Manifestaciones clínicas por órganos y sistemas de la ... · o sistema del organismo. ... La...

INTRODUCCIÓN

No hay un patrón clínico característico de presentación de lasreacciones alérgicas a los medicamentos. Sus manifestaciones clí-nicas son amplias y variadas, pudiéndose afectar cualquier órganoo sistema del organismo. Cuadros similares también pueden estarproducidos por otros alérgenos o por enfermedades no inmuno-lógicas. En ocasiones, pueden atribuirse síntomas de la propia enfer-medad a la administración de un fármaco o, por el contrario, sín-tomas de la reacción alérgica al fármaco pueden pasar inadvertidos.

La verdadera alergia a medicamentos se produce en unospocos individuos que responden frente al fármaco mediante unareacción de hipersensibilidad del sistema inmunológico. El orga-nismo se sensibiliza tras un primer contacto con el medicamento.En una posterior exposición, se desencadenará una reacción alér-gica con la producción de anticuerpos, activación celular y libe-ración de mediadores celulares preformados y de novo, con laconsiguiente aparición de signos y síntomas propios de las enfer-medades alérgicas.

REACCIONES SISTÉMICAS

Reacciones generalizadas inmediatas: anafilaxia y reacciones anafilactoides

La anafilaxia, un término inicialmente usado por Richet y Por-tier en 1902, se define como una reacción sistémica de hiper-sensibilidad inmediata, mediada por la IgE, con liberación demediadores pro-inflamatorios por los mastocitos y basófilos(1).Es una reacción sistémica grave y potencialmente letal que afectaa dos o más órganos o sistemas, y casi siempre inesperada(2).Incluso cuando inicialmente los síntomas son leves, debe reco-nocerse el potencial de progresión hacia una reacción grave y, aveces, irreversible.

Se denomina reacción anafilactoide aquella reacción clínicasimilar a la anafilaxia, no mediada por anticuerpos de la clase IgE.

EpidemiologíaLas reacciones alérgicas a los antibióticos betalactámicos

constituyen la causa más frecuente de respuestas alérgicas a los

fármacos mediadas por un mecanismo inmunológico especí-fico(3,4), aunque no son los únicos(5,6). Dentro de los betalactámi-cos, las penicilinas son el grupo más implicado y mejor estudiado.El primer caso mortal inducido por penicilina se notificó en 1949(7).La incidencia de anafilaxia es conocida en relación a la adminis-tración de este fármaco, de 10 a 50 por cada 100.000 inyeccio-nes, siendo la mortalidad de 1 por 50.000 a 100.000 en lospacientes que reciben este tratamiento(8). Durante las interven-ciones quirúrgicas, los antibióticos parenterales son responsa-bles de un gran número de reacciones alérgicas anafilácticas(15%), ocupando en algunas series la tercera posición tras losmiorrelajantes y el látex(9).

Los AINE son la segunda causa más común de anafilaxia indu-cida por fármacos. Las reacciones anafilácticas por pirazolonas–y, con menor frecuencia, por otros AINE– parecen ser a un fár-maco o grupo concreto, y no tienen reactividad cruzada conotros AINE estructuralmente no relacionados(10).

La anafilaxia inducida por quimioterápicos es cada día más fre-cuente porque ha aumentado el empleo de estos fármacos, en par-ticular los que contienen platino, como el cisplatino y el carbo-platino(11). En algunos casos, el solvente en el cual se formulan estosfármacos (cremóforo L) podría causar una reacción anafilactoide.

En las reacciones anafilactoides, los contrastes yodados intra-venosos, el hierro dextrano y los hemoderivados, son agentesimplicados en este tipo de reacciones, entre otros.

Factores de riesgoNo existen datos evidentes que demuestren una mayor pre-

disposición para sufrir estas reacciones en lo que respecta a laedad, sexo, raza, profesión o antecedentes de atopia. En la mayo-ría de los casos, el sexo no es un factor de importancia; sinembargo, las reacciones por el ácido acetilsalicílico (AAS) y losrelajantes musculares parecen más frecuentes en mujeres demediana edad(8).

La atopia se ha señalado como factor de riesgo para pade-cer anafilaxia; la importancia de la misma parece depender dedeterminados factores, como el fármaco involucrado y la rutade administración. No obstante, en los pacientes atópicos quereciben penicilina, insulina o relajantes musculares, no se desen-cadenan reacciones anafilácticas más frecuentemente(8).

M.C. García Avilés, F.J. Fernández Sánchez, A. Prieto García, R. Escudero Apesteguía

Manifestaciones clínicas por órganos y sistemas de la alergia a los fármacos. Clasificación

capítulo 67

El riesgo de anafilaxia aumenta con la frecuencia de la admi-nistración de un fármaco y el tiempo de exposición al mismo asícomo la vía de administración, siendo la parenteral la de mayorriesgo. Todas las rutas de administración son potencialmenteletales (intraarticular, intrauterina, intralinfática, inhalada, rectal,tópica, etc.)(1,8).

FisiopatologíaComo se ha referido anteriormente, las reacciones anafilác-

ticas se originan por la degranulación de los mastocitos y basó-filos, debido a la unión del alérgeno a dos moléculas de IgE,específicas para el mismo, ancladas en la superficie de estas célu-las. Esta unión –a través de una cascada de procesos– lleva a lasecreción de mediadores, que pueden ser de gránulos prefor-mados o sintetizados de novo. La histamina es el mediador pre-formado más conocido, mientras que las prostaglandinas y losleucotrienos son los más frecuentemente sintetizados de novo.Los eventos estimulados por los mediadores liberados incluyencontracción del músculo liso (bronquial, arterial y del tracto gas-trointestinal), incremento de la permeabilidad vascular, vasodi-latación, activación de las terminaciones nerviosas y depresiónmiocárdica(8); muchos de estos mediadores son capaces de acti-var otras vías de la inflamación, como el sistema de las cininas,del complemento, de la coagulación y la fibrinólisis.

Durante la anafilaxia, también se estimula la producción deóxido nítrico (ON), el cual es producido constitutivamente enel endotelio vascular, aunque los mastocitos y el músculo lisotambién pueden producirlo. La síntesis del ON se estimula pornumerosos factores como la histamina, el leucotrieno C4, la bra-dicinina, la sustancia P y la hipoxia(12). El ON produce vasodilata-ción, incremento de la permeabilidad vascular y broncodilata-ción.

Signos y síntomasNo hay una definición totalmente aceptada de la clínica de

anafilaxia(13). Las reacciones anafilactoides son clínicamente simi-lares a las anafilácticas, aunque se produzcan por un mecanismodistinto.

La anafilaxia es una reacción general del organismo tras elcontacto, aplicación o administración de un fármaco, que apa-rece de forma inmediata (5-10 minutos). La rapidez con que apa-recen los síntomas supone un factor pronóstico de la gravedaddel episodio. Cuanto más rápidamente se desarrolla la anafila-xia, probablemente la reacción será más grave y potencialmenteletal. Además, los síntomas que en un primer momento no pre-sentan una gravedad alarmante pueden, sin embargo, progre-sar rápidamente, a no ser que se traten inmediatamente y deforma apropiada.

A menudo, la anafilaxia produce signos y síntomas a los pocosminutos de exposición a un estímulo antigénico, pero algunasreacciones pueden desarrollarse más tarde; se ha descrito unafase tardía o reacción bifásica, que ocurre de 8 a 12 horas des-pués del episodio inicial(14). Algunas reacciones pueden durarmás de cinco horas, pese a un intenso tratamiento agresivo,denominándose anafilaxia persistente(14).

Las manifestaciones más comunes de la anafilaxia son la urti-caria y el angioedema(15), y a menudo ocurren como signos ini-ciales de la anafilaxia grave. Se presentan en el 90% de los pacien-tes. La ausencia de síntomas cutáneos pone en duda eldiagnóstico de anafilaxia aunque no lo excluye, ya que los hallaz-gos cutáneos podrían retrasarse o estar ausentes en la anafila-xia de rápida evolución.

Tras la urticaria y el angioedema, le siguen en orden de fre-cuencia, la obstrucción de las vías respiratorias altas seguidade disnea y sibilancias. El síncope y la hipotensión, así como laclínica gastrointestinal, se presentan en el 30% de los casos.

El rasgo clínico cardinal de compromiso cardiovascular durantela anafilaxia es la hipotensión; puede estar asociada con unavasodilatación clínicamente obvia o con un inicio rápido de cho-que con fracaso circulatorio periférico; el aumento de la perme-abilidad vascular permite la transferencia del 50% del fluidointravascular al espacio extravascular en pocos minutos, pudiendoproducirse en un breve espacio de tiempo un colapso hemodi-námico con pocas o ninguna manifestaciones cutáneas o respi-ratorias(15).

La anafilaxia también puede acontecer con manifestacionesinusuales como, por ejemplo, síncope, sin otros signos ni sín-tomas asociados, sensación de muerte inminente, cefalea, con-tracciones uterinas o inconsciencia.

Con todos estos síntomas, la anafilaxia se puede clasificaren cinco grados de acuerdo a la gravedad(9,16) (Tabla I).

1326 Manifestaciones clínicas por órganos y sistemas de la alergia a los fármacos. Clasificación

Grados Afectación Descripción

1. Leve Piel y tejido celular Eritema generalizadosubcutáneo Urticaria

Edema periorbitario

2. Moderado Respiratorio, Disneacardiovascular, Estridorgastrointestinal Sibilancias

NáuseasVómitosMareoDiaforesisOpresión torácica o faríngeaDolor abdominal

3. Grave Hipoxia, Cianosis o saturación O2 ≤ 92%hipotensión, Hipotensión (PAS < 90 mmHg)compromiso Confusiónneurológico Colapso

Disminución nivel concienciaIncontinenciaArritmia

4. Muy grave Hipoxia, Fallo circulatoriohipotensión, Parada cardiaca y/o respiratoriacompromiso neurológico

5. Letal Muerte Muerte

TABLA I. Grados de anafilaxia

DiagnósticoHistoria clínica

A todos los individuos que han padecido un episodio anafi-láctico se les debe realizar una cuidadosa y completa historia clí-nica. La historia es el instrumento más importante para estable-cer la causa de anafilaxia y tiene prioridad sobre otras pruebasdiagnósticas. La información debe obtenerse, no sólo del paciente,sino también de miembros de la familia u otros testigos.

La historia debe incluir el momento en el que se produjo lareacción, los hallazgos físicos, el tratamiento requerido duranteel episodio y la duración del mismo; para ello, suele ser útil recu-rrir a revisar el expediente médico del paciente, el cual puedeincluir, además, datos de cualquier parámetro de laboratorio rea-lizado (p. ej., niveles de triptasa sérica).

Para interpretar la historia es esencial conocer las manifes-taciones clínicas de anafilaxia. Debe repasarse la secuencia com-pleta de los acontecimientos. Cuando el paciente haya termi-nado de relatar el episodio, es aconsejable hacer una anamnesisdirigida para completar la historia clínica.

Debe hacerse hincapié en todos los fármacos administradospreviamente a la reacción, aunque debe obtenerse una histo-ria detallada de otras posibles causas potenciales así como delas circunstancias que pueden contribuir a su aparición (reali-zación de ejercicio físico, ciclo menstrual, etc.).

Pruebas complementariasEl diagnóstico de una causa específica de anafilaxia podría

basarse en los resultados de las pruebas cutáneas, pruebas delaboratorio y pruebas de exposición controlada. Sin embargo, lahistoria clínica debe ser tan específica que ninguna de estas prue-bas debería ser necesaria. Además, para los pacientes con una his-toria de anafilaxia, las pruebas de exposición controlada y, enmenor grado, las pruebas cutáneas con medicamentos puedenentrañar riesgos e incluso hay veces que el fármaco o su metabo-lito reactivo pueden no estar disponibles para ser testados.

La finalidad de las pruebas cutáneas y de laboratorio es deter-minar la presencia de anticuerpos IgE específicos frente al medi-camento implicado en la reacción, por lo que tales pruebasson sólo válidas cuando la reacción es debida a un aconteci-miento verdaderamente anafiláctico (reacción mediada por IgE)y no como consecuencia de una reacción anafilactoide.

La importancia clínica de las pruebas cutáneas o de los resul-tados de las pruebas in vitro depende de la capacidad de corre-lacionar tales resultados con la historia del paciente. En general,las pruebas cutáneas son más sensibles que las pruebas in vitroy son el mejor procedimiento diagnóstico para la evaluaciónde la mayoría de las causas potenciales de anafilaxia. Las prue-bas in vitro disponibles para el diagnóstico de una anafilaxiainducida por fármacos son la determinación de la IgE específicadel antígeno, el test de activación de basófilos (TAB), la deter-minación específica de antígeno de sulfidoleucotrienos (CAST),entre otras (véase el capítulo correspondiente de este Tratado).

Si los anticuerpos IgE específicos (mediante pruebas cutá-neas o pruebas in vitro, o ambos) no proporcionan la pruebaconcluyente de la causa de anafilaxia, puede considerarse la

prueba de exposición controlada con el agente sospechado, aun-que en la mayoría de las ocasiones no se lleva a cabo, por elriesgo potencial que puede conllevar su realización (véase el capí-tulo 3). Los procedimientos de la prueba de exposición contro-lada también pueden ser apropiados en pacientes con reaccio-nes anafilactoides.

Pruebas de laboratorio durante la anafilaxiaLa determinación de triptasa sérica y las histaminas plasmá-

tica y urinaria pueden ser útiles en el establecimiento del diag-nóstico de anafilaxia(17,18). Puede haber una desconexión entrelos niveles de histamina y los de triptasa, ya que algunos pacien-tes sólo tienen un aumento de uno de estos parámetros(19).

