MANIFESTACIONES PULMONARES DE ENFERMEDADES SISTMICAS

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1. IntroduccinLas manifestaciones pulmonares de enfermedades sistmicas resultan muy interesantes por su gran abanico de presentacin. Actualmente, la visin de tnel a la hora de estudiar y conocer enfermedades nos limita como personal de la salud, pues nos dedicamos a entender procesos independientes sin tener en cuenta que muchos de ellos se encuentran relacionados. Esta es la principal ventaja de la medicina basada en la evidencia, brindar una oportunidad de ir descubriendo poco a poco el gran universo de la salud y la enfermedad en el cuerpo humano, mirndolo desde un punto de vista integral. En esta ocasin, me corresponde hacer una relacin entre las enfermedades sistmicas y los pulmones. Este texto contendr informacin relevante, basada principalmente en artculos de gran relevancia estadstica, leading a nivel mundial. La respectiva citacin de cada artculo se har al comienzo de cada captulo.

2. Enfermedades del tejido conectivoThe Clinical spectrum and pathogenesis of pulmonary manifestations in connective tissue diseases. R. Westhovens, F. De Keyser, F.H.J. Depts of Rheumatology and Respiratory Diseases, University Hospitals Katholieke Universiteit Leuven.

Las enfermedades sistmicas constituyen un gran reto para los mdicos y cientficos, debido a que son un grupo de enfermedades autoinmunes/inflamatorias que son relativamente raras, todas ellas constan de un curso variable, al igual que el pronstico.Todas ellas pueden afectar el sistema respiratorio con manifestaciones tales como serositis, neumonas intersticiales, debilidad muscular, enfermedad pulmonar vascular e infecciones.Las neumonas intersticiales pueden ser subdivididas en: Neumonas intersticiales no especficas (NSIPs) Grupo celular Grupo fibrtico Neumona intersticial usual (UIP) Neumona organizada Dao alveolar difuso Neumona intersticial linfocticaEl espectro de las enfermedades del tejido conectivo, comprende de enfermedades tales como: lupus eritematoso sistmico (LES), artritis reumatoide (AR), sndrome de Sjgren, esclerosis sistmica y miopatas inflamatorias idiopticas. La afectacin pulmonar en estas enfermedades es muy variable, desde asintomticos hasta la muerte. La serositis puede ser sintomtica principalmente en artritis reumatoide y LES (Especialmente en LES 45-60%) aunque pueden encontrarse incidentalmente en autopsias u otros exmenes.La esclerosis sistmica puede cursar con complicaciones tales como alveolitis fibrosante y enfermedad pulmonar vascular, causando una importante morbilidad, llegando a sobrepasar el dao renal como principal causa de muerte. Los pacientes que cursan con dao a nivel pulmonar tienen un pronstico muy malo, llegando a ser causa de muerte en casi 1/3 de los pacientes. En las polimiositis y dermatomiositis, dos de las formas ms comunes de las miopatas inflamatorias idiopticas, el compromiso a nivel pulmonar causa un aumento de la morbilidad y mortalidad, especialmente cuando se asocian a debilidad de los msculos respiratorios.El compromiso pulmonar en LES, RA y Sjgren es usualmente insidiosos (con excepcin de la neumonitis lpica aguda y la hemorragia alveolar difusa) y suelen causar un aumento de la morbilidad y mortalidad. En cuanto al pronstico es muy deficiente, y el tratamiento con Metotrexato y esteroides usualmente causan complicaciones. Clasificacin de las patologas

Desde siempre, todos estos grupos heterogneos han sido clasificados segn las caractersticas clnicas incluyendo los hallazgos autoinmunes, especialmente la presencia de autoanticuerpos especficos.En lupus eritematoso sistmico, la pleuritis es uno de los criterios diagnsticos, pero otros compromisos a nivel pulmonar no lo son. Sjgren es una enfermedad sistmica que usualmente- no se asocia con dao pulmonar, y menos aun cuando la penetrancia del sndrome es leve. En cuanto a la esclerosis sistmica, un inicio agudo del compromiso pulmonar es importante para diferenciar la variante cutnea difusa de la forma cutnea limitada, asimismo, la aparicin del fenmeno de Raynaud, lesiones acrales o troncales dermatolgicas, y otros daos mayores a rganos (Riones, tracto gastrointestinal y miocardio). En la forma limitada, hay una incidencia tarda aumentada de hipertensin pulmonar, a pesar de que la enfermedad en el comienzo suele tener un curso muy lento manifestndose principalmente por la parte dermatolgica.En las miopatas inflamatorias, la mayora de estudios recomiendan los criterios diagnsticos de Bohan y Peter, aunque en una revisin reciente se definieron nuevos criterios segn Mastagla y Phillips, incluyendo la enfermedad intersticial pulmonar.Anticuerpos Antinucleares (ANAs): Usualmente, se realiza un Screening para anticuerpos antinucleares mediante inmunofluorescencia indirecta (IIF) en las clulas HEp-2 o HEp-2000. Si estos test son positivos, se puede profundizar en la diferenciacin de los antgenos nucleares extrables (ENA).Los ANAs se encuentran en casi todos los pacientes con LES, pero tambin se encuentran en otras enfermedades autoinmunes reumticas, en infecciones y hasta en individuos sanos, especialmente mujeres ancianas.

