocer patrones de fragmentación de saponinas esteroides. c. ESPECTROMETRIA DE RESONANCIA MAGNETICA NUCLEAR Las sapogeninas esteroides pueden reconocerse en sus espectros de Resonancia Magnética Protónica por las señales de los protones localizados sobre los carbonos unidos a átomos de oxígeno como son: C-16, C-3, C-26, C-18 y C-19. La señal delprotón 16 aparece alrededor de 4.0-4.5 d en forma de un cuartete o un doble doblete. La señal del protón 3 aparece alrededor de 3.5 d cuando en el carbono 3 existe un grupo hidroxilo. Los protones del C-26 resuenan en 3.3-4.0 d (H-26 ecuatorial dd, J=10 y 2-3 Hz; H-26 axial dd, J=10 y 10 Hz). Los protones del metilo-18 resuenan como un singlete en 0.7-0.8 ppm y los del metilo-19 en 0.9-1.2 ppm, también en forma de singlete. El desplazamiento químico de los protones de los metilos 21 y 27 depende de la estereoquímica del C-25. Así, estos resuenan como dobletes (J=7 hz) alrededor de 1.08 y 0.98 ppm respectivamente en isómeros 25S, mientras que en los isómeros 25R resuenan en 0.96 y 0.78 ppm respectivamente.


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En los espectros de Resonancia Magnética de Carbono-13, se aprecian las señales de los carbonos 16, 22, 25, 26 y 27, alrededor de 80, 110, 30, 65 y 17 d respectivamente. En el caso del isómero 25S los carbonos C-25, C-26 y C-27 resuenan alrededor de 27, 65 y 16 ppm respectivamente si no tienen sustituyentes oxigenados, mientras que en el isómero 25R resuenan alrededor de 30, 67 y 17 ppm, respectivamente. Los carbohidratos ligados presentan espectros característicos.

Debido a que esta última técnica de análisis permite asignaciones estructurales finas, es muy utilizada actualmente. d. REGLA DE KLYNE A partir de las rotaciones ópticas de la saponina y la sapogenina correspondiente, es posible determinar si los carbohidratos ligados están enlazados a través de un enlace a- ó b-glicosídico. Para esto se convierten los valores [α]D de la saponina y la sapogenina en valores de rotaciones moleculares [M]D mediante la fórmula:

[M]D = [α]D. M / 100


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Donde M es el peso molecular. Con estos valores se determina la diferencia: La regla de Klyne establece que si ΔC es alrededor de +305°, el enlace glicosídico es α, pero si es alrededor de -61°, el enlace glicosídico es β. Un ejemplo de la aplicación de esta regla está reportado para el β-glucopiranósido de yamogenina. Metodo de Hakomori Debido a que muchas saponinas esteroides contienen más de un monosacárido ligado, generalmente en el C-3, para poder establecer las uniones glicosídicas entre ellos y asignar la estructura total de tales compuestos se utiliza el denominado método de Hakomori. Este método se basa en que al hacer una metilación exhaustiva del glicósido, todos los grupos hidroxilos libres presentes en los carbohidratos ligados son convertidos en grupos metoxilos. En cambio los enlaces glicosídicos y hemiacetal permanecen estables. La hidrólisis ácida del producto de metilación libera los grupos hidroxilos que participan en los enlaces glicosídicos a determinar y rompe los enlaces hemiacetal generando un grupo carbonilo y un hidroxilo libre en cada molécula de carbohidrato. Luego de esto se hace una reducción con NaBH4, en la cual los grupos carbonilos obtenidos a partir de los enlaces hemiacetal son reducidos hasta grupos metileno. La acetilación de esta mezcla lleva a que los hidroxilos formados por la hidrólisis de los enlaces hemiacetal, y los hidroxilos obtenidos por la reducción del enlace éter formen los correspondientes acetatos. Los productos obtenidos corresponden a los denominados alditoles metilados y acetilados, y el patrón de metilación/acetilación permite establecer las uniones entre ellos. Estos derivados son lo suficientemente estables y se pueden identificar por CG-EM, y utilizando fases estacionarias quirales se pueden reconocer si se trata de derivados alditoles de monosacáridos isómeros D ó L. Para comprender mejor este método supongamos que se tiene una saponina como la siguiente:


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Al someter a metilación exhaustiva esta saponina se produce:

Al someter a hidrólisis ácida este producto se rompen los enlaces glicosídico (1-6) y (1-O-aglicona), y los dos enlaces hemiacetal de los dos monosacáridos, se obtiene:

Al tratar esta mezcla de derivados con borohidruro de sodio se reducen los grupos carbonilo y se obtiene:

La acetilación de esta mezcla produce:


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Al analizar por CG-EM esta mezcla se obtiene por un lado el tiempo de retención el cual es característico de este tipo de derivados (denominados derivados alditol) y el espectro de masas, el cual también es característico de cada uno de estos derivados, y se comparan con compuestos de referencia. De esta manera se identifica con precisión cada uno de ellos. Volviendo al ejemplo, el derivado alditol I corresponde al 1,5-diacetato de 2,3,4-trimetoxi-ramnitol con un peso molecular de 306 g/mol, y el derivado alditol II corresponde al 1,5,6-triacetato de 2,3,4-trimetoxi-glucitol con un peso molecular de 336 g/mol. El que un derivado sea 1,5- diacetilado y el otro sea 1,5,6-triacetilado sugiere que en la saponina natural el C-6 de uno de los dos monosacáridos está implicado en el enlace glicosídico con el otro monosacárido, y descartando el C-5 (presente en la mayoría de carbohidratos luego de romper el enlace hemiacetal), se puede establecer que la unión glicosídica entre los dos carbohidratos en este caso es (1-6). DISTRIBUCION NATURAL Las saponinas esteroides se encuentran principalmente en varias familias de la clase monocotiledónea, como son: Liliaceae, Dioscoreaceae y Amaryllidaceae (Agavaceae). En las dicotiledóneas, se las ha encontrado en las familias Solanaceae y Scrofulariaceae. En el reino animal, las estrellas de mar constituyen el único ejemplo de animales con saponinas esteroides. IMPORTANCIA FARMACEUTICA DE SAPONINAS ESTEROIDES Aunque algunas saponinas esteroides han mostrado diversas actividades biológicas (antimicrobiana, citotóxica, antitumoral, ictiotóxica, molusquicida, insecticida, antihelmíntica, expectorante, diurética, cardiovascular, antiinflamatoria, anti-úlcera, espermicida, analgésica, antipirética, sedante, antifertilidad, antihepatotóxica, hemolítica, antimicótica, etc.) fundamentalmente se han constituido desde hace bastante tiempo, como precursores únicos de muchos medicamentos esteroides tales como hormonas sexuales, corticoides, contraceptivos orales y diuréticos. La figura 7 muestra algunos ejemplos de medicamentos esteroides producidos a partir de esteroides naturales. La producción industrial de estas sustancias requiere una serie de procesos microbiológicos de fermentación y una serie de conversiones químicas relativamente complejas y en su gran mayoría patentadas por los grandes laboratorios farmacéuticos. La Figura 8 muestra un esquema de la producción de hormonas esteroides a partir de la diosgenina obtenida de los rizomas de Dioscorea sp. La Figura 9 muestra un esquema de la producción de medicamentos corticoides a partir de la hecogenina acetilada. La Figura 10 muestra un esquema para la producción de hidrocortisona a partir del estigmasterol presente en la semilla de soya ( Glycine max o Glycine soja) o del haba de calabar (Physostigma venenosum). La Figura 11 describe el proceso de producción de medicamentos esteroides a partir de colesterol (obtenido de la lana de oveja, de la médula espinal y cerebro de ganado vacuno) o sitosterol (obtenido de la soya o del aceite se semilla de algodón). La Figura 12 describe la obtención de medicamentos esteroides a partir del denominado "compuesto s" que es el


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intermedio clave para varias clases de medicamentos esteroides. La Figura 13 describe cómo la progesterona puede ser convertida por fermentación con hongos en varios productos esteroides. La conversión de sapogeninas 3-hidroxiladas en derivados 3-oxa-4-eno (una funcionalidad presente en muchos esteroides bioactivos) se puede realizar a través de microorganismos como Mycobacterium sp. En nuestro país existen varias especies de ñames silvestres como Dioscorea coriacea, propia de los sitios altos cerca a la ciudad de Medellín (Santa Elena, La Ceja, San Pedro, etc.), Dioscorea polygonoides (sudoeste de Antioquia), Dioscorea santanderensis (en Puerto Valdivia), el "ñame de aire" Dioscorea bulbifera que crece en Medellín, y Dioscorea trifida "Ñame o batata" una planta promisoria de Colombia y otros países del Convenio Andrés Bello. El fique, el cual es usado por los campesinos para elaborar canastas y productos artesanales, se obtiene de las hojas de Agave sp., sin embargo no se ha evaluado su uso potencial como fuente de saponinas esteroides.


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Otras drogas vegetales son saponinas esteroides incluyen la sarsaparrilla, la alfalfa, otras especies de Dioscorea, etc.


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UNIDAD 8. ALCALOIDES Se llaman alcaloides (de álcali y -oide) a aquellos matabolitos secundarios de las plantas sintetizados, generalmente, a partir de aminoácidos. Un alcaloide es, un compuesto químico que posee un nitrógeno heterocíclico procedente del metabolismo de aminoácidos; de proceder de otra vía, se define como pseudoalcaloide. Son básicos (excepto colchicina)

Efedrina

Generalidades

• Diversidad estructural • Variedad biológica • Grupo más importante de sustancias de interés terapéutico

Plantas superiores, en más de 100 familias de fanerógamas, en menor proporción en criptógamas, microorganismos (ergotamina) y animales: peces, sapos (Bufotenina).

• Actividad biológica en SNC Su actividad biológica a nivel de SNC dio lugar a las primeras investigaciones, siendo los alcaloides las primeras sustancias estudiadas. El termino alcaloide(de álcali), fue propuesto por el farmacéutico W. Meissner en 1819, se aplicó a los compuestos de origen vegetal con propiedades alcalinas, este carácter básico es debido a la presencia de nitrógeno amínico en su estructura. No existe una definición exacta para los alcaloides, pero se puede considerar como: “un compuesto orgánico de origen natural (generalmente vegetal), nitrogenado, derivados generalmente de aminoácidos, mas o menos básicos, de distribución restringida, con propiedades farmacológicas importantes a dosis bajas y que responden a reacciones comunes de precipitación”. Se dividen en cuatro clases Alcaloides verdaderos: cumplen estrictamente con las características de la definición de alcaloide: tienen siempre un nitrógeno heterocíclico, son de carácter básico y existen en la naturaleza normalmente en estado de sal, biológicamente son formados a partir de aminoácidos. Protoalcaloides: son aminas simples con nitrógeno extracíclico, de carácter básico y son productos del metabolismo de los aminoácidos.


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Pseudoalcaloides: presentan todas las características de la definición de alcaloide pero no son derivados aminoácidos. Alcaloides imperfectos: son derivados de bases púricas, no precipitan con los reactivos específicos para alcaloides.

En cuanto a su estado natural, los alcaloides son esencialmente sustancias presentes en las angiospermas (plantas que tienen sus semillas recubiertas por un epicarpio), sobre todo en ciertas familias como Lauraceae, Magnoliaceae, Renunculacease Annonaceae, Menispermaceae, Papaveraveae, Fumariaceae, Rutaceae, Apocynaceae, Loganiaceae, Rubiaceae y Solanaceae, se encuentran excepcionalmente en bacterias (Piocianina de Pseudomonas aeriginosa); y en hongos (psilocina de los hongos alucinógenos mexicanos y ergopéptidos de ergot del centeno).


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4-hidroxi-N,N-dimetil-triptamina o 3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-4-ol. La psilocina es un alcaloide derivado de la psilocibina y encontrado en la mayor parte de los hongos psilocibios. Tiene propiedades alucinógenas Incorporación del nitrógeno El nitrógeno está presente en muchas sustancias orgánicas en los seres vivos, en especial en aminoácidos y proteínas, en nucleótidos y ácidos nucleícos. Todos los organismos son capaces de sintetizar proteínas a partir de aminoácidos, pero no pueden sintetizar todos los aminoácidos indispensables para la síntesis , debido a esto, requieren en su dieta de algunos aminoácidos proteicos; solo las plantas y algunos microorganismos pueden sintetizar los aminoácidos a partir de nitrógeno inorgánico, ya sea Nitrógeno molecular N2 o como nitratos. El término fijación de nitrógeno comprende los pasos que intervienen en la conversión del N2 o del nitrato en amoniaco. En el primer caso, ocurre en bacterias por medio de diazótrofos, organismo capaz de utilizar el dinitrógeno o nitrógeno molecular, como única fuente de nitrógeno, reduciéndolo a amoniaco por medio de una nitrogenasa e incorporándolo luego como nitrógeno orgánico. Los diazótrofos pueden ser de vida libre o formar aosciaciones con otros organismos formando nódulos en las raíces, como es el caso de algunas leguminosas. Las bacterias asociadas a los diazótrofos forman bacteriodes por un proceso que implica un cambio en la permeabilidad de la pared celular que hace posible el intercambio de metabolitos, produciéndose la proteína leghemoglobina, que asegura una disminución de la presión de oxigeno para que tenga lugar la fijación de nitrógeno, la planta posee el gen para la formación de la globina pero el bacteroide es el que suministra el grupo hemo protético.