Los niveles de histamina plasmática comienzan a aumentaren los primeros 5-10 minutos del inicio de los síntomas y per-manecen aumentados durante 30-60 minutos (19); por lo tanto,no es de ayuda si se valora al paciente transcurrida una hora omás después del inicio de la reacción. Sin embargo, los nivelesde metil-histamina urinarios están aumentados más tiempo,durante 24 horas.

La triptasa sérica tiene un pico de 1 a 11/2 horas después delinicio de la anafilaxia, y puede persistir durante 5 horas. El mejormomento para medir la triptasa sérica está entre 1 a 2 horas,pero no más de 6 horas después del inicio de los síntomas(19).Los valores de triptasa sérica tienen una correlación positiva conla gravedad de los síntomas, de modo que los más elevadoscorresponden a los casos de choque anafiláctico(20).

Se ha planteado que un aumento póstumo del nivel de trip-tasa sérica pueda ser un indicador para establecer la anafilaxiacomo causa de fallecimiento(21). Sin embargo, este aumento pós-tumo no es específico de una muerte anafiláctica y, por tanto,no puede ser considerado como criterio diagnóstico postmor-tem de anafilaxia. Hay artículos que detallan muertes no anafi-lácticas con un nivel póstumo de triptasa elevado(22). La ausen-cia de una triptasa sérica elevada en la autopsia tampoco puedeser considerada un indicador suficiente para excluir la anafilaxiacomo causa de muerte.

Diagnóstico diferencialEn la Tabla II puede observarse una lista de diagnósticos dife-

renciales.En la práctica clínica diaria, la reacción vasovagal probable-

mente sea el acontecimiento que provoque una mayor confu-sión con la reacción anafiláctica y anafilactoide. Sin embargo,en las reacciones vasovagales no hay urticaria sino más bien pali-dez cutánea, el ritmo cardiaco es típicamente bradicárdico yno suele acompañarse de broncospasmo u otra dificultad respi-ratoria; por lo general, la tensión arterial es normal o está dis-cretamente aumentada. En la anafilaxia, por contra, la taquicar-dia es la regla aunque podría estar ausente en pacientes condefectos en la conducción, con el tono vagal aumentado por unreflejo cardioinhibitorio (de Bezold-Jarisch) o en pacientes quetoman simpaticolíticos(23).

También los episodios de flushing o rubefacción pueden simu-lar acontecimientos anafilácticos. Como se ha comentado ante-

1327Reacciones alérgicas inducidas por fármacos

riormente, la historia debe incluir todos los fármacos que elpaciente tomaba antes del acontecimiento ya que varios de ellos,incluyendo la niazina, nicotina, catecolaminas e IECA, puedeninducir rubefacción. Deben considerarse otras condiciones quecausan rubefacción (Tabla II). Un análisis de laboratorio puede serútil para establecer la causa del flushing (serotonina sérica, pan-creastatina, VIP, sustancia P, hormona pancreática sérica, etc.).

Hay una serie de síndromes postprandiales que pueden imi-tar una anafilaxia, como la reacción inducida por glutamatomonosódico y la producida tras la ingestión de algunos tipos de

pescado (escombroidosis)(24). En esta última, los síntomas pue-den afectar a más de un individuo, si otros también ingieren elpescado que causa la reacción, y los niveles de triptasa séricason normales.

También debería considerarse en el diagnóstico diferencialenfermedades no orgánicas, como la disfunción de cuerdas voca-les, crisis de pánico o ansiedad o síndrome de hiperventilación.También deberían valorarse otras patologías cardiovasculares orespiratorias (disfunción miocárdica, embolia pulmonar, aspira-ción de cuerpo extraño), el envenenamiento agudo y la hipoglu-cemia. Estos aspectos se tratan en profundidad en el correspon-diente capítulo de este Tratado.

La anafilaxia idiopática es un diagnóstico de exclusión quedebería realizarse sólo después de que otras causas de anafila-xia y otros diagnósticos diferenciales se hayan tenido en cuenta.

Manejo de la anafilaxiaTodos los servicios médicos deben tener un protocolo esta-

blecido para tratar la anafilaxia y el equipo apropiado para ello,que incluya estetoscopio y esfigmomanómetro, torniquetes, jerin-guillas, agujas hipodérmicas y de gran calibre, equipo para admi-nistrar oxígeno y fluidos intravenosos, equipos de ventilación,adrenalina inyectable a dilución 1:1.000, antihistamínicos y cor-ticosteroides para inyección intravenosa, vasopresores (p. ej.,dopamina), glucagón y un desfibrilador automático, entre otrosmateriales(15). Asimismo, los médicos y el personal de enferme-ría deben mantener una habilidad clínica en el manejo de la ana-filaxia.

El manejo de reacciones anafilácticas y anafilactoides es idén-tico. Es importante resaltar que la manera de dirigir el tratamientode una anafilaxia está sujeto al médico y que las variaciones enla secuencia y funcionamiento dependen del propio médico.

Antes de proceder a otros pasos, es necesario evaluar la per-meabilidad de la vía aérea, la respiración y la circulación. Se debedisponer de una vía venosa, si el paciente no la tiene ya. Puedeser útil situar al paciente en posición de recostado y/o elevar lasextremidades inferiores, ya que así se reduce la progresión delcompromiso hemodinámico, si estuviera presente, previniendola hipotensión ortostática y ayudando a desviar la circulación dela periferia a la cabeza y al corazón y riñones.

Los agentes terapéuticos más importantes en la anafilaxiason la adrenalina y el oxígeno.

AdrenalinaLa adrenalina es el tratamiento de elección para la anafila-

xia y debería ser administrada lo antes posible mientras se rea-liza la valoración y el soporte de las funciones vitales(15). Para con-trolar los síntomas e incrementar la tensión arterial, debe usarseadrenalina acuosa a dilución 1:1.000, de 0,2 a 0,5 mL (en niños,0,01 mg/kg; dosis máxima, 0,3 mg) administrada intramuscularo subcutáneamente hasta tres veces cada 15-20 minutos aun-que, si fuese necesario, puede ser más con más frecuencia(25),valorando en todos los casos su respuesta y efectos secundarios.

En cuanto a la administración de adrenalina (subcutánea ointramuscular), las recomendaciones anteriores asumían que


Anafilaxia/reacción anafilactoide• Anafilaxia/reacción anafilactoide por agentes externos• Anafilaxia/reacción anafilactoide por factores físicos:

– Ejercicio físico– Frío– Calor– Luz solar

• Anafilaxia idiopática

Anafilaxia/reacción anafilactoide por exceso endógeno de histamina• Mastocitosis sistémica• Urticaria pigmentosa• Leucemia basófila• Leucemia promielocítica aguda con tratamiento tretinoide• Quiste hidatídico

Reacciones vasovagales

Otras formas de choque• Hemorrágico• Hipovolémico• Cardiogénico• Endotóxico

Síndromes flushingoides• Síndrome carcinoide• Síndrome del hombre rojo causado por vancomicina• Postmenopáusico• Inducido por alcohol• Carcinoma medular de tiroides• Epilepsia• Tumores gastrointestinales secretores de péptidos vasoactivos

Reacciones relacionadas con la ingestión que imitan aanafilaxia• Glutamato monosódico• Sulfitos• Escombroidosis

Enfermedades no orgánicas• Ataques de pánico o de ansiedad• Síndrome de disfunción de cuerdas vocales

Miscelánea• Síndrome de déficit de C1 esterasa (angioedema hereditario o

adquirido)• Feocromocitoma

TABLA II. Diagnóstico diferencial de anafilaxia y reacciónanafilactoide

ambas rutas eran igualmente eficaces(26). En una serie de estu-dios realizados tanto en niños como en adultos(27,28), se ha demos-trado que la inyección intramuscular de adrenalina alcanza unosniveles más altos y más rápidamente en plasma que la inyecciónsubcutánea. También en esos mismos trabajos se estudió el lugarpreferido de inyección, siendo la cara lateral del muslo (vastoexterno) preferida al músculo deltoideo.

Si existe una hipotensión grave o colapso cardiovascular enpacientes que no han respondido satisfactoriamente a inyeccio-nes de adrenalina subcutánea o intramuscular, podría adminis-trarse adrenalina por vía intravenosa: adrenalina acuosa 1:1.000,de 0,1 a 0,3 mL diluidos en 10 mL de suero salino normal, apasar en 5-10 minutos, repitiendo tantas veces como sea nece-sario en función de la respuesta(29).

En niños se recomienda una dosis de 0,01 mg/kg (dosismáxima, 0,3 mg); también se puede calcular según “la regla del6”: 0,6 por el peso corporal (en kilogramos) = números de mili-gramos diluidos en un total de 100 mL de solución salina(30).

No hay ninguna contraindicación absoluta a la administra-ción de adrenalina en la anafilaxia(31). Las víctimas de una anafi-laxia son, por lo general, el resultado de la administración retra-sada de adrenalina y de complicaciones respiratorias graves,complicaciones cardiovasculares, o ambas.

Las subsecuentes intervenciones terapéuticas dependen dela gravedad de la reacción y de la respuesta inicial a la adrena-lina.

Fluidos de expansiónEn pacientes inestables o refractarios al tratamiento inicial

con adrenalina, es importante el reemplazo de volumen con solu-ciones coloides o cristaloides.

De las soluciones cristaloides disponibles (solución salina yRinger lactato), generalmente se prefiere la solución salina duranteun episodio anafiláctico porque permanece en el espacio intra-vascular durante más tiempo que la dextrosa y no contienelactato, que potencialmente podría contribuir a la acidosis meta-bólica. En adultos, se pueden administrar de uno a dos litros desuero salino fisiológico, de 5 a 10 mL/kg en los 5 primeros minu-tos; en los pacientes que reciben tratamiento con β-bloquean-tes pueden ser necesarias cantidades más elevadas. En los niños,pueden administrarse hasta 30 mL/kg en la primera hora. Lospacientes con paro cardiaco congestivo o enfermedad crónicarenal deben ser observados cautelosamente para prevenir sobre-carga de volumen.

Los adultos que reciben solución coloide deberían recibir 500mL rápidamente, seguidos de una infusión lenta(29).

VasopresoresLos vasopresores como la dopamina (400 mg en 500 mL de

dextrosa al 5%), administrada de 2 a 20 μg/kg/min y tituladapara mantener la tensión arterial sistólica por encima de 90mmHg, deberían administrarse si las inyecciones de adrenalinay la expansión de volumen fracasan para contrarrestar la hipo-tensión [en niños, la “regla del 6”: 6 por el peso corporal (enkg) = número de mg diluidos en 100 mL de suero salino; enton-

ces, 1 mL/h administra 1 μg/kg/min]. Con frecuencia, la dopa-mina aumentará la tensión arterial manteniendo o realzandoel flujo sanguíneo a las circulaciones renal y esplénica; estos agen-tes no son tan efectivos en aquellos pacientes que han experi-mentado vasoconstricción máxima como respuesta compensa-toria a la anafilaxia. No obstante, el manejo de un paciente conhipotensión refractaria al tratamiento debe realizarse en UCI(32).

Oxígeno y ββ2-agonistasEl oxígeno debe ser administrado en pacientes con anafila-

xia prolongada, hipoxemia o disfunción miocárdica, así como enaquellos pacientes que reciben β2-agonistas inhalados o querequieren múltiples dosis de adrenalina. La gasometría arterialo el pulsioxímetro deben dirigir la terapia con oxígeno.

Podrían administrarse β2-agonistas inhalados en pacientescon broncospasmo que no han respondido a adrenalina, utili-zando las mismas dosis que las empleadas en el asma.

Antihistamínicos H1 y H2Los antagonistas H1 y H2 son tratamiento de segunda línea,

en la anafilaxia, después de la adrenalina. Estos agentes tienenun inicio de acción mucho más lento que la adrenalina y nuncadeberían ser administrados solos para el tratamiento de la ana-filaxia.

No obstante, los antihistamínicos son útiles en el tratamientode la urticaria-angioedema o del prurito, cuando aparecen comomanifestaciones del episodio anafiláctico.

Como antagonistas H1 puede administrarse dexclorfenira-mina, 5-10 mg para adultos y 0,15-0,30 mg/kg para niños, odifenhidramina, 25-50 mg para adultos y 1 mg/kg para niños,vía intravenosa, en infusión lenta.

El papel de los antagonistas H2, como ranitidina y cimeti-dina, es más polémico, pero se ha demostrado que un trata-miento combinado de antagonistas Hl y H2 es más eficaz en laanafilaxia que el tratamiento con antagonistas H1 solos(15,33). Nin-gún estudio controlado apoya el empleo de un antagonista H2sobre un anti-H1.

La mayor parte de estudios han usado cimetidina o raniti-dina. En los niños con anafilaxia no deberían administrarse yaque no se han establecido las dosis, sobre todo de cimetidina.La ranitidina podría ser el fármaco de elección porque tienemenos interacciones potenciales, siendo l a dosis recomendadade 1 mg/kg; también puede diluirse en dextrosa al 5% en unvolumen total de 20 mL e inyectarse vía intravenosa en 5 minu-tos. La cimetidina, 4 mg/kg, debería administrarse despacio por-que la administración rápida intravenosa puede producir hipo-tensión.

CorticosteroidesLos corticosteroides, por lo general, no tienen ningún papel

en el manejo de la anafilaxia ya que comienzan a hacer efectoa las 4-6 horas de su administración. Sin embargo, si se extra-polan sus efectos sobre otras enfermedades alérgicas, su admi-nistración estaría indicada. En la anafilaxia, podrían prevenir unaposible reacción bifásica.


Si se administran, debe hacerse con prontitud, vía intrave-nosa: hidrocortisona, 100 mg, 1 g para adultos o 10-100 mgpara niños, o una dosis equivalente a 1-2 mg/kg de metilpred-nisolona.

