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Manejo del déficit de hierro en distintas situaciones clínicas.

Papel del hierro intravenoso

Con el aval de:

Director: Dr. Ángel F. Remacha

Coordinadores:Dr. Albert AltésDr. José Antonio García ErceDra. Montserrat López Rubio

Manejo del déficit de hierro en distintas situaciones clínicas.Papel del hierro intravenoso

Director: Dr. Ángel F. Remacha

Coordinadores:Dr. Albert Altés

Dr. José Antonio García ErceDra. Montserrat López Rubio

Con la colaboración de:

© del texto: los autores© de la edición: Ambos Marketing Services. Barcelona, febrero 2018

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ISBN: 978-84-945945-6-4 • Depósito legal: B 2826-2018

III

El hierro es un metal esencial para los seres vivos, que lo requieren para su desarrollo y crecimiento. Interviene activamente en el funcionamiento de varias proteínas involu-cradas en la producción de energía oxidativa, la respiración mitocondrial, el transporte de oxígeno o la biosíntesis de ADN.

Al ser un metal indispensable en el metabolismo celular, su absorción, transporte, al-macenamiento y liberación están críticamente regulados.

La hepcidina es la proteína clave de la homeostasis del hierro. Controla la absorción de este a nivel intestinal y su liberación por parte de los macrófagos.

La anemia, la hipoxia y la ferropenia, junto con otros condicionantes, se asocian con una disminución de hepcidina, lo que conlleva un aumento de la absorción de hierro, con mayor liberación del mismo por parte de los macrófagos. La clave para una dis-tribución adecuada de hierro a las diferentes células del organismo son los niveles de hierro unidos a la transferrina. Una saturación de transferrina menor del 16% indica, en general, una deficiencia de hierro, activa la eritroferrona y disminuye la hepcidina.

El déficit de hierro conduce a una serie de alteraciones de las funciones vitales con su correspondiente morbilidad.

La anemia ferropénica es la anemia más frecuente. Se estima que un 15% de la pobla-ción mundial la presenta y en los países desarrollados la padecen con mayor frecuen-cia lactantes y niños en edad preescolar, adolescentes y mujeres en edad fértil.

IntroducciónAna M.ª VillegasPresidente del Grupo Español de Eritropatología de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia

IV

Esta monografía surgió del deseo de describir con mayor precisión el manejo de los pacientes sometidos a ferroterapia, fundamentalmente destinada al tratamiento con hierro intravenoso.

En el tratamiento de la anemia ferropénica deben de cumplirse varios objetivos, como son: eliminar, siempre que sea posible, la causa que la produce, corregir la cifra de hemoglobina y restaurar los depósitos de hierro del organismo.

En la mayoría de los enfermos la ferroterapia puede llevarse a cabo satisfactoriamen-te suministrando hierro por vía oral, que es el tratamiento de elección de la anemia ferropénica. El tratamiento parenteral debe reservarse para aquellos casos en los que los preparados orales no son adecuados, existe anemia ferropénica refractaria o clíni-camente se requiere un aporte rápido de hierro.

El uso generalizado por especialistas médicos y quirúrgicos de hierro intravenoso nos ha inducido a realizar esta monografía –proyecto DeHemato– dentro del seno del Grupo de Eritropatología de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia (SEHH), con el objetivo de reflejar conceptos básicos claros que puedan ser útiles para el colectivo médico involucrado en este tratamiento.

El tratamiento de hierro parenteral si no se realiza bajo supervisión especializada, no está exento de morbimortalidad como el producido por reacciones de sensibilidad, que en menor o mayor medida se asocian a todos los preparados farmacológicos de hierro intravenoso existentes. Sin olvidar u obviar otro aspecto significativo como es la sobrecarga férrica, que puede asociarse al uso de hierro intravenoso sobre todo en enfermos renales, que necesitarán posteriores intervenciones terapéuticas para eliminar dicho hierro tóxico, que genera radicales libres, con daño secundario en múltiples órganos.

La obra ha sido posible realizarla gracias al coordinador principal, Dr. Ángel Remacha, que aceptó el reto y que, con su esfuerzo, tiempo y conocimientos, ha hecho posible esta magnífica obra.

También hay que agradecer a los coordinadores de las distintas secciones, doctores Albert Altés, José Antonio García Erce y Montserrat López Rubio, por su tiempo y mag-nífico trabajo; así como al resto de los hematólogos del Grupo de Eritropatología de la SEHH que han colaborado en la obra, también por su tiempo y dedicación.

V

Aunque ya existen varias monografías y guías sobre el manejo del hierro en la anemia ferropénica, este es el primer trabajo realizado por hematólogos del Grupo Español de Eritropatología. Se analizan todos los aspectos necesarios para el tratamiento con hierro intravenoso y se completa además con dos capítulos sobre la homeostasis del hierro, con las pruebas necesarias para el diagnóstico de anemia ferropénica, los pre-parados orales e intravenosos de hierro y el empleo de hierro intravenoso en situacio-nes especiales y complejas dentro de la práctica clínica médica o quirúrgica.

Creo que esta monografía cumple satisfactoriamente y con rigor todos los aspectos relacionados con el diagnóstico y el tratamiento de la anemia ferropénica y puede ser útil para todos los médicos que tratan a estos pacientes, que en definitiva es nuestro objetivo final: mejorar la calidad de vida y la calidad asistencial de los enfermos.

Mi agradecimiento, asimismo, a Vifor Pharma España, que ha proporcionado la logís-tica necesaria para el desarrollo de la obra y a la editorial médica Ambos Marketing Services por su magnífico trabajo.

Introducción | A. Villegas

VII

Tema 1. Metabolismo del hierro . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1Albert Altés

Tema 2. Déficit funcional y déficit absoluto de hierro . . . . . . . . . . . . . . . . 9Albert Altés

Tema 3. Pruebas diagnósticas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15David Benéitez

Tema 4. Opciones terapéuticas disponibles. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27Silvia de la Iglesia

Tema 5. Control del tratamiento con hierro intravenoso . . . . . . . . . . . . . . 41Ángel F. Remacha, Albert Altés

Tema 6. Anemia ferropénica refractaria y anemia ferropénica intolerante al hierro oral . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53

Ángel F. Remacha, María de la O Abío

Tema 7. Anemia en el paciente crítico, séptico y traumatológico . . . . . . . 65Germán Pérez, José Antonio García Erce

Índice

VIII

Índice

Tema 8. Déficit de hierro y anemia perioperatoria . . . . . . . . . . . . . . . . . 83José Antonio García Erce

Tema 9. Anemia ferropénica en el paciente crónico complejo . . . . . . . . . 97María Pilar Ricard

Tema 10. Anemia ferropénica en el embarazo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123María de la O Abío

Tema 11. Anemia ferropénica en el paciente pediátrico . . . . . . . . . . . . . 135José Manuel Vagace, María Dolores de la Maya

Tema 12. Anexos Anexo 1. Déficit de hierro en deportistas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 147

Montserrat López Rubio, Elena Flores

Anexo 2. Anemia en testigos de Jehová . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 153Montserrat López Rubio, Elena Flores

IX

CoordinadorÁngel F. RemachaServicio de Hematología. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona

Co-coordinadoresAlbert AltésServicio de Hematología y Hemoterapia. Hospital Sant Joan de Deu. Manresa, Barcelona

José Antonio García ErceBanco de Sangre y Tejidos de Navarra. Servicio Navarro de Salud-Osansubidea. Pamplona

Montserrat López RubioServicio de Hematología y Hemoterapia. Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Alcalá de Henares, Madrid

AutoresMaría de la O AbíoServicio de Hematología. Complejo Hospitalario de Toledo. Hospital Virgen de la Salud. Toledo

Índice de autores

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Albert AltésServicio de Hematología y Hemoterapia. Hospital Sant Joan de Deu. Manresa, Barcelona

David BenéitezServicio de Hematología. Hospital Universitari Vall d’Hebron. Barcelona

Silvia de la IglesiaServicio de Hematología. Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín. Las Palmas de Gran Canaria

María Dolores de la MayaServicio de Hematología. Hospital Materno Infantil de Badajoz

Elena FloresServicio de Hematología y Hemoterapia. Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Alcalá de Henares, Madrid

José Antonio García ErceBanco de Sangre y Tejidos de Navarra. Servicio Navarro de Salud-Osansubidea. Pamplona

Montserrat López RubioServicio de Hematología y Hemoterapia. Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Alcalá de Henares, Madrid

Germán PérezServicio de Hematología. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander

Ángel F. RemachaServicio de Hematología. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona

María Pilar RicardUnidad de Hematología y Hemoterapia. Hospital Universitario Fundación Alcorcón. Madrid

José Manuel VagaceServicio de Hematología. Hospital Materno Infantil de Badajoz

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1. Generalidades

Recientemente, investigadores del Reino Unido hallaron en rocas de la remota e im-pronunciable región canadiense de Nuvvuagittuq vestigios de las formas de vida más antiguas del planeta (aproximadamente 4.000 millones de años)(1). Parece que dichas rocas pertenecían a fumarolas negras oceánicas en las que vivían bacterias que obte-nían su energía a través de la oxidación de pirita (hierro + azufre) del terreno, algo que todavía hacen las actuales bacterias asociadas a este tipo de nichos ecológicos. Noso-tros hemos evolucionado mucho desde entonces, pero todavía obtenemos energía gracias al hierro + azufre que nos llevamos de rocas como esas y que conservamos en nuestras enzimas pertenecientes a la cadena respiratoria mitocondrial. Vida y hierro siempre caminaron juntos.

El hierro es un metal esencial para la síntesis de hemoglobina, las reacciones de oxi-dación-reducción y la proliferación celular pero, a su vez, la sobrecarga férrica produce disfunción orgánica a través de la producción de especies reactivas del oxígeno (ROS).

El contenido de hierro del organismo es aproximadamente de 3 a 4 gramos, dos tercios del cual lo hallamos formando parte de los hematíes. Aproximadamente un tercio se almacena (fundamentalmente en el hígado y el bazo) en forma de ferritina, 20-25 mg se reciclan diariamente a partir de los eritrocitos senescentes y una canti-dad ínfima (3 mg) la hallamos en el compartimento de transporte unido a la proteína transferrina. Las pérdidas fisiológicas de hierro son de aproximadamente 1 mg/día en varones y 2 mg/día en mujeres fértiles a partir de la descamación de células muertas, pelo y sangre procedente de la menstruación(2). No existen sistemas fisiológicos capa-ces de excretar hierro. Solo perdemos hierro sangrando.