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Función de los alcaloides en plantas La función de alcaloides en las plantas no es aun clara, existen algunas sugerencias sobre el “rol” que juegan estas sustancias en los vegetales como: * sirven como productos de desecho o almacenamiento del nitrógeno sobrante, esta función es equivalente a la de ácido úrico o de la urea en los animales. * en algunos casos los alcaloides pueden servir como productos de almacenamiento del nitrógeno no metabolizado o para transporte del mismo: en el caso de las Solanaceas midriáticas, los ésteres del tropano se forman en las raíces y son transportados a las partes aéreas donde pueden ser hidrolizados. * la microquímica ha permitido mostrar en forma general, que los alcaloides son localizados en los tejidos periféricos de los diferentes órganos de la planta, es decir en el recubrimiento de las semillas, corteza del tallo, raíz o fruto y en la epidermis de la hoja; esto no permite pensar que los alcaloides cumplen una importante función como es la de proteger a la planta, por su sabor amargo de estos, del ataque de insectos. * los alcaloides pueden servir de reguladores del crecimientos, se ha demostrado que los alcaloides derivados de la putrescina se incrementan notablemente en algunas plantas cuando se encuentran en suelos deficientes de potasio. * mediante técnicas biotecnológicas, las plantas que normalmente acumulan alcaloides en las partes aéreas, como es el caso de la nicotiana y daturas, se han producido sin alcaloides, la pérdida de alcaloides en el vástago, no impide el desarrollo de la planta, lo cual sugiere que los alcaloides no son esenciales para los vegetales.


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Si bien, la presencia de alcaloides no e vital para la planta, estos deben de participar en secuencias metabólicas y no son solamente productos de desecho del metabolismo. Propiedades fisicoquímicas Los alcaloides tienen masas moleculares que varían entre 100 y 900 (coniína C8H17N=127, vincristina C46H56N4O10=824); son casi siempre incoloros a excepción de aquellos altamente conjugados como berberina (amarillo), sanguinarina (rojo), urabaina (verde) y oxoaporfinas que van de amarillo a rojo; son normalmente sólidos a temperatura ambiente, algunas bases no oxigenadas como la coniína, la nicotina y la esparteína que son líquidas; con algunas excepciones como la arecolina que es oxigenada y líquida; los alcaloides base son poco solubles en agua. Ensayos de reconocimiento de los alcaloides Las técnicas de reconocimiento son basadas en la capacidad que tiene los alcaloides en estado de sal (extractos ácidos), de combinarse con el yodo y metales pesados como bismuto, mercurio, tungsteno formando precipitados; estos ensayos preliminares se pueden realizar en el laboratorio o en el campo. En la práctica, se utilizan reactivos generales para detectar alcaloides como: la solución de yodo-yoduro de potasio (Reactivo de Wagner), mercurio tetrayoduro de potasio (reactivo de Mayer), tetrayodo bismuto de potasio (reactivo de Dragendorff), solución de ácido pícrico (reactivo de Hager), ácido sílico túngico (Reactivo de Bertrand), p-dimetilamino benzaldehído (reactivo de Ehrlich); nitración de alcaloides (reacción de Vitali-Morin se usa para alcaloides en estado base). Preparación de algunos reactivos para alcaloides: Mayer: se prepara disolviendo 1.3g de bicloruro de mercurio en 60ml de agua y 5g de yoduro de potasio y se afora a 100ml. Los alcaloides se detectan como un precipitado blanco o de color crema soluble en pacido acético y etanol. Dragendorff: mezcla 8g de nitrato de bismuto pentahidratado en 20ml de ácido nítrico al 30% con una solución de 27.2g de yoduro de potasio en 50ml de agua. Se deja en reposo por 24 horas, se decanta y se afora a 100ml. La presencia de alaloides se detecta por la formación de un precipitado naranja rojizo cuando se le adiciona este reactivo a una solución ácida de alcaloides. De los precipitados lavados se puede recuperar los alcaloides con una solución saturada de carbonato de sodio. Algunas sustancias oxigenadas con alta densidad electrónica como es el caso de las cumarinas, chalconas, maltol, aacetogeninas, etc., pueden dar falsos alcaloides con el reactivo de Dragendorff.


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Hager: consiste en una solución saturada de ácido pícrico en agua, este reactivo precipita la mayoría de los alcaloides, los picratos se pueden cristalizar y ellos permite por medio de resinas intercambiadoras, separar alcaloides. Ehrlich: se prepara disolviendo p-dimetil amino benzaldehído al 1% en etanol y luego se le adiciona cloruro de hidrógeno, en presencia de alcaloides, se forma una coloración naranja. Vitali-Morin: consiste en la nitración de los alcaloides con ácido nítrico fumante, se forma una coloración en presencia de hidróxido de potasio con los derivados nitrados en solución alcohólica, la presencia de acetona estabiliza la coloración. La técnica consiste en adicionar a los alcaloides base 10 gotas de ácido nítrico fumante, evaporar al baño maría, después de enfriar, se adiciona 1ml de etanol 96°, 0.5 ml de acetona y una pastilla de KOH; sin agitar se observa una coloración violeta que se desarrolla alrededor de la pastilla. EXTRACCIÓN Y AISLAMIENTO

Puesto que los alcaloides son compuestos de carácter básico, su solubilidad en los diferentes solventes caria en función del pH, es decir según se encuentre en estado de base o de sal: En forma de basen son solubles en solventes orgánicos no polares como benceno, éter etílico, cloroformo, diclorometano, acetato de etilo…. En forma de sales, son solubles en solventes polares agua, soluciones ácidas e hidroalcohólicas. El fundamento de la extracción se basa en el carácter básico de los alcaloides y en el hecho de su existencia en las plantas como sales de ácidos orgánicos o como combinaciones solubles de otras sustancias, entre los principales se encuentran: los ácidos tíglico, 3 metil butírico, benzoico, cinámico, hidroxifenil propionico, trópico y tricarboxílicos, y además con otro tipo de sustancias como taninos y fenoles.


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Los vegetales contienen generalmente cantidades apreciables de materia grasa que impide el buen desarrollo en los procesos extractivos, produciendo emulsiones, por lo tanto es útil proceder a una delipidación o desengrase de la planta seca y molida con solventes como hexano o éter de petróleo; es excepcional, pero puede ocurrir que se extraiga en estos solventes y en medio neutro alcaloides. Preparación del material vegetal El material vegetal (raíces, hojas, semillas, corteza o flores) seleccionados con base a los resultados de las reacciones de precipitación, es secado en estufa a una temperatura menor a 50°C, pulverizado, para luego ser desengrasado con un solvente orgánico apolar. Extracción *Por un solvente orgánico en medio alcalino La droga pulverizada y desengrasada se mezcla con una solución alcalina que desplaza los alcaloides de sus combinaciones salinas; las bases liberadas son en seguida solubilizadas en un solvente orgánico mediante polar.


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El solvente orgánico conteniendo los alcaloides bases es separado y concentrado a presión reducida, luego se agita con una solución acuosa ácida, donde los alcaloides se solubilizan en su forma de sales, mientras que otras sustancias que se encuentren en el extracto como pigmentos, esteroles y otras impurezas restan en la fase orgánica. Las soluciones acuosas de las sales de alcaloide son alcalinizadas y extraídas con un solvente orgánico no miscibles; el solvente orgánico es deshidratado sobre una sal anhidra, filtrado y concentrado a presión reducida, el residuo que queda son los alcaloides totales (AT). *Extracción de alcaloides en medio ácido Hay que recordar que en su estado natural, los alcaloides se encuentran en forma de sales solubles en soluciones acuosas o hidroalcohólicas. La droga seca, pulverizada y desengrasada es extraída con agua acidulada o con alcohol o solución hidroalcohólica acidulada, tendremos extractos de alcaloides en forma se sales. En estos casos los extractos pueden ser tratados de diferentes formas: -alcalinización y extracción de los alcaloides base con un solvente orgánico no miscible.


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-fijación de los alcaloides sobre resinas intercambiadoras de iones para luego separarlas por elución con ácidos fuertes. -precipitación de los alcaloides en forma de yodomercuriatos con el reactivo ce Mayer concentrado; el complejo formado es recuperado por filtración o centrifugación, luego se redisuelve en una mezcla de agua-alcohol-acetona y se separan los alcaloides haciéndolos pasar sobre resinas intercambiadoras de iones. (Esta técnica es particularmente útil para alcaloides cuaternarios).


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Extracción de los alcaloides del opio

La basicidad de los alcaloides es muy variable y en algunos casos es estrechamente relacionada con el par de electrones libres del nitrógeno: los grupos electro atrayentes adyacente o vecinos al nitrógeno disminuyen la basicidad, es el caso del carbonilo de las amidas como la colchicina, la piperina y de las oxoaporfinas, esto hace que sean compuestos prácticamente neutros; esto ocurre también cuando en la molécula, el tamaño de la parte hidrocarbonada es muy grande con relación a la nitrogenada (algunos alcaloides esteroidales y bisaporfinas), se puede extraer en medio neutro con solventes apolares (en el desengrase).


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Clasificación de los alcaloides Habitualmente los alcaloides se han clasificado en función de su estructura, distinguiéndose principalmente los compuestos heterocíclicos de los no heterocíclicos, actualmente existen varias formas de clasificarlos: * de acuerdo a sus propiedades farmacológicas. * de acuerdo a su distribución botánica. * de acuerdo a su origen biosintético. En este texto adoptaremos esta última forma de clasificación, donde se muestra una gran diversidad estructural en una gran homogeneidad bioquímica, es decir, podemos agrupar todos los alcaloides naturales conocidos por ser originados por un restringido número de aminoácidos o de precursores biogenéticos. Esta aproximación biogenética es indispensable como ayuda quimiotaxonómica y esta aplicada especialmente para la química estructural en la asignación de posiciones oxigenadas y para las síntesis biomimétrica de sustancias. Se puede distinguir: -Alcaloides alifáticos: * derivados de la ornitina (pirrolidinas, tropánicos, pirrolizidínicos) * derivados de la lisina (piperidinas, quinolizidínicos) -Alcaloides aromáticos * derivados del ácido nicotínico (piridinas) * derivados de la fenil alanina y tirosina (isoquinoleinas) * derivados del triptófano (indolicos, quinoleinas) * derivados de la histidina (imidazoles) -Alcaloides de origen diverso * alcaloides terpénicos y esteroidales * alcaloides diversos (purinas, macrociclos, etc.)


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Biosíntesis de alcaloides La biosíntesis de los alcaloides será abordada en forma general por la diversidad estructural de estos metabolitos secundarios, en forma detallada, se mostrará la biosíntesis de algunos grupos de alcaloides. Según la clasificación de los alcaloides de acuerdo a su origen biosintético. Los aminoácidos precursores son (figura 5): la ornitina, la lisina, el ácido nicotínico, la fenilalanina, la tirosina, el triptófano, el ácido antranílico y la histidina, además de estos aminoácidos, intervienen también bases púricas y unidades terpénicas y derivadas del acetato. Para entender bien la biosíntesis de alcaloides se deben recordar algunas reacciones que intervienen:


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Reacciones comunes en la biosíntesis de alcaloides Los aminoácidos como precursores de los alcaloides, sufren una serie de transformaciones típicas que pueden resumirse en: *Formación de bases de Schiff (genera enlaces C=N)


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*Condensación Mannich (genera enlaces C-C-N), es una condensación entre un carbanión (orto o para de grupo fenólico), un aldehído o cetona y una amina primaria o secundaria.

OXIDACIONES

REDUCCIONES


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CONDENSACIÓN ALDÓLICA

DESCARBOXILACION (Usualmente catalizada por fosfato de piridoxal)

ALCALOIDES DERIVADOS DE AMINOÁCIDOS ALIFÁTICOS Los alcaloides pirrolidínico y piperidínicos provienen salvo raras excepciones del metabolismo de los aminoácidos ornitina y lisina, la utilización de aminoácidos con el nitrógeno marcado (15N), permitió que Herbert y col. Demostraron por marcación isotópica en plantas del género Belladona, que la δ-N-metilornitina es un componente natural de estas plantas y que el amino terminal de la ornitina y lisina es el que finalmente se incorpora para formar las iminas cíclicas.


