MANEJO INFECTOLÓGICO DEL PACIENTE ADULTO CON …

MANEJO INFECTOLÓGICO DEL PACIENTE ADULTO CON FIBROSIS QUÍSTICA

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INDICE

I. OBJETIVOS……………………………………………………………………………………………. 2

II. INTRODUCCIÓN……………………………………………………………………………………… 3

III. FISIOPATOLOGÍA…………………………………………………………………………………… 4

IV. MICROBIOLOGÍA DE LOS PACIENTES CON FQ……………………………………………… 5

IV.a Anaerobios……………………………………………………………………………………… 7

IV.b Rol de la flora oral normal en FQ…………………………………………………………… 7

IV.c Variabilidad, Hipermutantes, Biofilm y Multi-Panrresistencia………………………... 8

V. ESTUDIOS COMPLEMENTARIOS………………………………………………………………… 9

V.a Laboratorio……………………………………………………………………………………… 9

V.b Microbiología…………………………………………………………………………………… 9

V.c Imagen…….……………………………………………………………………………………… 10

V.d Función Pulmonar…...………………………………………………………………………… 10

VI. MANIFESTACIONES CLÍNICAS………………………………………………………………….. 11

VI. a Diagnóstico de exacerbación pulmonar…………………………………………………. 11

VII. ANTIBIOTICOTERAPIA EN PACIENTES CON FQ…………………………………………… 12

VII.a Principios para iniciar ATB…………………………………………………………………. 13

VII.b Necesidad de uso Antibióticos…………………………………………………………….. 13

VII.b.1 Profilaxis antibiótica…………………………………………………………………. 13

VII.b.2 Erradicación de infección..…………………………………………………………. 14

VII.b.3 Control de la infección………………………………………………………………. 14

VII.c ¿Qué preguntas debemos hacernos antes de iniciar un tratamiento ATB?.......... 15

VII.d. Uso de Macrólido…………………………………………………………………………….. 19

VIII. ANEXO………………………………………………………………………………………………. 21

IX. BIBLIOGRAFIA……………………………………………………………………………………… 29


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I. OBJETIVOS

Los principales objetivos de esta revisión son:

- Optimizar la antibióticoterapia en pacientes con Fibrosis Quística, basado en los

conocimientos de las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de las drogas de

mayor uso en esta población.

- Valorar la necesidad de tratamiento combinado vs monoterapia.

- Enfatizar el uso de antibiótico en infusión continua o infusión prolongada..


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II. INTRODUCTION

La Fibrosis Quística (FQ) es una enfermedad genética de herencia autosómica recesiva,

caracterizada por disfunción de las glándulas de secreción exocrina.

En Argentina la incidencia es de 1:6.100 recién nacidos vivos; existiendo 1:40 portadores

sanos.

Se estima que el 70% de los pacientes se diagnóstica antes del primer año de vida y que solo

un 3.7% se realiza en la adultez.

Gracias a técnicas de diagnóstico más sensibles y mejoras en el tratamiento de soporte

multidisciplinario, se ha logrado prolongar la vida media de éstos pacientes (alrededor 37 años);

controlando principalmente las intercurrencias infecciosas.

Cada año, aproximadamente el 40% de los pacientes con FQ son internados en los hospitales

por exacerbaciones pulmonares. La mitad de ellos al menos 1 vez por año y un cuarto de ellos

3 o más veces por año; siendo las infecciosas bacterianas las causa más común.

Para que el tratamiento de estas infecciones sea exitoso, no solo se debe indicar el antibiótico

(ATB) acorde a la sospecha clínica y aislamientos microbiológicos previos, sino también se

debe conocer el comportamiento del mismo en un paciente con FQ; basados

fundamentalmente en sus propiedades farmacodinámicas (Pd) y farmacocinéticas (Pk).


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III. FISIOPATOLOGÍA

En la FQ, la mutación de gen CFTR provoca disfunción de los canales de cloro del epitelio

respiratorio de la vía aérea, predisponiendo a los individuos a infecciones por ciertos

microrganismos.

Esta disfunción conlleva a las siguientes situaciones:

Alteración en las secreciones

bronquiales

Aumento de su viscosidad

Alteración de la depuración mucociliar.

La sumatoria de estas situaciones da como resultado obstrucción bronquial, inflamación e

infección. La interacción de estos crean un círculo vicioso que llevan al paciente a un daño

pulmonar irreversible, bronquiectasias, insuficiencia respiratoria (IR) y muerte. (Fig.: 1)

Esto puede explicarse por 5 mecanismos:

1) Disminución del transporte del ión Cl: esta alteración provoca disminución del agua

en la superficie de la vía área y alteración del transporte ciliar de la capa de moco

dando como resultado defecto en el aclaramiento microbiano.

2) Alteración de contenido de sal: su alteración en el líquido de la superficie de la vía

área inactiva defensinas antimicrobianas y altera la habilidad de los neutrófilos en

atacar patógenos.