Metabolismo del hierroAlbert AltésServicio de Hematología y Hemoterapia.Hospital Sant Joan de Déu. Manresa, Barcelona

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2. Absorción, transporte e internalización

Cada día recuperamos el hierro que perdemos mediante la absorción del metal en el duodeno. El hierro hemo se transporta a través de la membrana apical del enterocito mediante un transportador específico (hemo carrier protein 1, HCP1). El hierro inorgáni-co es reducido a la forma ferrosa por el citocromo b duodenal (duodenal cytochrome b, DCYTB) y transportado al interior celular mediante el transportador de metales diva-lentes 1 (divalent metal transporter 1, DMT1). El paso al torrente sanguíneo a través de la membrana basolateral del enterocito se realiza mediante la proteína exportadora de hierro ferroportina, en un proceso acoplado a la oxidación del hierro por la hefasti-na para unirse al transportador plasmático transferrina(3) (Figura 1).

La mayor parte del complejo transferrina-hierro viaja hasta los progenitores eritroi-des de la médula ósea, donde se une al receptor de transferrina 1, una glicoproteína transmembrana que se expresa en la membrana plasmática de las células en división.

Figura 1. Ilustración esquemática (A) del mecanismo de absorción de hierro a nivel duodenal y (B) del transporte y utilización de hierro en los diferentes tejidos. El hierro se absorbe en el duodeno mediante los transportadores situados en la membrana apical de los enterocitos y se exporta al torrente sanguíneo mediante transportadores localizados en la membrana basolateral. El hierro circula unido a la transferrina y es transportado a los diferentes tejidos del organismo. Una vez en el interior celular, el hierro es almacenado formando un complejo con la ferritina. Dcytb: citocromo b duodenal; DMT1: transportador de metales divalentes 1; Fe: hierro; HCP1: proteína 1 transportadora de hemo; HMOX1: hemo oxigenasa-1; LIP: pool de hierro lábil; TFR1: receptor de transferrina 1; TFR2: receptor de transferrina 2.

A

Fe (III)

Tf-Fe (III)

Fe (II)

Fe (II)

Fe (II)

HO1

FerroportinaHefastina

Ceruloplasmina

DMT1

FerritinaH&L

Reductasaférrica

Hemo

Transportador hemo

B

Tf-Fe (III)

Tf-Fe (III) Tf

O2

stress

H+

Fe (II)

FerroportinaHepcidinaHefastina

Ceruloplasmina

TFR1

LIP FerritinaH&L

mAcoeALAS

Otras fuentes de hierro

DMT1 STEAP3

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Metabolismo del hierro | A. Altés

Una parte del hierro unido a transferrina se internaliza en hepatocitos, donde se une a la ferritina y constituye hierro de reserva(4). Los hematíes senescentes son fagocitados por el sistema mononuclear fagocítico, donde el hierro del grupo hemo es liberado y almacenado en el citosol unido a ferritina. El hierro de hepatocitos y macrófagos puede ser exportado al plasma a través de la ferroportina, donde se oxida por la ceru-loplasmina y otra vez es transportado por la transferrina para su reutilización(5).

3. Regulación intracelular del hierro

Dentro de la célula, los niveles de hierro se controlan mediante una elegante maqui-naria que comprende las proteínas reguladoras del hierro (iron regulatory proteins, IRP) y los elementos respondedores al hierro (iron responsive elements, IRE). A bajas concen-traciones de hierro, la alta afinidad de las IRP para los IRE inhibe la traducción de los mARN cuando estos se hallan localizados en la 5’UTR (por ejemplo, la ferritina) y esta-biliza el mARN cuando los IRE se hallan en la región 3’UTR (por ejemplo, receptor de transferrina 1). En situación de hierro excesivo, la síntesis de ferritina es derreprimida y la síntesis del receptor de transferrina reprimida. Modificaciones postranscripcionales de este tipo, reguladas por la concentración intracelular de hierro, afectan a otras pro-teínas implicadas en la internalización y el almacenaje de este metal(6,7).

4. Regulación de la absorción, la hepcidina

La homeostasis del hierro se mantiene en gran parte gracias a la hepcidina, un pép-tido de 25 aminoácidos que funciona como una hormona mediante un mecanismo de retroalimentación negativa. La hepcidina es secretada por los hepatocitos en res-puesta a la sobrecarga de hierro y la inflamación, y se reduce su producción en la hi-poxia y la anemia, como explicaremos en el apartado siguiente(8,9). La hepcidina ejerce sus funciones induciendo la fosforilación de la ferroportina, la cual es internalizada y destruida en los lisosomas. Así, un incremento del hierro corporal activa la sínte-sis hepática de hepcidina que, al eliminar la ferroportina, comporta el bloqueo de la exportación del hierro celular(10,11). En el intestino la acción de la hepcidina impide la absorción de más moléculas de hierro, mientras que en hepatocitos y macrófagos impide la salida intracelular del hierro al plasma. En ambos casos, la acción concertada de la hepcidina reduce el hierro plasmático y en general el hierro corporal (cerrando el ciclo homeostático), reduciendo pues el acceso del hierro a los tejidos. El déficit

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férrico comporta el efecto contrario, con hiperabsorción de hierro y salida del hierro de depósito para abastecer a los tejidos(12,13).

La interleucina inflamatoria que incrementa la secreción de hepcidina en mayor medida es la interleucina 6 (IL-6). La IL-6 es la citocina necesaria y suficiente para in-ducir la hepcidina durante la inflamación y el eje IL-6-hepcidina es el responsable de regular la hipoferremia de la inflamación. Esta acción inflamatoria incrementa la pro-ducción de ferritina (reactante de fase aguda), una acción lógica si tenemos en cuenta que la propia inflamación provocará la inmovilización y el acúmulo de los átomos de hierro dentro de las células(14).

5. Regulación de la producción de hepcidina

La regulación de la síntesis de hepcidina es altamente compleja y se asienta en 3 ejes: los depósitos de hierro en el organismo, el nivel de activación de la eritropoyesis y, finalmente, la presencia o no de inflamación.

El eje central de la regulación de la hepcidina según los depósitos de hierro está representado por el receptor de la proteína morfogenética ósea (bone morphogenetic protein, BMP) y la vía de transducción de señales mediada por la familia de proteínas mothers against decapentaplegic homolog (SMAD). La BMP6 es el ligando esencial y específico de los receptores de BMP ligados al hierro y, de entre las diversas SMAD, la SMAD4 parece fundamental en este proceso. La proteína de membrana hemojuvelina (HJV) es un correceptor esencial para la activación del receptor de BMP y la señaliza-ción relacionada con el hierro. Su anulación lleva a un déficit grave de hepcidina y a una importante sobrecarga férrica en seres humanos (hemocromatosis juvenil). Una forma soluble de la HJV se genera por escisión proteolítica y puede actuar como un antagonista de la señalización de la BMP, pero su papel fisiológico no se conoce(15,16).

La naturaleza de los sensores extracelulares de hierro y cómo complementan la vía de la BMP es poco conocido. El receptor de la transferrina 2 (TfR2) es un fuerte can-didato como sensor extracelular de la concentración de holotransferrina. A diferencia del TfR1, el TfR2 está extraordinariamente expresado en el hígado y su expresión no se ve afectada por los niveles intracelulares de hierro. Igual que el TfR1, el TfR2 interac-túa con la proteína de la hemocromatosis humana (HFE), de manera que el HFE y el TfR2 pueden formar un complejo de detección de hierro que modula la expresión de hepcidina en respuesta a los niveles sanguíneos de transferrina diférrica. La molécula HFE puede unirse tanto al TfR de tipo 1 como al de tipo 2. En condiciones normales se encuentra unido al TfR de tipo 1, pero cuando la saturación de la transferrina es

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alta se une al TfR de tipo 2. En esta situación se forma un complejo HFE/TfR2/HJV, que actúa modulando la vía BMP/HJV/SMAD reduciendo la producción de hepcidina. Por el contrario, el HFE previene la degradación del receptor de las BMP de tipo I y, como consecuencia, aumenta la síntesis de hepcidina.

El nivel de eritropoyesis también ejerce un control sobre la síntesis de hepcidina. La absorción de hierro intestinal está incrementada en respuesta a una hemorragia o la eritropoyetina, de manera que un “regulador eritroide” modularía la absorción intesti-nal de hierro asegurando el suministro adecuado de hierro cuando es necesaria una eritropoyesis acelerada. Cuando se descubrió la hepcidina, el concepto de regulador eritroide como regulador de la absorción se modificó pensando en un regulador de la hepcidina. Se pensó inicialmente que la hipoxia o la eritropoyetina podían regular directamente la hepcidina. Los datos, sin embargo, dieron pie a un modelo en el cual la médula ósea produce un supresor de la hepcidina en respuesta a la eritropoyeti-na. Recientemente, se ha desentrañado en parte este complejo mecanismo. Por una parte, se ha demostrado la existencia de un factor segregado por los eritroblastos en respuesta a la anemia que se ha denominado eritroferrona (ERFE). Dicho factor tiene capacidad de reprimir la vía BMP6/HJV/STAT4 y, con ello, disminuir la síntesis de hep-cidina incrementando la liberación de hierro en el suero para su uso en la síntesis de nueva hemoglobina en el tejido eritropoyético. Por otra parte, se ha demostrado que la eritropoyetina es capaz de incrementar la expresión de matriptasa-2. Esto deprime la HJV disminuyendo a su vez la producción de hepcidina(17-20).

Por último, las citocinas inflamatorias y, en especial, la IL-6 activan receptores espe-cíficos de la célula hepática que, a través de la proteína transductora de señal STAT3, activan la síntesis de hepcidina y, con ello, la hiposideremia que forma parte de la respuesta fisiológica a la infección (Tabla 1).