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MECANISMOS Los mecanismos para la formación del Δ1 pirrolidina y del Δ1 piperidina son muy semejantes, por lo tanto se va a mostrar solo el mecanismo de formación del Δ1

pirrolidina:

ALCALOIDES DERIVADOS DE LA ORNITINA Los alcaloides derivados de la ornitina llamados alcaloides pirrolidínicos, son menos frecuentes que sus análogos piperidínicos, varios tipos de alcaloides se derivan del aminoácido ornitina, estos son biogenéticamente derivados del Δ1

pirrolidina, algunos adicionan cadenas laterales formadas por unidades de acetato y comprenden (figura 6): * las pirrolidinas simples como las higrinas y los alcaloides tropánicos de ciertas Solanaceae y Erythroxylaceae (coca), los alcaloides del tabaco y la stachidrina de Stachys officinalis, * las pirrolicidinas de Borraginaceas y de algunas Compuestas. * las indolicidinas en los géneros Eleacarpues y Tylofora, son derivadas del metabolismo de la ornitina, en los otros casos como los alcaloides del género Securinega, son del metabolismo de la lisina. De este grupo y por su acción farmacológica, los alcaloides derivados del núcleo tropánico son los de mayor interés.


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Alcaloides derivados del núcleo tropánico El núcleo tropánico comprende un heterocíclico nitrogenado bicíclico:

La posición 3 es hidroxilada (tropanol) dando origen a dos isómeros: * el trans tropanol o el verdadero tropanol tiene el grupo OH en α (OH en posición trans en relación al grupo N-CH3). * el cis tropanol o pseudotropanol tiene el grupo OH en β (OH en cis en relación al grupo N-CH3)


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El tropanol o sus derivados, son esterificados con ácidos orgánicos. El principal de estos ácidos es el ácido trópico el cual posee un carbón asimétrico y se forma por un reagrupamiento tipo Many de la fenil alamina luego de una transformación y posterior reducción.

Existen dos importantes grupos con alcaloides conteniendo este núcleo tropánico: 1. Grupo de la atropina (alcaloides derivados del tropanol): * la hiosciamina = éster del tropanol con el ácido l-trópico * la atropina = éster del tropanol con el ácido dl-trópico * la escopolamina o hioscina = éster del escopanol con el ácido l-trópico

Estos alcaloides son midríaticos (dilatan la pupila) con propiedades parasimpatolíticas y se encuentran en algunos géneros de la familia Solanaceae (Atropa, Datura, Brugmansia, Hyoscyamus y Duboisias). 2. El grupo de la cocaína (alcaloides derivados del pseudotropanol) tiene propiedades anestésicas y es el principio activo de la coca (Erythroxylacea). Biogénesis del núcleo tropánico La mayoría de los trabajos sobre la biosíntesis de los alcaloides del núcleo tropánico se han realizado sobre diversas especies del género Datura, los datos disponibles, evidencian la similitud de las rutas de formación del núcleo tropánico en este género con otras plantas productoras de este tipo de alcaloides. El primer trabajo con isótopos radiactivos mostró que al aminoácidos ornitina se le incorporaban unidades de acetato para formar el núcleo, luego se demostró que esta incorporación era esteroespecífica dependiendo de la especie.


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Para el caso del tropanol de Solanaceas y de la ecgonina de Erythroxylaceas, el mecanismo de formación del núcleo, se divide luego de la condensación de la cadena de acetato. Actividad Biológica Actividad del grupo Atropina-hiosciamina. Estos dos alcaloides poseen las mismas propiedades farmacológicas, en general la hiosciamina es entre 10 y 50 veces mas activa que la atropina, pero esta es más estable. * sobre el sistema nervioso central (snc) A dosis bajas tienen poca acción pero a dosis altas, provocan una excitación que se traduce en delirio llamado “delirio atropínico”. * sobre el sistema nervioso autónomo (sna) A dosis terapéuticas estos alcaloides son antagonistas de la acetil colina produciendo: - a nivel de los ojos, midriasis - a nivel del corazón, una aceleración - a nivel de los vasos capilares una vaso construcción - a nivel del tubo digestivo un relajamiento del peristaltismo y un agotamiento de las secreciones. - tienen además, una acción espasmolítica neurotópica. Acción de la escopolamina - a dosis terapéuticas es una sustancia sedatica del SNC y antiparkinsoniana. - es un parasimpatolítico de acción mas débil que los dos alcaloides anteriores. - tienen una acción sedativa del SNC con un efecto hipnótico. - a dosis fuerte la escopolamina es capaz de provocar una intoxicación con narcosis y de vez en cuando alucinaciones. Acción de la cocaína - la cocaína es el principal anestésico de superficie natural, potencia la conducción a nivel de todos los tipos de fibras nerviosas, ha servido de modelo para la síntesis de los actuales anestésicos locales. - otro efecto de la cocaína son las propiedades simpatomiméticas que se manifiesta por una aceleración cardiaca y una vaso construcción prolongando la acción anestésica. - la cocaína disminuye la reacción sobre las fibras lisas y agota las secreciones. - estimula el sistema nervioso central aumentando la eficiencia muscular, al mismo tiempo disminuye la sensación de hambre. Plantas con alcaloides derivados del tropanol: Solanaceae midriáticas Son grandes plantas herbáceas, poseen hojas aisladas y flores regulares, con cáliz gamosépalo persistente, el fruto es una baya poliesperma como el caso de la


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Belladona o una cápsula como la Datura, la hoja presenta en las nervaduras y en el limbo, cristales o gránulos de oxalato de calcio. BELLADONA: Atropa belladona, Solanaceae. Droga: hojas solas o mezcladas con inflorescencia. Descripción: planta de 50-150 cm de altura, muy ramificada. Hojas ovadas, de bordes enteros, de hasta de mas de 15 cm de largo, en la zona de la inflorescencia se agrupan por pares, con una hoja del par siempre mayor que la otra, sus frutos son bayas del tamaño de una cereza, tan tóxicas que 3 o 4 pueden producir la muerte a un niño. La Atropa belladona es actualmente cultivada en Inglaterra, en Europa continental y en los Estados Unidos. Composición química; la droga contiene una importante cantidad de material mineral (12 al 15%) donde el principal componente es oxalato de calcio que se encuentra únicamente a nivel del limbo. Se encuentra además una cumarina la 7-hidroxi 6 metoxi cumarina, llamada escopoletol, la cual puede servir para diferenciar la belladona de otras Solanaceas midriáticas.

Los principios activos son alcaloides entre 0.3 y 1%, principalmente derivados del tropanol esterificado por el ácido trópico: hiosciamina, antropina y escopolamina, durante el período de secado, la hiosciamina se transforma en atropina; el conjunto de hiosciamina y atropina representan entre 90 y 95% de los alcaloides totales. Existen también trazas de alcaloides menores como apoatropina (éster del tropanol y del ácido atrópico). La raíz de belladona contiene alrededor de 0.3-1.0% de alcaloides de estos un 83-97% es de hiosciamina, 3-15% de atropina y hasta 2.6% de escopolamina y otros alcaloides menores. ESTRAMONIO: Datura stramonio, Solanaceae Droga: hojas e inflorescencia Descripción: es una planta anual originaria del Oriente que alcanza una altura de 1.5m, tiene una raíz blanquecina y numerosas raicillas, el tallo aéreo es erecto, redondo, liso, ramificado y de color verde. Hojas alternas, cortamente pecioladas, triangulares y dentadas, miden de 8 a 25 cm de largo por 7 a 15 de ancho. Las flores solitarias son grandes tubulosas, axiliares y cortamente pecioladas, poseen


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un suave aroma, tiene el cáliz tubular con cinco dientes de unos 5 cm de largo, la corola acampanada, blanca de unos 8 cm de longitud, cinco estambres. El fruto es una cápsula espinosa, consta de cuatro cavidades conteniendo numerosos granos de color pardo oscuro. Composición química: la composición química del estramonio es cualitativamente análogo al de la belladona y al beleño. El contenido de alcaloides totales esta entre 0.2 y 0.45% donde la escopolamina representa una tercera parte, en las plantas jóvenes el alcaloide predominante es la escopolamina. Las semillas de estramonio contienen alrededor de 0.2% de alcaloides midriáticos y entre 15 y 30% de aceites. HOJA DE DATURA: Datura metel, Solanaceae Droga: Hojas Descripción: planta herbácea con flores blancas o violetas de olor desagradable. Al igual que el estramonio, las hojas desecadas de Datura metel están abarquilladas y retorcidas, son de color mas pardusco con márgenes enteros y con diferenciación en cuanto a la nervadura y a los pelos, los frutos también característicos son cápsulas espinosas pero los granos de color pardo claro, tienen forma de oreja, son mayores y mas aplanadas que las semillas de estramonio. Composición química: el contenido alcaloídico (escopolamina, con trazas de atropina y de hioscimina) es aproximadamente 0.2% y algunos alcaloides menores como el caso de la datumetina (éster del tropanol con el ácido p-metoxibenzoico). ARBOL DATURA: este nombre se le ha dado a varias plantas del género Brugmansia considerado como una sección del género Datura por lo que se refiere a su morfología y química. La Brugmansia sanguínea (R&P), Solanaceae es la mas importante del género por su contenido alcaloídico. Droga: flores y hojas Descripción: son especies arbóreas 1.5-4.0m de altura, perennes originarias de Sudamérica, cultivadas principalmente como ornamentales, entre 2000 y 3700m. s.n.m. sus hojas son alteras de 9.0-14cm de largo por 4.5-6.5 de ancho, ovaladas, base oblicua, ápice agudo, margen lobado-dentado, haz y envés estrigosos; pecíolo tomentoso. Flores solitarias, axiliares, péndulas, pedicelo de 3-6cm de largo, cáliz gamocépalo de color verde, corola infundibuliforme de 19-24cm de longitud, anteras blancas, estigmas verdosos. Fruto capsular, oval acuminado. Composición química: alcaloides derivados del tropano se encuentran en varios órganos de la planta en diferentes proporciones. DUBOISIAS, Solanaceae


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Comprenden árboles y arbustos originarios de Australia; dos especies son utilizadas para la extracción de hiosciamina y escapolaina: la Duboisia myoporoides que contiene en sus hojas entre 0.6 y 3% de alcaloides totales donde el mayoritario es la escopolamina y la Duboisia leichardii cuyas hojas contiene entre 2 y 4% de alcoloides tropánicos donde la hiosciamina es el mayoritario. MANDRÁGORA Mandragora officcinarum Solanaceae Esta hierba mediterránea tiene un rizoma carnudo, a veces bifurcados antropomorfo, de hace tiempo tiene una gran reputación y ha suscitado múltiples leyendas; soporífero para los griegos y los romanos, en la edad media se usaba como analgésico pero por sus características antropomorfas se decía que era una planta demoniaca. Seis variedades se han encontrado desde el Mediterráneo hasta los Himalayas y comprenden diferentes proporciones de alcaloides tropánicos como la hiosciamina escopolamina y mandragorina, además, como la belladona contiene también la sustancia fluorescente escopoletina. Plantas con alcaloides derivados de pseudotropanol COCA: Erythroxylon cocca o E. truxillense, Erythroxylaceae. Descripción: es un pequeño arbusto (alrededor de 1.5m de altura) de las regiones tropicales y subtropicales de Sudamérica. Las hojas son enteras y elípticas de longitud variable según la variedad y el origen geográfico. Comercialmente existen dos variedades de coca: ka coca de Bolivia o de huanuco la (E. coca) y la de Perú o Trujillo la (E. tixillense), cultivados en Perú, Bolivia, Colombia e Indonesia. Las hojas se coca de Huanuco o Bolivia son cortamente pecioladas, ovaladas de 2.5 a 7.5 cm de longitud y de 1.5 a 4 cm de ancho, el limbo va de color pardo-verdoso a pardo, el nervio medio que es prominente, sobre el envés tiene una arista en su superficie superior. También muestra dos líneas curvadas muy características una a cada lado del nervio medio. Olor característico sabor amargo y producen adormecimiento en la lengua y los labio. Según Johnson, la cocaína es mas abundante en las hojas nuevas durante el comienza de la floración. Composición química: La droga contiene pequeñas cantidades de taninos, flavonoides y aceite esencial. La hoja de coca contiene además de alcaloides con el núcleo tropánico, bases volátiles derivadas de la N-metil pirrolidina como la α y β higrina y cuscohigrina.


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Los principales activos (entre 0.7 y 1.5%) son alcaloides derivados del pseudotropanol (3β-alcohol) mas precisamente del núcleo ecgonina

Comprende monoésteres y diésteres de la ecgonina donde el principal es el diéster (cocaína) o metil benzoil exgonina.

También se encuentran pequeñas cantidades de cinamil cocaína (metil cinamil ecgonina) y truxilina (metil truxilil ecgonina).

En cuanto a los monoéstres estos se encuentran en trazas siendo el principal la tropacocaína o benzoil pseudotropanol el cual no tiene interés terapéutico.