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3) Canales CFTR anormales:

a. resulta en el aumento de los niveles glicopéptidos asialilados en la superficie

de las células epiteliales de la vía aérea sirviendo como receptores para Ps.

aeruginosa y aumentado su unión; lo que facilita las infecciones tempranas.

b. resulta en bajos niveles de oxido nítrico sintetasa inducible y oxido nítrico en sí.

La disminución de las concentraciones de óxido nítrico, que tiene propiedades

antibacterianas, predispone al individuo a la infección pulmonar.

4) Escasez de Moléculas CFTR apicales (mecanismo inmune innato): normalmente

expuestas en la superficie de las células epiteliales respiratorias, sirven como

mecanismo para internalizar Ps. aeruginosa que posteriormente son desprendidas y

aclaradas de la vía respiratoria.

5) Hiperinflamación de la vía aérea: por mecanismos poco conocidos, la mutación que

codifica el gen CFTR causa hiperinflamación intrínsecamente. Este exceso de

neutrófilos y citoquinas proinflamatorias resulta en daño de las células del huésped y

dificulta la adecuada habilitación de microbios.


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IV. MICROBIOLOGÍA DE LOS PACIENTES CON FQ

Los pacientes con FQ presentan un conjunto único y casi limitado de patógenos (Tabla 1).

Algunos de ellos cultivables y otros no; con un espectro antibiótico variable con respecto a

poblaciones sin FQ.

De los organismos causantes de infección, solo el S. aureus puede ser patogénico en

individuos inmunocompetentes. El resto de los patógenos bacterianos son considerados

oportunistas. Otros organismos son generalmente no patogénicos en huéspedes sanos, tales

como Aspergillus y micobacterias no tuberculosis.

Tabla 1. Patógenos más frecuentes encontrados en pacientes con FQ

BACTERIAS MICOBACTERIAS HONGOS

• Pseudomonas aeruginosa

• Staphylococcus aureus

• Haemophilus influenzae

• Stenotrophomonas maltophilia

• Complejo Burkholderia cepacia.

• Achromobacter xylosoxidans

• Ralstonia pickettii

• Pandorea apista

• MAC

• Mycobacterium abscessus

• Aspergillus spp

• Scedosporium apiospermum

La adquisición de estos microrganismo se presentan en forma secuencial en relación a la edad

(Fig, 1).


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IV.a Anaerobios

En FQ, la tensión de oxígeno en las secreciones de la vía aérea es baja por lo que se asume

que es un nicho para el crecimiento de anaerobios. En estos pacientes, se ha identificado

Prevotella, Bacteroides, Veillonella, Propionibacterium, Peptostreptococcus, y especies de

Actinomyces como también Staphylococcus saccharolyticus.

En la literatura, varios autores reportan un porcentaje no despreciable de anaerobios en

muestras respiratorios de pacientes con FQ:

- Bittar y col. identificaron en 25 muestras de esputos, mediante análisis de rRNA 16S;

53 diferentes especies de bacterias. Un 30% correspondía a gérmenes anaerobios.

- Tunney y col. encontraron un número significativo de anaerobios (104 UFC/g de

esputo) en 64% de 66 muestras de esputo de adultos con FQ.

- Worlitzsch y col detectaron 91% de anaerobios de 45 pacientes con FQ. Es éste

estudio el autor no pudo asociar la presencia o ausencia de anaerobios y su influencia

en la función pulmonar.

Aunque se requieren estudios adicionales para determinar la relevancia clínica de los

anaerobios en pacientes con FQ, es de destacar que están presentes en concentraciones

similares a las de P. aeruginosa y pueden persistir hasta 11 meses en las vías respiratorias CF.

IV.b Rol de la flora oral normal en FQ

Las bacterias que habitualmente se rotulan como flora normal de la vía aérea superior y boca,

crecen y se aíslan con frecuencia de las muestras obtenidas de éstos pacientes (esputo y

BAL), probablemente por su contaminación con la saliva.

Alternativamente, algunos pueden ser patógenas y han sido pasados por alto porque están

presentes en una mezcla con un patógeno asumido tales como P. aeruginosa.

Esto incluso podría explicar por qué los pacientes con FQ pueden mejorar cuando son tratados

con antibióticos para que el patógeno es resistente in vitro. Otra explicación es que los

miembros de la " flora normal" pueden interactuar con el patógeno. En un estudio, el

Streptococcus tipo viridian demostró mejorar la patogenicidad de P. aeruginosa en un modelo

animal. Por lo que se cree que tanto Streptococcus tipo viridans y Staphylococcus coagulasa

negativo aislados del esputo producen una “upragulation” de los genes de P. aeruginosa. Estos

incluyen aquellos que codifican para factores de patogenicidad como la elastasa (lasB).


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IV.c Variabilidad, Hipermutantes, Biofilm y Multi-Panrresistencia

Se debe destacar que no todas las poblaciones bacterianas son iguales, y que su diferencias

genotípicas y morfotípicas se presentan en el mismo individuo y con igual patógeno.

o Variabilidad: Existe y hay que buscarla. Principalmente en su morfotipo, siendo frecuente

en P. aeruginosa (variante de colonia pequeña y mucoide), S .aureus y Complejo

B.cepacia (puede simular otros microrganismos).

o Hipermutación: cuando las bacterias presentan defectos en su sistema de reparación de

ADN (proof reading), la tasa intrínseca de mutación es elevada. El tratamiento ATB

repetido favorece y mantiene selección de éstas cepas hipermutantes.