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Tabla 1. Situaciones que activan o inhiben la síntesis de hepcidina

Factor Activa Inhibe

Transfusiones Sí

Administración de hierro Sí

Insuficiencia renal/Diálisis Sí

Depósitos elevados de hierro Sí

Variantes TMPRSS6 Sí

Enfermedad inflamatoria o infecciosa Sí

Eritropoyesis ineficaz Sí

Anemia/Hipoxia Sí

Eritropoyetina Sí

Enfermedad hepática crónica Sí

Abuso de alcohol Sí

Hepatitis C Sí

Hemocromatosis Sí

Estrógenos/Testosterona Sí

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■ Puntos clave ■

› El hierro es un elemento clave en la bioquímica de todos los elementos vi-vos, excepto los virus, y está en la raíz de la aparición de la vida.

› Por otra parte, el exceso de hierro produce daño tóxico por generación de radicales libres del oxígeno.

› El control del contenido en hierro del organismo es crucial. No se han de-sarrollado evolutivamente mecanismos que controlen su excreción, así que todo el control se basa en regular su absorción.

› En situación fisiológica perdemos pequeñísimas cantidades de hierro que recuperamos con la absorción del hierro de la dieta. La mayor parte del hie-rro corporal pasa por un ciclo continuo de reciclaje casi perfecto.

› El péptido de síntesis hepática hepcidina es la molécula clave en el control de la absorción y el tránsito celular del hierro a través de su acción sobre la proteína ferroportina.

› El control de la síntesis de hepcidina es complejo y se establece según 3 parámetros: el contenido corporal de hierro, el grado de actividad de la eritropoyesis y la presencia de inflamación, gracias a diversas sustancias re-guladoras.

› El control de la concentración intracelular de hierro se consigue gracias a complejos mecanismos de interacción de proteínas reguladoras y ele-mentos respondedores a la concentración de hierro, que modifican a nivel postrans cripcional la síntesis de proteínas clave en la adquisición y el alma-cenaje del metal.

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Bibliografía

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1. Eritropoyesis ferropénica. Concepto y tipos

Entendemos por eritropoyesis ferropénica aquella en que existe una restricción al aporte de hierro a los progenitores eritropoyéticos. Distinguimos 3 tipos: déficit de hierro absoluto, déficit funcional y secuestro férrico.

El déficit absoluto de hierro es el más estudiado, comprendido y fácil de tratar, y se caracteriza por la desaparición del hierro de reserva/depósito. El déficit funcional se da incluso en personas con abundante hierro de depósito y se produce en situaciones en las que existe una intensa estimulación del sistema eritropoyético por eritropoyetina endógena o en la terapia mediante agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE). Por último, el secuestro férrico se produce en muchas poblaciones de pacientes acompa-ñando a estados de inflamación aguda o crónica y no siempre es bien diagnosticado. El marcador más empleado para valorar los depósitos de hierro, el nivel de ferritina, no suele ser muy útil en aquellos pacientes con anemia de enfermedad crónica (Tabla 1).

Por otra parte, estos 3 tipos de ferropenia pueden coexistir. En cualquiera de estas 3 situaciones el uso de hierro intravenoso puede tener un papel.

2. Déficit absoluto de hierro

El déficit absoluto de hierro es la deficiencia nutricional más común en la población humana, tanto en sociedades desarrolladas como subdesarrolladas, y constituye un problema de salud público de primer orden(1). Se produce fundamentalmente en ni-ños pequeños, durante el embarazo, en la mujer premenopáusica y en personas de

Déficit funcional y déficit absoluto de hierroAlbert AltésServicio de Hematología y Hemoterapia.Hospital Sant Joan de Déu. Manresa, Barcelona

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edad avanzada. Se caracteriza, según la Organización Mundial de la Salud (OMS), por niveles muy bajos de hierro de reserva (15 ng/mL y 30 ng/mL si existe inflamación)(2).

El déficit absoluto de hierro suele estar asociado a la pérdida de sangre por diver-sas causas (sobre todo en mujeres menstruantes y en donantes de sangre) y es muy importante el diagnóstico de la causa porque suele conducir a lesiones sangrantes potencialmente peligrosas y curables (pólipos, úlceras, tumores…). El tratamiento de estos pacientes suele ser sencillo, a base de administrar hierro para restaurar la eri-tropoyesis y restablecer la reserva. Suele bastar con tratamiento con hierro oral, pero en ocasiones el tratamiento con hierro parenteral es necesario cuando el paciente es intolerante, existen problemas de absorción o las pérdidas son muy abundantes(3).

3. Déficit funcional de hierro

Inicialmente, el estado ferrodeficitario caracterizado por un déficit funcional de hierro se estudió en 3 grupos de individuos: personas sin patología sometidas a flebotomías, pacientes con anemia hemolítica hereditaria y pacientes con hemocromatosis en tra-tamiento(4).

En sujetos normales, la eritropoyesis se afecta poco en relación con el nivel de sa-turación de la transferrina. Sin embargo, en aquellos pacientes afectos de anemia he-molítica congénita en los cuales la eritropoyesis puede estar incrementada hasta en 6 órdenes de magnitud por encima de los niveles basales, la eritropoyesis se resiente cuando el nivel de sideremia y saturación de transferrina es bajo(5). Por otra parte, los pacientes afectos de hemocromatosis hereditaria, que siempre presentan niveles muy elevados de saturación de transferrina, soportan niveles de estímulo eritropoyético

Tabla 1. Tipos y características de los distintos déficits de hierro

Tipo de déficit Causa Saturación de transferrina Ferritina

AbsolutoCrecimientoGestación/MenstruaciónAncianos

↓↓↓ ↓↓↓

Funcional Tratamiento con agentes estimulantes de la eritropoyesis ↓↓ N o ↑

SecuestroInflamaciónInfecciónCáncer

↓ ↑↑

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Déficit funcional y déficit absoluto de hierro | A. Altés

hasta 8 veces el basal cuando las personas sanas no toleran un incremento eritro-poyético que supere 3 veces el basal(6). Estas observaciones condujeron a identificar este estado caracterizado por “una deficiencia de hierro relativa”, conocida también como déficit funcional de hierro, que se definió como “aquel estado en el que los re-querimientos incrementados de hierro por parte del eritrón exceden la capacidad de suministro férrico al tejido eritropoyético”.

Esta situación se manifiesta sobre todo en los pacientes tratados con AEE. La adminis-tración de AEE a sujetos sanos produce un descenso en la saturación de transferrina que puede observarse en la primera semana de tratamiento(7). Este descenso es seguido de un paulatino descenso en las cifras de ferritina que se traduce en una transferencia de hierro del compartimento de reserva a la síntesis intracelular de hemoglobina. Se de-mostró que el descenso en la cifra de saturación de transferrina en personas sometidas a tratamiento con AEE para obtener sangre autóloga para autotransfusión era un factor limitante para la eritropoyesis eficaz(8). En pacientes con insuficiencia renal crónica y diá-lisis tratados con AEE esta situación de déficit funcional de hierro puede darse incluso con niveles elevados de hierro de reserva. En estos pacientes, a pesar de observarse un incremento en la absorción intestinal de hierro de hasta 8 veces, se observa una caída de los niveles de saturación de transferrina y ferritina de hasta el 50%(9). Un incremento de 4 veces la actividad eritropoyética se acompaña de un descenso en los recuentos de reticulocitos con aparición de hematíes hipocrómicos durante la segunda semana de tratamiento(10). Finalmente, se ha demostrado en estos pacientes que la administración de hierro intravenoso es capaz de superar esa situación de déficit funcional, mientras que el hierro oral no suele ser muy útil en estas situaciones y suele reservarse para pa-cientes en prediálisis. Esto ha disparado el uso de hierro intravenoso en pacientes en diálisis hasta límites excesivos, donde el paciente llega a sufrir un auténtico estado de sobrecarga patológica de hierro. Actualmente, la guía de práctica clínica para el trata-miento de la anemia en pacientes con enfermedad renal crónica de la Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) recomienda administrar hierro intravenoso a los pacientes con diálisis si la saturación de transferrina y ferritina sérica son inferiores a 30% y 500 ng/mL, respectivamente. Sin embargo, no está bien definido el límite alto del nivel de ferritina que resulta seguro en estos pacientes(11).

4. Secuestro férrico

Como se explicó en el apartado de metabolismo del hierro, la infección y la inflama-ción son potentes estimulantes de la producción de hepcidina. El estímulo parece ser

12

mediado por el eje interleucina 6/STAT3, aparte de otras vías mediadas por citocinas(12). Por ello, el nivel de hepcidina se halla elevado en diversas patologías caracterizadas por un estado inflamatorio, tales como las enfermedades reumatológicas, enferme-dades inflamatorias del intestino, infecciones, pacientes críticos y neoplasias(13). Dicho incremento de hepcidina causa retención del hierro en los macrófagos y hepatocitos (secuestro férrico), hipoferremia, baja disponibilidad de hierro por el tejido eritropoyé-tico y una débil respuesta al uso de AEE(14,15). En esta situación, el índice de saturación de transferrina suele ser inferior al 30% con niveles de ferritina perfectamente norma-les o incluso elevados.

En este estado de secuestro férrico con hepcidina elevada, la absorción intestinal de hierro se halla gravemente comprometida por el efecto barrera producido precisa-mente por los altos niveles de hepcidina y la consecuente eliminación de la proteína exportadora ferroportina. En esa situación, el tratamiento con hierro oral resulta inútil, siendo el uso de hierro intravenoso hoy por hoy la única alternativa válida, aunque no exenta de controversia, dado que el hierro puede ser un agente facilitador de la inflamación por daño oxidativo y de la infección por aprovechamiento impropio por agentes infecciosos.

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Déficit funcional y déficit absoluto de hierro | A. Altés


› El déficit absoluto de hierro se caracteriza por presentar niveles bajos de ferritina. Es típico de niños, mujeres gestantes o en edad fértil y personas de edad avanzada.

› El déficit absoluto de hierro es el mejor conocido y más fácil de diagnosticar.

› El déficit funcional de hierro suele darse en personas sometidas a tratamiento con agentes estimulantes de la eritropoyesis. Se debe a una incapacidad de movilizar hierro suficiente de los depósitos hasta los eritroblastos.

› El déficit funcional de hierro se traduce en una baja saturación de transferri-na, mientras que el nivel de ferritina suele ser normal o elevado.

› El secuestro férrico se caracteriza por la presencia de inflamación y suele darse en personas con infección, inflamación o cáncer.

› En el secuestro férrico el nivel de saturación suele ser bajo y el nivel de ferritina elevado. El nivel de hepcidina es siempre elevado.