En el comercio ilícito se ven diferentes formas de cocaína, la cocaína pura al 100% llamada “nieve” es el clorhidrato de cocaína, en forma de pequeños cristales blancos la cual permite ser inhalada, es sobre todo la forma exportada ilícitamente, se venden de 10 a 15 veces más cara que la “torta o pasta de cocaína” o “bazuco” o “crack” siendo esta el sulfato de cocaína, se trata de una sustancia químicamente análoga al clorhidrato de cocaína, es el producto de la primera parte de la extracción a partir de hojas de coca. La pasta de cocaína es llamada la cocaína del pobre pues su costo es bajo debido a la simplicidad de su extracción y a los bajos precios de los productos utilizados: carbonato de sodio, gasolina o


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kerosene, ácido sulfúrico y soda cáustica. El “bazuco” se extrae como una pasta pardusca donde el grado de pureza varia entre 80 y 90%; para su consumo no se puede inhalar (es una pasta), ni inyectar (el sulfato de cocaína es insoluble en agua), solamente se puede fumar combinada con tabaco, esta práctica es muy usada en América del sur principalmente en Bolivia, Colombia y Perú. En cambio el “crack” preparado en los países no productores es de mayor pureza, pues se toma el clorhidrato de cocaína pura, se pasa por medio de un álcali a base, (alrededor de 10 veces menor) que el clorhidrato puro, pero al pasarla a sulfato aumenta su peso lo que la hace rentable. El “crack” es la versión Norteamericana de la “pasta” Colombiana o Boliviana.

TIPOS DE ALCALOIDES Alcaloides Pirrolicidínicos Mas de centenar de alcaloides pirrolicidínicos son actualmente conocidos, sin alcanzar una importancia farmacológica; la gran mayoría son ésteres de alcaminas formadas entre aminoalcoholes de tipo pirrolicidina llamados necinas y ácidos alifáticos monocarboxílicos (característicos de Borraginaceae) como acético, tíglico, ácido 3-metil butpirico o hidroxipropil butanoico o ácidos mas complejos (caractarísticos de Compuestas y Leguminosea) como el ácido senésico o el ácido monocrotálico. Excepcionalmente estos alcaloides son esterificados por ácidos aromáticos. S han encontrado principalmente en plantas de familias pertenecientes a las Borraginaceae como Echium, Cynoglossum, Heliotropium, etc., en las Asteraceae (Compuesta) en el género Senecio y Eupatorium y en algunas Leguminoseae, Orchidaceae y Apocynaceae. El núcleo pirrolicidina puede variar su estructura o configuración: puede haber un hidroxilo en 7, puede cambiar su configuración en 8 o dobles enlaces en su estructura generalmente entre los carbonos 1 y 2.

Alcaloides de este tipo han sido aislados de especies de la familia Compuesta (Asteraceae) como la senecianina de Senesio formosus: árnica o suelda


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consuelda. Hierba de unos 0.40 a 1.50 cm, crece en grupos más o menos densos, con tallos acanalados de color purpura; hojas alternas, sésiles, lanceoladas, obtusas y agudas en el ápice de 8-15cm de largo por 2-3 cm de ancho; con numerosas flores radiculares de color morado, disco de 1.5 de largo y de 1.4 a 2.5 de diámetro, con pedicelos pilosos de 1 a 7 cm de largo, con bractéolas lineales. La toxicidad de diversos Senecios es conocida por si efectos en animales, produciendo lesiones en el hígado.

Biogenéticamente, el heterociclo necina es formado a partir de dos moléculas de ornitina, según en la figura 8. ALCALOIDES DERIVADOS DE LA LISINA La lisina como homólogo de la ornitina produce alcaloides análogos a los producidos por la Δ1 pirrolidina, por lo tanto, su biosíntesis, es similar a los de los alcaloides derivados de la Δ1 piperidina, estos poseen anillos de seis miembros, mientras que lo primeros poseen anillos de cinco miembros. Comprenden estructuras simples como en el caso de los alcaloides de las Lobelias, de la granada, los alcaloides de las Piperaceae y algunas estructuras policíclicas como es el caso de los alcaloides quinilicidínicos. Hay algunos alcaloides que teniendo el núcleo Δ1 piperidínico, como en el caso de la coniína y pinidina, aunque su origen no es el aminoácido lisina sino vía acetato.


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Un grupo especial de derivados quinolicidínicos es constituido por los azafenalenos, cuyo principal representante es el N-oxido de la coccinellina, feromona de defensa del insecto coleóptero del género Cossinellides, pequeños cucarrones, comúnmente llamados mariquitas, donde también se ha reportado la adalinina.

Plantas con alcaloides conteniendo el núcleo Δ1 piperidínico simple. Tabaco indio: Lobelia inflata Lobeliaceae Droga: partes aéreas. Descripción: hierba anual (20-50cm) originaria de Norte América, actualmente se cultiva en EU y Holanda, hojas cortamente pecioladas y cubiertas de pelos, flores de color azul claro, el fruto es una cápsula. Composición química: el tabaco indio contiene entre 0.25 y 0.4% de alcaloides totales donde el principal es la lobelina:


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La lobelina es usada contra diferentes afecciones broncopulmonares como analéptico respiratorio, en la reanimación de los recién nacidos. Granada: Punica granatum Punicaceae Droga: corteza de la raíz y del fruto. Descripción: arbusto abundante en zonas tropicales, se caracteriza por flores rojas de 5 a 7 pétalos y el fruto que es una baya con pequeños granos rojos comestibles. Composición química: contiene entre 0.5 y 0.7% de alcaloides totales, donde los principales son la peleitiarina y la ψ-peletiarina y sus derivados N-metilados.

La droga tiene propiedades antihelmínticas (tenífugo), actualmente es usada solo en medicina veterinaria. Pimienta Piper nigrum Piperaceae Droga: fruto Descripción: la planta es mas conocida como especie alimenticia, de tallo sermentoso y trepador, nudoso, verde, redondo y ramoso. Las hojas son alternas, de forma aovada, de color verde oscuro: las flores pequeñas crecen a lo largo de una especie de cordón de 4 a 5 pulgadas de longitud. Los frutos son pequeños y redondos y constituyen la pimienta que se vende en el comercio. Composición química: contiene entre 1 y el 25% de aceites esenciales sobre todo hidrocarburos mono y sesquiterpénicos que le dan su olor, su sabor es debido al contenido de amidas (0.5 y 0.7%) donde la piperina es el mayoritario.


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Plantas con alcaloides policíclicos conteniendo el núcleo Δ1 piperidina-QUINOLIZIDINAS Localizadas principalmente en Leguminoseae y Nympheaceae, pueden ser bicíclicos como la lupinina del género Lupinus, tricíclicos como la cyticina, tetracíclicos como la esparteína aislados del género Cytus (ratama blanca o de jardín); de algunos lotos o nenúfares se han aislado la matrina, ormosia y nufaridina.

Alcaloides piperidínicos no derivados del metabolismo de la lisina Este restringido grupo de alcaloides comprende el núcleo d la piperidina sustituido por una cadena alifática ya sea corta como la connina de la cicuta Conium maculatum Umbeliferae y pinidina de Pinus sabiniana Coniferae o larga como la carpaína extraída de Carica papaya.


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El ácido nicotínico es precursor de alcaloides del tabaco, nuez de areca, de la ricinina de Ricinus comunes, entre otros.

En el caso de la anatabina y la anabasina, alcaloides encontrados en Nicotiana sp. Y que difieren poco en su estructura, su biogénesis es diferente; en la anabasina el anillo piperidínico proviene del intermediario Δ1 piperidina, mientras que en la anatabina este anillo se origina a partir del ácido nicotínico. El anillo pperidínico tiene entonces dos orígenes el ácido nicotínico y Δ1 piperidina. Drogas con alcaloides derivados del ácido nicotínico El Tabaco. Nicotinia sp. Solanaceae Comprende dos tipos de Nicotiana la N. tabacum de mayor tamaño y N, rustica llamada el pequeño tabaco. Droga: hojas Descripción botánica: los tabacos son plantas originarias de América del Sur, fue introducido a América Central y México en épocas precolombianas, a Europa en el siglo XV por el francés Jean Nicot, dentro de un paquete de plantas terapéuticas, actualmente es usada para la fabricación de productos fitofarmacéuticos y en especial para la fabricación de cigarrillos.


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Es un planta herbácea de 1 a 3 metros, hojas ovaladas, agudas o acuminadas de hasta 30 cm o más, las inferiores decurrentes en el tallo. Racimos o panículas terminales, cáliz de 12 mm, lóbulos aocados; carola embudada de 5 cm rosada, lóbulos triangulares – subulados. Cápsula mas larga que el cáliz. Composición química: el contenido de las hojas en material mineral es elevado (15 a 20%), en cuanto a los alcaloides contiene entre 1 y 10% donde el principal es la nicotina. HIGUERA Ricinus comunis, Euphorbiaceae Drogas: semillas Descripción botánica: arbusto de hasta 6 metros. Hojas palmeado lobuladas de 10 a 60 cm, lóbulos oblongos o lanceolados, agudos, glandular-dentados. Flores monóicas en racimos con flores pistiladas en la base; cáliz estaminado de 6 a 12 mm, el pistilado de 4 a 8 mm. Cápsula de 1.5 a 2.5 cm, oval con espinas carnosas; semillas con mancha o enteramente negras de 10 a 17 mm. Composición química: la semilla contiene 50% de lípidos de donde se extrae el aceite de ricino, rico en ácido ricinoleico, ricina una toxialbúmina de constitución polipeptídica, y la ricinina un cianoalcaloide derivado de la piridona que a su vez se deriva del ácido nicotínico.

ALCALOIDES DERIVADOS DE LA FENILALANINA Y TIROSINA Los derivados de los aminoácidos fenil alanina, tirosina y sus productos de descarboxilación, comprenden una variada y gran cantidad de estructuras alcaloídicas como: * Aminas simples o fenil etil aminas * Isoquinoleínas simples * Derivados benciisoquinoleinas: - Alcaloides del opio - Aporfinoides * Participación de ácido mevalónico (emetina y cefalina) Estos alcaloides tienen una variada actividad farmacológica, muchos de ellos usados en terapéutica como es el caso de la emetina, morfina, codeína, tubocurarina, etc.


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AMINAS SIMPLES O FENIL ETIL AMINAS Las feniletilaminas se presentan en un gran número de vegetales y tiene efectos farmacológicos marcados como es el caso de la mezcalina, efedrina, catinona, etc.

Drogas con alcaloides de tipo fenil etil aminas EFEDRAS, Ephedra sp. Ephedraceae Entre las efedras se encuentran la E. sínica y E. equisetina Droga: partes aéreas Descripción botánica: son hierbas perenes, originarias de China, luego pasaron a la India. Sus tallos poseen numerosas aristas longitudinales muy finas con hojas muy pequeñas cónicas en la base. Composición química: sus principales acivos son alcaloides de tipo fenil etil aminas (1.5%) donde el principal es la efedrina, además se encuentran la norefedrina y sus isómeros; estas estructuras se conocen como anfetaminas (poseen un OH en el carbono bencílico). La efedrina es empleada contra el asma con acción más prolongada que la adrenalina.


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TÉ DE LOS ABISINOS: Catha edulis Celastraceae Droga: hojas Composición química: esta planta originaria de Africa contiene 1% de catinona, sustancia que produce farmacodependencia, la masticación provoca euforia, sensación de bienestar, locuacidad, estimulación motriz e intelectual y una fase depresiva produciendo insomnio. PEYOTE O BOTONES DE MEZCAL: Lophophora williansii o Echinocactus williansii Cactaceae Este cactus posee entre 3 y 6% de alcaloides totales donde el principal es la mezcalina, contiene también alcaloides de tipo tetrahidroisoquinoleina como la anhalanina y lofoforina. El peyote es una de las drogas mágico religiosas usada por los aztecas en ceremonias rituales, la ingestión produce efectos síquicos: alucinaciones como visiones coloreadas, distorsión en la percepción visual y de los sonidos, luego una fase depresiva acompañada de hipotensión, nauseas, sudación y midriasis. La mezcalina es usada en psiquiatría.

ISOQUINOLEÍNAS SIMPLES De este tipo de alcaloides se han descubierto pocos ejemplares, su biogénesis es descrita por Hebert


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BENCILISOQUINOLEINAS En este grupo de alcaloides se encuentran Bencil isoquinoleinas simples BIQ, Bencil tetrahidro isoquinoleinas BTHIQ y las Bisbencil terahidro isoquinoleinas BBTHIQ. Aunque estos alcaloides presentan actividad dopaminérgica, solo la papaverina una bencilisoquinoleina es usado en terapéutica, casi inactiva sobre el sistema nervioso central, esta molécula es un espasmolítico que relaja la musculatura lisa sobre todo a nivel de vasos de la región cerebral, pulmonar y periférica. Las benciltetrahidroisoquinoleínas BTHIQ y las besbenciltetrahidroisoquinoleinas BBTHIQ representa mas de 400 estructuras repartidas en una decena de familias donde las principales son: Menispermaceae (alrededor de 25 géneros), Ranunculiaceae, Berberidaceae, Monimiaceae, Annonaceae y Lauraceae. Existen unas 30 clases de compuestos dependiendo del tipo de enlace o puente (bifenílico o de tipo éter), según el npumero de estos (mono, di o tripuente), según el tipo de sustitución y la presencia de dos centros asimétricos, aumenta la complejidad de estos compuestos.


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Farmacológicamente el interés de estas sustancias es limitado, aunque muchas presentan un potencial interesante, ninguna es actualmente comercializada. Un cierto número de sustancias tienen una importante actividad como paralizantes musculares, solo son actualmente utilizados sus compuestos hemisintéticos o sintéticos. El término curare se aplica a un gran número de productos vegetales complejos, utilizados por los indígenas de América del Sur por medio del envenenamiento de sus flechas para cazar sus presas, estos productos son inocuos vía oral y activos vía parenteral produciendo parálisis muscular y parálisis respiratoria.