Los pacientes con FQ infectados crónicamente con Ps Ag, albergan hasta un 37% de

cepas hipermutadas siendo más alta que las cepas salvajes. También se ha observado

este fenómeno en S. aureus y H. influenzae.

El mayor inóculo de subploblación de bacterias ya mutadas espontáneamente aumenta la

selección hipermutadas con ATB inapropiado (por ej. monoterapia).

o Biofilm: se define como un grupo de bacterias sumergidas en una matriz acelular

adherida a una superficie. Éste es el mecanismo principal en infecciones crónicas.

En FQ la superficie es la pared dañada de las vías aéreas y el biofilm es la matriz

compuesta por productos bacterianos (alginato) más material celular de los pacientes;

confiriéndole a las bacterias mayor resistencia ATB.

o Multi y Pan- resistencia: a pesar que los ATB han mejorado la calidad de vida y

sobrevida de los pacientes, su utilización tiene un costo. Muchos bacilos Gram negativos

(BGN) son intrínsecamente resistente a un rango de drogas y la prevalencia de bacterias

con resistencia nueva adquirida ha aumentado. En parte esa resistencia es trasmitida por

otras bacterias.

La Fundación para la Fibrosis Quística de Norte America (CFF siglas en inglés) en 1994,

considera 3 clases de antibióticos: aminoglucósidos (AMG), agentes que actúan sobre la

pared celular (penicilinas, cefalosporinas y penemes) y quinolonas (Q) y define:

- Multi-resistencia: Resistencia a 2 clases de ATB.

- Panresistencia: Resistencia a 3 clases de ATB (excluye al colistin)

Es de suma importancia conocer estas definiciones, ya que ante la presencia de resistencia

los esquemas combinados con 2 o más drogas son necesarios.


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V. ESTUDIOS COMPLEMENTARIOS

Los siguientes estudios se deben solicitar en adultos con FQ quienes requieren hospitalización.

Considerar internaciones recientes (algunos podrían no repetirse) y evaluar caso por caso para

estudios adicionales.

V.a Laboratorio

- Ingreso: hemograma, química que incluya ionograma, función renal, hepatograma,

glucemia, perfil nutricional. En caso de síntomas abdominales considerar amilasa y

lipasa.

- Seguimiento:

Creatinina: cada 3 días si reciben AMG.

Hemograma: si presentan anemia a que debe ser corregida o

neutropenia. No es necesario solicitarlo diariamente.

Gases arteriales: solicitarlo en las siguientes situaciones;

Saturación de oxígeno menor a 93% aire ambiente.

Bicarbonato sérico elevado.

Pacientes gravemente enfermos.

Cefaleas matinales.

Evidencia de cor pulmonale

IgE: mejor predictor de aspergilosis broncopilmonar alérgica y puede

ser útil cuando el paciente no responde al tratamiento esperado.

V.b Microbiología

- Hisopados de fauces: solicitarlo en:

Niños que no colaboran o no comprenden maniobra de recolección.

Adultos incapaces de expectorar (desconocen maniobra,

encefalopatía).

Daño pulmonar mínimo sin producción de esputo.

Aunque se prefiere el cultivo de esputo, los datos arrojados no son despreciables.

GERMEN RANSEY et al

1991

ROSENFELD et al

1999

ARMSTRONG et al

1996

Ps. aeruginosa VPP 83%

VPN 70%

VPP 45%

VPN 95%

VPP 41%

VPN 97%

(valores totales

para ambos gérmenes)

S. aureus VPP 91%

VPN 80%

VPP 41%

VPN 97%

VVP: Valor Predictivo Positivo

VVN: Valor Predictivo Negativo


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- Cultivo de esputo: solicitarlo con cada internación al menos que se cuente con uno

reciente durante la última semana previa a la admisión. Sus resultados son

comparables a los obtenidos con el lavado broncoalveolar (BAL). Además existe la

posibilidad de no poder realizar BAL por la magnitud del a insuficiencia respiratoria.

Se deberá hacer referencia en la solicitud y hablar con Bacteriología:

Diagnóstico de FQ

Búsqueda de Hongos

Búsqueda de BAAR

Ponderar a S. aureus en caso de aislarse.

Considerar pruebas de sinergismo ATB.

Tener en cuenta variantes morfotípicas (colonias pequeñas, etc).

- BAL: Considerado como prueba “gold standart” en estudios comparativos. Requiere

anestesia o sedación. Puede contaminarse la punta del endoscopio con gérmenes

tracto respiratorio superior lo cual puede reducir su especificidad. La infección

localizada en pulmón puede reducir su sensibilidad. Potencial infección cruzada.

- Hemocultivos: usualmente no indicado excepto en pacientes con fiebre alta, sepsis o

bacteremia relacionado a catéter en paciente de larga data de enfermedad.