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151. Introducción

En los temas 1 y 2 ya se ha comentado la fisiología del metabolismo del hierro, así como la definición de las situaciones de déficit funcional y déficit absoluto del hierro, que son los déficits más frecuentemente causantes de anemia y pueden ser debidos a múltiples etiologías, por lo que una buena interpretación del estudio del hierro puede facilitar la corrección de los mismos, aunque habrá que completar el estudio etiológi-co. Actualmente, además de los parámetros bioquímicos clásicos, se utilizan índices hematimétricos que ya no son nuevos y que proporcionan información importante. Todos estos estudios pueden estar interferidos en mayor o menor medida, no siendo del todo valorables, lo que dificulta el diagnóstico, por lo que resulta imprescindible su buen conocimiento. El presente tema tratará las pruebas de las que disponemos para la valoración y el diagnóstico de la ferropenia o déficit de hierro y su utilidad en el diagnóstico diferencial con otras patologías.

2. Pruebas de laboratorio utilizadas para la detección del déficit de hierro

En la etapa inicial del déficit de hierro, la concentración de hemoglobina (Hb) puede estar dentro del intervalo de normalidad; por tanto, no se debe descartar una ferrope-nia en pacientes que tengan un valor de Hb normal.

Pruebas diagnósticasDavid BenéitezServicio de Hematología. Hospital Universitari Vall d’Hebron. Barcelona

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2.1. Hemograma

La aparición de una anemia ferropénica se produce de manera secuencial en varios estadios; de este modo, tanto el volumen corpuscular medio (VCM) como la Hb cor-puscular media (HCM) se encuentran discretamente reducidos en las fases iniciales, disminuyendo lentamente hasta descender rápidamente produciendo una micro-citosis y una hipocromía marcadas. La amplitud de distribución eritrocitaria (ADE o RDW) indica el grado de diferencia en el tamaño de los hematíes, siendo muy útil en el diagnóstico diferencial de las ferropenias y talasemias: se encuentra aumentado en la ferropenia y discretamente aumentado o normal en las talasemias. En pacientes con anemia ferropénica, el número o porcentaje de reticulocitos suele encontrarse dentro del intervalo de normalidad o disminuido, ya que el déficit de hierro inhibe la eritropoyesis, salvo si la causa de la ferropenia es un sangrado, en cuyo caso podrán estar elevados.

El recuento de reticulocitos hipocrómicos nos indica el contenido de Hb de los reticulocitos en los últimos 3-4 días, dada su vida media de 24-48 h, por lo que su contenido en Hb es una buena estimación del hierro disponible en la médula ósea para la eritropoyesis en los últimos 3-4 días. Por tanto, la presencia de reticulocitos hipocrómicos en un paciente revela el déficit de hierro de forma temprana, cuando otros marcadores pueden tener aún valores normales.

Es un parámetro útil para el diagnóstico diferencial entre la anemia ferropénica y otras anemias, y también para la evaluación a corto plazo de la eficacia del tratamien-to con hierro de la anemia ferropénica.

En los últimos años, el desarrollo tecnológico en el campo de la hematimetría nos ha aportado la aparición de nuevos parámetros, que reflejan de manera fiable la dis-ponibilidad del hierro para la eritropoyesis en estadios iniciales:

• El contenido de Hb reticulocitaria (CHr) representa la HCM de los reticulocitos (VN: 28-35 pg) o el equivalente de Hb de los reticulocitos (Ret-He) o el red blood cell size factor (Rsf ), con excelentes correlaciones con el CHr.

• El porcentaje de hematíes hipocromos (%Hypo): porcentaje de la población total de hematíes con un contenido de Hb < 28 g/dL y que en condiciones normales es inferior al 5%. Existen sinónimos dependiendo de los autoanalizadores, como el equi-valente de hematíes hipocrómicos (%Hypo-He) o la baja densidad de Hb (LDH).

Tanto el CHr como el %Hypo han sido utilizados, junto a parámetros bioquímicos, como herramientas diagnósticas para diferenciar entre anemia ferropénica y ane-mia por trastornos crónicos. Además, las guías de nefrología de la National Kidney Foundation (NKF-K/DOQI) incorporan la determinación de ambos parámetros en el

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Pruebas diagnósticas | D. Benéitez

seguimiento y la respuesta al tratamiento con eritropoyetina recombinante humana (rHuEPO) en pacientes con insuficiencia renal crónica en diálisis. El CHr es un marcador temprano de la respuesta al tratamiento con hierro intravenoso. Ambos parámetros se consideran indicadores sensibles a cambios rápidos en la disponibilidad del hierro.

Estos nuevos parámetros pueden presentar también limitaciones. El CHr también está disminuido en los síndromes talasémicos y en otras anemias microcíticas congé-nitas. El CHr se puede encontrar falsamente elevado en déficits combinados de hierro y vitamina B

12 o folato, ya que presentan un VCM reticulocitario elevado por la megalo-

blastosis presente o por fármacos que induzcan macrocitosis, como la hidroxiurea(1-3).

2.2. Extensión de sangre periférica

Se suelen observar hematíes microcíticos e hipocrómicos, y también es frecuente en-contrar anisocitosis y poiquilocitosis, debidas a la falta de hierro (Figura 1).

2.3. Marcadores bioquímicos

Existen diferentes marcadores bioquímicos para poder evaluar diferentes aspectos del metabolismo del hierro, desde su almacenamiento a su transporte o su captación, y

Figura 1. Anemia ferropénica (hipocromía, anisopoiquilocitosis marcada, eliptocitos y queratocitos).

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que puedan ser de utilidad para el diagnóstico y el manejo de estos pacientes, aunque hay que conocer sus limitaciones.

2.3.1. Hierro sérico (Fe)

Se trata de una medida del hierro circulante (Fe3+) unido a transferrina (Tf ), pero es im-portante destacar que una medida de la sideremia no da una idea completa del esta-do del metabolismo del hierro en un paciente, ya que presenta muchas interferencias (reactante agudo, crónico, ritmo circadiano, modificación por volumen plasmático). Por ello, el resultado del hierro sérico debe valorarse conjuntamente con el resto de los marcadores bioquímicos y con el hemograma, y nunca por sí solo.

2.3.2. Ferritina

La ferritina sérica (Ft) es el marcador bioquímico que mejor indica en qué estado se encuentran los depósitos de hierro en un paciente. Su valor suele hallarse por debajo del intervalo de normalidad en los pacientes con anemia ferropénica. Recientemente, la Organización Mundial de la Salud (OMS) definió la anemia ferropénica y los niveles de Ft según la edad (Ft < 12 µg/L en niños menores de 5 años y < 15 en mayores; en caso de inflamación, el punto de corte es de 30). En este sentido, el nivel de Ft con mayor valor diagnóstico es una Ft < 30 µg/L (sensibilidad del 92% y especificidad del 98%). En presencia de inflamación, una Ft de 50-100 µg/L es sugestiva de ferropenia (en este caso, el mejor punto de corte es de 60 µg/L). En una reciente revisión de más de 20 protocolos de tratamiento de la anemia, la mayoría utilizan un punto de corte de Ft de 100 (< 200 en pacientes en diálisis) para definir ferropenia.

La Ft es imprescindible para definir el estado ferrodeficitario cuando la Hb, los índi-ces de los eritrocitos, el hierro sérico y otros marcadores tienen valores dentro de sus rangos de normalidad, ya que el valor de la Ft se suele encontrar ya alterado en esta etapa. Su valor también es útil en el diagnóstico diferencial de la anemia ferropénica frente a la anemia de procesos crónicos; los pacientes que presentan valores de Hb y saturación de Tf bajos, pero valores de Ft normales, padecen normalmente anemia de procesos crónicos o mixta (anemia ferropénica + anemia de proceso crónico), mien-tras que si la Ft es baja lo más probable es que se trate de una anemia ferropénica.

La determinación de Ft para el estudio de los depósitos de hierro presenta, sin em-bargo, algunos inconvenientes. Se trata de una proteína de fase aguda, así que en

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procesos inflamatorios y/o infecciosos su concentración sérica aumenta, pudiendo enmascarar una situación de déficit de hierro. Además, se sintetiza en el hígado, por lo que sus niveles séricos se verán afectados en aquellos pacientes que tengan la fun-ción hepática comprometida.

2.3.3. Transferrina

Los niveles de Tf en un paciente reflejan el estado del transporte del hierro desde los depósitos a la médula ósea en la mayoría de los casos. En pacientes con anemia ferro-pénica, la Tf suele encontrarse por encima del intervalo de referencia. Está sintetizada mayoritariamente a nivel hepático y su función principal es el transporte de Fe, siendo los niveles de hierro sérico el principal regulador de su síntesis. La Tf presenta 2 sitios de unión para el Fe circulante, el cual solo se puede unir en su forma oxidada (Fe3+, hierro férrico). Aproximadamente una tercera parte de la Tf sérica se encuentra satura-da de hierro. Generalmente existe una buena correlación entre la capacidad total de fijación del hierro (TIBC, total iron binding capacity) y la Tf. A partir de los valores de la Tf (g/L) podemos inferir los valores de TIBC al multiplicarlos por 25 (µmol/L).

La Tf se encuentra aumentada en presencia de un déficit de hierro con el objetivo de captar el Fe circulante para ser utilizado en la eritropoyesis, aunque su saturación está disminuida.

Al tratarse de un reactante de fase aguda negativo, en situaciones de inflamación, sobrecarga férrica, infección o malignidad, se encuentra disminuida, no siendo útil para la valoración de la ferropenia. Como consecuencia, parámetros derivados de su concentración como el índice de saturación de la Tf (IST) o el TIBC tampoco serán útiles en la detección del déficit de hierro. La Tf, al tratarse de una proteína, también puede encontrarse disminuida en situaciones que impliquen una alteración en el me-tabolismo de las proteínas, como cirrosis, enfermedad renal o malnutrición.

2.3.4. Saturación de la transferrina

La medida de los lugares de unión de Fe3+ ocupados respecto a los totales posibles es lo que se conoce como IST. El intervalo de normalidad para la saturación de Tf es apro-ximadamente de 20-50%. La saturación de Tf suele hallarse por debajo de los valores normales en pacientes con anemia ferropénica, debido a una sideremia baja, a una Tf elevada o a la conjunción de ambas situaciones.

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Conviene recordar que un IST > 50% sugiere sobrecarga de Fe si se observa en 2 o 3 determinaciones separadas.