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Los CURARES Principalmente constituidos por extractos de corteza de Menispermaceae pertenecientes a los géneros Chondrodendron (C. tomentosum) y Curarea (C. toxifera o C. candicans), y de Loganiaceae al género Strychnos (s. toxifera, S. castelnaeana, S. letalis y s. rondetelioides). Aunque la estructura de la tubocurarina no esta bien establecida (hace algunos años se creía en forma equivocada que los átomos de nitrógeno eran cuaternarios) se demostró por cristalografía de rayos X que la distancia entre los átomos de nitrógeno es de 1.03 mm; esta distancia se puede lograr con análogos sintéticos mas sencillos de la tubocurarina, donde los nitrógenos están separados por cadenas de 9 a 12 átomos de carbono con distintos grados de estiramiento o plegamiento. Esta observación llevó a la síntesis de compuestos con estructura general Me3N

+-(CH2)n-N+Me3 encontrándose que estos homólogos muestran

fuertes actividades curarizantes. Dos relajantes musculares de uso corriente que surgieron de estas investigaciones de fines de la década de los 40 son el decametonio de acción un poco prolongada y el succinil colina fácilmente hidrolizable y de acción breve.

Otros curares de origen natural Los alcaloides de las Erytrinas tienen una estructura diferente a los curares propiamente dicho. Las Erytrinas pertenecientes a la familia Fabaceae presentes en América del sur, en África y Asia tropical; farmacológicamente estos alcaloides son curarizantes muy tóxico que actúan, a diferencia de los anteriores vía oral.


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Alcaloides morfinanos Este tipo de alcaloides son exclusivos del género Papaver, género que cuenta con mas de cien especies, solo una decena biosintetizada la tebaína y la morfina es solamente elaborada por P. somniferum y P. setigerum. Las adormideras (amapolas) Pertenecen a la familia Papaveraceae, género Papaver la especie principal es Papaver somniferum y P. rhoeas. Papaver somniferum: adormidera, es una planta anual de 0.5 a 1.5 m de altura, con flores solitarias insertadas sobre pedúnculo velloso, la planta contiene entre 5 a 8 cápsulas. Además de numerosos híbridos de jardín se conocen las siguientes variedades P. somniferum var. Grabrum. Cultivada en Turquía, sus flores son generalmenre púrpuras pero a veces se presentan blancas; cápsula subglobular; 10-12 estigmas, semillas de color blanco a violeta oscuro. P. somniferum var Album. Cultivada en la India; flores y semillas blancas; cápsulas mas o menos aovadas de 4-8 cm de diámetro, sin poros bajo el estigma. OPIO. Es el látex desecado obtenido de las cápsulas inmaduras de P. somniferum. Obtenido por la incisión de las cápsulas de las diferentes variedades, que luego de secado y oxidado, forma una pasta de color café oscuro y de sabor acre y amargo. Composición química: el opio contiene cerca de 25 alcaloides combinados con gran parte de ácido mecónico el cual se puede detectar por la prueba del cloruro férrico: se extrae el ácido mecónico con éter en medio clorhídrico y luego se caracteriza por una coloración roja granate en presencia de una solución diluida de percloruro de hierro.


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Su biogénesis es a partir de la reticulina, girando la molécula por una línea imaginaria entre el metoxilo en 2 y el carbono en 6a

a vecino al nitrógeno, luego un acoplamiento oxidativo de fenoles con el fín de formar el núcleo fenantrénico. Acción fisiológica La morfina * sobre el sistema nervioso central (snc): acción analgésica que se manifiesta a dosis bajas produciendo depresión de la percepción dolorosa; paralelamente, desarrolla una sedación seguida de euforia que pasa progresivamente a sueño, el


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despertar es particularmente desagradable, por lo tanto es un buen analgésico pero mal hipnótico. * sobre la respiración es un depresor respiratorio; la morfina y sus derivados a bajas dosis tienen acción antitusiva. La etilación del OH fenólico de la morfina produce un producto mas potente que la codeína de aplicación oftalmológica. Mientras que la diacetil morfina, la heroína tiene vía intravenosa una acción euforiante; mientras que si se sustituye el N-metilo de la morfina por un grupo N-alilo produce la nalorfina, aunque tiene un efecto analgésico, se usa como antagonista del efecto narcótico de la morfina. La codeína Es el mas usado en terapéutica la metilación del hidroxilo fenólico de la morfina produce modificaciones de la actividad farmacológica: * disminución de la acción analgésica * disminución del efecto depresor respiratorio * disminución de la toxicomanía Excelente antitusivo ; produce acción sedativa a dosis fuertes y prolongadas. La tebaína Este es un alcaloide sin acción terapéutica propia. * tóxico (convulsivamente a dosis altas) La papaverina * espasmolítico sobre la musculatura lisa. La noscapina *no tóxico, sedativo de la tos ALCALOIDES ISOQUINOLEICOS MONOTEERPÉNICOS El rizoma de la hipecacuana Cephaelis sp. Rubiaceae, Planta típica de los bosques fluviales tropicales de América del sur y central causan vómito y son utilizadas en infusiones contra la disentería amibiana.


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Alcaloides derivados del triptófano (alcaloides indólicos) Desde el punto de vista farmacológico ha habido mucho interés sobre las bases que contiene el núcleo indólico a raíz del descubrimiento de la actividad alucinógena del LSD así como la actividad sedante de la reserpina aislada del género Rauwolfia, el auge de el estudio fitoquímico ocurrió en la década de los 60 y se dirigía principalmente a la familia Apocynaceae. Existen unos 800 alcaloides de este tipo distribuidos principalmente en la familia Apocynaceae, (gpeneros Rauwolfia, Aspidos-perma, Strychnos y Vinca), menos frecuentes en hongos y familias como Leguminoseae, Malphigiaceae, Rubiaceae y Rutaceae donde los alcaloides presentan el grupo indólico sencillo. El trotofano es el precursor de estos alcaloides los cuales se clasifican en triptaminas y en no triptaminas; las triptaminas a su vez, se subdividen en β-carbolinas y en indoleninas y pueden ser triptaminas simples o triptaminas complejas y estas pueden ser isoprénicas o no isoprénicas.

Poseen acción fisiológica intensa en los animales aun a bajas dosis con efectos Psicoactivos. Son muy usados en medicina para tratar problemas en la mente y calmar el dolor. Ejemplos: cocaína, morfina, atropina, colchicina, quinina, y estricina, quinidina.


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Cocaína Morfina Atropina Erythroxylum coca Papaver somniferum Atropa belladona La cocaína es un estimulante adictivo que funciona mediante la modulación de la dopamina, un neurotransmisor que se encuentra en ciertas zonas y neuronas del cerebro. Formas de producción:

a) Producción de pasta base de cocaína: queroseno, gasolina u otros disolventes orgánicos parecidos; alcalis, por ejemplo Na2CO3, K2CO3, Ca2CO3, NaOH, H2SO4).

b) Producción de cocaína base: oxidantes, por ejemplo: KMnO4, H2O2, H2SO4; alcalis, por ej: solución acuosa de NH4.

c) Producción de clorhidrato de cocaína: solventes orgánicos, por ejemplo: éter etílico, acetona, metiletilcetona o tolueno; HCl. Para la preparación de la pasta báse de cocaína, se procede a la alcalinización de la hoja de coca, secado, extracción con solvente orgánico (queroseno), precipitación con ácido fuerte (ácido sulfúrico), disolución del residuo en agua y precipitación última con álcalis.

Dopamina


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Quinidina Colchina

Vinblastina R=CH3; Vincristina R=CHO de Catharanthus roseus

Están constituidos además por C y H, muchos llevan O2, lo que les confiere una serie de propiedades físicas (sólida, cristalizable), y raramente suelen contener azufre. Las bases nitrogenadas púricas y pirimidínicas están excluidas del grupo de los alcaloides por carecer de actividad fisiológica notable y por sus relaciones bioquímicas con los ácidos nucléicos. Se han encontrado unos 50 alcaloides en órganos animales, solo 12 de éstos no se han localizado en vegetales y por definición se acostumbra excluirlos del grupo. Los alcaloides aparecen en muy diversas familias de plantas, unos 256 en los hongos, algas y otros vegetales inferiores. La mayoría de los alcaloides son sólidos incoloros, aunque algunos como la coniina y la nicotina son líquidos. Otros son amarillos como la berberina; o rojos como la queliretrina.

V

DMPP = dimetiolo alil pirofosfato IPP= isopentenil pirofosfato GPP= geranil pirofosfato

N


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Nicotina Coniina Gran parte de los alcaloides derivan de unos pocos aminoácidos, bien de cadena abierta o aromáticos, la clasificación puede realizarse de la siguiente forma I.-Alcaloides derivados de ornitina y lisina: tropánicos, pirrolizidínicos, piperidínicos y quinolizidínicos. II.-Alcaloides derivados del ácido nicotínico. III.-Alcaloides derivados de fenilalanina y tirosina: feniletilamínicos e isoquinoleínicos. IV.-Alcaloides derivados del triptófano: indólicos y quinoleínicos. V.- Alcaloides derivados de la histidina: imidazólicos VI.- Alcaloides derivados del ácido antranílico. VII.-Alcaloides derivados del metabolismo terpénico: diterpénicos y esteroídicos. VIII.- Otros alcaloides: bases xánticas I.-ALCALOIDES DERIVADOS DE LA ORNITINA Y LISINA: Alcaloides tropánicos Estructura bicíclica hidroxilada, esterificada con ácidos orgánicos, que se origina por la condensación de un anillo pirrolidínico y otro piperidínico, compartiendo dos átomos de carbono. El anillo piperidínico presenta una conformación en forma de silla.

Lisina

La disposición espacial del grupo OH situado sobre el C3, determina la existencia de dos tipos de estructuras tropánicas: 3-α-hidroxitropano o tropanol (hiosciamina, atropina, escopolamina) y 3-β-hidroxitropano o pseudotropanol (cocaína, tropococaína).


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Alcaloides pirrolizidínicos Los alcaloides pirrolizidínicos son sustancias muy tóxicas que carecen de aplicación a la terapéutica. Los efectos tóxicos, más importantes para compuestos que poseen estructura de diéster macrocíclico, causan entre otros daños un incremento considerable de los valores de transaminasas en sangre y hepatomegalia. Estos alcaloides también actúan como agentes mutágenos, teratógenos e inductores de tumores hepáticos. Se localizan en diferentes familias botánicas, especialmente Asteraceae y Boraginaceae. De las especies que contienen alcaloides pirrolizidínicos se mencionarán simplemente, como ej: consuelda, tusílago y senecios, aunque también estarían el eupatorio (Eupatorium cannabinum L.) y borraja (Borago officinalis L.).


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Alcaloides quinolizidínicos En este grupo se consideran una serie de compuestos que biogenéticamente derivan de la lisina y que poseen en su estructura simplemente una o dos quinolizidinas (estructura heterocíclica nitrogenada bicíclica) por lo que se diferencian de otras estructuras alcaloídicas en las que coexiste la quinolizidina con otra estructura nitrogenada diferente. Son especialmente abundantes en la familia Fabaceae, aunque también se han identificado en plantas de las familias Solanaceae, Berberidaceae, Ranunculaceae, Rubiaceae y Quenopodiaceae. II.- ALCALOIDES DERIVADOS DE FENILALANINA Y TIROSINA Un grupo importante de alcaloides es el procedente de aminoácidos aromáticos, fenilalanina y tirosina. Es un grupo muy amplio en el que se encuentran compuestos dotados de actividades farmacológicas de gran interés. Se incluyen en este grupo los alcaloides feniletilamínicos, cuyo nitrógeno no forma parte de un heterociclo, son considerados como protoalcaloides y no como verdaderos alcaloides. Podemos citar entre estos la efedrina, mescalina del peyote, con propiedades alucinógenas. Principalmente forman este grupo los alcaloides isoquinoleínicos, derivados químicamente de la isoquinoleína si bien, habitualmente se trata de compuestos 1,2,3,4-tetrahidroisoquinoleínicos, o aún mas frecuentemente de derivados de la benciltetrahidroisoquinoleína. Su biosíntesis tiene lugar a partir del aminoácido descarboxilado o de un homólogo, al que se une generalmente otro aminoácido desaminado o en contadas ocasiones, una unidad isoprénica. Los alcaloides constituidos por tetrahidroisoquinoleínas sencillas, no son muy frecuentes y carecen de interés. Mucho mas importantes son los alcaloides bencilisoquinoleínicos. Según su formación en el vegetal y su estructura química podemos subdividirlos en varios grupos, citando entre los más interesantes: - Bencilisoquinoleínicos - Aporfínicos - Morfinanos - Protoberberinas - Bisbencilisoquinoleínicos - Fenetilisoquinoleínicos


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- Isoquinolein-monoterpénicos.

