Cuando pensar en Enfermedad de Fabry?Dra. GRISELDA DOXASTAKIS

Dr. William Anderson Dr. Johannes Fabry

Error congnito del catabolismo de los glicoesfingolipidos neutros.

Ligada al cromosoma X (Xq22).

Deficiencia enzimtica de alfa Galactosidasa A (-Gal A).

Acumulacin progresiva de glotriacilceramida (Gb3), en lisosomas de mltiples tejidos.

Provocando una sintomatologa compleja y multisistmica.Ann Intern Med 2007;146:425-433 N Engl J Med 1967;276:1163-7

Ann Intern Med. 2007;146:425-433

Es la 2 enfermedad por deposito lisosomal mas prevalente.Incidencia = 1 : 117.000 nacimientos vivos 1 : 40.000 a 60.000 varones Puede afectar a todos los grupos tnicos

Meikle PJ, et al. Journal of the American Medical Association 1999; 281: 249-254. Fuller M, et al. In: Mehta A, et al. Fabry disease: perspectives from five years of FOS, 2006.Haema 2005; 8(1): 103-108

J Pediatr 2004;144:S20-S26.

La acumulacin de Glicolpidos en lisosomas de mltiples tejidos se anticipa a las principales manifestaciones clnicas de la enfermedad.

Cambios en la fisiologa vascular:Engrosamiento de las clulas del endotelio vascularIncremento de la proliferacin celularEstrechamiento intraluminalCompromiso estructural de la vasculatura arterial Aumento de expresin de factores protrombticos y molculas de adhesin que inducen una situacin procoagulante as como una reactividad vascular funcional alterada: disfuncin endotelial.

The metabolic and molecular bases of inherited disease. 8a ed. Vol 3. Nueva York: McGraw-Hill 2001:3733-74.Profile of endothelial and leukocyte activation in Fabry patients. Ann Neurol 2000;47:229-33.

Crisis episdicas de dolorAcroparestesiaOpacidad cornealHipohidrosis o anhidrosisFiebre recurrenteIntolerancia al frio y al calor/ejercicioManifestaciones psicosociales

Molestias GastrointestinalesAngioqueratomasFatiga

Insuficiencia renalComplicaciones neurolgicasEnfermedad cerebrovascularAfectacin cardiovascularPerdida de audicin y tinitusNiosAdolescentesAdultos

Beck M. In: Mehta A, et al (eds). Fabry disease: perspectives from five years of FOS, 2006.Medicine 2005;84:261268)Demora entre el comienzo de los sntomas y el diagnstico: 12 aos

En caso de actividad enzimtica normal o de no encontrarse mutacin, valorar niveles de Gb3 en plasma y orina.Actividad enzimtica de -GAL A en leucocitos y/o plasmaAnn Inter Med 2003,138:338-346J Lab Clin Med 1973;81:157-71Curr Opin Cardiol 2004,19:452-457Biopsia de tejidos. Actividad de -GAL A y deposito de Gb3ANALISIS BIOQUIMICO ANALISIS GENETICOEstudio de las mutaciones en el gen que codifica la enzima alfa-GAL A

AFD cardiomyopathy globotriaosylceramide deposition

Raised coronary vascular resistance and Increased myocardial oxygen demandHeart 2006;92:357360This is accompanied by secondary changes:Myocyte Hypertrophy and Fibrosis

Cardiac signs and symptoms in Fabry patients include:1-5Left ventricular hypertrophy (mainly concentric)Left ventricular dysfunctionThickening and distortion of left heart valves, resulting in regurgitationAngina, palpitations, and syncopeReduced heart rate variability in boysPoint to Remember: only 2% of LVH is due to actual deposition of Gb3Linhart A, et al. Heart 2007;93:528-35. Elliott P. Curr Med Lit 2006;6:1-6.Kampmann C, et al. J Am Coll Cardiol. 2002;40:1668-74. Linhart A. In:Mehta A, et al (eds). Fabry disease FOS, 2006; pp. 189-201. Kampmann C, et al. Acta Paediatr. 2008;97:463-9.