En pacientes en quienes se conoce la colonización y/o infección previa con Complejo

Burkholderia cepacia, la toma de hemocultivos es útil ante la sospecha de Síndrome

cepacia.

V.c Imagen

- Radiografía de tórax: solicitarlo al ingreso (o a la próxima mañana si el paciente se

encuentra crítico). Recordar que en pacientes con enfermedad pulmonar avanzada, la

neumonía o atelectasias pueden pasar inadvertidas.

- Tomografía de Tórax: solicitarlo si existe discordancia entre la condición clínica del

paciente y los cambios observados en la radiografía de tórax.

V. d Función Pulmonar

- Espirometría: solicitarlo dentro de las primeras 24 horas de la admisión como estudio

basal para valorar respuesta ATB. Repetir estudio al finalizar tratamiento para definir su

duración.


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IV. MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Existe una diversidad de síntomas, tanto pulmonares como extrapulmonares, siendo los

primeros los más frecuentes en adolescentes y adultos con FQ:

- Pólipos Nasales

- Sinusitis crónica

- Bronquitis crónica/bronquiectasias

- Hipocratismo digital

- Azoospermia

- Cirrosis biliar

- Diabetes

- Litiasis vesicular

En general, los médicos familiarizados con la atención de éstos pacientes, conocen los

síntomas que pueden presentarse. Pero lo más importante es conocer cuando el paciente ha

exacerbado su condición pulmonar.

VI. a Diagnóstico de exacerbación pulmonar

La Fundación para la FQ define la exacerbación respiratorio, como la presencia de cambios en

los síntomas o signos con respecto al estado basal del paciente; requiriendo tratamiento con

ATB y aumentando el aclaramiento de la vía área.

Tal situación se debe al aumento de la obstrucción, del recuento bacteriano y de los

mediadores inflamatorios.

Si no se detecta rápidamente y se trata en forma adecuada, el daño pulmonar que determina

puede ser irreversible y hacer que el paciente quede en una línea de base inferior a la previa a

la exacerbación.

Aunque no existen criterios uniformes para definir o juzgar la gravedad de una exacerbación,

se puede tener en cuenta para su diagnóstico los siguientes criterios (Tabla 3):


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1. Presencia de 4 de los siguientes síntomas o signos:

• Incremento de la tos (frecuencia y duración).

• Secreciones bronquiales: aumento de cantidad, viscosidad, cambios de color, hemoptisis.

• Disminución de la tolerancia al ejercicio.

• Astenia.

• Disnea.

• Fiebre.

• Taquicardia en ausencia de fiebre.

• Aumento de la frecuencia respiratoria.

• Uso de músculos accesorios (tiraje).

• Anorexia.

• Pérdida de peso.

• Malestar general.

• Cambios auscultatorios: rales nuevos o en aumento.

2. Cambios en la radiografía de tórax.

3. Caída en la oximetría de pulso del 10% respecto de los valores anteriores o menor

de 91% respirando aire ambiente.

4. Caída en la función pulmonar: disminución de la CVF y del VEF1 mayor del 10%

respecto de los valores anteriores.

En ocasiones, en el paciente con afectación moderada a grave e infección crónica es

dificultoso distinguir los períodos de estabilidad de las intercurrencias; en cuyo caso el

seguimiento longitudinal y la respuesta al tratamiento constituyen herramientas de ayuda en

estas situaciones.

La presencia de obstrucción bronquial con sibilancias en el paciente con FQ debe orientar

hacia el diagnóstico de exacerbación infecciosa.


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VII. ANTIBIOTICOTERAPIA EN PACIENTES CON FQ

La utilización de ATB en pacientes con FQ, es en la actualidad uno de los componentes más

importantes en su manejo; ya que la pronta instauración ante una exacerbación respiratoria es

sin duda la principal razón para la disminución de la mortalidad y aumento de la de longevidad. Sin ésta terapia se está en riesgo de infección temprana progresando a insuficiencia

respiratoria fatal. Pero la calidad de vida, la sobrevida, y los costos dependen si el tratamiento ATB fue exitoso o

fracasó, principalmente en infecciones precoces y crónicas por Ps. aeruginosa.

Para determinar el mejor régimen de antibioticoterapia y asegurar que todos los pacientes se

beneficien de éste, se deben tener en cuenta ciertos principios relacionados al paciente y a las

drogas disponibles. Además de contar con la experiencia de cada centro y las necesidades

individuales de cada paciente a tratar.

VII.a Principios para iniciar ATB

Por lo mencionado con anterioridad, la diversidad de patógenos, variabilidad microbiológica y

resistencia antimicrobiana hacen del tratamiento antibiótico todo un desafío.