III.- ALCALOIDES DERIVADOS DEL TRIPTÓFANO Y OTROS ALCALOIDES Alcaloides derivados del triptófano Los alcaloides derivados del triptófano constituyen el grupo más numeroso de alcaloides. La mayor parte proceden de la triptamina, producto de la descarboxilación del triptófano, que se une en casi todos los casos a otras unidades como son las unidades acetato, mevalonato, secologanósido (aldehído monoterpénico) y otras. Podemos por tanto hablar de varios subgrupos dentro de los alcaloides indólicos de los que citaremos a continuación los principales:

a) Alcaloides simples, derivados normalmente de la triptamina. Aquí se incluirían por ejemplo los alcaloides alucinógenos del peyote como la psilocina.

4-hidroxi-N,N-dimetil-triptamina o 3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-4-ol.


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La psilocina es un alcaloide derivado de la psilocibina y encontrado en la mayor parte de los hongos psilocibios. Tiene propiedades alucinógenas. b) Alcaloides derivados de la β-carbolina, biogenéticamente formados por condensación de un aldehído o cetoácido con la triptamina. Los alcaloides de algunas especies alucinógenas de la zona del Amazonas o los de la pasiflora, son de este tipo. c) Alcaloides procedentes de la ciclación de la triptamina, como la eserina o fisostigmina del Haba del Calabar (Physostigma venenosum), inhibidor de la colinesterasa que en la actualidad prácticamente no se utiliza en terapéutica. Alcaloides derivados de la ergolina, su estructura química corresponde a la unión de un indol con una quinoleína hidrogenada, aquí se encuentran los alcaloides del cornezuelo de centeno (Claviceps purpurea). e) Alcaloides indolmonoterpénicos, proceden de la unión de la triptamina con el secologanósido. En este amplio grupo de compuestos se encuentran estructuras químicas muy diversas como la estricnina, alcaloide muy tóxico con actividad estimulante medular y procedente de la nuez vómica (Strychnos nux-vomica) o, la reserpina, alcaloide antihipertensivo aislado de la rauwolfia (Rauwolfia sp.) f)Alcaloides quinoleínicos, biogenéticamente incluidos en el subgrupo anterior ya que su biosíntesis se realiza a partir del triptófano por unión al secologanósido vía estrictosidina pero químicamente su estructura deriva de la quinoleína. Alcaloides derivados de la histidina La histidina es un aminoácido con un anillo pentagonal dinitrogenado del cual derivan los alcaloides imidazólicos. Estos alcaloides constituyen un grupo muy pequeño y de localización muy restringida en la naturaleza. Únicamente merece la pena citar en este grupo las hojas de jaborandi, Pilocarpus sp. perteneciente a la familia de las Rutaceae de donde se extrae la pilocarpina, alcaloide con actividad parasimpaticomimética empleado en forma de colirio en el tratamiento del glaucoma.

Histidina


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Alcaloides terpénicos Aunque algunos autores consideran que estos compuestos son pseudoalcaloides, para nosotros se trata de auténticos alcaloides. Se forman a partir del isopreno vía ácido mevalónico. Los más interesantes y que deben conocerse además por su toxicidad, son los formados por unión de cuatro unidades isoprénicas es decir, los diterpénos. Se encuentran principalmente en especies de la familia Ranunculaceae. Entre las plantas medicinales con este tipo de alcaloides citaremos la raíz de acónito. Bases púricas (bases xánticas) Químicamente derivan del anillo de la purina formado por condensación de una pirimidina con un imidazol. Las bases púricas con mayor interés por su utilización en terapéutica son tres metilxantinas: 1,3,7-trimetilxantina, 1,3-dimetilxantina y 3,7-dimetilxantina, conocidas respectivamente como cafeína, teofilina y teobromina. Presentan características especiales como es su comportamiento como anfóteros o el hecho de ser solubles en agua caliente, por lo que para muchos autores no se trata de auténticos alcaloides. Pirimidas Timina Citosina Uracilo

Purinas Adenina Guanina

Parece ser que el mecanismo de acción de estos alcaloides está relacionado con la inhibición de las fosfodiesterasas del AMPc y en menor medida del GMPc, incrementando por ello las concentraciones de estos importantes mediadores celulares.


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Precisamente este AMPc actúa como regulador celular de los enzimas implicados en el metabolismo energético, induciendo una disminución de la síntesis de glucógeno y una activación de la glucogenolisis y de la lipolisis en las células hepáticas, adipocitos y células musculares. Por esta razón, las acciones de las drogas que contienen estos alcaloides presentan cierta similitud con las de las catecolaminas en cuanto a su influencia sobre el metabolismo energético. La cafeína es consumida de forma habitual por la mayoría de la población mundial. Se encuentra presente en diversas plantas, especialmente en el café, té, cola, guaraná y mate.

Usos medicinales de los alcaloides La morfina se emplea legalmente con fines medicinales:

• Como analgésico en hospitales para tratar dolencias, como:

Dolor en el infarto agudo de miocardio Dolor post-quirúrgico Dolor asociado con golpes

• Como analgésico para tratar dolencias crónicas, como: Cáncer Dolor producido por cálculo renal Dolor de espaldas severo

• Como anestesia general • Como anestesia epidural • Para cuidados paliativos • Antitusivo para tos severa • Antidiarreico en situaciones crónicas (por ejemplo, diarrea asociada al

SIDA). Aunque la loperamida (un opioide que no se absorbe y actúa sólo en el intestino) se emplea con mayor frecuencia


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Técnicas de Obtención

• Extracción con ácido tartárico • Tratamiento con hidróxido de calcio • Separación selectiva • Extracción etanólica • Extracción ácida

Reacciones características Soluciones de varios ácidos de metales pesados, como: El silicotungstico, cloroplatínico, fosfomolíbdico, forman precipitados con la mayoría de los alcaloides, igualmente el mercuriyoduro de potasio (Reactivo de Mayer), el yoduro de bismuto (Dragendorff) o el yoduro de potasio (Wagner). Solución de Dragendorff Solucion A : 0.85 mg de subnitrato de bismuto disueltos en una mezclka de 10 ml de ácido acético y 40 ml de agua. Solución B: 8 g de yoduro de potasio disueltos en 20 ml de agua. Se mezclan 5 ml de A y 5 de B y se aforan a 100 ml con agua destilada. Cromatografía en papel en capa delgada y fase gaseosa

• Cromatografía en papel • Cromatografía en capa fina

K2HPO4M/15 con NaH2PO4M/15, pH 6.5 y secado antes de colocar la muestra. Fase estacionaria formamida Fase movil heptano-metiletilacetona 4:1v/v, butanol,-ácido acético-acetona 10:2:1 Agentes cromogénicos: vapores de yodo, luz ultravioleta, solución de Dragendorff modificada.

• Cromatografía de gases acoplada a espectrómetros de masas.


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UNIDAD 9. METABOLITOS DERIVADOS DEL ÁCIDO SHIKIMICO

• Se aisló en 1885 • Planta Shikimi-no-ki Ilicium sp (Illiciaceae) • Precursor de un gran número de sustancias naturales que con anillos

aromáticos • Metabolito universal de plantas supriores y organismos no mamíferos

Proporciona un patrón de oxigenación en el anillo aromático, permite reconocer los derivados del ácido shikímico, las posiciones oxigenadas son de tipo catecol (orto) o pirogalol (diorto), en el caso de los fenoles monoxigenados son generalmente p-hidroxi-compuestos. En compuestos derivados de la ruta del acetatomalonato los grupos oxigenados están en disposición meta entre sí, o sea que los polifenoles son derivados tipo resorcinol. Oseltamivir: Es un derivado del ác. Shikimico, es un medicamento antiviral selectivo contra el virus de la influenza, inhibe la replicación del virua A y B de la gripe. Lo produce la casa Roche bajo la marca de Timiflu El oseltamivir es una prodroga, que se transforma en un compuesto activo en el organismo disminuyendo los síntomas en los pacientes con la gripe adquirida recintemente y reduce la incidencia de los síntomas propios de una gripe confirmada, como las infecciones bacterianas: bronquitis, sinusitis y neumonía.


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BIOSÍNTESIS DEL ÁCIDO SHIKÍMICO Ocurre a partir de los precursores de 3 y 4 átomos de carbono, como son el ácido fosfoenolprúvico (PEP) y la eritrosa 4-fosfati (E4P) por una condensación tipo aldólica, produciendo un compuesto C7 través de una serie de tapas que se resumen en la figura 4.

Los aminoácidos fenilalanina y tirosina se sintetizan por reacciones posteriores del ácido shikimico con PEP, seguida de las transformaciones que se muestran en el esquea de la figura 6, vía del ácido corísmico como intermediario del ácido prefénico para luego formar el fenilpirúvico. En microorganismos y plantas, estos aminoácidos, se forman separadamente a partir del ácido prefénico. Fig 5 Los ácidos prefénico, fenilpirúvico y el p-hidroxifenilpirúvico son los precursores de fenilalanina y tirosina, estos aminoácidos son los constituyentes universales de proteínas y es punto de partida de la secuencia biosintética que lleva a los llamados compuestos C6C3.


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En el caso de los animales, se produce la hidroxilación de la fenil alanina a tirosina y luego a dihidroxifenil alanina (L-DOPA), precursor de las catecolaminas como el neurotransmisor noradrnalina y la hormona adrenalina, Fig 6

Biogénesis se los ácidos cinámicos La ruta principal para la producción de los ácidos cinpamico a partir de fenilalanina o tirosina, se reveló cuando se encontró que los tejidos vegetales contienen sistemas enzimáticos capaces de catalizar la remoción de amoníaco de estos aminoácidos:


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En los mecanismos PAL (fenilalanina-amonioliasa) o el TAL (tirosina-amonioliasa) las enzimas actúan cobre los grupos salientes en posición trans, como una eliminación tipo Hoffmann Fig 7

Las evidencias experimentales muestran al parecer que la enzima (PAL) se encuentra ampliamente distribuida en los vegetales, mientras que la (TAL) se encuentra principalmente en ciertas gramíneas. Estas enzimas son esteroespecíficas ya que son capaces de desaminar los L-aminoácidos pero no los D-aminoácidos. Los ácidos cinámicos producidos por acción de los aminoliasas, constituyen el punto de partida para una cantidad enorme de procesos metabólicos secundarios.

Fenilpropanoides C6C3, C6C2 Y C6C1

Compuestos C6C3 (Ácidos cinámicos) La importancia fundamental de la secuencia de reacciones ácido shikimico – ácido prefénico –fenilalanina (o tirosina) – ácidos cinámicos y la amplia distribución natural de los ácidos cinámicos y sus productos de biodegradación. Lleca a la conclusión de que muchos compuestos naturales que contienen cadenas laterales de 3 átomos de carbono ligados a núcleos fenólicos, son productos de reducciones biológicas de los ácidos cinámicos: la naturaleza ofrece muchos ejemplos de casi todos los niveles de oxidación de la cadena lateral de estos compuestos. Una característica estructural general, en este tipo de sustancias es la presencia frecuente de funciones oxigenadas en posiciones 4, 3 y 4, 4 y 5 y 3, 4 y 5, que son las mismas posiciones oxigenadas presentes en el ácido shikímico.


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Los siguientes son los núcleos principales de los fenil propanos, se puede observar que las sustancias oxigenadas del anillo son en para o en meta de la cadena


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Entre los derivados de los ácidos cinámicos, se encuentra el cloranfenicol (cloromicetina), agente bacteriostático de amplio espectro, inicialmente aislado de cultivos Streptomyces venezuelae, se sintetiza a partir de la tirosina por medio de una aminación produciendo la p-aminofenilalanina (L-PAPA)¸ que luego de una serie de reacciones produce el cloranfenicol. Actualmente es sintetizado en forma de ésteres (succinato y palmitato): activo frente a bacterias gran-positivas y gran-negativas, incluyendo anaerobios, clamidas y ricketsias. Exhibe actividad bactericida frente a Haemophilus influenza, Streptococcus pnrumoniae y Neisseria meningitidis. Por sus efectos secundarios, actualmente no se considera antibiótico de primera elección. Su biogénesis se muestra en la figura siguiente:

Compuestos C6C2

Una clase de compuestos C6C2 que provienen de compuestos C6C3 por un proceso de descarboxilación, estos compuestos son derivados tipo estireno, fenil etanoide y acetofenona.

Compuestos C6C1

A partir de los ácidos cinámicos las plantas pueden generar compuestos aromáticos C6C1 formando inicialmente el éster de la coenzima A del ácido cinámico, el cual puede sufrir degradación de la cadena lateral, mediante un proceso enzimático similar a la β oxidación de los ácidos grasos. Esquema fig 9


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El derivado del ácido benzoico así originado, puede descarboxilarse para generar compuestos C6, o sufrir una o varias etapas de reducción para general derivados tipo benzaldehído, alcohol bencílico y compuestos derivados del tolueno. El derivado del ácido benzoico así originado, puede descarboxilarse para generar compuestos C6, o sufrir una o varias etapas de reducción para general derivados tipo benzaldehído, alcohol bencílico y compuestos derivados del tolueno.