FOS.European Heart Journal (2007) 28, 12281235Pacientes no Tratados:La frecuencia de sntomas cardiacos fue similar en ambos sexosLa edad de inicio de la mayora de los sntomas fue similar en ambos sexos, excepto para palpitaciones y arritmias que fue mas prevalente y signif. en hombres a edad tempranaPacientes Tratados: La frecuencia de sntomas cardiacos fue similar en ambos sexosEdad de inicio fue mas tarda en mujeres (85 aos), excepto para Sincope23%23%27%3%

FOS.European Heart Journal (2007) 28, 12281235Pacientes no Tratados:IAM e implante de MCP se presentaron tardamente alrededor de 50 en H y 60 MLa prevalencia de signos y la edad fue similar en ambos sexos, excepto la edad de presentacin para HVI que fue significativamente mas frecuente en hombres jovenes.Pacientes Tratados: La frecuencia de signos y eventos clnicos fue similar en ambos sexosEdad media de presencia de HVI y conduccin anormal fue significativamente menor en hombres.17%

3,5%

35%

15%2%

Prevalence of LVH diagnosed by echocardiography by age*La frecuencia de HVI aumenta con la edad en H y M no tratadas y tambin, en menor media, en aquellos con TRE. *La edad media en Hombres con HVI fu menor (p

La presencia de HVI fue asociada con una frecuencia considerablemente ms alta de sntomas cardacos, arritmias y enfermedad valvular.Prevalencia de signos y sntomas de acuerdo a la presencia o ausencia de HVIFOS.European Heart Journal (2007) 28, 12281235

La Cardiomiopata de Fabry es la afectacin cardiaca mas frecuente y la principal causa de mortalidad en estos individuos.Se caracteriza por HVI, generalmente concentrica, simtrica, no obstructiva.

MacDemot KD, Holmes A, Miners AH. Natural history of Fabry disease in affected males and obligate carrier females. J Inherit Metab Dis 2001;24(suppl 2):13-14Maron and McKenna et al. ACC/ESC Expert Consensus Document on Hypertrophic Cardiomyopathy. JACC Vol. 42, No. 9, 2003: 16877132% Deposito Gb3

FOS - European Journal of Clinical Investigation 2004 34, 236242n: 100 pacientes consecutivos con MCH septal asimtrica obstructiva, sintomtica.Tratamiento con miomectoma septalAnlisis con microscopa electrnica de muestras de miomectomiaNinguna muestra present figuras mieloides, signo diagnostico de EF Entre pacientes con Hipertrofia severa sintomtica, obstructiva, septal asimtrica, la EF es improbable.Heart 2003,89:929-930

HVIHombresMujeres Frecuencia 46%28%Edad de presentacin38 aos55,4 aos

Circulation. 2002;105:1407-1411Circulation. 2004;110:1047-1053

J Am Coll Cardiol 2002;40:166874100% > 45 aosAumento de MVI89.9% > 38.2 aosAumento de MVI55.6% < 38.2 aosAumento de MVIn: 55 MujeresRango de edad6 a 70 aosECO y MVILa afectacin cardiaca es frecuente en mujeres con enfermedad de Fabry principalmente la HVI

Grfico1

23.6

12.7

52.8

10.9

ECO

23,6%

12,7%

52,8%

10,9%

Hoja1

ECO

MVI normal23.6

RC12.7

HVI c52.8

HVI e10.9

Para cambiar el tamao del rango de datos del grfico, arrastre la esquina inferior derecha del rango.

Circulation. 2004;110:1047-1053Biopsia endomiocardica. MEn: 34 M.Edad 5113 aActividad de GAL A 12% present acumulo de material glicolipdicoCorazn fue el nico rgano afectadoMutacin del gen de la GAL A

Circulation. 2002;105:1407-14111,4%6,3%La Prevalencia de EF en pacientes con MCH de comienzo tardo, es de aproximadamente 6.3% en hombres y 12% en mujeres. En cambio en hombres < de 40 aos con MCH, la EF pudo confirmarse solo en el 1.4%

PatronesActividad residual de -GAL A Sntomas y signosAfectacin de generoForma Clsica1% y

N Engl J Med 1995;333:288-93n: 230 Hombres. Se realiz evaluacin clnica, ECO, ECG, Rx, diagnosticando HVI inexplicadaMedicin de actividad de -GAL A 3%La enfermedad de Fabry puede ser considerada una causa de HVI inexplicada, en hombres

SHORT PR IN FABRY DISEASEPACE 2008; 31:782783ECG:Intervalo PR cortoSobrecarga de VIAlterac. de la repolarizacinAusencia de preexitacin.ECO: HVI concntrica, AI dilatada.