Se debe considerar siempre los siguientes pilares antes de instaurar un tratamiento empírico

inicial (TEI):

1) Antecedentes del paciente:

a. Evaluar cada caso en forma individual

b. Severidad de los síntomas.

c. Peso: ya que ≤50 kg puede requerir reducción de dosis

d. Aislamiento y sensibilidad del último cultivo realizado.

e. Historia de reacciones adversas o alergias a drogas.

f. Interacción con medicación crónica del paciente (por e.j.: inmunosupresores)

2) Propiedades Farmacocinéticas (Tabla 4)

a. Alto volumen de distribución por kg de peso corporal

b. Disminución de Vida media de la droga

c. Aumento del aclaramiento renal

d. Absorción retardada e inadecuada de los ATB vía oral.


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Tabla 4. Farmacocinética de B-lactámicos en pacientes con FQ (comparado con pacientes sin la Enfermedad)

3) Propiedades Farmacodinámicas:

a. La máxima actividad bactericida ocurre cuando el tiempo libre de la droga por

encima de la CIM (fT>CIM) supera 50%, 60% a 70%. para BGN y 25-30% para

S. aureus; aunque en pacientes con FQ el fT>CIM óptimo no ha sido

establecido.

Recordando que el fT>CIM para penicilinas, cefalosporinas y carbapenem

debe superar 30% a 40%.

b. Siempre indicar las dosis más altas permitidas.

c. Tratamiento combinado y sinérgico para prevenir resistencia y colonización.

d. Tratamiento prolongado por 14 a 21 días.

e. Tratamiento en infusión continua o prolongada

VII.b Necesidad de uso Antibióticos

En FQ, el uso de ATB tiene múltiples usos: Prevenir, Erradicar o Controlar infecciones

respiratorias.

VII.b.1 Profilaxis antibiótica

La profilaxis está dirigida principalmente a la reducción de la prevalencia de infecciones por

gérmenes frecuentes, principalmente durante los 3 primeros años de vida.

A pesar que la profilaxis tiene alto respaldo científico, aumenta la incidencia de adquirir nuevas

cepas de Ps. aeruginosa durante los meses de invierno y concomitante con infecciones virales.


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Ésta práctica es útil con los siguientes patógenos:

- S. aureus: tanto en la prevención primaria como en secundarias durante el curso de

una infección viral.

- Ps. aeruginosa: solo si existe documentación en cultivos previos y se presume

infección crónica (puede prescribirse ciprofloxacina).

- Haemophilus influenzae y Streptococcus pneumonia: podrían beneficiarse.

VII.b.2 Erradicación de infección

Los pacientes infectados con Ps. aeruginosa tiene 2-3 veces más riesgo de morir en un periodo

de 8 años; por lo que la erradicación exitosa se puede lograr aproximadamente en el 80% de

los casos de infección nueva por Ps. aeruginosa por diferentes combinaciones de antibióticos

orales, inhalados y por vía endovenosa. No existe un consenso sobre las mejores

combinaciones, dosis o la duración de la antibióticoterapia.

Con respectos a otros patógenos tales como complejo Burkholderia cepacia y S. aureus, se

han publicados tratamiento de erradicación pero no existe evidencia fuerte que sustente esta

practica.

Control de la Infección

El principio general es tener un umbral bajo para la prescripción de antibióticos y para el

tratamiento de cualquier patógeno bacteriano aislado a partir de muestras respiratorias. Con

frecuencia solo se cuenta con cultivos de muestras de vía aérea superior, especialmente en

niños, pero no siempre son indicadores confiables de la infección del tracto respiratorio.

La positividad del hisopado de fauces, es con frecuencia indicador de inicio de precoz de

antibioticoterapia; especialmente cuando se presentan nuevos síntomas. Esto se debe a que la

progresión a infección respiratoria baja es posiblemente inevitable.

Esto difiere del enfoque adoptado en la población general en la que la mayoría de las

infecciones respiratorias se resuelven sin antibióticos.

Para controlar infecciones respiratorias, se cuenta de tres modos de antibioticoterapia,

dependiendo de la condición clínica del paciente y la adherencia del mismo.

Éstas son:

- Vía Oral (VO):

Probablemente adecuado para exacerbaciones leves.

Opción para pacientes que no pueden concurrir al Hospital.

Tratamiento limitada para Ps Ag y otros patógenos resistentes.

Biodisponibilidad limitada.


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- Vía Endovenosa (EV):

Múltiples opciones para Ps Ag

Significativamente mejor biodisponibilidad

Requiere accesos de larga permanencia

Con frecuencia requiere hospitalización

Toxicidad aumentada

- Vía Inhalada (INH):

Tradicionalmente utilizados como mantenimiento/terapia preventiva

Opción adicional para tratamiento ambulatorios

Altos niveles de ATB en vía aérea (evita resistencia)

Potencial toxicidad cuando se combina con ATB EV (beneficio no

probado)

Se recomienda para pacientes con infección crónica por P. aeruginosa;

preservando la función pulmonar y disminuyendo la necesidad de

agregar un tratamiento endovenoso.

VII.c ¿Qué preguntas debemos hacernos antes de iniciar un tratamiento ATB?

Existen 5 preguntas cuando indicamos ATB EV en pacientes con FQ:

1) ¿Porqué tratar y quiénes deberían ser tratados?

2) ¿Qué ATB deben ser utilizados y a que dosis?