Compuestos C6

Son pocos los compuestos que han sido aislados en la naturaleza, los más comunes son la arbutina (el β-D-glucopironósido de la hidroquinona) y su éter metílico. La arbutina es derivada de la ruta del ácido shikímico—fenilalanina; esto se comprobó por experimentos en los cuales se administró fenilalanina, ácido cinpamico, tirosina y ácido shikpimico marcados 14C, a hojas de Pera, Pyrus communis (familia Rosaceae), demostrando que la arbitina era originada a partir de estos precursores ya que efectivamente se aisló arbutina radiactiva. Estos resultados y la posterior demostración experimental de la formación de arbutina a partir de fenilalanina marcada en Grenvillea robusta (Fam. Proteaceae) confirmaron este hallazgo. Figura 10


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Compuestos C6C2C6 (ESTILBENOS) Los estilbenos son compuestos naturales de frecuente aparición en diferentes plantas como Cyéraceae. Dipterocarpaceae. Gnetaceae y Vitaceae, pueden encontrarse libres o como glicósidos. Pertenecen al grupo de los polifenóles no flavonóidicos, su esqueleto estructural comprende de anillos bencénicos unidos por un puente etileno C6C2C6 donde el resveratrol (3,5,4-trihidroxiestilbenceno), con gran actividad antioxidante; es de anotar que el resveratrol proviene de do vías metabólicas diferentes, vía acetato (el primer anillo) y vía ácido shikímico el segundo anillo.

El resveratrol de Vitus vinífera (Vitaceae) y otros estilbenos como la combrestastatina A-4 del sauce africano Rhus lancea (Anacardiaceae) mediante inhibiciones enzimáticas, se ha demostrado que actúan como compuestos quimiopreventivos del cáncer, capaces de prevenir, inhibir o reversar procesos de carcinogénesis. La biosíntesis de los estilbenos se produce por el alargamiento de cadena de un cinamil CoA (vía Shikímico) con tres unidades de malonil CoA (vía acetato).

Plantas que contienen compuestos fenil propanos Las hojas secas de Gayuba, Arctostaphylos uva-ursi. Fam. Ericaceae. La gayuba es un pequeño arbusto perenne de montaña, localizado en centro y norte de Europa y en Norteamérica. El extracto acuoso de las hojas secas de Gayuba, es tradicionalmente utilizado para el tratamiento de infecciones en las vías urinarias (Farmacopea Francesa 10° edición). La gayuba es diurética y astringente, durante la excreción ejerce una acción antiséptica sobre las vías urinarias, en forma tópica se usa para quitar manchas de la piel.


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La droga contiene flavonoides, ácido ursúlico (triterpeno pentacíclico), 10% de taninos gálicos y entre 5 y 10 % de arbutosido y metil arbutosido. Vainilla, Vainilla planifolia, Fam Orchidaceae. La vainilla esta constituida por los frutos inmaduros, curados y desarrollados de la orquídea Vainilla planifolia, cultivada en México y algunas islas oceánicas. La vainilla verde contiene heterósidos principalmente glucovainilla y alcohol glucovainillico. Durante el curado, estos compuestos sufren oxidación e hidrólisis, los principales constituyentes son vainilla, anisaldehido y piperonal. Fruto de anís, Pinpinella anisum, Fam. Umbeliferaceae/Apiaceae Esta es una planta herbácea originaria de Egipto y del Medio Oriente y cultivada en casi todas las regiones del planeta. La droga comprende los frutos maduros y secos, son de solor gris verdoso y olor aromático agradable, empleados en forma natural como infusiones es carminativo, estomacal, antiespasmódico, espectorante germicida y aromatizante. Los frutos contienen entre 2 y 3% de aceite escencial, que es incoloro cuyo principal componente es el anetol (hasta un 90%), estragol, anisaldehído. Uva roja (Vitus vinifera, Fam. vitaceae) La coloración es debido a una importante concentración de compuestos de tipo antocianinas, concentración, que varía en función del tipo de maduración. Sus principales compuestos se encuentran en las semillas y la piel de la uva. Entre estos compuestos destacan los flavonoides, polifenoles (entre ellos el resveratrol), antocianinas, proantocianidinas. Compuestos (C6C3)2 (LIGNANOS) Los lignanos son una clase de compuestos derivados de fenilpropanos ampliamente distribuidos en la naturaleza, formados por dimerización oxidativa de unidades C6C3. Dentro de esta clase de compuestos, se puede distinguir varios grupos: Los lignanos propiamente dichos: son dímeros oxigenados de fenilpropanos sencillos con puente β –β´ en la cadena lateral.


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De estos dímeros se han aislado mas de 500 compuestos en aproximadamente 60 familias, del orden Magnoliales y Piperales, se han encontrado principalmente en Myristicaceae, Magnoliaceae, Piperaceae y Aristolacaceae. En raíces y rizomas de especies de Podophyllum Berberidaceae, y de otras especies, se extraen las tetralinas como podofilotoxina, un anti cancerígeno: en raíces de Artemisia absinthium (Asteraceae), se han extraído furofuranos de tipo sesamina, usando como sinergista de piretos, el ácido nor-dihidroguairético y sus derivados, presentan una importante actividad antioxidante.

Los lignanos propiamente dichos, dependiendo de las cadenas laterales, se pueden dividir en cinco grupos de estructuras fundamentales: Diaril butanos: cuando las cadenas laterales no son sustituidas como el caso de ácido guairético.

Butirolactonas: una de las cadenas en un ácido carboxílico y la otra un alcohol que al deshidratarse forman un lactona, pueden ser saturadas o insaturadas.


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Furanos y Furanoides

Furofuranos o Difuranos

Ariltetrahidronaftalenos (Tetralinas)

Neoliganos: son compuestos cuyas uniones son diferente a β-β´


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Lignoides o los Oligónomeros de lignanos, con este término se designa al resultado de la condensación de tres a cinco unidades de fenilpropanos.

Lignanos diversos

Lignanos conjugados Dentro de esta clase de sustancias existes los lignanos conjugados con otros compuestos fenólicos como los flacolignanos: condendación entre un lignano y un flavoniode, constituyentes de Sylibum marianum (Asteraceae) o cardo mariano Biogénesis de lignanos La biogénesis de los lignanos se basa en el acoplamiento oxidativo de fenoles, este acoplamiento por dimerización de los precursores C6C3 puede explicarse de forma bi-electrónica o por radicales libres.


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El acoplamiento bi-electrónico se explica según el esquema siguiente: luego del acoplamiento oxidativo de fenoles, actúan NADPH +H+ y aromatizar los anillos, según el esquema de la formación del ácido guaiarético por radicales libres.

El acoplamiento mediante radicales libres, mostro en el esquema siguiente, permite determinar las posiciones activas del anillos las cuales son en para y en meta a la cadena lateral. Extracción de lignanos Los lignanos se pueden aislar por extracciones con metanol seguidas por particiones son solventes de diferentes polaridades. Los lignanos que poseen grupos fenólicos, se pueden separar por precipitación: a las soluciones alcohólicas se les adiciona KOH acuoso concentrado, estos se precipitan como sales de potasio o con acetato de plomo, precipitan como sales de plomo, en este último caso, los fenoles se librean por la adición de H2S a la suspensión alcohólica. Una vez obtenido el extracto se monitorea por cromatografía en capa fina (ccf) y las manchas se observan en UV a 254 nm o con vapores de yodo. Características espectrales de lignanos Una característica importante de los lignanos, es que todos producen rotación específica de la luz polarizada, o sea tiene un valor de α]D. Los espectros UV carecen de detalles particulares exceptuando aquellas conjugaciones con los anillos aromáticos, generalmente tienen dos máximos de absorción de similar intensidad uno entre 230-240 nm y otro entre 280 y 290 nm. Las insaturaciones conjugadas con los anillos aromáticos originan desplazamientos de las señales. El espectro de masa muestra los diferentes fragmentos para la asarinina un bifuránixo y para el dimetoxi galgravina un tetrhahidrofurano.


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Interés biológico de los lignanos Gran número de lignanos y neolignanos poseen diferentes usos terapéuticos, en especial como inhibidores enzimáticos y antihipertensivos como los derivados del pinoresinol, potencializadores de la acción de piretros, como el aceite de sésamo, hepatoprotertor como la shisandrina B aislado de los frutos de Schisandra chinensis Fam. Magnoliaceae, etc., pero solo los derivados hemisinteticos de la podofilotoxina, con propiedades citostáticas y antimitóticas y los flacolignanos del cardo mariano, con propiedades antioxidantes y hepatoprotectoras se encuentran con formulaciones farmacéuticas y son explotadas terapéuticamente. ALGUNAS PLANTAS QUE CONTIENEN LIGNANOS Podofilo, resina de podofilo, Podophyllum peltatum, Fam. Erberidaceae La droga esta constituida por las raíces y el rizoma desecado, es una planta herbáceaa, penenne, común en lugares húmedos del oriente de Canadá y EU. Los principios activos del podofilo entre 8 y 12%, son podofilotoxima y α y β pelatatina, los cuales se obtienen precipitando el extracto alcohólico de resina en agua. La resina de podofilo es citotóxica y se usa localmente en el tratamiento de verrugas. Hyptis verticillata Fam. Lamiaceae Las partes aéreas de este arbusto de 1 a 2 metros de altura, son usadas por los indígenas centroamericanos, como antibacteriano y antiinflamatorio, antihelmíntico y antifúngico. Contienen triterpenos, esteroides y los lignanos podofilotoxina, β peltatina y ácido rosmarínico. Hyptis verticillata, Fam. Lamiaceae Las partes aéreas de este arbusto de 1 a 2 metros de altura, son usados por los indígenas centroamericanos, como antibacteriano y antiinflamatorio, antihelmíntico y antifúngico. Contiene Triterpenos, esteroides y los lignanos podofilotoxina, β peltatina y ácido rosmarínico. Cardo mariano, Silybum marianum, Fam Asteraceae Hierba bianual que alcanza hasta 2 m de altura, con hojas alternas, grandes y el margen muy espinoso, limbo verde oscruro, brillante, con manchas blancas irregulares. Las semillas de Cardo Mariano, desde épocas antiguas, han sido utilizadas en el tratamiento de los trastornos hepáticos. La semilla está compuesta por: principios amargos, aceite esencial, resina, tiramina, hitamina y flavonas. El componente


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más importante y que justifica su acción es la silimarina que es un componente ligno-flavonoide muy amargo y con marcada acción hepato-desintoxicante y regenerador hepático, por lo que resulta particularmente útil en el tratamiento de transtornos hepáticos, tanto lesiones como funcionales tóxicos (tetracloruro de carbono, tioacetamida, paracetamol, etc.), infecciones virales (hepatitis tipo A, B, etc.) Estructuras poliméricas A partir de derivados del ácido shikímico, se forman tres tipos de polímeros Fig 11: Las ligninas, los taninos y los derivados de la tirosina, pasando por dopa amina y que genera la melanina responsable de la pigmentación de la piel. Ligninas son polímeros de unidades C6C3 con peso molecular alto -8000 correspondiente a =40 unidades y constituye entre un 22 a un 34% de la madera, contiene tres tipos de residuos aromáticos de Guaiacil o coniferil, el siringil o sinapli y el p-cumaril. Se detecta la lignina con el test de floroglusinol en HCl dando un color rojo o también con el test de Maüle, que se puede determinar la clase de material vegetal. Se trata el material con KMnO4 seguido de HCl y luego amoniaco, dando un color púrpura para las Gymnospermas y con un color marrón para las Angiospermas dependiendo de cual sea el residuo. Los polímeros de las Gymnospermas contienen solo residuos de alcohol coniferilico, las Angioespermas dicotiledóneas contiene solo residuos coniferil alcohol y sinapil alcohol, mientras que las Angioespermas monocotiledoneas contienen los tres residuos coniferil alcohol, sinapil alcohol y p-cumaril alcohol. Taninos son sustancias de origen vegetal y de estructura polifenólica, peso molecular entre 500 y 3000; so amorfas, de sabor astringente, solubles en agua, en alcohol y en acetona en forma de soluciones coloidales, pero su solubilidad depende del grado de polimerización, son insolubles en solventes apolares; por su capacidad de precipitar proteínas, se usan para curtir la piel. Se encuentran repartidos en la mayoría de las especies vegetales, especialmente en familias como: Coniferae, Ericaceae, Labiadas, Leguminosae, Myrtaceae, Poligonaceae, Rosaceae Rubiaceae, Fagaceae, fabaceae, etc. Desde el punto de vista farmacológico, presentan acciones derivadas de su capacidad de formar complejos y precipitar metales, alcaloides y proteínas: * astringentes y antidiarreicos, se unen y precipitan las proteínas presentes en las secreciones. * antimicrobianos y antifúngicos. * antídotos para el envenenamiento con alcaloides y metales pesados. Su toxicidad en general es baja y deriva de la posible intolerancia gástrica y estreñimiento que puede causar. Se localiza en vacuolas, combinados con alcaloides y proteínas y desempeñan una función defensiva frente a insectos: agallas, maduración de los frutos.