2.3.5. Capacidad de unión del hierro a la transferrina

Es un cálculo directo de la saturación real de la Tf. Se añade Fe en exceso y el que no se ha unido a la Tf es extraído por carbonato magnésico marcado o con una resina. Posteriormente, se mide el Fe retenido unido a la Tf saturada.

2.3.6. Receptor soluble de la transferrina

Los eritroblastos de la médula ósea aumentan la presentación de receptores de la Tf (TfR) en la membrana en situaciones de déficit de hierro y algunos de estos recepto-res pueden desprenderse y ser detectados en suero. La fracción del TfR detectable en suero recibe el nombre de receptor soluble de la Tf (RsTf ) y presenta muy buena correlación con la cantidad de receptores expresados por los eritroblastos en mé-dula. El RsTf suele hallarse elevado en pacientes con anemia ferropénica y presenta como ventaja respecto a la Ft y la Tf que su síntesis no se ve alterada en situaciones de inflamación. Sin embargo, sí que se encuentran concentraciones séricas elevadas del RsTf en pacientes con anemia hemolítica o hiperplasia de serie roja en médula ósea, o pacientes tratados con estimuladores de la eritropoyesis (EPO). Además, su determinación es cara, no está universalmente disponible y es una técnica no es-tandarizada.

2.3.7. Índice receptor soluble de la transferrina/ferritina (índice RsTf/logFt)

Es directamente proporcional al déficit tisular de Fe. Varios autores han demostrado que el uso del índice cociente RsTf/logFt es la técnica con mejor valor diagnóstico comparada con la técnica de referencia (hierro en médula ósea) para el diagnóstico de la ferropenia. En caso de inflamación, este índice es superior a la Ft y al RsTf por separado.

Los dinteles diagnósticos a utilizar cambian según la metodología usada y la presen-cia o no de inflamación. Usando los puntos de corte del CHr o Ret-He y el índice RsTf/

21


logFt se han elaborado unos diagramas que categorizan el diagnóstico y preconizan un tratamiento adecuado más eficaz de cada anemia (Thomas Plot). Los puntos de corte dependerán de si existe o no inflamación (proteína C reactiva –PCR– ≥ 5 mg/L o velocidad de sedimentación globular –VSG– de 40 mmHg) y de la metodología usada (Nichols, Dade, Roche, Siemens) (Figura 2).

2.3.8. Hepcidina

Está muy involucrada en la homeostasis del hierro, considerándose la hormona princi-pal de regulación del hierro. En pacientes con anemia ferropénica los niveles de hepci-dina suelen encontrarse disminuidos. En los casos de exceso de síntesis de hepcidina congénito debido a una mutación en el gen TMPRSS6, los pacientes presentan una

Figura 2. Thomas Plot: correlación entre el contenido de hemoglobina reticulocitaria (CHr) y el índice receptor soluble de la transferrina/ferritina (índice RsTf/logFt) en el estudio de la suplementación de hierro (Fe) para la eritropoyesis. De-pleción de Fe si el índice RsTf/logFt es superior a 1,5 en casos con proteína C reactiva (PCR) de < 5 mg/L y 0,8 con PCR > o igual a 5 mg/L (ensayo Dade) o superior a 3,5 y 2,0 (ensayos Nichols y Roche, respectivamente). Un CHr < 28 pg y un porcentaje de hematíes hipocromos (%Hypo) > 5% indican déficit funcional de hierro(11). AEC: anemia de enfermedad crónica; AF: anemia ferropénica; DH: deficiencia de hierro.

40

35

30

25

20

15

0 1 2 3 4 5 6 10RsTf/logFt (mg/L)/logFt (µg/L)

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AECRepleción de hierro, eritropoyesis normal

AEC/AFEritropoyesis disminuida en situación de repleción de hierro. Hemoglobinización disminuida de glóbulos rojos

DH latenteLos pacientes han reducido sus depósitos de hierro pero todavía no ha empezado la eritropoyesis deficiente en hierro. Hemoglobinización normal de glóbulos rojos

AF (clásica)Depleción de los depósitos y compuestos de hierro funcionales. Hemoglobinización disminuida de glóbulos rojos.

CHr (

pg)

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anemia ferropénica refractaria al tratamiento oral y parcial al tratamiento parenteral. Existen otras formas adquiridas más frecuentes de producción de hepcidina que dan anemias con características bioquímicas similares a la anemia por déficit de hierro refractaria al hierro (IRIDA), pero con mala respuesta al Fe oral e intravenoso (i.v.) (aso-ciadas a tumores, enfermedades metabólicas o toma de inhibidores de la mTOR; véase el tema 6). El hallazgo más llamativo es un nivel normal o elevado de hepcidina pese a la ferropenia franca del paciente.

La determinación de los niveles de hepcidina no se realiza en la mayoría de los laboratorios clínicos, aunque existen métodos por inmunoensayos y por espectro-metría de masas bien estandarizados. En la evaluación de la presencia de ferropenia se ha postulado un algoritmo similar al del RsTf, usando los niveles de hepcidina y el CHr(4-9).

2.3.9. Score de eritropoyesis con restricción de hierro(10)

Utilizando los diferentes parámetros evaluados anteriormente, se ha propuesto un score que ayuda a diagnosticar la eritropoyesis con restricción de Fe (Tabla 1).

Tabla 1. Score en pacientes anémicos y no anémicos con ferritina (Ft) ≥ 30 µg/L y eritropoyesis con restricción de hierro (ERF). Un score de 3 significa ERF. El contenido de hemoglobina reticulocitaria

(CHr) se puede sustituir con el equivalente de hemoglobina de los reticulocitos (Ret-He)

Test Anémico No anémico

TSAT ≤ 20,6% 1 –

%Hypo > 3,8% o CHr ≤ 27,9 pg 1 –

RsTf > 1,88 (S) mg/LRsTf > 5,27 (R) mg/L 1 –

RsTf > 1,17 (S) mg/LRsTf > 3,07 (R) mg/L – 1

Índice RsTf/Ft> 0,81 (S), 2,28 (R)

%Hypo: porcentaje de hematíes hipocromos; Ft: ferritina; R: ensayo de RsTf de Roche; RsTf: receptor soluble de la transferrina; S: ensayo de RsTf de Siemens; TSAT: saturación de transferrina

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2.3.10. Zinc-protoporfirina (ZPP)

Es un marcador bioquímico que orienta sobre la disponibilidad de hierro de un pa-ciente. El incremento de ZPP intraeritrocitaria se produce cuando el hierro para for-mar nuevos grupos hemo es escaso; en esa situación, la protoporfirina IX incorpora zinc, dando lugar a la ZPP (valores de corte para el diagnóstico de anemia ferropénica > 61 μmol/mol hemo en adultos y > 70 μmol/mol hemo en niños). En los pacientes con anemia ferropénica se observan niveles elevados de ZPP, pero también se en-cuentra elevada en los casos de envenenamiento por plomo, anemias hemolíticas y enfermedades de la médula ósea.

2.4. Examen de médula ósea

Aspirado de médula ósea, teñido con azul de Prusia para la detección visual de los sideroblastos (repletos de hemosiderina), así como del hierro del sistema fagocítico mononuclear (SFM). Se considera que un paciente padece anemia ferropénica cuan-do no se observa hierro en la preparación. Aunque es considerado como el gold stan-dard para el diagnóstico de la anemia ferropénica, se trata de una prueba invasiva, por lo que no se emplea para este diagnóstico.

En la Tabla 2 se resumen las pruebas empleadas para el estudio de la anemia ferro-pénica.

3. Diagnóstico diferencial de anemias microcíticas

A pesar de que la anemia ferropénica es la causa más frecuente de microcitosis e hipo-cromía, en ocasiones es necesario realizar el diagnóstico diferencial con los síndromes talasémicos, con los que comparte valores similares. Desde la aparición hace años de los índices de Mentzer o England para el diagnóstico diferencial entre talasemia y ane-mia ferropénica, hasta la actualidad se han publicado más de 40 fórmulas o índices. Todas estas fórmulas/índices combinan varios parámetros eritrocitarios, siendo el que presenta un mayor rendimiento diagnóstico la ratio entre los hematíes microcíticos e hipocromos (ratio M/H).

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Tabla 2. Resumen de las pruebas empleadas para el estudio de la anemia ferropénica

Parámetro Ferropenia Comentarios

VCM Microcitosis (< 80 fL) Poco específico y poco sensibleValor en el control del tratamiento

HCM Hipocromía < 29 pgSensiblePoco específicoValor en el control del tratamiento

RDW (ADE) Anisocitosis (> 15)SensiblePoco específicoDiferenciar de talasemia

% Hematíes hipocrómicos (%Hypo, %Hypo-He, LDH) > 6% Sensible

Influye la conservación

CHr y Ret-HeRsf

< 28 pg< 87,7 fL

SensiblePoco específicoÚtil en diagnóstico diferencial y déficit funcional de Fe

Índice de saturación de la transferrina (IST)

< 16% (déficit)< 20% (déficit funcional)

Sensible y específico (anemia de tipo crónico)IST > 50% sospecha de sobrecarga (no útil inmediatamente después de Fe i.v.)

Ferritina Disminuida define la ferropenia

SensibleEspecífica (inflamación)FT > 500 ng/mL sospecha de sobrecarga

Receptor soluble de transferrina

ElevadoEl dintel depende de la metodología

Sensible y específicoCaro, no disponible en todos los laboratoriosNo influido por la inflamaciónInfluido por la masa eritroblástica

Índice receptor soluble de transferrina/ferritina

ElevadoEl dintel depende de la metodología

El más sensible y específicoCon %Hypo, CHr o Ret-He (algoritmos diagnósticos)Caro, no disponible en todos los laboratorios

Zinc-protoporfirina eritrocitaria > 80 mg/dL

SensibleEspecíficoDificultad de automatizaciónPuede elevarse por múltiples causas

%Hypo: porcentaje de hematíes hipocromos; %Hypo-He: equivalente de hematíes hipocrómicos; CHr: contenido de hemoglobina reticulocitaria; HCM: hemoglobina corpuscular media; i.v.: intravenoso; LDH: baja densidad de hemoglobina; RDW (ADE): amplitud de distribución eritrocitaria; Ret-He: equivalente de hemoglobina de los reticulocitos; Rsf: red blood cell size factor; VCM: volumen corpuscular medio

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› Al inicio de una ferropenia se puede presentar un hemograma normal.