3) ¿Cuanto tiempo deben ser administrados?

4) ¿Dónde tratar?

5) ¿Cómo se puede minimizar los efectos adversos acumulados del tratamiento?

1. ¿Porqué tratar y quienes deberían ser tratados?

Como ya se menciono, siempre deben tratarse las exacerbaciones respiratorias, ya que cuando

la infección es tratada exitosamente, los mediadores inflamatorios descienden a niveles pre-

tratamiento.

Esto sugiere que la presencia de patógenos establece un círculo vicioso de infección,

inflamación y daño pulmonar que conlleva a bronquiectasias, insuficiencia respiratoria y muerte.

Por lo que no hay duda que el tratamiento precoz es crucial en el retraso o interrupción de este

circulo.

2. ¿Qué ATB deben ser utilizados y a que dosis?

Las exacerbaciones respiratorias agudas se tratan tempranamente con dos antibióticos que

tengan mecanismo de acción diferente para reducir la posibilidad de estimular resistencia con

tratamientos frecuentes y beneficiarse de cualquier sinergia antibiótica que pudiera existir.

Con respecto a Ps. aeruginosa y a diferencia de lo observado en niños y en pacientes jóvenes;

los pacientes adultos no presentan infecciones por cepas nuevas, pero si patrones de

sensibilidad antibiótica diferentes. Por este motivo el TEI se basará sobre la base del último


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resultado de cultivos o si el antibiótico utilizado en la ultima exacerbación no tuvo la

respuesta deseada.

Aunque los ATB EV han jugado un papel central en el tratamiento de la infección pulmonar en

pacientes con FQ durante cuatro décadas, sólo han habido dos estudios que comparan su

acción vs placebo.

- Wientzen y col (1980): grupo placebo con 2 muertes y malos resultados clínicos,

asumiendo el beneficio del tratamiento EV.

- Gold y col (2008) aunque no hubo diferencias en los resultados clínicos entre los

grupos, una cuarta parte de los pacientes que recibieron placebo elegió retirarse del

estudio con el fin de recibir antibióticos. Sin embargo, el peso de la experiencia clínica

indica que los pacientes con exacerbaciones de la infección pulmonar crónica por P.

aeruginosa se benefician de antibióticoterapia.

Con respecto a la elección del TEI, la monoterapia empírica no se recomienda por la diversidad

bacteriana y las susceptibilidades antibióticas diferentes entre las cepas. Además no existen

estudios con solidez científica que demuestre la equivalente eficacia de monoterapia vs

tratamiento combinado.

El esquema clásico propuesto es un AMG más un B-lactámico, ambos con actividad anti-

pseudomonas, ya que siempre este patógeno debe ser empíricamente tratado. El beneficio de

la terapia combinada es la reducción de selección de resistencia.

En caso de infección por S. aureus puede no necesitar terapia combinada.

Dosis

Siempre administrar la mayor dosis que sea posible valorando toxicidades.

- AMG: en estudios de pacientes sin FQ, la monodosis fue tan eficaz como dosis

múltiples con menor toxicidad renal y neuro-ototoxica. (Recomendación C).

- B-lactámico: infusión prolongada parece ser prometedor pero no existe evidencia

clínica en pacientes con FQ aunque basado en los parámetros Pk/Pd de esta clase de

antibiótico se recomienda esta forma de administración.

Ver Anexo sobre dosis y forma de administración.


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3. ¿Cuanto tiempo deben ser administrados?

Aunque existen actuales discrepancias sobre el tiempo ideal de ATB, no hay duda que los

mejores resultados se obtienen con tratamientos prolongados de 14 a 21 días. Pero se debe

recordar que cada tratamiento se aplica caso por caso.

Un estudio realizado por Sequeiros y Jara (2012), observan que solo el 22.9% de los pacientes

estudiados requieren extender más allá de 14 días de ATB debido a que obtuvieron los peores

resultados de los siguientes parámetros durante ese periodo:

- Escore de síntomas

- Índice de masa corporal

- Niveles de proteína C reactiva

- FEV1

Cuando se extiende el tratamiento a 21 días, solo se observa mejoría del escore de síntomas y

si se extiende más allá de 21 días no se observa mejoría del resto de los parámetros.

Por lo que se puede concluir que el tratamiento se deberá basar principalmente en la respuesta

clínica del paciente y en algunas ocasiones donde no existe gran deterioro de la función

respiratoria basal la utilización del FEV1 puede ser útil. El tiempo inicial deberá ser de 14 días

al menos que no existe mejoría de síntomas; y no se deberá extender más de 21 días para

evitando potenciales reacciones adversas graves (reacciones de hipersensibilidad) y

resistencia microbiana.

En pacientes con exacerbaciones respiratorias frecuentes por Ps. aeruginosa o que presenten

riesgo de efectos tóxicos medicamentosos (nefrotoxicidad, neuro-ototoxicidad); se pueden

beneficiar de un régimen de 14 días de tratamiento antibiótico cada 3 meses. Esto ha

demostrado mejorar la sobrevida a los 5 años en estudios de cohorte y caso-control.