Biopsia endomiocardica: miocitos hipertroficos y vacuolados, sin disarray tisular.

Europace 2006 8, 10451047PACE 2008; 31:782783Electrograma de va accesoria ausenteIntervalos PA , AH, HV acortados

Medicine 2005;84:261268n: 57 mujeres con diagnostico de EF, 73% present ECG alterado.47% 26% 39,5% 10,5% 21% 44,7%

Am J Cardiol 2005;96:842 846n:78 ptes. Edad 43,515 aos, 43 hombres(55,1%). Basal: 3 (3,9%) present FA: 2 persistente y 1 permanente.

Age-adjusted (age in tertiles) prevalence (percent) of atrial AF, paroxysmal AF, and nonsustained VTHombresMujeresAm J Cardiol 2005;96:842 846Holter (n:60): 8 (13%) present FA paroxstica y 5(8%) TVNS.

La edad fue el nico predictor independiente para FA y no el genero.

Solo los hombres presentaron TVNS.

La prevalencia de arritmias se incrementa con la edad, en ambos sexos.

HombresMujeres

Follow-up mean 1.9 years; 66 of 78 patients (84.6%)10,6% requiri MCP por distintas causas1 pte. Muerte sbitaLas arritmias son comunes en EF y estn asociadas a mayor MorbilidadLa alta incidencia de implantes de MCP permanentes y la MS ocurrida sugiere que las arritmias pueden influir en el pronostico de los EF, a largo plazo.Am J Cardiol 2005;96:842 846

J Am Coll Cardiol 2006;47: 166371 Cardiomiopata de Fabry Cardiomiopata HipertrficaApariencia binaria del borde endocardico del VI o Compartimentalizacin glicolipidica endo-miocardica.S: 94 % - E: 100 %VPP 100 % - VPN 94 %

Las velocidades sistlicas y diastlicas estuvieron disminuidas en todos los grupos con HVI, menos en los controles.No se hallaron diferencias al comparar los distintos grupos.

La importancia del Tissue Doppler radica en revelar dao miocrdico sub-clnico en pacientes con diagnostico de EF, antes del dao cardiaco evidente, para iniciar un tratamiento de reemplazo enzimtico precoz.J Am Coll Cardiol 2006;47: 166371

International Journal of Cardiology 2009;132(1):38-44Circulation 2003;107:197884

La fibrosis miocrdica podra contribuir a la HVI y a la historia natural de la Enfermedad de Fabry. European Heart Journal (2003) 24, 21512155

European Heart Journal 2005 Jun;26(12):1221-7Estos hallazgos revelan la variacin de los cambios morfolgicos y la consecuencia funcional progresiva de fibrosis miocrdica en la EF.Clinical algorithm to classify patients with Fabry disease according to sex, LV hypertrophy, and late enhancement.

* p

Int J Clin Pract, 2007, 61, 2, 293302

Independientemente de la edad y el sexo del paciente el tratamiento debe iniciarse : 1 criterio mayor o 2 criterios menores.

Criterios mayores:Dolor neuroptico intenso controlado con frmacos o incontrolado, que puede alterar el tipo de vida o interferir con la calidad de vidaProteinuria mayor de 300 mg/24 horas (nios: > de 5 mg/kg/d)Filtrado Glomerular < 80 ml/mn/1,73 mAfectacin cardiaca (HVI y/o cardiopata isqumica y/o arritmia)Signos clnicos y/o neurorradiolgicos de enfermedad cerebrovascularBiopsia renal compatible

Criterios menores (sin otra causa justificable que los explique):Hipoacusia o vrtigo que interfiere con la calidad de vidaClnica gastrointestinal: dolor, vmitos o alteracin del ritmo gastrointestinalAstenia intensa o severa que interfiere con las actividades habitualesFiebre con patrn episdicoEnfermedad osteoarticularRetraso del crecimiento sin otra causaMicroalbuminuriaAcroparestesias levesGua Clnica para el Estudio y Tratamiento de la Enfermedad de Fabry .GETEF 2 . 2005