› Los primeros índices eritrocitarios en afectarse serán el ADE, el HCM y el VCM, para posteriormente repercutir en la Hb y en el número de hematíes.

› Esto mismo ocurrirá a la inversa ante la reposición del hierro, siendo los pa-rámetros bioquímicos del hierro los últimos en recuperarse.

› Los datos hematimétricos como el número de reticulocitos hipocrómicos, el CHr o el %Hypo, entre otros, permiten una buena evaluación del estado de hierro adicional a los parámetros clásicos bioquímicos.

› Estos parámetros sirven para diferenciar una ferropenia de un proceso cró-nico, así como para seguir el tratamiento con EPO en pacientes con insufi-ciencia renal crónica.

› De los parámetros bioquímicos clásicos, el más utilizado es la ferritina, aun-que hay que tener en cuenta que todos tienen limitaciones y su interpreta-ción en conjunto puede facilitar la valoración.

› El RsTf, así como el RsTf/logFt, son muy útiles para valorar estados de ferro-penia asociados a bloqueo del hierro.

› Una vez descartados déficits funcionales o absolutos del hierro, hay que es-tudiar las hemoglobinopatías y, con menor frecuencia, otros trastornos del metabolismo del hierro congénitos, entre ellos IRIDA, por la peor respuesta al hierro de lo esperado.

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27

1. Indicaciones del tratamiento

Independientemente de la presencia o ausencia de síntomas, todo paciente afecto de déficit de hierro (DH), con o sin anemia, debe ser estudiado y tratado, dado que tan importante o más que la ferroterapia es la identificación de la etiopatogenia de la anemia y el tratamiento de la patología subyacente. La importancia de la corrección del DH viene dada por el riesgo existente de progresión de la anemia, isquemia y daño orgánico si la causa de base no es identificada y tratada, en la medida de lo posible, y repuestos los depósitos del organismo. El beneficio de la corrección de la ferropenia sobre la astenia y el síndrome de piernas inquietas se ha demostrado en estudios ob-servacionales y en algún ensayo clínico. Algunos de estos casos de ferropenia pueden resolverse con medidas dietéticas sin precisar tratamiento farmacológico(1).

2. Recomendaciones dietéticas

Se diferencian 2 vías de absorción del hierro dependiendo de la forma en que se en-cuentre, siendo el hierro hemo (contenido en los alimentos de origen animal) el de mayor absorción, no estando condicionado por la presencia de inhibidores. El hierro no hemo se encuentra en nuestra dieta en un porcentaje mucho más elevado aun-que, para una mejor absorción, este hierro necesita del medio ácido del estómago y estar en forma ferrosa (Fe2+). El hierro no hemo también se halla en carnes, pescados y aves, pero fundamentalmente en huevos, granos, frutas y verduras (Tabla 1)(2). Para optimizar las dietas es recomendable una dieta variada con especial atención al

Opciones terapéuticas disponiblesSilvia de la IglesiaServicio de Hematología. Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrín. Las Palmas de Gran Canaria

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aumento de las fuentes de hierro unido al hemo y evitar los inhibidores de la absorción del hierro no hemo, sobre todo en los casos de ferropenia(3).

3. Tratamientos orales

Es el tratamiento de elección de la anemia ferropénica. Existe un gran número de com-puestos, con diferencias significativas respec-to a su biodisponibilidad. Las sales ferrosas tienen una biodisponibilidad superior en comparación con las férricas. Es por esto y por su bajo coste que el tratamiento de primera línea de elección es el sulfato ferroso. En la Tabla 2 se recogen diferentes preparados de sales ferrosas de hierro.

Es conveniente su administración en ayu-nas y con vitamina C para mejorar su absor-ción(4). Asimismo, hay que tener en cuenta que la biodisponibilidad de las sales ferrosas puede reducirse con la toma de antiácidos o de sustancias que formen complejos con el hierro (como los fosfatos, fitatos, taninos y oxalatos) que se encuentran en los alimentos de origen vegetal, en la leche o derivados, café y té, presentes habitualmente en el de-sayuno. El intervalo entre la administración de estos alimentos y el tratamiento debe ser de al menos de 2 horas. Algunos autores reco-miendan su ingesta antes de la cena que, al contrario que el desayuno, normalmente no

contiene estos productos; además, en caso de producirse molestias digestivas, apare-cerían durante el sueño.

La pauta habitual de hierro oral consiste en administrar una sal ferrosa que aporte en-tre 100 y 200 mg de hierro elemental diario (2-3 mg/kg/día), 1 o 2 veces al día. El porcen-

Tabla 1. Contenido de hierro (Fe) en alimentos de consumo frecuente

Alimento Contenido de Fe (mg)/100 g

Almejas, berberechos 24

Habas secas 8,5

Hígado 8

Pistachos 7,3

Lentejas 7,1

Garbanzos, judías 6,7

Ostras 6,5

Morcilla 6,4

Foie-gras/Patés 5,5

Mejillones 4,5

Almendras, avellanas 4,2

Espinacas 4

Sardinas 3,2

Sesos 2,8

Pan integral 2,5

Nueces 2,3

Huevos, chocolate, embutidos 2,2

Carne de vacuno, cacahuetes, dátiles 2

Jamón cocido 1,8

Carne de cerdo 1,5

Modificado de Ruiz de Eguílaza MH, et al. Actividad Dietética. 2010;14(2):67-71(2)

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Opciones terapéuticas disponibles | S. de la Iglesia

taje de dosis absorbida dependerá de la cantidad administrada, del régimen dietético y de las reservas de hierro, de manera que cuando el DH es franco se absorbe hasta el 15-30% de la dosis administrada. La duración del tratamiento debe ser de 3 a 6 meses como mínimo (según la intensidad de la anemia, de la ferropenia y de si se ha tratado la causa) para asegurar la completa repleción de los depósitos corporales o, por lo menos, seguir durante 3 meses después de haberse normalizado los valores de la hemoglobina(1,5).

El problema fundamental con el sulfato ferroso son los efectos secundarios diges-tivos (molestias epigástricas y náuseas) que ocurren tras 1 hora o 2 de su toma. Estos síntomas varían en proporción de la concentración de hierro ionizable en el tracto gastrointestinal y pueden reducirse con la ingesta conjunta de alimentos, aunque este hecho puede disminuir la absorción del hierro(4,5). Muchos pacientes refieren estreñi-miento o diarrea que deben ser tratados de forma sintomática. Otros efectos secun-darios son sabor metálico, flatulencia, vómitos, picor y coloración verde-negruzca o alquitranada de las heces(1). Asimismo, la ferroterapia oral se ha relacionado con cam-bios en la flora bacteriana y con el posible desarrollo de cáncer de colon(6). En caso de molestias gastrointestinales durante el tratamiento con sulfato ferroso deben ofre-cerse sales ferrosas de liberación prolongada como ferroglicina sulfato. Existen otros preparados comerciales que presentan menos efectos secundarios, pero esta dismi-nución normalmente va unida a una disminución de la absorción(4). Otras estrategias para mejorar la tolerancia son la reducción de dosis o el aumento del intervalo entre ellas (a una única toma o toma a días alternos, por ejemplo), modificaciones dietéticas (administración con alimentos, como se ha comentado previamente) o cambio de formulación (menor dosis, preparados bebibles, hierro liposomado). Una vez conse-guida la tolerancia, se puede ir aumentando la dosis(1).

Tabla 2. Las principales presentaciones orales de hierro (Fe) comercializadas en España

CompuestoSales ferrosas Nombre comercial Presentación Fe elemento (mg)

Sulfato ferroso Tardyferon®Ferrogradumet®

Comprimidos recubiertosComprimidos liberación prolongada

80105

Ferroglicina sulfatoFerbisol®Ferrosanol®Glutaferro gotas®

Cápsulas gastrorresistentesCápsulas gastrorresistentesGotas

100100

30

Lactato ferroso Cromatonbic Ferro® Vial bebible 37,5

Gluconato ferroso Losferron® Comprimidos efervescentes 80

30

Se debería ver alguna respuesta en las primeras 4-6 semanas del inicio del trata-miento, con una elevación de la hemoglobina de 0,1 g/dL/día o de 1-2 g/dL en 4-6 se-manas. En algunos de estos pacientes se obtiene respuesta al cambiar a ferroglicina sulfato, en probable relación con su menor dependencia del pH gástrico al ser de liberación duodenal, aunque no existen ensayos clínicos prospectivos aleatorizados que lo demuestren(7).

Actualmente, se está cuestionando esta posología “clásica”, dado que algunos es-tudios están investigando si el aumento agudo de la hepcidina inducido por el hie-rro oral influye en la absorción de las siguientes dosis. Así, se ha observado que la absorción de dosis fraccionada es más alta si se usan dosis bajas (40-80 mg) y que la administración 2 veces al día parece tener un efecto adicional limitado en compa-ración con la administración diaria. Estos hallazgos hacen necesaria la realización de estudios a largo plazo, con bajas dosis y a días alternos para comprobar si se mejora la absorción al igual que la tolerancia(8,9). A pesar de estas modificaciones, hay pacientes que siguen sin tolerar el tratamiento oral, por lo que hay que buscar otras alternativas.

En los casos de anemia ferropénica refractaria (AFR), además de diagnosticarla (véa-se el tema 7) y tratar la patología de base (en el caso de identificarla), valoraremos la necesidad de tratamiento parenteral.

4. Tratamiento intravenoso

La elección entre el uso de presentaciones orales o parenterales va a depender de una serie de factores como la rapidez de la instauración de la anemia, su gravedad, la coe-xistencia de tratamiento con agentes eritropoyéticos y de patologías concomitantes, la disponibilidad de compuestos parenterales y la capacidad del paciente de tolerar el tratamiento oral(1,5).

Los compuestos para uso intravenoso consisten en un núcleo de oxohidróxido de hierro con una cubierta de carbohidratos. Tras la inyección, el hierro se libera y se une a la transferrina del plasma. La ratio de disociación del complejo es variable(6).

A continuación, se describen los compuestos disponibles, aunque en la mayoría de los centros españoles normalmente no se dispone de todos, siendo los más comunes el hierro sacarosa, el hierro dextrano de bajo peso molecular y la carboximaltosa de hierro (Tabla 3). Todos estos productos tienen una eficacia similar pero presentan diferencias significativas en el precio, la dosis máxima permitida y el número de visitas necesarias para completar el tratamiento. Se deberían tener en cuenta todos estos datos a la hora de elegir el compuesto de uso parenteral (Tabla 4)(1,510,11).