Anticuerpos antifosfolpidos: Los anticuerpos antifosfolpidos son detectados mediante ELISA. Ellos se asocian con el Sndrome Antifosfolpidos Primario y Secundario. Este sndrome se caracteriza por la combinacin de trombosis arterial y venosa, prdidas fetales recurrentes y usualmente se acompaa de trombocitopenia.Anticuerpos anticitoplasma de neutrfilos (ANCAs): Los ANCAs estn asociados con las vasculitis. Esos anticuerpos se detectan mediante IIF en los neutrfilos. Existen dos patrones: uno perinuclear (pANCA) y uno citoplasmtico (cANCA). La especificidad de los ANCA debe ser establecida mediante ELISA con mieloperoxidasa mostrando un patrn pANCA por IIF y un patrn cANCA con proteinasa-3. Los anticuerpos anti-proteinasa 3 son tpicos de la granulomatosis de Wegener, y los anticuerpos antimieloperoxidasa son propios de la poliangitis microscpica. Un test positivo para pANCA por IIF tiene un valor diagnstico limitado.Anticuerpos relacionados con artritis reumatoide: Factor reumatoide: es una inmunoglobulina dirigida hacia el fragmento cristalizable (Fc) de la IgG. La sensibilidad del factor reumatoide es superior al 60%, pero su especificidad es menor al 90%. Anticuerpos contra pptidos citrulinados: La sensibilidad es cerca del 75,4% y la especificidad es del 97.3%.

Mecanismos de las enfermedades intersticiales pulmonares y su relacin con enfermedades del tejido conectivo.

Entender la etiopatogenia de estas enfermedades, especialmente el dao pulmonar, sin duda llevar a una reduccin en la morbi/mortalidad de estos pacientes. El posible rol de los anticuerpos se mencionar, as como el papel de las citoquinas encontradas en estas enfermedades.

Enfermedades en las que los autoanticuerpos estn directamente involucrados: El ejemplo clsico es el Sndrome de Goodpasture, caracterizado por Glomerulonefritis Rpidamente Progresiva y Hemorragia Pulmonar. Los autoanticuerpos contra la membrana basal glomerular (Anti-GBM) han sido identificados como los causantes de la enfermedad. La hemorragia pulmonar no est presente en todos los pacientes con anticuerpos anti-GBM, actualmente se considera que se requieren ciertos factores txicos, como antecedentes de tabaquismo por parte de los pacientes para desarrollar las manifestaciones pulmonares (Debido a que exponen los autoantgenos a sus autoanticuerpos cognados e inician la respuesta autoinmune).Enfermedades en las que los autoanticuerpos estn probablemente involucrados: Las vasculitis asociadas con ANCAs incluyen: Granulomatosis de Wegener: Su objetivo es la proteinasa 3. Poliangitis microscpica: Su objetivo es la mieloperoxidasa. Sndrome de Churg-Strauss: Su objetivo es la mieloperoxidasa.El dao pulmonar puede ser focal o una inflamacin granulomatosa difusa necrotizante como sucede en Wegener, y menos frecuente en el Churg-Strauss (Donde la historia de asma no alrgica predomina). Tambin puede ser una capilaritis pulmonar difusa con hemorragia, que es frecuente encontrarla en la poliangitis microscpica.Las citoquinas en las enfermedades sistmicas: Numerosos tipos de citoquinas se encuentran aumentadas/disminuidas tanto en suero como en rganos target de pacientes con enfermedades sistmicas. En l LES hay un aumento de la activacin policlonal de las clulas B. En contraste, las clulas T constan de una funcin deprimida, resultando en una mayor susceptibilidad para infecciones. La evidencia revela que las IL-10 y la IL-12 son las que estn involucradas principalmente en el Lupus Eritematoso Sistmico. Ambas presentan efectos reguladores sobre los linfocitos B y T. La IL-10 estimula la produccin de Ig por las clulas B mientras que la IL-12 hace exactamente lo contrario. Los pacientes con LES tienen un aumento srico de la IL-10, y es por esto que agentes bloqueadores de IL-10 son una promesa teraputica, dado a que la sobreproduccin de esta IL est relacionada con la produccin de los autoanticuerpos.En la esclerosis sistmica cutnea difusa se han encontrado numerosas citoquinas en el fluido del lavado broncoalveolar (BALF), ya sea formando parte de la respuesta autoinmune o formando parte del proceso de fibrosis. Estudios en ratones han mostrado que el factor de crecimiento transformante (TGF-b), el factor de crecimiento del tejido conectivo (CTGF), citoquinas tipo 2 y la IL-10 juegan un sol en la patogenia de la fibrosis pulmonar en la esclerosis sistmica. En la artritis reumatoide se ha encontrado que la IL-1 y el TNF-a son los causantes de la enfermedad. Dentro de los efectos que ocasionan en la articulacin estn: 1) Induccin de la expresin de molculas de adhesin en las clulas endoteliales, favoreciendo el reclutamiento leucocitario en la articulacin; 2) Induccin de la sintasa de xido ntrico inducible por macrfagos; 3) Induccin de las metaloproteinasas e inhibicin de la sntesis de proteoglicanos y 4) estimulacin de la actividad osteoclstica. Tambin se han reportado otras citoquinas involucradas como la IL-8, IL-12, IL-15, IL-17, IL-18.Respuesta pulmonar al dao tisular:

La fibrosis pulmonar ocurre como resultado de un proceso de reparacin excesivo debido al dao a los componentes estructurales de la va area, como las clulas epiteliales tipo II, clulas endoteliales y los fibroblastos. Al haber lesin sobre las estructuras alveolares, los macrfagos alveolares y las clulas alveolares epiteliales tipo II secretan citoquinas (TNF-a, IL-1 e IL-6), quimioquinas (IL-8, protena quimioatractiva de monocitos MCP-1), y defensinas que reclutan neutrfilos y otras clulas inflamatorias hacia el lugar de la lesin.Los neutrfilos pueden ser considerados una gran fuente de enzimas txicas y radicales libres de oxgeno que pueden daar an ms el tejido alveolar epitelial y la base de la membrana alveolar. El dao severo hacia los pulmones (Con una presentacin de Sndrome de Distress Respiratorio Agudo) puede llevar a dao alveolar difuso. En el dao alveolar difuso, hay un dao considerable en las clulas endoteliales alveolares, con depsitos de fibrina dentro de la pared vascular (Formacin de trombos) y en el intersticio pulmonar. Los depsitos de fibrina dentro del lumen alveolar llevan a la formacin de membranas hialinas que recubren hasta la membrana basal alveolar.En ciertas condiciones, el dao alveolar difuso es seguido por una respuesta fibroproliferativa en donde los depsitos de fibrina, la reduccin de la fibrinlisis y la produccin de citoquinas y quimioquinas producidas por macrfagos, clulas epiteliales y clulas endoteliales (TNF-a, IL-1, TGF-b, factor de crecimiento de fibroblastos y endotelina) llevan a la activacin de los fibroblastos. Los fibroblastos se diferencian en miofibroblastos, quienes producen considerables cantidades de colgeno, eventualmente llevando todo el proceso a un aumento de la fibrosis. Componente hemodinmico y su importancia en las enfermedades intersticiales pulmonares