Afortunadamente, con el manejo multidisciplinario actual, éstos pacientes no requieren más de

cuatro cursos de ATB por año para mantener la estabilidad clínica.

4. ¿Dónde tratar?

Los estudios observacionales han demostrado que los mejores resultados se presentan cuando

el tratamiento se cumple en el hospital. La desventaja es que puede crear aislamiento social y

geográfico.

Esto es soportado por la guía de la fundación para la Fibrosis Quística, que recomienda

antibióticoterapia en nosocomios al menos que los recursos y soporte sean equivalentes; pero

principalmente si el paciente se encuentre con estabilidad de su función respiratoria.

Aunque la mayor ventaja del uso de terapia domiciliaria es mejorar la calidad de vida de éstos

pacientes; es muy importante garantizar y maximizar la seguridad a través de la instrucción y

supervisión del paciente y de quien lo cuide. Esto debe incluir la posesión de un botiquín en

caso de anafilaxia y tener la confianza en el conocimiento de cuándo y cómo usarlo.


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Siempre hay que tener en cuenta que el tratamiento no solo debe basarse en el ATB y se

deben considerar los otros componentes; tales como:

- Terapia kinésica de aclaramiento de vía aérea

- Terapia Nutricional

- Problemas sociales

- Comorbilidades

- Educación del paciente

- Terapias avanzadas no disponibles en domicilio

En el caso que se reúnan todas las condiciones para que se pueda cumplir el tratamiento en

domicilio, la elección del catéter es fundamental.

Esto dependerá de días restantes de antibioticoterapia, dificultad en la venoclisis periféricas e

infusión de drogas vesicantes.

Siempre se debe contar con acceso con personal médico y no médico entrenado en FQ

cuando se indica tratamiento domiciliario.

5. ¿Cómo se puede minimizar los efectos adversos acumulados del tratamiento?

Con el constante aumento de la sobrevida de estos pacientes y las terapia reiteradas con

drogas toxicas han incrementado el reporte de complicaciones asociada al tratamiento.

Las complicaciones mas observadas son:

- Fallo renal: La incidencia de fallo renal agudo es entre 4.6 y 10.5 casos/10.000

pacientes con FQ/año. Esto es mayor que lo observado en la población general y

aproximadamente 100 veces mayor en niños.

En ausencia de síntomas urinarios, los adultos con FQ presentan alteración de la

función renal entre un 31 y 42%.

Esto se han observado con frecuencia con AMG (gentamicina) pero no con

tobramicina; y con la co-administración de colistin.

El daño tubular agudo relacionado a AMG en FQ puede presentarse con

hipomagnesemia sintomática.

Aunque este daño puede ser transitorio, muchas veces los pacientes presentan

diabetes relacionada a FQ por que los cursos de colistin EV repetidos pueden precipitar

en daño tubular renal persistente.

- Trastornos auditivos: La incidencia de alteración en la audición es de 17% de adultos

y niños con FQ. Se observa con mayores cursos recibidos de AMG (20 vs 9 en un

grupo con audición normal). Además puede asociarse a toxicidad vestibular.

- Alergia medicamentosa: con frecuencia observada con ATB B-lactámicos,

particularmente con Piperacilina y Piperacilina/Tazobactam.

- Infección por Closdtridium difficile: aunque la incidencia en FQ es baja, siempre el

riesgo existe por el uso repetido y prolongados de ATB.


Página 19

Si bien son complicaciones esperables con este tipo de drogas, pueden ser reducidas

teniendo en cuenta ciertas medidas:

- Monodosis: Existe evidencia (Estudio TOPIC); donde la administración de tobramicina

en monodosis vs 3 veces por día donde se informa menor nefrotoxicidad e igual

eficacia pero sin cambios en la ototoxicidad.

- Exposición a drogas: La exposición previa a gentamicina pero no a tobramicina

aumenta el riesgo de fallo renal.

- Co-adminsitración: evitar el uso concomitante de drogas que precipiten

complicaciones, por. ejemplo ibuprofeno y AMG.

- Estudios de Control:

o Función renal: medición de Clearence de creatinina anual o durante terapia

con nefrotoxico junto a la medición de magnesio plasmático.

o Audiometría: se deberá realizar audiometría tonal pura anualmente cuando

se recibe con frecuencia AMG.

o Dosaje de drogas en sangre: principalmente para Vancomicina y AMG.

VII.d. Uso de Macrólidos

Existe evidencia en aumento de uso de macrólidos como parte estándar del tratamiento, ya que

presentan propiedades antinflamatorias (azitromicina, eritromicina y claritromicina) e interfieren

en la adherencia de Ps. aeruginosa sobre la células epiteliales y en modo de biofilm.


Página 20

La azitromicina parece ser una modalidad terapéutica antiinflamatoria bien tolerada y

clínicamente eficaz para mantener la función pulmonar en niños y adultos con FQ.

Parte de la experiencia con azitromicina ha sido con pacientes mayores de 13 años con historia

de colonización crónica por P. aeruginosa, y no ha sido estudiada en niños menores a 6 años

de edad.