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Tabla 3. Indicaciones establecidas y potenciales del uso de hierro intravenoso(10,11)

Indicaciones establecidas del uso de hierro endovenoso

Indicaciones potenciales (extendidas) del uso de hierro endovenoso

Fallo ferroterapia oral No adherencia, efectos adversos DH/AF ancianos

No adherencia, comorbilidades, polifarmacia

MalabsorciónCeliaquía, gastritis crónica, H. pylori, IRIDA, cirugía bariátrica

Anemia perioperatoria Programas de ahorro de sangre

AF grave Hb < 80 g/L AF en cáncer (± EPO)

IRC (+ EPO) Síndrome de piernas inquietas

EII AF en enfermedad activa Enfermedad de las alturas Prevención

Embarazo AF grave (2-3 trimestre) Pérdidas uterinas severas

ICC IC sistólica (LVEF < 45%)

AF: anemia ferropénica; DH: déficit de hierro; EII: enfermedad inflamatoria intestinal; EPO: eritropoyetina; Hb: hemoglobina; IC: insuficiencia cardiaca; ICC: insuficiencia cardiaca crónica; IRC: insuficiencia renal crónica; IRIDA: anemia por deficiencia de hierro refractaria al hierro; LVEF: fracción de eyección ventricular izquierda

Tabla 4. Características de la administración de los distintos preparados de hierro intravenoso (i.v.) disponibles en España

Tipo de hierro i.v. Hierro sacarosa (Venofer®)

Hierro dextrano de bajo peso molecular

(Cosmofer®)

Hierro carboximaltosa

(Ferinject®)

Hierro isomaltosaa (Monofer®)

Concentración 20 mg/mL 50 mg/mL 50 mg/mL 100 mg/mL

Dosificación Múltiples dosis 100-200 mg

Múltiples dosis 100-200 mg

20 mg/kg (en infusión)15 mg/kg (en bolo) 20 mg/kg

Dosis máximas en una única infusión 200 mg 20 mg/kg 1.000 g 20 mg/kg

Tiempo de infusión8-30 minutos en función de la dosis a administrar

60 minutos6-15 minutos en función de la dosis a administrar

15-60 minutos en función de la dosis a administrar

a Véase la alerta de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) de julio de 2017

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El hierro gluconato es el complejo que libera más rápidamente el hierro, por lo que es el que permite unas dosis máximas más bajas que el resto y precisa mayor número de infusiones. No está aprobado en España, por lo cual su uso sería como medicamen-to extranjero.

El hierro sacarosa es más estable que el anterior y es el más utilizado tanto en ensa-yos clínicos como en la práctica clínica. Ha demostrado su seguridad en pacientes con insuficiencia renal, enfermedad inflamatoria intestinal, bypass gástrico, anemia induci-da por la quimioterapia, sangrado uterino y en el periparto. Presenta el inconveniente de que solamente se pueden suministrar hasta 200 mg de hierro elemental por sesión de 1 hora de duración (30 min + 30 min; según ficha técnica de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios –AEMPS–) y que su administración no pue-de repetirse hasta pasadas 48 horas, lo que significa una dosis máxima de 600 mg por semana y se traduce en la necesidad de varias infusiones.

El hierro dextrano de alto peso molecular ha sido retirado en la mayoría de los países por la elevada frecuencia de reacciones alérgicas(1,11). El hierro dextrano de bajo peso molecular se libera lentamente, por lo que permite administrar todo el déficit calculado en una única dosis, aunque se recomienda una dosis de prueba que no es obligatoria, premedicación, varias horas de infusión (de 4 a 6 horas, aunque también hay experiencia en infusión de 1 hora) y observación de 1 hora tras la administración. La dosis limitante es 20 mg/kg de peso.

Otras presentaciones, como carboximaltosa de hierro, isomaltosa de hierro y feru-moxitol son de aprobación más reciente y permiten la administración de dosis mayo-res en un corto periodo de tiempo.

El hierro carboximaltosa permite la administración de hasta 1.000 mg de hierro (dosis máxima de 20 mg/kg), sin necesidad de dosis de prueba y con una infusión corta (15 minutos). Este hecho hace que sea un fármaco ideal, dado que optimiza los recursos hospitalarios. Además, ha sido sometido a ensayos clínicos que demuestran su eficacia en diferentes circunstancias clínicas para mejorar de forma rápida los nive-les de hemoglobina y el DH, siendo el compuesto más eficiente y costo efectivo en la enfermedad inflamatoria intestinal. Se recomienda monitorizar los niveles de fosfato sérico.

La isomaltosa de hierro está disponible únicamente en Europa y también permite una infusión única a razón de 20 mg/kg (hasta 1.500 mg) en 15 minutos. Algunos centros españoles ya la tienen disponible. La AEMPS emitió en julio de 2017 una nota informativa en la que recomendaba no iniciar nuevos tratamientos con hierro isomal-tósido debido al riesgo de reacciones graves de hipersensibilidad. Está pendiente de una decisión final.

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El ferumoxitol, inicialmente usado como contraste para la resonancia magnética nuclear (RMN), también admite la administración de altas dosis (normalmente 2 viales de 510 mg de hierro elemental cada uno) en 2-3 minutos, aunque se aconseja su infusión en 15 minutos. Este fármaco solamente está aprobado en los EE. UU. para el tratamiento de la anemia de la insuficiencia renal.

Se está observando un aumento del uso del hierro intravenoso en situaciones clí-nicas diversas (insuficiencia renal, cáncer, embarazo, sangrados ginecológicos, cirugía bariátrica y enfermedad inflamatoria intestinal), debido al impacto de las nuevas for-mulaciones, que permiten el reemplazo de los depósitos de hierro en 1-2 sesiones con una adecuada seguridad (hierro dextrano de bajo peso molecular, ferumoxitol, carboximaltosa de hierro e isomaltosa de hierro)(11).

5. Cálculo de dosis

La dosis a administrar va a depender de si el objetivo a conseguir es tratar la anemia o reponer también los depósitos de hierro, pero de forma controlada para evitar so-brecarga iatrogénica, sobre todo en el caso de las anemias mixtas, dado que no existe un mecanismo fisiológico de excreción y provoca la aparición de radicales libres, con las consecuencias que conllevan. La dosis se calcula basándose en el peso corporal, los niveles actuales de hemoglobina y la cantidad de hierro elemental por mililitro de producto. Existen varias fórmulas para su cálculo, como la fórmula modificada de Ganzoni: dosis necesaria = peso del paciente (kg) × (15 – hemoglobina del paciente [g/dL]) × 2,4 + 500. Esta fórmula suele infraestimar la dosis total en caso de pérdida o sangrado activo y sobreestimarla en el caso de las anemias mixtas, pudiendo provocar atesoramiento férrico al considerar que el DH es la única causa de anemia. En este último caso, se deben usar dosis más bajas (100 a 500 mg) y ajustarlas con controles periódicos (cada 4-8 semanas) de la hemoglobina y del patrón férrico. El déficit calcu-lado suele ser mayor de 1 gramo, pero no hay evidencia en la práctica clínica de que dosis superiores a 1.000-1.500 mg de hierro elemental sean clínicamente útiles, por lo que generalmente esta es la dosis pautada, siendo normalmente suficiente para el tratamiento de la anemia y la reposición de los depósitos de hierro. Se debe monitori-zar el tratamiento para conseguir y mantener una hemoglobina normal y una ferritina diana de 100 ng/mL, nunca sobrepasándose los 500 ng/mL. El número de infusiones, como se ha comentado previamente, dependerá del compuesto utilizado. Asimismo, si la causa es crónica, se debe valorar el tratamiento crónico de mantenimiento con Fe intravenoso(1,11,12).

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Otra manera de calcular la dosis es mediante la tabla simplificada, basada en el valor de Hb del paciente y en su peso corporal.

6. Efectos secundarios y otras consideraciones del uso de hierro intravenoso

6.1. Reacciones de hipersensibilidad (Figura 1)

Lo más frecuente es la aparición de reacciones pseudoalérgicas que pueden in-cluir enrojecimiento facial, urticaria, mareos y espasmos musculares limitados sin taquicardia, taquipnea, disnea ni hipotensión asociada. Estas reacciones están re-lacionadas con la posible presencia de hierro libre y la administración rápida del fármaco. Normalmente, afectan a menos del 1% de los pacientes y no progresan a otro tipo de reacciones más graves, por lo cual no precisan de tratamiento con antihistamínicos ni vasopresores, que además pueden agravar los síntomas. No se recomienda el uso conjunto con hierro oral, dado que puede aumentar la fre-

Figura 1. Esquema de tratamiento de las reacciones tras la infusión de hierro intravenoso (i.v.). Modificado de Rampton et al.(11). FC: frecuencia cardiaca; FR: frecuencia respiratoria; i.v.: intravenoso; TA: tensión arterial; UCI: Unidad de Cuidados Intensivos.

Reacción leve prurito, enrojecimiento, urticaria,

calor, dolor torácico leve, articular o de espalda

Parar infusión × 15 minMonitorizar TA, FC, FR, sat O

2

Mejora del paciente:• Reiniciar infusión

a menor velocidad (50%)• Si recurrencia, volver al paso

anterior

Reacción moderada + tos, dolor torácico, disnea,

taquicardia, hipotensión

Tratar como reacción leve + considerar sueroterapia ±

corticoides i.v.

Mejora del paciente:• Observación 1-4 horas• Valorar tratamientos futuros

Reacción grave + empeoramiento de los síntomas

+ estridor, edema periorbital, cianosis, pérdida de consciencia,

parada cardiorrespiratoria

Tratar como reacción moderada + considerar adrenalina i.v. ±

agonistas B2 inhalados ± O

2

No mejora:Transferir al paciente

a UCI

35


cuencia de reacciones adversas. Si comparamos la frecuencia de las reacciones de hipersensibilidad producida por el hierro intravenoso con la producida por otros fármacos de uso frecuente en hematología podemos comprobar que son mucho menos frecuentes. Además, los resultados de un metaanálisis no encontraron di-ferencia entre las reacciones adversas producidas por el hierro intravenoso frente a placebo(13).