Factores que potencialmente contribuyen a la hipotensión persistente

Los numerosos casos de anafilaxia grave o refractaria hansido descritos en pacientes que reciben β-bloqueantes adrenér-gicos. Aunque se conoce la farmacología de la exacerbación delbroncospasmo con el empleo de β-bloqueantes, no se conocela farmacodinámica que contribuye al mayor riesgo para sufriruna anafilaxia más grave(34). La adrenalina, paradójicamente,podría empeorar la anafilaxia facilitando los efectos α-adre-nérgicos y del reflejo vagotónico. En pacientes que reciben β-bloqueantes, incluso vía oftálmica, puede existir una propensiónaumentada, no sólo para el broncoespasmo, sino también parala disminución de la contractilidad cardiaca, con la perpetuaciónde la hipotensión y la bradicardia.

Sin embargo, no hay estudios epidemiológicos que indiquenque la anafilaxia ocurre con más frecuencia en pacientes bajotratamiento con β-bloqueantes. No obstante, el riesgo obser-vado para padecer una anafilaxia grave en estos pacientes hapromovido la precaución en cuanto al empleo ocasional de estosfármacos en pacientes que podrían estar expuestos a un estí-mulo anafilactógeno.

Por estos motivos la adrenalina, administrada durante la ana-filaxia en pacientes bajo tratamiento con β-adrenérgicos, podríaser menos eficaz. En esta situación, parece ser útil el empleo deglucagón así como la expansión de volumen isotónico (en algu-nas circunstancias hasta 7 L de cristaloide)(35).

GlucagónEl glucagón podría invertir el broncospasmo refractario y la

hipotensión mediante la activación directa de la adenilciclasa,evitando el receptor β-adrenérgico(36). La dosis recomendada deglucagón es de 1 a 5 mg (20-30 μg/kg en niños [dosis máxima,1 mg]) administrada vía intravenosa durante 5 minutos y seguidade una infusión (5-15 μg/min) según la respuesta clínica. Es impor-tante la protección de la vía aérea ya que el glucagón podríacausar emesis y riesgo de aspiración en pacientes obnubilados.

Observación y seguimiento subsecuenteLos periodos de observación deben ser individualizados por-

que no se puede predecir una reacción bifásica o una anafilaxiaprolongada. El seguimiento, en consecuencia, debe ser indivi-dualizado aunque se recomienda una observación mínima de12 horas en anafilaxias leves, y de 24 horas en las graves(8).

PrevenciónDespués del tratamiento de cualquier episodio de anafilaxia,

el médico debe analizar el acontecimiento y la posible causa,para prevenir futuros episodios. Así, ha de aconsejar al pacienteevitar los posibles fármacos responsables de la reacción así comofármacos relacionados o con reactividad cruzada, y debe admi-

nistrar un alternativo que no posea relación alguna con aquel alcual el paciente podría estar sensibilizado.

El personal clínico también debe hacer una autocrítica delmanejo de la anafilaxia tras cada episodio con respecto a lo quehizo bien y a la posible mejora de sus necesidades.

En circunstancias en las cuales un alergólogo no está impli-cado en el tratamiento inmediato de la reacción, hay que reco-mendar a los pacientes que acudan a la consulta de un alergó-logo para el diagnóstico, la prevención y el tratamiento.

Hasta donde sea posible, es preferible la vía oral a la paren-teral respecto a la administración de fármacos. Si existe la posi-bilidad de inducir un episodio anafiláctico con un fármaco porvía parenteral o si se aplica a un paciente de riesgo, se debe espe-rar de 20 a 30 minutos bajo supervisión médica; después de estelapso de tiempo, es raro que ocurra una reacción anafiláctica.Siempre que se administre un fármaco de cualquier tipo, espe-cialmente por esta vía, es aconsejable disponer del equipo ade-cuado para el manejo de un episodio anafiláctico.

Los pacientes con historia de anafilaxia deben portar unaalerta médica que advierta sobre el riesgo de sufrirla, indicandotambién el agente responsable.

Se puede instruir a los pacientes en la utilización de adrena-lina autoinyectable, aunque puede haber excepciones para suuso. Además, se les debe prevenir para que no tomen o evi-ten, en la medida de lo posible, betabloqueantes, IECA, IMAO,bloqueantes del receptor de la angiotensina II y antidepresivostricíclicos, ya que estos fármacos, dificultan el tratamiento delepisodio anafiláctico.

Si el paciente necesita medicación, agentes diagnósticosde riesgo u otros procedimientos que puedan causar anafilaxia,se deben instaurar medidas preventivas específicas como pre-tratamiento con corticosteroides y antihistamínicos, realizar conantelación una prueba de exposición controlada o incluso unaprueba de desensibilización.

Fiebre de origen medicamentosoLa fiebre medicamentosa puede ser la única manifestación

de una reacción de hipersensibilidad a un fármaco, y no puededistinguirse fácilmente de la fiebre infecciosa, salvo en el rela-tivo bienestar del paciente. Sólo hay un criterio diagnóstico: larápida disminución, en menos de 48 horas, tras la retirada delfármaco y su pronta aparición con la readministración. Es undiagnóstico de exclusión. El mecanismo es desconocido.

Puede asociar un exantema cutáneo. La analítica evidencialeucocitosis con desviación izquierda, junto a discreta eosinofi-lia. Es frecuente el incremento de la VSG y la alteración de lafunción hepática.

Enfermedad del sueroLa enfermedad del suero (ES) fue descrita hace casi 100 años

en pacientes con difteria que fueron tratados con antitoxina anti-difteria de suero de caballo. En la actualidad es una enferme-dad, mediada por complejos inmunes, muy poco frecuente.

Esta enfermedad se encuadra dentro de las reacciones dehipersensibilidad del tipo III de la clasificación de Gell y Coombs.


El cuadro clínico se caracteriza por fiebre, malestar general, erup-ción cutánea, edema predominantemente facial, linfadenopa-tías y, menos frecuentemente, artralgias, artritis(37), nefritis, neu-ropatías o vasculitis.

La causa más frecuente de enfermedad del suero es una reac-ción de hipersensibilidad a un fármaco. Se asocia a la adminis-tración de penicilina y, menos frecuentemente, a sulfonamidas,hidantoínas, fenilbutazona y tiazidas. Generalmente, se presentade una a tres semanas tras la introducción del medicamento,aunque en los individuos previamente sensibilizados puede apa-recer en 12-36 horas, e incluso antes. Por lo general, disminuyeen unos días después de la interrupción del agente aunque, confármacos de liberación retardada, la reacción puede persistirdurante más tiempo.

Lamentablemente, no se dispone de datos analíticos queapoyen el diagnóstico. En algunos casos se ha visto una dismi-nución pronunciada de los niveles de C3 y C4 séricos coinciden-tes con el inicio de enfermedad; estos niveles más bajos de com-plemento se correlacionaron con los valores máximos de loscomplejos inmunes. También se ha observado un incremento delas anafilotoxinas.

Vasculitis por hipersensibilidadLa vasculitis, por lo general, se define como la inflamación

de los vasos sanguíneos que causan daño tisular, local o a dis-tancia. Como rasgo común, presentan la afectación de peque-ños vasos sanguíneos de la piel y, ocasionalmente, de otros órga-nos. Se la denomina también vasculitis leucocitoclástica, por lainfiltración de los pequeños vasos por leucocitos polimorfonu-cleares con núcleo fragmentado.

Las vasculitis por hipersensibilidad forman un grupo de sín-dromes clínicos asociados frecuentemente a la administraciónde fármacos. No está claro actualmente que la vasculitis sea sim-plemente una manifestación de la presencia de complejos inmu-nes circulantes; sin embargo, se sugiere que están presentes enla enfermedad. No obstante, no se han demostrado mecanis-mos inmunológicos asociados a esta entidad.

Las manifestaciones clínicas comprenden fiebre, exantemageneralizado, eosinofilia y síntomas propios de la afectaciónde cada órgano. Puede afectar exclusivamente a la piel o pre-sentarse de forma generalizada. En el primer grupo apareceun exantema cutáneo maculopapuloso localizado en las extre-midades, sin otros signos ni síntomas acompañantes, que desa-parece rápidamente tras la retirada del fármaco. En el segundogrupo se afectan múltiples órganos, siendo los más frecuentesla piel, el corazón, el hígado y riñón y, con menor frecuencia,el tracto gastrointestinal, el pulmón, el músculo esquelético y elsistema nervioso central(38). Se han comunicado casos de vascu-litis secundarios a casi todos los grupos diferentes de medica-mentos(39).

Enfermedades autoinmunitarias inducidas por fármacos

Hay enfermedades autoinmunitarias como la miastenia grave,el síndrome de Sjögren, la polimiositis y el síndrome de Good-

pasture, que se han asociado a fenómenos de hipersensibilidada múltiples fármacos, si bien son poco frecuentes o excepciona-les. En estos cuadros, tampoco se ha podido demostrar una res-puesta inmunitaria específicamente dirigida frente al fármaco.

Reacciones similares al lupus eritematoso sistémicoLupus inducido por fármacos

La exposición a algunos fármacos se ha asociado con el desa-rrollo de un cuadro clínico similar al lupus eritematoso sistémico(LES) y esta condición ha recibido diversas denominaciones comolupus eritematoso inducido por fármacos (LIF), síndrome lupus-like o lupus eritematoso medicamentoso.

El LIF se presenta, de forma característica, en individuos sinhistoria previa de enfermedad reumatológica que reciben trata-miento con un fármaco de forma crónica. Algunos hallazgos delaboratorio y, sobre todo, la completa recuperación de los sín-tomas tras suspender el fármaco responsable, son datos que nosayudarán a distinguir un LIF del LES idiopático u otros síndro-mes(40). En algunas ocasiones se ha observado su recurrencia trasla reexposición al fármaco(41).

Se han descrito muchos fármacos como responsables deinducir LIF, siendo los más frecuentes la procainamida y la hidra-lazina y, con menor frecuencia, la quinidina, sulfasalazina, clor-promazina, penicilamina, metildopa, carbamazepina, acebuta-lol, isoniazida, captopril, propiltiouracilo y minociclina.

Al inicio, los síntomas suelen ser de leve intensidad, empe-orando a medida que se prolonga el tiempo de administracióndel fármaco responsable. La fiebre, las mialgias y las artralgias,con o sin pleuropericarditis, forman parte del cuadro clínico habi-tual y es poco frecuente la afectación multisistémica. Las mani-festaciones cutáneas son infrecuentes, menos del 30% de loscasos. Síntomas tan típicos del LES como el exantema malar, lasúlceras orales, la alopecia o las complicaciones renales o neuro-lógicas, se consideran inusuales en el LIF(41). No obstante, no esinfrecuente que, en el contexto de un LIF, se observen alteracio-nes renales leves, como hematuria y/o proteinuria, sin anoma-lías en la función renal, que desaparecen con la suspensión delfármaco.

El trastorno inmunológico más frecuente es la presencia deanticuerpos antinucleares (ANA) con un patrón homogéneo.Muchos de los fármacos responsables de inducir clínica de LESson también responsables de la aparición de ANA en un porcen-taje muy elevado de pacientes totalmente asintomáticos; sóloun pequeño número de estos pacientes desarrollarán un LIF y elriesgo de que ello ocurra no está en relación con la presencia deestos anticuerpos. Su ausencia tampoco excluye el diagnósticode LIF. La especificidad de los ANA en el LIF es más limitada queen el LES idiopático, y está dirigida esencialmente frente a unasproteínas presentes en la cromatina denominadas histonas, enespecial IgG frente al complejo [(H2A-H2B)-DNA]. Así, en el LIFserá posible identificar anticuerpos anti-histonas, siendo los anti-cuerpos anti-dsDNA y anti-Sm muy infrecuentes, hasta el puntode que la presencia de estos últimos debería hacer sospechar laposibilidad de un LES idiopático. Sin embargo, los anticuerposanti-histonas no son específicos del LIF y pueden encontrarse en



el 50-80% de pacientes con LES idiopático y en diversas enfer-medades del tejido conectivo.

Los hallazgos analíticos revelan leucopenia y trombopenia,células LE positivas y anticuerpos anti-histona, positivos en un90-95% de los casos.

Por tanto, un LIF debería sospecharse en todo paciente que,sin una historia previa de LES, desarrolla ANA y al menos uno delos síntomas de LES, tras el tratamiento continuado durantemeses o años con un fármaco. Tal sospecha quedará confirmadacuando, primero la sintomatología y más tarde las alteracionesinmunológicas, desaparezcan en un plazo de días a semanas trasla suspensión del fármaco implicado(41). En numerosas ocasio-nes, ningún otro tratamiento es necesario. La administración deglucocorticoides por vía oral, a dosis bajas y durante un cortoperiodo de tiempo, puede ser necesaria si existe una pericardi-tis con peligro de taponamiento cardiaco, pleuritis con derrame,una poliartritis incapacitante o en los casos, infrecuentes, de undeterioro de la función renal con nefritis lúpica demostradamediante biopsia.

Lupus eritematoso cutáneo subagudo inducido por fármacos (LECSIF)

El LECSIF es un tipo de LES que se manifiesta en la piel enforma de lesiones anulares o papuloescamosas, que aparecenen áreas fotoexpuestas, que curan en semanas o algunos mesessin dejar lesiones residuales. Este cuadro clínico se acompañacasi siempre de la presencia de ANA en sangre periférica y en el80% de los pacientes de anticuerpos anti-Ro y, algo menos,de anticuerpos anti-La. A diferencia de lo que ocurre en el LIF,en el LECSIF es casi la regla general identificar anticuerpos anti-Ro en sangre periférica.

Se han descrito una variedad de fármacos capaces de oca-sionar este cuadro clínico, siendo las tiacidas las más frecuentesseguidas por los bloqueadores de los canales del calcio y losIECA(42,43).

Síndrome de hipersensibilidad inducido por fármacos

El síndrome de hipersensibilidad inducido por fármacos otambién llamado reacción por fármacos con eosinofilia y sínto-mas sistémicos (siglas en inglés, DRESS) es una grave reacciónadversa a un fármaco.