En los pacientes con enfermedades intersticiales pulmonares, el componente vascular suele/puede manifestarse como Hipertensin Pulmonar (HTP), o como hemorragia alveolar. La HTP puede ser propia de las enfermedades del tejido conectivo, o puede ser una consecuencia secundaria de las mismas. De cualquier forma, la aparicin de la HTP puede ser un signo de mal pronstico. El componente histolgico es muy similar, independientemente de si es HTP en enfermedades intersticiales o en HTP sin ellas, estas caractersticas incluyen la hipertrofia de la media y engrosamiento de la ntima.En pacientes con esclerosis sistmica, el engrosamiento concntrico de la ntima es un hallazgo predominante. La proliferacin endotelial se asocia a las enfermedades vasculares del colgeno en la HTP. Las clulas inflamatorias producen factores de crecimiento como el derivado de plaquetas o el factor vascular endotelial que se han relacionado a la patognesis de la hipertensin pulmonar.La trombosis in situ pulmonar puede estar involucrada como un factor contribuyente en la HTP asociado a las enfermedades vasculares del colgeno, en consecuencia, el Tromboembolismo pulmonar puede jugar un rol muy importante, especialmente en pacientes con lupus eritematoso y sndrome antifosfolpidos. La endotelina-1 tambin est elevada en la hipertensin pulmonar y parece ser un importante contributor patognico.Se ha encontrado (Tanaka et al.) que los pacientes con LES e HTP tienen un aumento significativo de los complejos de trombina-antitrombina III en plasma y de dmero D, en comparacin con los que no tienen HTP. Esos hallazgos sugieren que la Microangiopata de las arterias y arteriolas pulmonares es importante para el proceso inmunopatognico de la HTP en LES. Para tener en cuenta, la OMS ya no clasifica la HTP como primaria o secundaria, sino en 5 grupos, que son: 1) Hipertensin Pulmonar Arterial, 2) Hipertensin Pulmonar Venosa, 3) Hipertensin Pulmonar asociada con Hipoxemia, 4) Hipertensin Pulmonar asociada a trombofilias, y 5) Miscelnea.

3. VasculitisClassification and new developments in the pathogenesis of vasculitis. M. Thomeer, L. Harper, P. Heeringa. Dienst Longziekten, Ziekenhuis Oost-Limburg, Genk, and Dienst Longziekten, and Dienst Algemeen Inwendige.

Las vasculitis de pequeos vasos de los pulmones son procesos inflamatorios y destructivos que afectan las arteriolas, vnulas y capilares alveolares localizados en el compartimento intersticial. Una infiltracin intensa de neutrfilos activados usualmente termina en necrosis fibrinoide y en la disolucin de la pared arteriolar y venular. En los ltimos aos se ha avanzado bastante en el entendimiento de la patologa de las vasculitis con ANCA+ y sin ANCA+. Clasificacin y patognesis

La clasificacin de las vasculitis sistmicas puede ser realizada segn la distribucin predominante de las lesiones vasculares. La actual clasificacin de basa segn Chapel-Hill Consensus Conference, que se encuentra a la derecha de ste prrafo. La arteritis de grandes vasos es una arteritis crnica granulomatosa que afecta predominantemente la aorta, arterias mayores de las extremidades y la cabeza, incluyendo en ciertas ocasiones arterias de grandes rganos.Las vasculitis de medianos vasos es una arteritis necrotizante que afecta predominantemente vasos de mediano calibre y de gran calibre de tipo visceral.Las vasculitis de pequeos vasos tienen una predileccin por los capilares y las vnulas, pero pueden afectar tambin arteriolas, arterias y venas.

Sndromes de vasculitis de pequeos vasosProceso patognico: ANCAs versus Complejos Inmunes. Las vasculitis de pequeos vasos han sido desde 1980 divididas en dos subgrupos: Las relacionadas con complejos inmunes y las llamadas Pauci-inmunes.El descubrimiento de los ANCAs y su relevancia para el diagnstico de los sndromes de vasculitis de pequeos vasos, como la granulomatosis de Wegener, fue fundamental para entender la patogenia de las vasculitis Pauci-inmunes. De acuerdo con sus patrones en inmunofluorescencia, se puede distinguir entre los cANCAs y pANCAs.Para los cANCAs, el antgeno mayor es la proteinasa 3, y para pANCAs es la mieloperoxidasa. Los pANCA son menos especficos y pueden ser positivos en otras condiciones, como Enfermedad Intestinal Inflamatoria y colangitis esclerosante primaria, inclusive en algunas infecciones pulmonares.Las vasculitis Pauci-inmunes asociadas con ANCA positivos incluyen: Granulomatosis de Wegener, Sndrome de Churg-Strauss y poliangitis microscpica. En esas condiciones, el dao pulmonar es predominante en el 50-95% de los pacientes. Al parecer, existen diferencias clnicas entre los pacientes con cANCA y pANCA positivos, lo cual sugiere que poseen una fisiopatologa distinta, principalmente en las vas de sealizacin de neutrfilos.

Las vasculitis asociadas a complejos inmunes incluyen la prpura de Henoch-Scnlein (Depsitos de IgA-dominante), crioglobulinemia (Crioglobulinas en sangre y vasos) y angitis leucocitoclstica cutnea. El compromiso pulmonar es infrecuente,