La TRE a corto plazo produce una mejora combinada: disminuye la HVI y mejora la funcin miocrdica regionalEnd-diastolic thickness of the LV posterior wall at baseline 13.86 mm. After 12 months of treatment, the wall thickness decreased significantly to 11.86 mm Myocardial mass at study entry 20118 g and decreased significantly after 12 months of ERT by 10% (18021 g)Circulation. 2003;108:1299-1301p

The heart rate in kids is normally variableThe amount of HRV in males with Fabry is decreased1,2The HRV in males after 25 weeks ERT is significantly increased (ie closer to normal)1Ries M, et al. Pediatrics. 2006;118:924-932.Kampmann et al. Acta Paediatrica. April 2008; 97(4): 463-469

p

p=0.041p=0.01 vsbaseline21.8 6 months24 monthsHeart 2008;94;153-158RANDOMISATIONPlaceboAgalsidase alfa Agalsidase alfa

*P 0.05, **P 0.01, ***P 0.001 vs baseline***p < 0.001 compared with baselineGenet Med 2009:11(6)A largo plazo la TRE es efectiva y bien tolera MVINYHA functional

Circulation. 2009;119:524-529p=0.009p

Life expectancy is typically shortened by 20 years in men1 and 15 years in women2Prevalence of cardiac signs and symptoms increases with age in Fabry patients31 in 500 adults may have hypertrophic cardiomyopathy41 in 100 of these patients may suffer from Fabry disease4

MacDermot KD, et al. J Med Genet 2001;38:750-60.MacDermot KD, et al. J Med Genet 2001;38:769-75.Linhart A, et al. Eur Heart J 2007;28:1228-35.Monserrat L, et al. J Am Coll Cardiol 2007;50:2399-403

European Heart Journal FOS. (2007) 28, 12281235La afectacin Cardiaca contribuye sustancialmente a la morbi-mortalidad relacionada con la enfermedad, en hombres y que puede ser la principal causa de muerte prematura en mujeres heterocigotos.

MujeresHombresCausa de Muerte (%)1: Enf. CV (29.3%)1: IR terminal (44.4%)2: Enf. CV (29.2%)Edad de Mortalidad por causa Cardiaca618 aos47 9 aosEdad de Mortalidad general5814 aos4510 aos

Al diagnosticar un caso ndice, podemos hallar nuevos familiares con la mutacin, proporcionar consejo gentico, realizar diagnostico prenatal en portadoras y as prevenir la progresin y las complicaciones propias de esta enfermedad.

Librada a su evolucin natural tiene mal pronostico, con una reduccin considerable en la expectativa de vida y una alta Morbi-Mortalidad a temprana edad.

Existe la posibilidad de realizar una adecuada Terapia de Reemplazo Enzimtico, que ha demostrado estabilizar y en algunos casos revertir los daos a nivel cardiovascular y de otros rganos afectados.

HVI inexplicada (concntrica, simtrica, no obstructiva) en hombres y/o mujeres > 40 aos + signo-sintomatologa tpica en la infancia y adolescencia.

HVI inexplicable en > 40 aos. Variante atpica, dao cardiaco aislado. Sin otras manifestaciones tpicas de la enfermedad.

Hallazgos ECG de HVI e intervalo PR corto, en ausencia de preexitacin.

HVI en jvenes con disfuncin renal o en dilisis, con etiologa renal desconocida, donde la afectacin cardiaca y renal pueden ser una consecuencia de la EF.

Enfermedad multisistmica, grave que afecta a ambos sexos.

La HVI es la alteracin cardiaca mas frecuente y de mayor Mortalidad.

Las manifestaciones clnicas de la afectacin cardaca son inespecficas y muy variables, pero en general son ms frecuentes y ms graves en edad adulta y en hombres.

Los sntomas cardiovasculares estn en relacin directa a la severidad del dao cardiaco progresivo.

La Morbilidad y la prematura Mortalidad pueden ser prevenidas con Tratamiento especifico de Sustitucin Enzimtica.

Dra. GRISELDA DOXASTAKIS

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