Se caracteriza por la presencia de fiebre, malestar general,mialgias, artralgias, linfadenopatías, hepatitis, exantema y eosi-nofilia. Pueden afectarse otros órganos (nefritis intersticial, infil-trados pulmonares). La presencia de linfocitosis atípica es bas-tante característica.

Los fármacos causantes son, con mayor frecuencia, anticon-vulsivantes, sulfamidas, alopurinol y sales de oro. Aparece entre2 y 6 semanas tras iniciar el tratamiento y tiene una resoluciónlenta. El exantema y la hepatitis pueden persistir durante variassemanas. La tasa de mortalidad es del 10%. La biopsia de laslesiones cutáneas muestra un infiltrado linfocitario denso, endermis superficial y perivascular, asociado a eosinófilos y edemaen la dermis. Ocasionalmente, el infiltrado linfocitario contiene

células atípicas o es tan denso que sugiere el diagnóstico de lin-foma cutáneo(44-46).

La patogénesis de esta enfermedad no se conoce bien. Seha asociado al tratamiento prolongado y continuo de fárma-cos y/o a la reactivación de diversos virus (virus herpes humanotipo 6, citomegalovirus, virus de Epstein-Barr)(47-53).

REACCIONES ÓRGANO-ESPECÍFICAS

Manifestaciones cutáneasLa piel es el órgano afectado con mayor frecuencia en las

reacciones adversas causadas por fármacos. Las reacciones cutá-neas por fármacos ocurren en el 2-3 de los pacientes hospitali-zados(54). Son muy heterogéneas, tanto en su morfología comoen su gravedad. Ninguna es específica de un fármaco concretoy pueden imitar erupciones cutáneas de otras etiologías, espe-cialmente infecciosas. El examen histológico de la biopsia cutá-nea es una herramienta útil cuando son difíciles de diagnosticarclínicamente, pero no revela si la erupción es de causa medica-mentosa ni cuál es el fármaco causal. Además, a menudo apa-recen con la administración simultánea de varios fármacos. Todoello constituye un reto para su diagnóstico y manejo.

Las erupciones cutáneas por fármacos, según el mecanismopatogénico implicado, pueden aparecer de forma inmediata(minutos - una hora) o retardada (horas - días) tras su adminis-tración. Asimismo, pueden ocurrir con las primeras dosis o, enocasiones, tras una o varias semanas de tratamiento.

La mayoría de las reacciones cutáneas causadas por fárma-cos son leves, resolviéndose por completo en pocos días tras lasuspensión de los mismos. Con menor frecuencia, pueden sergraves con compromiso vital. Así, la urticaria y el angioedemapueden formar parte de un cuadro sistémico grave de anafila-xia o comprometer la vía respiratoria superior. La aparición delesiones cutáneas ampollosas, purpúricas, ulcerosas o necróti-cas, la afectación de mucosas o la aparición de síntomas o sig-nos de afectación sistémica, deben alertar de que la reacciónpuede ser grave(44,45).

La Tabla III muestra una clasificación de las reacciones cutá-neas inducidas por fármacos en función de su frecuencia.

Más frecuentesErupción exantemática o morbiliforme

Es la manifestación cutánea más frecuente de las reaccionesadversas por fármacos. Suele ser difícil de distinguir de los exan-temas infecciosos. La erupción puede ser predominantementeeritematosa, maculopapular o morbiliforme. A menudo comienzaen el tronco o en áreas de presión (p. ej., en la espalda en pacien-tes encamados) y se extiende de forma simétrica a las extremi-dades, haciéndose confluente progresivamente. Además, pue-den encontrarse lesiones urticariales en las extremidades, que leconfieren un aspecto polimorfo. Este aspecto polimorfo, la con-fluencia de las lesiones y la presencia de eosinofilia periférica(20-40% de los casos), apoyan el diagnóstico de una reacciónmedicamentosa. Rara vez se siguen de descamación, aunque es

posible, sobre todo si el fármaco no se interrumpe. La apariciónde prurito y febrícula es frecuente(44,46,55).

Normalmente, la erupción aparece a los 4-14 días despuésdel comienzo de una nueva medicación e incluso 1-2 días des-pués de haberla suspendido. Puede aparecer antes, especial-mente en casos de re-exposición. Desaparece en 1-2 semanastras la suspensión del agente causal(46,55).

La mayoría de los fármacos pueden causar erupciones exan-temáticas en un 1% de los pacientes expuestos. Algunos tienenmayor riesgo (mayor de un 3%), como el alopurinol, las amino-penicilinas, cefalosporinas, antiepilépticos y sulfamidas(46).

Diversos estudios inmunohistoquímicos sugieren que estaserupciones cutáneas están mediadas por células T específicas(56).La anatomía patológica muestra una dermatitis de interfaseleve, con alteración vacuolar de queratinocitos. Pueden existirpequeños focos de espongiosis en la epidermis profunda. Deforma característica, pueden aislarse queratinocitos necróti-cos en la capa basal (cuerpos de Civatte). La dermis papilar suelemostrar edema y un escaso infiltrado inflamatorio perivascu-lar linfocitario. A veces pueden encontrarse macrófagos, mas-tocitos y eosinófilos(57). Estos hallazgos pueden encontrarseen los exantemas infecciosos, por lo que la biopsia cutáneano permite diferenciarlos.

Casi siempre los exantemas son erupciones de poca grave-dad. No obstante, pueden ser el inicio de una reacción más grave,como el síndrome de Stevens-Johnson, la necrólisis epidérmicatóxica o la dermatitis exfoliativa generalizada(45). Por tanto, antela aparición de una erupción exantemática coincidente con laadministración de fármacos relacionados con mayor frecuen-cia con dichos cuadros clínicos (anticonvulsivantes, alopurinol,sulfamidas), éstos deben suspenderse inmediatamente.

Urticaria-angioedemaLa urticaria es la segunda erupción cutánea por fármacos más

frecuente. Se caracteriza por pápulas habonosas, eritematosas,

edematosas, a menudo confluentes en placas, evanescentes ypruriginosas. Cuando afecta a la dermis y al tejido subcutáneose manifiesta como angioedema. Éste se localiza preferentementeen la cara, labios, párpados, pabellones auditivos, genitales,manos y pies, y puede afectar también a la lengua, orofaringey laringe. Ambos, urticaria y angioedema, se asocian en el 50%de los casos. Pueden ocurrir aislados o en el seno de un cuadrosistémico de anafilaxia o enfermedad del suero. Suelen aparecerentre pocos minutos y pocas horas tras la administración del fár-maco, pero pueden hacerlo días o semanas después. Las lesio-nes individuales desaparecen por completo en menos de 24 horas,aunque pueden seguir apareciendo lesiones nuevas durante 1-2 semanas. La persistencia de las lesiones individuales más de 24horas o de la erupción más de 2 semanas obliga a considerarotros diagnósticos, como urticaria-vasculitis(44,46).

Desde el punto de vista anatomopatológico, la biopsia delas lesiones habonosas muestra un marcado edema en la der-mis y un infiltrado perivascular tenue de linfocitos y eosinófilos.En el angioedema, el edema y el infiltrado inflamatorio son másprofundos, extendiéndose al tejido graso subcutáneo. En la urti-caria-vasculitis hay depósitos de fibrina, IgM y C3 en las pare-des de pequeños vasos sanguíneos.

La urticaria y el angioedema pueden responder a varios meca-nismos patogénicos. Generalmente se trata de una reacciónde hipersensibilidad del tipo I, mediada por anticuerpos IgE,desencadenada con mayor frecuencia por antibióticos, especial-mente penicilinas, anestésicos generales o pirazolonas. Tambiénpueden ser manifestación de una liberación directa e inespecí-fica de histamina, y otros mediadores inflamatorios, por masto-citos y basófilos (reacciones anafilactoides), responsable de reac-ciones a contrastes yodados, opiáceos o relajantes muscularescurarizantes. Otro posible mecanismo es la interferencia con elmetabolismo del ácido araquidónico en el caso de los AINE. Tam-bién pueden observarse lesiones de urticaria en la enfermedaddel suero, mediada por inmunocomplejos que activarían el sis-tema de complemento, causada por la administración de sueroheterólogo, o en la actualidad, por cefaclor, penicilina o estrep-toquinasa. Por último, mención aparte merece el angioedemacausado por fármacos IECA.

Los IECA producen como efecto secundario angioedema,que afecta a la superficie facial y orofaringe, pudiendo provocaruna obstrucción aguda de la vía respiratoria superior que pre-cise una intervención de emergencia. Son la causa más frecuentede angioedema, que requiere hospitalización(58). Afecta al 0,1-0,2% de los pacientes tratados con estos fármacos(44), la mayo-ría en las primeras semanas de tratamiento pero puede ocurrirmeses o años después de iniciarlo. Con frecuencia ocurre en bro-tes de forma irregular durante el tratamiento. Al inhibir la enzimaque metaboliza la bradicinina, provocan aumentos locales y séri-cos en los niveles de bradicinina, que actúa como potente vaso-dilatador y aumenta la permeabilidad vascular. Se cree que éstees el mecanismo que provoca el angioedema(59). El uso de mem-branas de hemodiálisis de alto flujo, que pueden aumentar laproducción de bradicinina, acrecienta el riesgo de angioedemapor IECA hasta un 35% de los pacientes.


Frecuentes• Erupción exantemática o morbiliforme• Urticaria y angioedema• Dermatitis de contacto alérgica/dermatitis de contacto

sistémica

Menos frecuentes• Exantema fijo medicamentoso• Dermatitis exfoliativa generalizada (eritrodermia)• Fotosensibilidad• Eritema multiforme

Infrecuentes• Síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica

(síndrome de Lyell)• Pustulosis exantemática generalizada• Erupciones purpúricas• Eritema nudoso

TABLA III. Manifestaciones cutáneas de las reaccionesalérgicas a fármacos

Más reciente es el uso de fármacos antagonistas del recep-tor de la angiotensina II (ARA-II) para el tratamiento de la hiper-tensión arterial. Estos fármacos, al no actuar sobre la enzimaconvertidora de la angiotensina, no afectarían a los niveles debradicininas. Por eso, no es de esperar que provoquen angioe-dema como efecto secundario. Sin embargo, ya se han comu-nicado varios casos de angioedema con el uso de ARA-II, sobretodo con losartán, algunos en pacientes con antecedentes pre-vios de angioedema por IECA(59-61). Un estudio reciente ha demos-trado que el losartán aumenta los niveles de bradicinina en suje-tos hipertensos(62). Todo esto cuestiona el mecanismo por el quese produce el angioedema y obliga a ser cauteloso en la admi-nistración de estos medicamentos.

En conclusión, en los pacientes con historia de angioedemarecidivante siempre se debe preguntar por el uso de IECA y debensuspenderse si se están utilizando. Además, deben evitarse enel angioedema recidivante idiopático y en el angioedema here-ditario. Los ARA-II no deben considerarse una alternativa a losIECA en estos pacientes.

Dermatitis de contacto alérgica y sistémicaLa dermatitis de contacto alérgica (DCA) es una reacción local

de hipersensibilidad del tipo IV que ocurre tras la aplicación deun fármaco por vía tópica. Consiste en lesiones de morfologíaeccematosa, pruriginosas, en la zona de aplicación del fármaco;pueden extenderse a otras localizaciones por contacto indirecto.Ocurre a las 48-72 horas de la aplicación del fármaco, a vecesantes, incluso en horas, y, en ocasiones, son más tardías (corti-coides, neomicina). Suelen desaparecer en 1-2 semanas tras sus-pender el fármaco aunque a veces pueden ser muy persisten-tes. Lo más frecuente es que ocurra tras la aplicación del fármacosobre la piel aunque también puede afectar a mucosas, comoen el caso de colirios o de corticoides inhalados o nasales. Cuandoel fármaco se aplica sobre una lesión cutánea previa, la faltade mejoría o el empeoramiento de dicha lesión debe hacer sos-pechar este diagnóstico.

El agente responsable puede ser el principio activo del fár-maco (anestésicos locales, AINES, neomicina, nitrofurazona,antihistamínicos o, con menor frecuencia, corticoesteroides),el vehículo (polietilenglicol, propilenglicol) u otros aditivos (para-benos, tiomersal, perfumes, etilendiamina).

Los pacientes con dermatosis crónicas, como el síndromedermatitis-eccema atópico o las úlceras por estasis venosa, tie-nen un riesgo aumentado de sufrir DCA debiendo evitar, portanto, el uso de productos con alto poder sensibilizante en estospacientes(44).

La administración por vía sistémica del fármaco responsablede una DCA puede provocar una dermatitis generalizada deno-minada dermatitis de contacto sistémica (DCS). También puedeocurrir tras la absorción sistémica de un medicamento admi-nistrado por vía tópica. Puede manifestarse como una recurren-cia de una dermatitis vesicular crónica de manos o una reactiva-ción de dermatitis o de pruebas de parche positivas previas, obien, como erupciones generalizadas exantemáticas, papulove-siculosas, eritrodérmicas, urticariales, eritema multiforme, vas-

culitis o como un síndrome del baboon. Este último afecta a glú-teos, área anogenital, flexuras y párpados y se ha descrito trasinstilaciones intravesicales con mitomicina C. Generalmente desa-parecen en 1-2 semanas sin descamación(63).

También pueden aparecer erupciones de este tipo sin quehaya existido un contacto cutáneo previo que, aunque no cum-plen criterios de DCS, son otra forma de dermatitis eccematosageneralizada. Otra posible manifestación cutánea son las der-matitis eccematosas localizadas con la administración de fárma-cos por vía parenteral (sc o im), como en el caso de heparinasde bajo peso molecular, anestésicos locales o tiomersal conte-nido en vacunas.

Los hallazgos histopatológicos son similares al del eccemade otras etiologías. Se observa paraqueratosis y espongiosis enla epidermis y un infiltrado celular linfocitario perivascular enla dermis superficial(64).