La azitromicina podría beneficiar a pacientes sin historia documentada de P. aeruginosa con

sospecha de infección, aunque aún falta literatura que respalde esta afirmación.

Se ha asociado significativamente a menores cursos de ATB EV, manteniendo la función

pulmonar, reducción en la proteína C reactiva y mejoramiento en los escores de calidad de

vida.

El beneficio completo del tratamiento fue observado a los 4 a 6 meses de iniciado el

tratamiento; aunque algunos pacientes pueden presentarlo precozmente durante el primer mes.

La terapia con azitromicina hasta por 6 meses parece ser segura; siendo las náusea, diarrea y

sibilancias los efectos adversos predominantes. La continuación de la terapia sería necesaria

para mantener los beneficios asociados al tratamiento con azitromicina. Actualmente se está

realizando una evaluación de la eficacia y seguridad de este agente para períodos de

tratamiento mayores a 6 meses.

Como desventaja hay que considerar que la terapia prolongada con macrólidos puede

incrementar cepas resistentes S. aureus y micobacterias no tuberculosas a macrólidos.

Dosis

Recomendaciones en mayores de 6 años:

- Peso menor de 40 kg: 250 mg cada 48 horas o trisemanal

- Peso mayor de 40 kg: 500 mg cada 48 horas o trisemanal


Página 21

VIII. ANEXO

CEFALOSPORINAS ANTI-PSEUDOMONAS

CEFEPIME

Tipo De Infusión Dosis Intervalo Dosis Máxima Diaria fT>CIM CIM patógenos

Dosis Intermitente

150-200 mg/kg/día Cada 6-8 horas 6-8 gramos 60% ≤1 mg/L

Infusión Continua

Dosis Carga: 15 mg/kg Dosis de mantenimiento: 100-200 mg/kg

24 horas 6-8 gramos 100% Ps. Ag sensibles y no sensibles

CEFTAZIDIMA


Dosis Intermitente

200-400 mg/kg/día Cada 6-8 horas 8-12 gramos 60% ≤1 mg/L

Infusión Continua

Dosis Carga: 50 mg/kg o 2 gramos Dosis de mantenimiento: 200-400 mg/kg/día

24 horas 8-12 gramos

65%-100% 8 mg/L

80% 16 mg/L

10% 32mg/L


Página 22

PENICILINA ANTI-PSEUDOMONAS

PIPERACILINA/TAZOBACTAM

Tipo De Infusión Dosis Intervalo Dosis Máxima Diaria

Dosis Intermitente

4.5 gramos Cada 6 horas en

4 horas de infusión

18 gramos

Infusión Continua

Dosis Carga: 4.5 gramos Dosis de mantenimiento: 18 gramos

24 horas 22.5 gramos


Página 23

FLUORQUINOLONA ANTI-PSEUDOMONAS

CIPROFLOXACINA

Paciente Administración Dosis Intervalo Dosis Máxima Diaria

Pediatría

VO 50 mg/kg/día Cada 12 horas 2 gramos

EV 30 mg/kg/día Cada 8 horas 1200 gramos

CIPROFLOXACINA

Paciente Administración Dosis Intervalo Dosis Máxima Diaria

Adulto

VO 750 mg Cada 12 horas 1500 gramos

EV 400 mg Cada 8 horas 1200 gramos


Página 24

CARBAPENEMES ANTI-PSEUDOMONAS

IMIPENEM

Dosis Intervalo Dosis Máxima Diaria

100 mg/kg/día Cada 6 horas 4 gramos

DORIPENEM


90 mg/kg/día Cada 8 horas en 4 horas 6 gramos

MEROPENEM


Dosis Intermitente

120 mg/kg/día Cada 8 horas en 3 horas 6 gramos ------------ ------------------

Infusión Continua

Dosis Carga: 100 mg/kg Dosis de Mantenimiento: 3 gramos

Cada 24 horas

6 gramos

La Excede Ps. Ag sensibles

Dosis Carga: 200 mg/kg Dosis de Mantenimiento: 6 mg/kg

Cada 24 horas La Excede Ps. Ag sensibles y no sensibles


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MONOBACTAM ANTI-PSEUDOMONAS

AZTREONAM


200-300 mg/kg/día Cada 6 horas 8-12 gramos


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COLISTIMITATO SÓDICO (PRE-DROGA y ANTI-PSEUDOMONAS)

COLISTIN

Peso Dosis Intervalo Dosis Máxima Diaria

< 60 kg 5.3 – 12.9 mg/kg/día Cada 4 horas 480 mg

> 60 kg 8 – 21.3 mg/kg/día Cada 6 horas 800 mg

Literatura convencional 8 mg/kg/día Cada 8 horas 480 mg


Página 27

AEROSOLTERAPIA


Página 28

IX. BIBLIOGRAFIA

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2. Zobell, J. T., Waters, C. D., Young, D. C., Stockmann, C., Ampofo, K., Sherwin, C. M.T.


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futuro”. Neum Pediat. Diciembre 2007. pp 90-94. http://www.neumologia-

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