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Se pueden encontrar en todos los órganos de la planta: Corteza: roble (Quersus colombiana), castaño (Sterculia apetala), eucalipto (Eucalyptus globulus), granada ( Punica granatum), canela (Cinnamomun zeilanicum) quina (Cinchona sp.) Madera: mangle (Rysophora mangle), acacia (Delonix regia). Hoja: hamamelis (Hamamelis virginiana), té (Thea sinesis), guayaba (Psidium guajava), almendro (Terminalia catappa) Flores: rosa roja (Rosa canina) Granos o semillas: café (Coffea sp.), kola (Cola nitida). Tejidos patológicos y órganos viejos: agallas de alepo (corteza de roble resultado de la descomposición a la ovoposición de las avispas). Taninos condensados o proantocianinas: o también llamados catecol taninos, son moléculas más resistentes a la ruptura y cuyas unidades son derivados flavonóidicos. Taninos hidrolizables: galotaninos y elagitaninos que pueden ser hidrolizados por ácidos o enzimas, son formados por varias moléculas de ácidos fenólicos derivados del shikímico unidos por enlaces éster a un núcleo central de glucosa. -Galotaninos: son aquellos en los cuales son unidades que comprenden ya sea el ácido gálico o el ácido digálico. Algunos ejemplos ruibarbo, clavero, pétalos de rosa roja, hojas de gayuba, agallas de China, hamamelis, castaño y arce. -Elágitaninos: son aquellos cuyas unidades contienen el ácido elágico o el ácido hexahidro difénico. Algunos ejemplos:

Estos taninos pueden ser hidrolizados por enzimas como la tanasa, secretada por Aspergillus sp. y Penicillum sp., hidrolizando la glucosa y liberando los ácidos que los conforman. Las soluciones acuosas de los taninos precipitan con sales de metales pesados Cu, Fe, Hg, Pb, Zn. Con sales férricas los taninos hidrolizables producen una coloración azul oscura y los taninos condensados una coloración verdosa.


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Principales plantas que contienen taninos Agallas de Roble (alepo) Quercus infectoria, Fam. Fagaceae Son excrecencias o verrugas formadas sobre las ramas jóvenes del roble, como resultado de la ovodeposición de la avispa de agalla, al desarrollarse la larva, induce a la proliferación celular de los tejidos del huésped, formándose una masa globosa, dura y densa de coloración verde, donde se acumulan ésteres galotánicos de glucosa en gran proporción (50-70%). Hamemelis Hamamelis virginiana, Fam. Hamamelidaceae Es un arbusto de 2 a 5 m de altura, ampliamente distribuido del norte de América, la droga esta constituida por las hojas secas, utilizadas por sus propiedades astringentes y vasocontrictoras. Las hojas de hamamelis contienen -10% de galitaninos y elagitaninos, proantocianinas y principios amargos.


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Almendro tropical Terminalia catappa, Fam Combretaceae Árbol exótico ampliamente distribuido en zonas tropicales y subtropicales es considerado como la mayor fuente de taninos del trópico, de altura considerable de hasta 25 metros y cañón recto, cuyas ramas o brazos casi horizontales, saliendo de un mismo punto en todas direcciones, asemeja un quitasol sin curvatura; por cuya agradable y peregrina apariencia se destina para alamedas y jardines; la madera es blanca, cáscara lisa, roja por dentro: hojas grandes, nerviosas, ovoides, algo angostas por sus extremos y rematando en punta, verdes o moraduzcas, verdes amarillosas por debajo y ásperas; flores pequeñas, inodoras, de un verde blancuzco y en espigas; el fruto se asemeja a la almendra común. Las hojas han sido empleadas en la medicina tradicional en Taiwan, la India, Filipinas, Malasia e Indonesia, para el tratamiento de la dermatitis y la hepatitis. Los compuestos presentes en las hojas de la Terminalia catappa son fundamentalmente taninos hidrolizables como: punicalagina, punicalina Fig 12.m ácido chebulágico y geranina.

Cumarinas Las cumarinas su nombre ciene de “Coumaron” nombre común de la haba tonca (Dipteryx odorata Willd., Coumarouna odorata Aubl. Fam. Leguminosea/Fabaceae), sus metabolitos típicos de plantas superiores y algunos pocos microorganismos, su núcleo es venzo 2 pirona o venzo α pirona. En general son lactonas insaturadas y comprenden otra clase de compuestos C6C3 prácticamente todas la cumarinas, a excepción de la cumarina propiamente dicha, posee un sustituyente oxigenado en posición 7, ya sea hidroxilado como sucede en la umbeliferona o combinado (metilo, azúcares, etc.) Se han asilado unas 1000 cumarinas naturales en unas 150 especies distribuidas en aproximadamente 30 familias, principalmente en Umbeliferae/Apiaceae, Rutaceae, Leguminoseae/Fabaceae, Papilionaceae, Rubiaceae, Lamiaceae, Asteraceae, Solanaceae, Graminneae, etc. En forma libre o como glicósidos.


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La propiedad física mas importante de estos compuestos es la fluorescencia generada con la luz ultravioleta (365 nm), propiedad ampliamente usada para su detección. Estos compuestos presentan un amplio rango de actividad biológica, podemos citar: la acción anticoagulante y antibacterial de dicumarol, la acción antibiótica de la novobiocina, la hepatoxicidad y carcinogenicidad de ciertas aflatoxinas, la acción estrogénica del cumestrol, la acción fotosensibilizadora de ciertas furanocumarinas, etc., se destacan además, el uso de cumarinas como saborizantes y en perfumería. Las cumarinas se clasifican en: *cumarinas simples *cumarinas complejas Estas a su vez se clasifican en Furanocumarinas y Piranocumarinas las cuales dependiendo de la posición del anillo furano o pirano, se subclasifican en lineales y angulares. *cumarinas diversas. Biosíntesis de cumarinas La biogénesis de las cumarinas simples presentes en Gramíneas y algunas plantas superiores, se derivan biogenéticamente del ácido shikímico, vía ácido cinámico, la especificidad del proceso consiste en la hidroxilación del carbono 2, produciendo un rompimiento (β-oxidación) de la cadena lateral, como ocurre en plantas del género Salix,o una isomerización de la cadena y posterior lactonización generando la umbeliferona, se explica según el esquema siguiente.


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Las cumarinas simples pueden tener sustituciones oxigenadas en las posiciones 6, 7 y 8 del núcleo bencénico, como se muestra en la siguiente tabla.


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Cumarinas complejas Además de las cumarinas simples citadas anteriormente, también se originan a partir del ácido shikímico las llamadas cumarinas piránicas y furánicas, estas a la vez se dividen en lineales y angulares dependiendo de la posición donde se condensa el isopentenil pirofosfato para luego ciclarse y formar el heterociclo. Furanocumarinas. En 1934 se aisló el primero de estos compuestos, el bergapteno (psoroleno metoxilado en posición 5) de Citrus bergamina y posteriormente la xantotoxina (8 metoxi psoroleno); en 1940 se identificaron estos compuestos como los responsables de producir fotodermatitis, estos compuestos son altamente fluorescentes bajo luz UV y aun en la región visible.

Los Psoralenos o furanocumarinas lineales, son ampliamente distribuidas en plantas y son particularmente abundantes en Umbeliferae (Apiaceae) y Rutaceae, los ejemplos más comunes son psoraleno, bergapteno (visnagia), xantotoxina (metoxaleno) e isopimpinelina (kelina). Las plantas que contienen sporalenos, son usadas interna o externamente en “PUVAterapeutico” (ttratamiento fotoquimioterapeutico donde se utiliza el Psoraleno con la luz ultravioleta A- cercana al visible-) en el tratamiento de la de psoriasis, vitíligo y otras afecciones de la piel o para producir bronceado.


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El metoxaleno o xantotoxina, un constituyente de los frutos de Ammi majus Umbeliferae (Apiaceae), (apio cimarrón) es usado para facilitar la repigmentación de la piel, en casos de vitiligio y psoriasis, administrado via oral y luego exposición a la luz UV, minimiza el riesgo de quemaduras extremas y cáncer de piel, el metoxaleno reacciona con las bases pirimídicas del DNA inhibiendo la replicación y reduciendo la rata de división celular.

La actividad fotosensibilizante de estos compuestos, se explica fundamentalmente por la reactividad en su estado excitado triplete (T1), que se genera por efecto de la luz UV, ocasionando posibles reacciones de tipo radicalario. Las piranocumarinas tienen el núcleo purano unido en posiciones 6-7; tipo xantiletina y 7-8 tipo sesilina

La biogénesis se estas cumarinas relativamente complejas pueden proceser por una ciclización de una cumarina simple previamente prenilada, el esquema general para la biogénesis de este tipo de cumarinas es el mostrado en la figura 14:


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Cumarinas diversas El dicumarol se forma por fermentación bacteriana de tréboles y pasto, se aisló de hojas descompuestas de Melilotus albus Leguminosae/Fabaceae. El dicumarol (bishidroxicumarina) antagoniza con la protombina y otras proteínas necesarias para la coagulación de la sangre, presentando un problema para el ganado al consumirlo, también es utilizado comercialmente en venenos para ratas.

Análogos sintéticos del dicumarol son utilizados vía oral como anticoagulantes para el tratamiento de la trombosis, como es el caso de las sales de warfarina y acenocumarol (nicumalona).

Una aproximación a la biogénesis del dicumarol es hidroxilando la posición 4 de la cumarina, luego capta una molécula de formaldehido y condensarse con otra


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molécula de cumarina hidroxilada en 4 y por último, enolizar el grupo ceto formando el dicumarol, figura 14.

Derivados de 3 fenil cumarinas del tipo cumestrol y el antibiótico novobiosina, son ejemplos de cumarinas diversas.

Las aflatoxinas son un grupo de sustancias relacionadas estructuralmente con las cumarinas; son micotoxinas producidas po Aspergillus flavum y A. versicolor y que han sido causa de mortalidad animal por ingestión de alimentos enmohecidos, provocando lesiones hepáticas.


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Técnicas de extracción de cumarinas La extracción de las cumarinas pueden realizarse tanto sobre material seco como fresco, con solventes de polaridades diferentes, dependiendo de los tipos de estructura, algunas son ligeramente solubles en solventes apolares y a menudo pueden cristalizar directamente en ellos por enfriamiento o concentración del solvente. Métodos espectroscópicos para determinar cumarinas UV: hay que diferenciar las cumarinas de las cromonas simples, estas presentan fuertes absorciones entre 240-250nm, mientras que las cumarinas simples absorben a 274 y 311 nm debido a los anillos bencénico y α pirona respectivamente y presentan variaciones según sus sustituyentes, fig 15. La mayoría de las cumarinas presentan sustituciones oxigenadas en C-7 (solo 35 de las 800 conocidas no la tienen), esta sustitución causa un efecto batocrómico

en la banda de la banda de la α pirona, la posición de nuevas bandas depende de la posibilidad de conjugación del grupo hidroxilo con otros agentes cromóforos.

Para el caso de las Furanocumarinas; las lineales tipo Psoroleno presentan bandas de absorción a 205-225, 240-255, 260-270 y 298-316nm.


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Principales plantas que contiene cumarina Haba tonca, Dipteryx odorata Willd., Fam. Leguminosae/Fabaceae Árbol originario de Sur América y cultivada actualmente en Venezuela, Guayana y Brasil, la droga esta constituida por las semillas desecadas que contienen entre 1 y 3% de cumarina, 25% de grasas y gran cantidad de almidón; utilizadas en perfumería y como aromatizante del tabaco y del whisky. Meliloto, Melilotus officianalis (L)Pallas, Fam., Fabaceae El melilotp constituye una especie forrajera de hojas trifoliales y flores amarillas, ampliamente distribuida, su nombre deriva del griego meli, miel, por ser una de las plantas silvestres mas visitada por colibríes y abejas, también se le conoce como trébol oloroso, debido a que luego de ser recolectada, por su desecación desarrolla un olor agradable. La droga contiene como principios mayoritarios flavonoides, saponinas triterpénicas pentacíclicas y ácidos fenólico, todas las especies en especial las de flores amarillas contienen el o.hidroxi cinámico (melitosido), el cual se hidroliza dando lugar a la lactinización y a la cumarina. Por una inadecuada conservación de la planta, se origina a partir de eta, el dicumarol (figura 14), sustancia anticoagulante que han producido procesos hemorrágicos en el ganado. Frutos de apio, Apium graveolens Umbeliferae (Apiaceae) La droga esta constituida por frutos maduros y desecados los cuales contienen entre 2-3% de escencia constituida por terpenos con pequeñas cantidades de anhídrido y lactonas del ácido sedanólico y fenoles. Cumarinas, furanocumarinas, colina, tirosina, glutamina, aasparagina, apiona, oleonesina. Los frutos son utilizados como digestivos, carminativos, diuréticos, tranquilizantes y anticonvulsivantes. Apio cimarrón, Ammi majus Umneliferae (Apiaceae) Planta distribuida en Mesoamérica y el norte de Suramérica los granos del apio cimarrón, contienen furanocumerinas principalmente bergapteno, isopimpinelina y xantotoxina.

Manual de Apuntes QPN 2014

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