Menos frecuentesExantema fijo medicamentoso

El exantema fijo medicamentoso (EFM) es la única dermato-sis que se considera patognomónica de hipersensibilidad a fár-macos. Generalmente aparece entre pocas horas y 48 horas des-pués de la administración del fármaco. Ha sido descrito tambiéntras la administración tópica de medicamentos. Se caracterizapor una o pocas placas, redondeadas u ovaladas, bien delimita-das, edematosas y eritematosas, que posteriormente se tornanvioláceas. Su tamaño oscila entre pocos milímetros a 25-30 cm.En ocasiones las lesiones pueden ser ampollosas o hemorrági-cas. Puede asociarse sensación de quemazón cuando aparecenlas lesiones, siendo escaso el prurito. Desaparecen en 2-3 sema-nas tras la suspensión del fármaco con descamación transitoria,dejando una hiperpigmentación residual que puede persistirdurante meses o incluso indefinidamente. Se localiza preferen-temente en dedos, pies y genitales externos, aunque es posi-ble cualquier localización cutáneo-mucosa.

Si se vuelve a administrar el fármaco, las lesiones recurrenen la misma localización pocas horas después, pudiendo apare-cer otras lesiones nuevas. Se pueden reproducir con pequeñasdosis del fármaco, lo cual debe tenerse en cuenta en las prue-bas de exposición controlada. También puede reproducirse conotros fármacos relacionados antigénicamente. Tras varios rebro-tes, la erupción puede hacerse generalizada, siendo el EFM gene-ralizado ampolloso (EFMGA) la variante más grave, que puedeser difícil de diferenciar de la necrólisis epidérmica tóxica. En elEFMGA, la afectación mucosa es leve, siempre existen antece-dentes previos de EFM localizado y el pronóstico es mucho mejor,sin apenas mortalidad.

Los fármacos asociados con mayor frecuencia son las pira-zolonas y otros AINE, los barbitúricos, tetraciclinas, sulfamidas yla carbamazepina(44,46,64).

El mecanismo es desconocido pero la histopatología es con-sistente con una destrucción de células epidérmicas mediada porcélulas T(65). La biopsia cutánea revela una marcada degeneraciónhidrópica de la membrana basal celular y queratinocitos necróti-cos en la epidermis. En la dermis superficial se observan grandes


cantidades de macrófagos que contienen melanina (cuando estánpresentes son una importante clave diagnóstica) e infiltrados peri-vasculares subepidérmicos de linfocitos que oscurecen la unióndermoepidérmica, igual que en el eritema multiforme. A diferen-cia de éste, el infiltrado inflamatorio perivascular también afectaa la dermis profunda. Las bullas del EFMGA son subepidérmi-cas y el techo de las ampollas puede ser necrótico(64).

Dermatitis exfoliativa generalizada o eritrodermiaLa dermatitis exfoliativa generalizada (DEG) es una derma-

tosis grave, caracterizada por eritema y marcada descamaciónque afecta a toda la superficie cutánea. Su incidencia es de 0,9-1,25 casos por 100.000 habitantes. En los pliegues y en laespalda, la piel se encuentra engrosada debido al edema y a laliquenificación secundaria al prurito. Pueden aparecer vesícu-las y, posteriormente, exudación. El prurito suele ser constante,interfiriendo a veces el descanso nocturno. Los pacientes refie-ren sensación de piel tirante. Con frecuencia aparece una hiper-pigmentación difusa. En ocasiones, pueden afectarse las muco-sas (queilitis, conjuntivitis, gingivoestomatitis, vulvovaginitis). Enla DEG de larga duración puede haber pérdida de anejos (pelosy uñas). Se acompaña de malestar general, escalofríos y fiebre,con picos hasta de 40 ºC, alternando con hipotermia, lo querefleja una termorregulación cutánea alterada. También se detec-tan adenopatías inguinales y axilares. La pérdida extrarrenal defluidos puede conducir a una insuficiencia renal prerrenal y aveces se asocia glomerulonefritis. Además, existe un importantegasto calórico y proteico por la descamación cutánea generali-zada. La sobreinfección de las lesiones cutáneas es frecuente.Pese a la llamativa afectación cutánea, el estado general delpaciente suele estar conservado, manteniendo una adecuadanutrición y reposición hídrica. En pacientes de edad avanzada,puede conllevar riesgo vital. El tratamiento incluye medidas gene-rales y locales, medidas de reposición hidroelectrolítica y de nutri-ción adecuada, corticoides sistémicos a dosis altas y tratamientode las sobreinfecciones.

Los hallazgos histopatológicos son inespecíficos en el 80-90% de los casos. La biopsia cutánea sólo es útil para descartarotras etiologías, como la psoriasis o el linfoma cutáneo. Los datosmás frecuentes son la hiperqueratosis, acantosis y espongiosiscon un infiltrado inflamatorio linfocitario. La presencia de que-ratinocitos necróticos, la vacuolización de la capa basal y la pre-sencia de eosinófilos en el infiltrado inflamatorio, pueden orien-tar hacia una etiología farmacológica.

Las dos causas más frecuentes de DEG son las dermatosispreexistentes (psoriasis, dermatitis atópica, pitiriasis rubra pilary dermatitis actínica crónica) seguidas de los fármacos. Tambiénpuede asociarse a linfomas, leucemias y otros tumores malig-nos. A veces no existe una causa desencadenante evidente. Mien-tras que, cuando existen dermatosis previas éstas suelen empe-orar progresivamente, en el caso de los fármacos el inicio esagudo, en menos de 3 días. La DEG por fármacos también puedeaparecer bruscamente o seguir a una reacción exantemática apa-rentemente benigna. El proceso puede persistir durante sema-nas o meses tras suspender el fármaco responsable.

Los fármacos asociados con mayor frecuencia son: sulfami-das, penicilina y otros betalactámicos, barbitúricos, carbamaze-pina, fenitoína, fenilbutazona, alopurinol y sales de oro(44,66).

FotosensibilidadLas reacciones de fotosensibilidad se producen por la inter-

acción de un fármaco presente en la piel y la luz. El fármacopuede administrarse por vías tópica, oral o parenteral. La erup-ción afecta a áreas fotoexpuestas: cara, cuello, escote, caraexterna de antebrazos y, cara anterior de piernas y dorso demanos. Típicamente, están respetadas las zonas no fotoexpues-tas, como el espacio retroauricular, región submentoniana, pár-pados superiores, espacio infranasal, cuero cabelludo, plieguesfisiológicos, cara interna de extremidades, palmas y plantas.Existe un límite neto entre las zonas afectadas y las no afecta-das. Aunque es frecuente una distribución simétrica en las erup-ciones generalizadas, en ocasiones puede ser unilateral debidoa circunstancias que condicionen una exposición solar desigual.

La fotosensibilidad puede ocurrir como un fenómeno foto-tóxico no inmunológico y, con menor frecuencia, como una reac-ción inmunológica fotoalérgica.

Las reacciones fototóxicas no son inmunológicas, afectandoa un número significativo de pacientes, cuando existe una con-centración del fármaco y una exposición solar adecuadas (elfenómeno es dependiente de la dosis, tanto del fármaco comode la luz). Pueden ocurrir con una primera exposición. El fár-maco absorbe la luz y esta energía oxidativa se transfiere a lostejidos, provocando el daño. Clínicamente la reacción se ase-meja a una quemadura solar exagerada, con eritema y poste-rior descamación, que aparece pocas horas después de unaexposición solar relativamente corta. Con determinados fárma-cos ocurre días después de la exposición solar. Pueden asociarselesiones habonosas y, a veces, aparecen vesículas. Con frecuen-cia dejan hiperpigmentación residual. Las lesiones pueden serasintomáticas o acompañarse de prurito o quemazón. Formasclínicas menos frecuentes son la pseudoporfiria (descrita conmayor frecuencia con el naproxeno) o la fotoonicólisis, quepuede seguir más tardíamente a una reacción fototóxica típica(tetraciclinas).

La biopsia cutánea muestra eosinofilia epidérmica, distintosgrados de necrosis de los queratinocitos y, en la dermis, edema,vasodilatación y un infiltrado inflamatorio escaso con polimor-fonucleares, eosinófilos y linfocitos. La hiperpigmentación cutá-nea puede asociarse a un aumento de la melanina o a un depó-sito dérmico del medicamento.

En los años 1950 y 1960, los fármacos causales más frecuen-tes eran las tetraciclinas, sulfonamidas y fenotiazinas. Actual-mente son las tiazidas, amiodarona, AINE arilpropiónicos, piro-xicam y fluorquinolonas. Se pueden prevenir si la luz se filtra através de un cristal.

Las reacciones fotoalérgicas son producidas por medicamen-tos tópicos y, con menor frecuencia, tras su administración sis-témica. Generalmente tienen una morfología eccematosa, imi-tando una dermatitis de contacto. En este caso, la energíalumínica presumiblemente altera el fármaco formando metabo-


litos reactivos que se combinan con proteínas cutáneas para for-mar un antígeno completo, frente al cual se dirige una respuestainmunológica mediada por células T.

Afecta sólo a un pequeño número de pacientes. No ocurrencon la primera exposición, precisando un periodo previo de sen-sibilización de días o meses. La concentración del fármaco nece-saria puede ser muy pequeña. Existe reactividad cruzada conotras sustancias relacionadas antigénicamente. Con la evoluciónclínica, el límite entre las zonas fotoexpuestas y las que no loestán es menos nítido que en las reacciones fototóxicas y pue-den afectarse también a zonas no fotoexpuestas. La reacciónpuede recurrir durante un periodo de días o meses tras exposi-ción solar, sin continuar la administración del fármaco. No sepueden prevenir aunque la luz se filtre a través de un cristal. Pue-den diagnosticarse mediante prueba de fotoparche.

La histopatología es similar al eccema de contacto alérgico,con espongiosis epidérmica y un infiltrado dérmico perivascularlinfocitario con algunos eosinófilos. A diferencia del eccema, seobservan queratinocitos necróticos dispersos en la epidermis yel infiltrado inflamatorio es más profundo.

Los fármacos implicados con más frecuencia son los diuréti-cos, AINE, y fluorquinolonas. El ketoprofeno es la causa más fre-cuente de dermatitis de contacto fotoalérgica.

Varios fármacos, por tanto, son capaces de provocar tantoreacciones fototóxicas como fotoalérgicas y además, en la prác-tica clínica, puede no ser fácil diferenciarlas(44,67).

Eritema multiformeEl eritema multiforme (EM) es un cuadro cutáneo leve y auto-

limitado caracterizado por la aparición brusca de lesiones cutá-neas de varias morfologías (maculares, papulosas, edemato-sas, vesiculosas), simétricas, localizadas en dorso de manos y piesy superficie extensora de extremidades. La localización palmo-plantar es frecuente y en el tronco es rara, respetando la cara ycuero cabelludo. Son mínimamente dolorosas o pruriginosas.Algunas lesiones pueden desarrollar zonas concéntricas de dife-rente coloración, produciendo las típicas lesiones en “diana” o“iris”, especialmente en las palmas y plantas. Son patognomó-nicas del EM pero no siempre están presentes. Están constitui-das por una pequeña pápula central eritematosa que puedehacerse vesiculosa, un anillo intermedio edematoso y un anilloexterior eritematoso. La afectación de las mucosas, si está pre-sente, es mínima, limitándose casi siempre a la cavidad oral, aun-que están descritas otras localizaciones, como en el glande(68).Se denomina forma menor del EM aquella que cursa sin afecta-ción de mucosas y forma mayor al que cursa con afectaciónde las mucosas. La erupción desaparece en 2-4 semanas sin atro-fia ni descamación dejando cierta hiperpigmentación postin-flamatoria residual.

La biopsia cutánea muestra una dermatitis de interfase detipo liquenoide con degeneración vacuolar de la capa basal de laepidermis, queratinocitos necróticos aislados o en pequeños gru-pos en la parte inferior de la epidermis y un infiltrado tenuepredominantemente linfocitario, oscureciendo la unión dermo-epidérmica. Cuando existen ampollas, estas son subepidérmicas.

Algunos autores consideran el EM y el SSJ como diferentesmanifestaciones clínicas del mismo proceso patogénico(64), mien-tras que otros los consideran dos entidades diferentes y clínica-mente distinguibles(45,46). Mientras que el EM es un cuadro levey su etiología es casi siempre infecciosa (virus herpes simple,Mycoplasma), el SSJ es un cuadro grave y causado principalmentepor fármacos (50% de los casos). El empleo del término formamayor del EM como sinónimo de SSJ crea confusión y probable-mente sea responsable de que este porcentaje no sea más alto.

InfrecuentesSíndrome de Stevens-Johnson. Necrólisis epidérmicatóxica

Muchos autores consideran el SSJ y la necrólisis epidérmicatóxica (NET) como variantes de la gravedad de la misma enfer-medad causada por fármacos(45,46,69,70). En el SSJ, el despega-miento de la epidermis afecta a menos del 10% de la superficiecorporal total y en la NET a más del 30%. Los casos que seencuentran entre el 10% y el 30% se consideran solapamientode ambos síndromes. Además de las reacciones por medicamen-tos, otras causas incluyen agentes químicos, neumonía por Myco-plasma, infecciones virales e inmunización.

El síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) es un cuadro grave. Suincidencia es de 1-2 casos por millón de habitantes al año. Laaparición de las lesiones cutáneas suele estar precedida en 2-3días por fiebre, cefalea, artromialgias, náuseas y malestar gene-ral. La afectación cutánea es extensa, predominante en troncoy cara, acompañada de sensación de ardor y dolor. Está consti-tuida por máculas purpúricas coalescentes sobre las que apa-recen vesículas. Las zonas más oscuras son áreas de necrosis epi-dérmica. El exantema se extiende rápidamente, haciéndosemáximo en 4 días, a veces en horas. La confluencia de las vesí-culas provoca un despegamiento cutáneo que afecta a menosde un 10% de la superficie corporal. La implicación de mucosases casi constante (90% de los casos), con lesiones erosivas dolo-rosas y costras en cualquier superficie mucosa. La afectación dela mucosa orofaríngea dificulta la nutrición. La mucosa labialaparece denudada con formación de costras serosanguinolen-tas, algo característico de este síndrome. El 85% de los pacien-tes desarrollan lesiones conjuntivales, desde hiperemia hasta for-mación de pseudomembranas. Son frecuentes las sinequias entrepárpado y conjuntiva. Pueden aparecer importantes complica-ciones, como la queratitis seca, erosiones corneales, uveítis oincluso perforación bulbar. Quedan secuelas visuales permanen-tes en un 10% de los casos. También puede afectarse el epite-lio traqueobronquial o gastrointestinal y, con menor frecuencia,la mucosa nasal, anorrectal, vulvovaginal o uretral. La afectaciónvisceral puede incluir el hígado (10% de los casos), riñón o pul-món, e indica peor pronóstico. La leucopenia es frecuente, la lin-fopenia casi constante. La neutropenia sugiere mal pronóstico.No existe eosinofilia. Suele mejorar en unas 6 semanas. La mor-talidad es del 10%, siendo la sepsis la principal causa.

La biopsia cutánea revela una dermatitis de interfase de tipodegeneración vacuolar, con escaso infiltrado inflamatorio en ladermis superficial. En la hilera basal de la epidermis aparecen


muchos queratinocitos necróticos individuales (cuerpos de Civatte)y sin núcleo. Alguno de estos queratinocitos apoptósicos mues-tran linfocitos T citotóxicos CD8+ en su vecindad, como expre-sión de la denominada necrosis celular satélite. Ésta, inicialmente,se interpretó como específica de las lesiones cutáneas inicialesde la enfermedad injerto contra huésped, pero también se haobservado en las lesiones recientes del SSJ y de la necrólisis epi-dérmica tóxica. En ocasiones, la necrosis epitelial se concentraen el epitelio de los acrosiringios, hallazgo que refuerza la posi-bilidad de una etiología medicamentosa en un paciente conSSJ(69).

Los fármacos asociados con mayor frecuencia son: sulfami-das, anticonvulsivantes (carbamazepina, fenitoína), barbitúricos,fenilbutazona, piroxicam, alopurinol, aminopenicilinas y nevira-pina. Los síntomas comienzan típicamente 1-3 semanas despuésde iniciar el tratamiento.

La NET o síndrome de Lyell es un cuadro infrecuente (0,4-1,2 casos por millón de personas y año), fulminante y potencial-mente mortal. En este caso, aparecen lesiones ampollosas fláci-das que se extienden con la presión y confluyen provocando undespegamiento en sábana de la epidermis, dejando al descu-bierto una dermis eritematosa con aspecto de escaldadura. Existesigno de Nikolsky positivo (despegamiento de la epidermis conla presión lateral) en las áreas eritematosas. En otras zonas per-siste una epidermis pálida necrótica. La afectación de mucosasy sistémica es similar a la del síndrome de Stevens-Johnson. Que-dan secuelas oculares en el 35% de los pacientes que sobrevi-ven. La regeneración de la epidermis generalmente lleva 3 sema-nas, duración típica del ingreso hospitalario. Las complicacionesde la NET son similares a las de los grandes quemados, con dese-quilibrios hidroelectrolíticos e insuficiencia renal prerrenal. Lasobreinfección bacteriana de la piel y una inmunidad disminuidaaumentan el riesgo de sepsis. Puede desarrollarse una neumo-nitis intersticial difusa que lleve a un síndrome de distrés respi-ratorio del adulto. La mortalidad es del 30%, principalmente porsepsis o afectación pulmonar.

El diagnóstico diferencial incluye el síndrome de la piel escal-dada estafilocócico (afecta a niños y responde al tratamientoantibiótico), la dermatitis exfoliativa generalizada, la pustulosisexantemática generalizada aguda y las enfermedades ampo-llares autoinmunitarias.

La biopsia cutánea muestra necrosis de la epidermis en todosu espesor, con células que muestran un citoplasma vacuolizadoy han perdido su núcleo. La capa córnea de las lesiones estáintacta, lo que concuerda con el desarrollo agudo del proceso.Se produce un despegamiento dermo-epidérmico, mostrandoun patrón de ampolla subepidérmica, mientras que en el sín-drome de la piel escaldada estafilocócico el despegamiento epi-dérmico es subcorneal, entre el estrato granuloso y el estratocórneo o dentro del estrato granuloso. Es característica la esca-sez o ausencia de infiltrado inflamatorio en la dermis papilar(69).Los hallazgos de inmunofluorescencia negativos son importan-tes para descartar una enfermedad ampollosa autoinmunitaria.

La mayoría de los casos de NET son inducidos por fármacos.Sólo menos del 5% de los pacientes no refieren uso de ningún

medicamento. Existe una fuerte asociación con fármacos espe-cíficos en un 80% de los casos (los mismos que en el SSJ).

Pustulosis exantemática generalizada agudaEs un cuadro de inicio brusco caracterizado por fiebre ele-

vada y un exantema generalizado eritemato-edematoso con múl-tiples pústulas de pequeño tamaño (< 5 mm de diámetro). Gene-ralmente, se inicia en la cara o pliegues y se disemina en pocashoras con afectación del tronco y las extremidades superiores.En ocasiones, hay lesiones erosivas en la mucosa oral o en la len-gua. Con frecuencia, se asocian otras lesiones cutáneas, comopúrpura, petequias, eritema multiforme, vesículas o ampollas.El hemograma muestra leucocitosis intensa con neutrofilia y, aveces, eosinofilia. La hipocalcemia es frecuente. Los cultivos delas pústulas resultan estériles. El cuadro es autolimitado y cedeen menos de 15 días con descamación. La fiebre, que aparecea la vez que la erupción cutánea, puede persistir después dehaber desaparecido ésta. Es muy característico el corto periodode latencia desde la administración del fármaco (1-2 días), aúnmás corto en episodios recurrentes. Se han descrito casos depustulosis exantemática aguda localizada por amoxicilina y amo-xicilina-ácido clavulánico.

Debe hacerse diagnóstico diferencial con la psoriasis pus-tulosa generalizada, siendo las pústulas indistinguibles clínica-mente.

Los principales fármacos causantes son los antibióticos (ami-nopenicilinas y otros betalactámicos, macrólidos, cotrimoxazol),diltiazem, carbamazepina, hidroxicloroquina y antagonistas delos canales del calcio(71,72).

La biopsia cutánea muestra pústulas subcorneales de asientono folicular. La aparición de marcado edema en la dermis papi-lar y la presencia de vasculitis leucocitoclástica en pequeños vasosde la dermis superficial no son hallazgos constantes pero, cuandoestán presentes, ayudan al diagnóstico diferencial con la psoria-sis pustulosa generalizada(44,46).

Erupciones purpúricasLa púrpura medicamentosa se produce por extravasación

sanguínea en la dermis como resultado de una trombocitope-nia o de una lesión vascular. Éstas pueden deberse a un meca-nismo no inmunológico (alteraciones de la coagulación por fár-macos anticoagulantes, alteración de la función plaquetaria porácido valproico, fragilidad vascular por corticoides, depresión demédula ósea por quimioterápicos) o a un mecanismo inmuno-lógico, que son las que nos interesan en este capítulo.

La trombocitopenia inmunológica ocurre por unión del fár-maco a las plaquetas y puede estar mediada por inmunocom-plejos y activación del complemento o por mecanismo de cito-toxicidad. Los fármacos más implicados son la heparina, los AINE,la quinina, la clorotiazida y el cotrimoxazol.

Otro mecanismo es la lesión vascular producida por vascu-litis leucocitoclástica. Provoca típicamente una “púrpura pal-pable”, localizada preferentemente en los miembros inferio-res. Se asocian lesiones cutáneas ampollosas, hemorrágicas,necróticas y nódulos, así como afectación sistémica de otros



órganos. Desaparecen en varias semanas dejando hiperpigmen-tación residual. La biopsia cutánea muestra necrosis fibrinoideen la pared de capilares, vénulas y arteriolas y un infiltrado peri-vascular de neutrófilos que muestran leucocitoclasia. Los fárma-cos asociados con más frecuencia son: propiltiouracilo, hidra-lazina, alopurinol, cefaclor, minociclina, fenitoína, isotretinoínay metotrexato.

También se ha descrito la púrpura simple o púrpura pigmen-tada no trombocitopénica en relación con las pirazolonas, aspi-rina, sulfonamidas, barbitúricos, sales de oro, bromisal, cabro-mal, meprobamato, cumarínicos, antihistamínicos, yoduros ycarbamacepina. El mecanismo se desconoce, aunque se han des-crito anticuerpos contra el fármaco o complejos entre el fármacoy la célula endotelial capilar. Se caracteriza por una típica erup-ción simétrica, localizada en partes declives (pies, tobillos y partebaja de las piernas) con posterior extensión ascendente. Gene-ralmente, no se afectan ni la cara ni el cuello. Son máculas peque-ñas bien delimitadas de color rojo parduzco, que no blanqueana la presión y con frecuencia son pruriginosas. Dejan hiperpig-mentación residual. Los hallazgos histopatológicos muestranextravasación de hematíes con presencia de macrófagos carga-dos de hemosiderina pero sin inflamación vascular ni necrosisfibrinoide(73).

Se ha descrito una erupción purpúrica grave asociada conanticoagulantes cumarínicos. Inicialmente se pensaba que elmecanismo era inmunológico pero actualmente se cree que esresultado de un desequilibrio entre factores procoagulantes yfibrinolíticos(44,74).

Eritema nudosoEs una paniculitis caracterizada por la aparición de nódulos

o placas eritematosas calientes, simétricas, dolorosas y bilatera-les, localizadas preferentemente en zonas pretibiales. A medidaque evolucionan se tornan violáceas, semejando característica-mente un hematoma en involución. Por eso también se deno-mina “eritema contusiforme”. No se ulceran ni supuran. Seresuelven en días, o varias semanas, sin atrofia ni cicatriz resi-dual. Habitualmente se acompañan de fiebre, malestar gene-ral y artralgias. La biopsia cutánea muestra una paniculitis, pre-ferentemente septal, sin vasculitis y un infiltrado linfocitarioperivascular en la dermis superficial o profunda. Ocurre en aso-ciación con infecciones estreptocócicas, tuberculosis, lepra, infec-ciones fúngicas profundas, linfogranuloma venéreo, sarcoido-sis, enfermedad inflamatoria intestinal, artritis reumatoide yneoplasias. La asociación con fármacos (sulfamidas, anticoncep-tivos orales, compuestos yodados o bromados) es poco frecuentepor lo que siempre hay que descartar otras entidades. Inclusoexiste polémica sobre si la asociación con fármacos es causal ocoincidente(75).

Manifestaciones hematológicasEosinofilia

La inducción de eosinofilia (más de 450 eosinófilos/μL desangre) por los fármacos puede ocurrir con o sin otras mani-festaciones de hipersensibilidad. En la mayoría de los casos de

eosinofilia inducida por medicamentos, el mecanismo es desco-nocido. Aunque la aparición de eosinofilia aislada no es indica-tiva de que se deba suspender el medicamento, sí requiere unaobservación más detenida(76). La incidencia global es menor del0,1%, excepto para algunos medicamentos, como las sales deoro, que producen eosinofilia en casi la mitad de los pacientes(77).Habitualmente, al retirar el medicamento, cesa la eosinofiliaen menos de 2 semanas, sin progresar hacia eosinofilia crónicao síndrome hipereosinofílico. No obstante, se han descrito casosde afectación cardiaca por eosinofilias medicamentosas, de tipocrónico(78). De las eosinofilias producidas por la reciente utiliza-ción de citocinas específicas, cabe destacar el GM-CSF (factorestimulador de colonias de granulocitos y macrófagos), que esti-mula la eosinofilopoyesis, o el G-CSF (factor estimulador de colo-nias de granulocitos), que puede producir una verdadera eosi-nofilia tisular y sanguínea, o la administración de IL-2, que tambiénpuede producir eosinofilia a través de la producción de IL-5(79).

TrombocitopeniaDe los mecanismos de producción de trombocitopenia indu-

cida por medicamentos (Tabla IV), el más frecuente es el de laactuación del medicamento como hapteno al unirse a una pro-teína plasmática para formar inmunocomplejos, que reaccionancon las plaquetas, produciendo trombocitopenia. Los inmuno-complejos activan el complemento y las plaquetas se destru-yen en el proceso como espectadores inocentes. En este caso,el examen de médula ósea revela un número normal o aumen-tado de megacariocitos(80). El tratamiento incluye la retiradadel medicamento sospechoso y la observación del número deplaquetas, que se suele recuperar, per se, en unas semanas, desa-pareciendo antes los signos clínicos de sangrado, como son laspetequias difusas y la equimosis(77). La transfusión de plaque-tas resulta inútil dada su rápida destrucción. La quinidina y laquinina son los mejores ejemplos de este mecanismo(81).

Los medicamentos que se unen a la superficie de las plaque-tas, resultando en la formación de un neoantígeno o antígenonuevo o que son inmunorreactivos por sí solos, también puedendar lugar a la afectación del número o de la función de las pla-quetas. La unión de un anticuerpo o de un inmunocomplejo aun receptor funcional importante de las plaquetas, tal como elGPIIb/IIIa o GPIb-IX, puede producir tanto una trombocitope-nia como una disfunción plaquetaria(82). Las manifestaciones clí-nicas de sangrado son más frecuentes si se afecta la funciónintrínseca de las plaquetas, más que sólo su número. La hepa-rina es uno de los mejores ejemplos de reactividad o unión a lamembrana de las plaquetas. Se pueden distinguir dos formas detrombocitopenia inducida por heparina. Una, tipo I o tromboci-topenia no inmunológica, donde la heparina se une de maneraespecífica y saturable, dependiendo de su tamaño molecular ysu carga, compartiendo esta capacidad de unión con otros glu-cosaminoglicanos, de tal forma que los más grandes tienen mayoravidez de unión a la membrana de las plaquetas en función desu carga neta(83). Esta trombocitopenia del tipo I es leve y seresuelve espontáneamente en 3-5 días, sin necesidad de reti-rar la heparina; puede afectar hasta a un tercio de los pacientes

tratados(84). La trombocitopenia del tipo II es más grave y se pro-duce, bien por un mecanismo de inmunocomplejos heparina-anticuerpo que se unen a la membrana de las plaquetas, o bienpor la formación de un neo-antígeno heparina-membrana delas plaquetas(82). En ambos casos interviene el complemento. Lospacientes afectados presentan una trombocitopenia que se agravacon la exposición. Además, hasta un 20% de estos sujetos pue-

den presentar manifestaciones tromboembólicas como conse-cuencia de la obstrucción microvascular producida por la agre-gación plaquetaria a nivel cutáneo-distal, renal, cerebral o pul-monar. La trombocitopenia es persistente y progresiva y no seresuelve si no se retira la heparina(85). En contadas ocasiones seha utilizado con éxito, en estos casos, la heparina de bajo pesomolecular; también el uso de AAS, prostaciclina, gammaglobu-


Eosino- Coombs Neutro- Trombo-filia directo penia penia

Acetaminofeno + +Acetazolamida + +Ácido acetilsalicílico +Ácido etacrínico +Ácido mefenámico +Ac. paraaminosalicílico + + +Alfametildopa +Alopurinol + +Amidopirina + +Antazolina + +Bronfeniramina +Capreomicina +Captopril +Carbamacepina + + +Carbimazol +Carbromal +Cefalosporinas + +Ciclofenilo +Cimetidina + +Cisplatino +Cloranfenicol + +Clorotiazida + +Clorpromazina + +Clorpropamida +Clindamicina +Colchicina +Dapsona +Diazepam + +Diazóxido +Difenilhidantoína +Digoxina + +Dipirona +D-penicilamina +Espironoloctona + +Estifobeno +Estreptomicina + + +Fenacetina +Fenitoína + + +Fenilbutazona + +Fenfluoramina +Gentamicina +Glafenina +Griseofulvina +Heparina +Heptacloro +Hidralazina +

Eosino- Coombs Neutro- Trombo-filia directo penia penia

Hidroclorotiazida + +Hidroxicloroquina + +Ibuprofeno + +Imipramina + +Indometacina +Insulina +Iotalamato de sodio +Isoniazida + + +Levodopa + +Lincomicina +Maleato de dexclorferinamina +Melfalán +Meprobamato + +Metadona +Metildopa + +Metisergida +Metotrexato +Metronidazol +Morfina +Nafcilina +Nifedipino +Nitrofurantoína + +Penicilinas + + + +Penicilamida +Pirimetamina +Primidona +Probenecid +Procainamida + +Promazina +Prometazina +Propranolol +Propilfluoracilo +Quinidina + +Quinina + + +Ranitidina +Rifampicina + + +Sales de oro + + +Sulfamidas + +Sulfonamidas + +Sulfonilurea + +Tetraciclinas +Ticarcilina +Tioridazina +Tolbutamida + +Triamtereno +Vancomicina +

TABLA IV. Medicamentos implicados en reacciones hematológicas

lina intravenosa y estreptoquinasa han resultado útiles para tra-tar las complicaciones tromboembólicas(82).

NeutropeniaAunque se han propuesto mecanismos autoinmunitarios para

algunos casos de neutropenia o agranulocitosis, la mayoría delos casos de neutropenias inducidas por medicamentos resultande una supresión de la producción de la médula ósea. Se carac-teriza por la disminución selectiva de los neutrófilos inducida porel medicamento (menos de 1.800 neutrófilos/mm3), excluyendolos casos en los que la neutropenia es esperable tras la adminis-tración del fármaco, como ocurre con los citostáticos(86). Esteperiodo se caracteriza por un exceso de formas jóvenes y unarelativa ausencia de células maduras(77). Como ejemplo de dañoa las células precursoras de granulocitos destaca la clorproma-zina mientras que, como destructor de granulocitos maduros,se puede citar a la aminopirina(87). La neutropenia aparece entrelos 6-10 días del inicio del tratamiento, con síntomas de fie-bre, escalofríos, artralgias y signos de afectación, que puedenempeorar si existen infecciones oportunistas bacterianas, espe-cialmente de la piel, tracto respiratorio o del oído medio(88). Enestos casos, aunque después de retirar el medicamento la recu-peración se produce en meses, se suelen requerir medidas desoporte y antibióticos, a pesar de lo cual puede llegar a teneruna mortalidad, entre el 5-10%, especialmente por complica-ciones más graves, como sepsis o meningitis. Está indicado eluso de factores estimuladores de colonias como el G-CSF, parala corrección rápida de la neutropenia grave(89).

Anemia hemolíticaLa inducción de anemia hemolítica por la administración de

medicamentos obedece a uno de los siguientes mecanismos:1. Hapteno-transportador (carrier).2. Inmunocomplejos.3. Autoinmunidad.

Mientras que la absorción inespecífica del medicamento sobrela membrana de los hematíes no suele producir anemia hemo-lítica, sí puede alterar el test directo de Coombs o de antiglobu-lina, como ocurre con las cefalosporinas de primera generación,especialmente la cefalotina, y otros medicamentos(90), como elcisplatino o el sulbactam. La anemia inducida por medicamen-tos representa entre el 8 y el 18% de todas las anemias hemo-líticas autoinmunes adquiridas(77). Los pacientes con anemiahemolítica presentan síntomas habituales en forma de: astenia,disnea, taquicardia, palidez, e incluso ictericia y, a veces, insufi-ciencia cardiaca congestiva y esplenomegalia.

Las penicilinas(91), cefalosporinas(92) y otros fármacos(93,94) sonejemplos del primer mecanismo que, actuando como haptenos,se unen con gran afinidad a las proteínas de la membrana delos hematíes. La formación de anticuerpos, generalmente IgG,en menos del 3% de los pacientes cuando se administran gran-des dosis de penicilina intravenosa obedece a este mecanismo,pero que en raras ocasiones resulta en una anemia hemolíticapor secuestro esplénico mediado por el receptor Fc de los macró-fagos(95). Esta anemia se desarrolla a lo largo de 7-10 días y puede

ser grave si no se retira la penicilina a tiempo(96). El test indirectode Coombs es positivo sólo con los hematíes previamente incu-bados con el medicamento. El diagnóstico se confirma cuandola hemólisis cesa inmediatamente tras retirar el medicamento(95).

El segundo mecanismo de producción de inmunocomplejos,sin embargo, es el más frecuente en la anemia hemolítica indu-cida por medicamentos. El complejo formado por el medica-mento y los antígenos de los grupos sanguíneos (Rh, Kell, etc.)de la membrana de los hematíes induce la aparición de anticuer-pos frente al medicamento, que se unen al citado complejo yproducen hemólisis, tal como sugirió Shulman(97) en 1964. Laquinina, quinidina, fenacetina(98), clorpropamida(99) y sulfonilu-rea(100), son exponentes claros de producción de anemia hemo-lítica por este mecanismo. La hemólisis producida es intravascu-lar, aguda e incluso fulminante, con fracaso renal(77). Losanticuerpos suelen ser IgM o IgG, y se pueden detectar por aglu-tinación con el medicamento implicado. Suele aparecer hemo-globinemia y hemoglobinuria y, en algunos casos, se presentahemosiderinuria, al convertir las células del túbulo renal el hie-rro de la hemoglobina en hemosiderina y eliminarla en orina.Esta hemosiderina es el mejor indicador de una hemólisis intra-vascular crónica.

En la hemólisis autoinmunitaria inducida por medicamentos,con la alfametildopa(101) como ejemplo principal, y otros comola L-dopa(102), procainamida(103), diclofenaco(104), se produce unanticuerpo tipo IgG frente al complejo Rh que reacciona direc-tamente con los hematíes, sin intervención del medicamento.Sin embargo, sólo una pequeña proporción de pacientes quedesarrollan estos anticuerpos y el consiguiente test de Coombspositivo desarrollan una hemólisis. Cuando se desarrolla la hemó-lisis, se suele resolver de forma relativamente rápida, en menosde 2 semanas, al retirar el medicamento, pero el test directode Coombs puede persistir siendo positivo durante varios años.Esta positividad del test directo de Coombs puede dar lugar aerrores en los tests de compatibilidad de grupos sanguíneos.Estos pacientes con autoanticuerpos frente a los hematíes indu-cidos por medicamentos, además, suelen presentar ANA, factorreumatoide positivo, etc., por un mecanismo desconocido(95).

Manifestaciones hepáticasLas reacciones hepáticas inducidas por los medicamentos pue-

den imitar cualquier enfermedad hepatobiliar aguda o crónica.Ningún fármaco puede quedar libre de sospecha, pero la rea-parición del fallo hepático con la reintroducción del medicamentoofrece una confirmación diagnóstica de primera magnitud.

La destoxificación que produce el hígado requiere dos eta-pas; en la primera, los medicamentos hidrófobos son hidroxila-dos por las enzimas del citocromo p450 (CYP) y, en la segunda,estos productos hidroxilados se unen o conjugan con compues-tos hidrófilos, como el ácido glucurónico, para poder ser elimi-nados por vía biliar o renal(105). De esta forma, la mayoría delos elementos, incluso químicos, de la dieta, se destoxifican y eli-minan sin problemas. Pero, a veces, esta destoxificación producemetabolitos reactivos, que se pueden unir, bien al centro activode la enzima que genera el metabolito, o bien a otras proteínas


hepáticas, de tal forma que el sistema inmune puede recono-cerlas como extrañas y reaccionar contra las enzimas modifica-das del CYP o las proteínas modificadas hepáticas, produciendohepatitis a través de mecanismos inmunológicos citotóxicos(106).Se han descrito autoanticuerpos frente al CYP1A2 con la dihi-dralazina, contra el CYP2C9 con el ácido tienílico, o contra elCYP2E1 con el halotano. Pero, aunque la formación de anticuer-pos frente a metabolitos reactivos es más frecuente de lo que secree, sin embargo, la hepatitis inducida por medicamentos esmuy rara, lo que implica que el polimorfismo genético puedejugar un papel importante en estos casos(107).

ColestasisLas reacciones de colestasis ocasionan ictericia con elevación

aislada de la fosfatasa alcalina, normalmente durante las cuatroprimeras semanas de tratamiento. A veces se acompaña de erup-ciones cutáneas, fiebre y eosinofilia. Habitualmente, la recupe-ración suele durar semanas después de retirar el medicamentosospechoso y, sólo ocasionalmente, la colestasis se puede croni-ficar(108). El ejemplo típico es la fenotiazina, pero puede ocurrircon el estolato de eritromicina, clorpropamida, tolbutamida, imi-pramina, ácido nalidíxico, nitrofurantoína, cotrimoxazol, clordia-cepóxido o troleandomicina, entre otros(77).

Daño hepatocelularLas reacciones hepatocelulares se caracterizan por elevación

de las enzimas hepáticas, pudiendo inducir un fallo hepático ful-minante. Se han descrito mecanismos inmunológicos o hepato-tóxicos como causantes del cuadro, pero la histología del dañohepático no es específica para las reacciones producidas pormedicamentos. Puede haber necrosis zonal con el tetraclorurode carbono, esteatosis con las tetraciclinas, o necrosis difusa conla difenilhidantoína o la alfametildopa(109).

Patrón mixtoTambién se han observado patrones mixtos de colestasis y

daño hepatocelular, con elevación moderada de las enzimas yde la fosfatasa alcalina, apareciendo a veces ictericia, con la admi-nistración de vitamina A(110), nitrofurantoína(111) o triacetilolen-domicina(109). También se han descrito hepatitis granulomatosasasociadas a medicamentos, con necrosis hepatocelular.

No en todos los casos el daño hepático mejora al suprimir elmedicamento sospechoso. La tasa de mortalidad varia del 10 al50% y se han descrito cirrosis post-necróticas o hepatopatías cró-nicas con diversos medicamentos(112), como la oxifenisatina (laxante),metildopa o nitrofurantoína. La lesión colestásica suele tener mejorpronóstico que el daño hepatocelular(107). En el tratamiento de laslesiones hepáticas inducidas por medicamentos se aconseja la reti-rada del medicamento así como medidas de soporte, estando endiscusión permanente la administración de corticoides(113).

Manifestaciones respiratoriasBroncoespasmo

El broncoespasmo inducido por medicamentos, habitual-mente, se produce en sujetos que tienen previamente asma o

hiperreactividad bronquial subclínica (véase el capítulo corres-pondiente del Tratado). Cualquier ruta de administración delmedicamento, inhalada, oral o parenteral, puede inducir bron-coespasmo.

El síndrome de la tríada de la Aspirina® o asma asociada auna intolerancia a los AINE es uno de los mejores ejemplos cono-cidos desde su descripción por Samter y Beers en 1967(114) y exce-lentemente revisado por Basomba y Prieto(115). La aspirina y losAINE, actuando como inhibidores de las enzimas prostaglandinasintetasas(116), pueden producir una sobreproducción de leuco-trienos que ocasiona, además del broncoespasmo, urticaria, ana-filaxia o exacerbaciones de la rinosinusitis en estos sujetos(117).

Los bloqueantes beta-adrenérgicos, tanto por vía oral comopor vía oftálmica, pueden inducir broncoespasmo en casi todoslos pacientes con asma, a dosis suficientes(118). También puedeocurrir en individuos atópicos con hiperreactividad bronquialsubclínica. Y, aunque el mecanismo no está claro, parecen actuarcomo agonistas inversos, potenciando la liberación de histaminay de IL-5(119), pudiendo ser parcialmente contrarrestados por losantihistamínicos(120).

Los sulfitos y los metabisulfitos pueden inducir broncoespasmoen algunos individuos asmáticos, la mayoría corticodependien-tes(76). En otros casos, la inhalación de ciertos medicamentos,como los antibióticos o el psyllium durante su manufacturacióny preparación final, también pueden inducir broncoespasmo.

Además del angioedema, los IECA pueden producir tos cró-nica, que se puede confundir con un asma bronquial(121). Estoocurre en el 25% de los pacientes que toman estos medicamen-tos, generalmente en los primeros 2 meses de tratamiento, aun-que algunas veces ocurre a lo largo del primer año. La tos seresuelve en una o 2 semanas tras la retirada del fármaco. La rein-troducción de los IECA desencadena de nuevo los síntomas. Losantagonistas de los receptores de la angiotensina II no suelenasociarse con este síndrome(122).

Infiltrados pulmonaresDiversos medicamentos pueden producir infiltrados pul-

monares con eosinofilia, especialmente los antibióticos y AINE(123),que se manifiestan por una clínica variable de tos, cefalea, males-tar general, fiebre, rinitis, disnea, dolor torácico e incluso erup-ción maculopapular. También pueden aparecer sibilancias, ron-cus o ruidos compatibles con consolidación pulmonar. Laradiografía de tórax muestra infiltrados migratorios o difusosque reflejan la infiltración parenquimatosa de eosinófilos y célu-las mononucleares que producen inflamaciones intersticial y alve-olar. Puede elevarse la IgE total, y la hipoxia en la gasometríaarterial puede variar, dependiendo de la afectación pulmonar,así como la espirometría, donde se puede encontrar desde obs-trucción o restricción a normalidad absoluta. La recuperación esrápida y completa, tanto de la función pulmonar como de laeosinofilia cuando se retira el medicamento sospechoso. A veceslos síntomas aparecen de forma insidiosa a lo largo de variosaños de tratamiento, pudiendo aparecer pérdida de peso juntoa los síntomas anteriores(124). Ocasionalmente, se puede acom-pañar de derrame pleural, especialmente con el dantrolene(125),


un medicamento antiespástico usado en el tratamiento del téta-nos(126). El tratamiento con corticoides es efectivo en acelerarla recuperación pero, con la reintroducción del medicamento,aparecen los síntomas en menos de 48 horas, así como los infil-trados en los mismos lugares de origen.

Fibrosis pulmonarAlgunos quimioterápicos citotóxicos(127), como la bleomi-

cina(128) o el metotrexato(129) y las sales de oro(130), pueden pro-ducir una lenta pero progresiva neumonitis o fibrosis pulmonar,especialmente en pacientes con artritis reumatoide. El meca-nismo de la fibrosis pulmonar crónica inducida por medicamen-tos es desconocido pero probablemente no inmunológico(131).La hipótesis actual es que estos medicamentos inducen la for-mación de radicales de oxígeno tóxicos, que producen el dañopulmonar(132). Los síntomas de fiebre, tos no productiva y disneaprogresiva, ocasionalmente con eosinofilia, pueden aparecer alas 4-6 semanas de iniciar el tratamiento con sales de oro en laartritis reumatoide. La radiografía de tórax muestra infiltradosmixtos alvéolo-intersticiales, con predilección por los lóbulossuperiores, y la histología muestra el mismo patrón que la dela propia artritis reumatoide, con afectación intersticial, siendola retirada del medicamento y la resolución del cuadro el únicométodo diagnóstico efectivo(133). En otras ocasiones, aunquese retire el medicamento sospechoso y se utilicen corticoides,puede continuar el deterioro de la función pulmonar.

Manifestaciones renalesEl riñón es un sitio frecuente de toxicidad farmacológica.

Mientras que hay un gran número de fármacos capaces de afec-tar a la función renal, sólo existe un número limitado de patro-nes de daño renal(134).

En este apartado, trataremos sólo el daño renal producidopor fármacos a través de un mecanismo alérgico, la nefritis inters-ticial aguda, la glomerulonefritis y el síndrome nefrótico, princi-palmente, habiéndose descrito, asimismo, necrosis tubular trasun choque anafiláctico o inmunohemólisis inducidas por fárma-cos(135).

Nefritis intersticial agudaLa nefritis intersticial aguda (NIA) se produce por daño a nivel

túbulo-intersticial. Las alteraciones a este nivel se dividen en doscategorías principalmente, dependiendo del mecanismo impli-cado. En primer lugar, la NIA, caracterizada por inflamación debidaa un mecanismo alérgico y no dependiente de la dosis del fár-maco y, en segundo lugar, la necrosis tubular aguda tóxica (NTA),en la que se produce daño tubular sin inflamación, es depen-diente de la dosis y en la que los fármacos o sus derivados actúancomo toxinas. Otros modelos de daño renal inducido por fárma-cos, menos frecuentes, incluyen la nefropatía osmótica, la nefro-patía por depósitos de cristales y la nefrocalcinosis aguda(134).

La NIA se produce a las dos semanas de la exposición a unfármaco, o antes si el paciente ha sido previamente sensibilizadoa la misma sustancia o a otra químicamente relacionada(136,137).Entre los fármacos implicados se encuentran los antibióticos β-

lactámicos (incluidas las cefalosporinas), sulfamidas, rifampicina,vancomicina, ciprofloxacino, AINE, fenitoína y diuréticos (furo-semida y tiazidas)(134). En la biopsia renal, se observa una infla-mación intersticial, edema, tubulitis y granulomas. El infiltradointersticial incluye linfocitos (de predominio T), monocitos y, típi-camente, eosinófilos. Los glomérulos y los vasos están respeta-dos(134).

La NIA producida por el tratamiento con β-lactámicos y sul-famidas se caracteriza por manifestaciones de hipersensibilidad(87% fiebre, 79% eosinofilia, 24% erupción cutánea máculo-papular o morbilifome)(77,134). Las manifestaciones renales queaparecen son una insuficiencia renal aguda acompañada dehematuria, con frecuencia macroscópica, piuria estéril, protei-nuria de grado medio (menor de 3 g/día) y eosinófilos en el sedi-mento de orina(77).

La NIA asociada a la administración de AINE se manifiestatras tratamientos prolongados, generalmente tras más de unaño, y presenta una menor incidencia de la tríada fiebre-eosino-filia-exantema(137). En la histopatología se observa un menorgrado de inflamación intersticial, tubulitis e infiltración intersti-cial. Se cree que se debe a un mecanismo de hipersensibilidadmediado por células (linfocitos T)(134) en la mayor parte de loscasos y, en menor grado, a un mecanismo humoral (anticuerposantimembrana basal tubular)(138).

El pronóstico es bueno, con recuperación completa de la fun-ción renal en varios días o a la semana de la suspensión delfármaco implicado; en los casos más graves, la recuperación esentre tres y seis semanas, requiriendo, en los pacientes con fallorenal agudo grave, diálisis y tratamiento corticoide(77).

Glomerulonefritis. Síndrome nefróticoLos fármacos son capaces de producir daño glomerular, al

igual que en el caso de daño túbulo-intersticial, por dos meca-nismos distintos: directo, tóxico y dependiente de la dosis; e indi-recto, inmunológico e independiente de la dosis. De los dosmecanismos, el segundo es más frecuente(139).

La proteinuria aislada de curso crónico o síndrome nefróticoes el más importe indicador funcional de daño glomerular, siendoinmediato en la glomerulonefritis tóxica y con un largo periodode latencia de semanas a meses y sin relación con la dosis totalrecibida en la glomerulonefritis de mecanismo inmunológico(139).

Existen al menos dos tipos de daño glomerular de meca-nismo inmunológico. El primer tipo se produce por anticuer-pos antimembrana basal glomerular, los cuales producen acti-vación del complemento y posterior reclutamiento de célulasinflamatorias y daño tisular, como ocurre en el síndrome de Good-pasture. Representa menos del 5% del total de glomerulonefri-tis. Un segundo grupo corresponde a las glomerulonefritis media-das por inmunocomplejos entre las que se encuentran lapost-estreptocócica, la nefritis asociada al lupus y la glomerulo-nefritis membranosa(140).

El clásico modelo de lesión glomerular inmunológica es laglomerulonefritis membranosa, acompañada, con frecuencia,de síndrome nefrótico, permaneciendo la función renal normal.Desaparece progresivamente tras la suspensión del fármaco,


pudiendo persistir proteinuria prolongada y depósitos membra-nosos hasta años después. Entre los fármacos implicados seencuentran la D-penicilamina, las sales de oro y el captopril(139),entre otros. Se cree que está causada por anticuerpos circulan-tes contra antígenos localizados en la zona epitelial de los capi-lares glomerulares(141).

En la enfermedad del suero en animales de experimentaciónes frecuente la presencia de glomerulonefritis, siendo rara suaparición en la enfermedad del suero inducida por medicamen-tos en el ser humano(135).

En las vasculitis cutáneas inducidas por fármacos, se hanobservado lesiones glomerulares focales(139).

Otro tipo de glomerulopatía inducida por fármacos es aque-lla que se produce como parte del LES o LIF, en el que están impli-cados la hidralazina, procainamida y penicilamina(139).

Se ha observado glomerulonefritis rápidamente progresivatras la administración de D-penicilamina (como parte de un sín-drome de Goodpasture) e hidralazina(139).

Manifestaciones cardiológicasEs bien conocida la implicación del corazón como órgano

diana en las reacciones alérgicas graves (anafilaxia)(142-146), en lamayoría de los casos asociada a reacciones frente a medicamen-tos, aunque se trata de una manifestación clínica relativamenterara.

Miocarditis por hipersensibilidadEs una enfermedad inflamatoria del miocardio normalmente

relacionada con la administración de fármacos(147). Entre los fár-macos implicados se encuentran la metildopa, penicilinas y deri-vados, hidroclorotiazida, furosemida, digoxina, tetraciclina, ami-nofilina, fenitoína, benzodiazepinas y antidepresivos tricíclicos(148).Se caracteriza por un infiltrado inflamatorio parcheado rico eneosinófilos, miocitólisis, infiltrados perivasculares y la ausenciade fibrosis miocárdica. Las manifestaciones clínicas son inespe-cíficas. Su rápido diagnóstico es vital, siendo éste de sospecha;la presencia de signos y síntomas de hipersensibilidad (exantemacutáneo, fiebre, eosinofilia) y hallazgos cardiacos inespecíficos(cambios electrocardiográficos, taquicardia o elevación de enzi-mas cardiacas) sugieren esta entidad clínica(149). Los síntomas nose relacionan con el grado de infiltración. La biopsia aporta eldiagnóstico definitivo aunque, en más de la mitad de los casos,no se observan infiltrados por ser lesiones focales(148).

Muchos de estos pacientes mueren repentina e inexplicable-mente, siendo diagnosticados en la autopsia. El tratamiento con-siste en la suspensión del fármaco implicado y, en algunos casos,en la administración de corticoides e inmunosupresores(147).

Isquemia miocárdicaOtra de las manifestaciones clínicas posibles es la isquemia

miocárdica, pudiendo observarse, incluso, en algunos pacien-tes, un infarto agudo de miocardio(150,151). Se ha descrito en diver-sas ocasiones daño cardiaco agudo en el contexto de una reac-ción alérgica grave, pero son pocos los casos en pacientes conarterias coronarias normales(152,153).

Entre los fármacos más implicados se encuentran los anti-bióticos betalactámicos(154,155) [amoxicilina(152), cefoxitina(156), cef-tazidima(157)], contrastes iónicos(153), AINE [aspirina(158,159), napro-xeno(151), diclofenaco(160)], entre otros.

Se han propuesto diversos mecanismos que puedan explicarla relación anafilaxia-daño miocárdico, bien como consecuenciade una vasoconstricción coronaria(145,154,155) o bien por la rupturade una placa ateromatosa con la posterior creación de un trombo.

La vasoconstricción coronaria puede ser debida a tres posi-bles causas:1. Hipoperfusión, que ocurre en el choque anafiláctico.2. Agentes farmacológicos utilizados en el tratamiento de la

anafilaxia que pueden causar vasoespasmo, como la adre-nalina.

3. Mediadores liberados en la anafilaxia por los mastocitos dela capa adventicia de los vasos coronarios y la región peri-vascular. Entre ellos se encontrarían los leucotrienos, trom-boxanos, serotonina, catecolaminas, prostaglandinas e his-tamina(161-165).En el caso de la ruptura de una placa aterotrombótica, el

papel fundamental lo juegan también los mastocitos que, ade-más de liberar sustancias vasoconstrictoras, secretan enzimasproteolíticas, como la triptasa y la quimasa(153,166).

Manifestaciones neurológicasLas manifestaciones neurológicas con afectación del sistema

nervioso central y del periférico, en el contexto de una reacciónalérgica producida por fármacos, son poco frecuentes(77). Seha demostrado que las neuronas poseen receptores para neu-rotransmisores vasoactivos y moléculas neuromoduladoras impli-cados en la inflamación y en la respuesta de hipersensibilidaddel tipo I(167).

El shock anafiláctico inducido por medicamentos puede acom-pañarse de convulsiones y encefalopatía. Se han descrito mani-festaciones neurológicas en la enfermedad del suero así comoneuritis periférica asociada a la administración de colchicina,sales de oro, sulfonamidas y nitrofurantoína, aunque no se hacomprobado el mecanismo inmunológico implicado(135). Por otrolado, se han observado manifestaciones neurológicas post-vacu-nación, entre otras tras la administración de la vacuna DTP (dif-teria-tétanos-Pertussis)(168,169) y la del sarampión-paperas-ru-béola(170). La clínica varía desde convulsiones, tanto febriles comoafebriles, hasta encefalitis; esta última parece asemejar la ence-falitis alérgica inducida en animales(135).

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