Su administración debe realizarse en lugares con acceso inmediato a tratamiento de emergencia de reacciones de hipersensibilidad, vigilando al paciente para detectar de forma temprana su posible aparición, incluso si en administraciones previas se ha tolerado adecuadamente. La práctica clínica de utilizar una dosis de prueba no predi-ce la respuesta del paciente cuando se administra la dosis completa, por lo que no se recomienda. Algunos expertos y agencias recomiendan actualmente que los pacien-tes que han experimentado una reacción por hipersensibilidad no deben recibir otras dosis de hierro intravenoso, lo que limita fuertemente las posibilidades terapéuticas. Por el contrario, otros autores sugieren que la readministración segura es posible en un número considerable de pacientes, con otro o incluso con el mismo compuesto, bajo vigilancia intensiva(14).

6.2. Sobrecarga férrica

Se están observando datos de sobrecarga férrica importante en pacientes con tra-tamiento continuado con hierro intravenoso, sobre todo en enfermos renales en los que se aplican guías de tratamiento con hierro intravenoso que recomiendan su uso con niveles de ferritina inferiores a 500 ng/mL (Kidney Disease: Improving Global Out-comes –KDIGO–, Kidney Disease Outcomes Quality Initiative –KDOQI–, European Re-nal Best Practice –ERBP–). El abuso de estos compuestos, junto con las transfusiones recibidas, conlleva un aumento de la sobrecarga férrica en esta población, afectando hasta a un 40% de los pacientes sometidos a hemodiálisis según algunas series pu-blicadas. Esta sobrecarga se ha relacionado con un incremento de la arterioesclerosis, del estrés oxidativo, del riesgo de infección e incluso de la mortalidad. Esto datos nos deben alertar sobre el uso indiscriminado del hierro intravenoso en la enfermedad re-nal crónica y otras anemias mixtas, como son la anemia postoperatoria y la anemia de la insuficiencia cardiaca crónica, en las cuales también se están describiendo niveles elevados de ferritina. Algunos autores han propuesto la revisión de las guías vigentes, recomendando pautas más racionales basadas en la medición seriada del metabolis-mo férrico(15,16).

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6.3. Hipofosfatemia

Se produce más frecuentemente con hierro sacarosa y carboximaltosa y menos con el isomaltósido. Generalmente, se recupera tras cesar la infusión; en algunos casos puede requerir tratamiento, especialmente en pacientes con niveles bajos de fosfatos previos al tratamiento. Incluso, se ha descrito el desarrollo de osteomalacia hipofosfa-témica en pacientes tratados con hierro por vía intravenosa a largo plazo(17).

6.4. Otros

El riesgo de infección parece estar relacionado con el efecto inmunoactivador de al-gunos tipos de hierro como el hierro sacarosa, que induce alteraciones funcionales de los monocitos y de su capacidad de diferenciación a macrófagos y células dendríticas maduras(18). Asimismo, no se recomienda si existen datos de infección activa. También durante la infusión se puede producir la exacerbación de los síntomas articulares en los pacientes con artritis inflamatoria(1,11).

7. Transfusión de concentrados de hematíes

En cuanto al impacto del uso del hierro intravenoso sobre el ahorro de sangre, la uti-lización del hierro intravenoso ha supuesto la reducción de las transfusiones sanguí-neas, con la disminución de los efectos secundarios que conllevan y la disminución de la demanda de concentrados de hematíes en los hospitales, tanto en situaciones agudas como crónicas y en intervenciones programadas(1,11). En el Documento de Sevilla y su revisión de 2013 se presentan los diferentes grados de evidencia clínica del efecto del hierro intravenoso en la disminución de las transfusiones en los dife-rentes casos(19).

7.1. Indicaciones de la transfusión

Es conveniente recordar que la transfusión de hematíes está indicada cuando sea ne-cesario aumentar la capacidad de transporte de oxígeno de la sangre en el paciente con anemia y se carezca de tratamiento farmacológico o no pueda esperarse a que este haga efecto. Además, hay que tener en cuenta que el beneficio de la transfusión

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de hematíes será transitorio y que la anemia reaparecerá si no se aplica un tratamiento etiológico eficaz(20).

La Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia, entre sus 5 recomendacio-nes del proyecto “Compromiso por la Calidad de las Sociedades Científicas en Es-paña” del Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad, incluye: “No transfundir un número mayor de concentrados de hematíes que los necesarios para aliviar los síntomas de la anemia o para volver a un paciente a un rango seguro de hemoglobi-na (7 a 8 g/dL en pacientes no cardiacos estables)” y “No transfundir concentrados de hematíes en anemia ferropénica sin inestabilidad hemodinámica”(21).


› La primera opción terapéutica en la anemia ferropénica son las sales ferro-sas a una dosis de 100-200 mg/día. Si hay intolerancia gástrica: cambiar de compuesto, disminuir la dosis, administrar con alimentos.

› Los preparados de hierro de administración intravenosa están indicados para el tratamiento de la anemia ferropénica cuando los preparados orales no son adecuados o es clínicamente necesario un aporte rápido del mismo.

› La elección del compuesto intravenoso dependerá de la experiencia y de la disponibilidad del centro, pero las formulaciones ideales son aquellas que permiten recuperar las cifras de hemoglobina y reponer las reservas de hie-rro en 1-2 administraciones, dado su costo-efectividad.

› Se deben vigilar las cifras de ferritina en los pacientes con tratamiento intra-venoso crónico, sobre todo en aquellos con anemias mixtas, siendo la cifra diana de ferritina de 100 ng/mL y nunca sobrepasando los 500 ng/mL.

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41

1. Introducción

Un aspecto fundamental del tratamiento de la anemia ferropénica (AF) es el control después de recibir el tratamiento adecuado.

Con el tratamiento en forma de hierro (Fe) oral o Fe intravenoso (i.v.) se pretende conseguir hacer desaparecer la AF, la clínica derivada de este déficit y mantener unos depósitos de hierro adecuados.

2. Estudio etiológico y tratamiento de mantenimiento

Además de dar el tratamiento adecuado, se ha de investigar la causa de la anemia; existen guías clínicas que nos facilitan algoritmos a seguir para su investigación. Una vez que se conoce la causa, se ha de intentar tratar o, en todo caso, intentar minimizar las pérdidas sanguíneas, si las hay. Hay que tener en cuenta que, para evitar recidivas de la AF, si la causa de pérdida es una enfermedad crónica (por ejemplo, hipermeno-rrea, hemorroides, hernia de hiatus, angiodisplasia, etc.) se ha de mantener un trata-miento de mantenimiento adecuado para evitar la recaída de la anemia(1,2).

3. Respuesta clínica no hematológica

Un aspecto a tener siempre en cuenta es que la AF puede dar lugar a clínica no he-matológica como: rágades, coiloniquia, caída de cabello, pica, síndrome de piernas

Control del tratamiento con hierro intravenosoÁngel F. Remacha1, Albert Altès2

Servicio de Hematología. 1 Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona2 Hospital Sant Joan de Déu. Manresa, Barcelona

42

inquietas y otra sintomatología neurológica (somnolencia, déficit de atención, proble-mas en la escolarización, etc.).

Esta sintomatología remite en gran medida con el tratamiento con Fe adecuado. Se ha de tener en cuenta, ya que es necesario adecuar el tratamiento para lograr que desaparezca esa sintomatología (por ejemplo, si no se corrige la sintomatología de piernas inquietas con Fe oral, puede intentarse con Fe i.v.), que suele ser muy molesta para el paciente. Es decir, el tratamiento con Fe no se ha de limitar a corregir la cifra de hemoglobina (Hb) y de ferritina (Ft), ha de corregir la sintomatología no hematológica originada por la ferropenia.

Usualmente, la clínica no hematológica desaparece al mismo tiempo que la AF(3,4).

4. Control de la respuesta al tratamiento con hierro intravenoso (Figura 1)

Con el tratamiento con Fe i.v. en la ferropenia de cualquier tipo se ha de ser especial-mente cuidadoso, pues puede dar lugar a una sobrecarga férrica. Esto se debe a que la farmacocinética del Fe i.v. es diferente a la del Fe oral.

La homeostasis férrica se caracteriza por una regulación a nivel de la absorción in-testinal de hierro y de su liberación desde los macrófagos, ambos mecanismos media-dos por la hepcidina. Los humanos no tenemos un mecanismo activo de excreción de Fe. Es decir, en caso de un exceso de hierro, no disponemos de un mecanismo fisiológico que lo elimine; además, el exceso de Fe puede ser tóxico debido a su ca-pacidad radicalaria.

En el caso de administrar el Fe por vía i.v., se supera el control de la absorción intestinal y, como no existe un mecanismo de excreción que lo elimine, se puede provocar una sobrecarga férrica iatrogénica. Dado su potencial radicalario, el exceso de hierro puede provocar afectación hepática, endocrinológica o cardiaca, princi-palmente(5-8).

Una manera de controlar este posible efecto nocivo es realizar un uso y un control adecuado y estricto de la terapia con Fe i.v.

Hay que diferenciar varias situaciones clínicas dentro de la AF. La AF pura, el déficit funcional de Fe (DFH) y la AF mixta, bien por estar asociada a otras deficiencias (Fe, folato, vitamina B

12 y, menos frecuentemente, cobre –Cu–, zinc –Zn–) o por asociarse

a una anemia inflamatoria y/o por insuficiencia renal(4,9).En cada una de las anteriores situaciones se debe realizar un seguimiento adecuado

del paciente que está recibiendo Fe i.v.(10).

43

4.1. Anemia ferropénica pura

En estos casos, se puede administrar la dosis total de Fe calculada, pues se trata de una AF pura como única causa de la anemia. Un problema de este cálculo es que no tiene en cuenta las pérdidas que pueda tener el paciente durante el tratamiento.

Se ha de esperar una respuesta hematológica de aproximadamente 0,8-1 g/dL a la semana con el Fe i.v. Si se realiza un control, mediante un hemograma con reticulo-citos y metabolismo férrico, a las 6-8 semanas de iniciado el tratamiento, la anemia y otros signos de ferropenia se deberían haber corregido. También debería haber des-aparecido la clínica no hematológica que provoca la ferropenia. En caso de no ser así, se ha de realizar un nuevo tratamiento.

Control del tratamiento con hierro intravenoso | A. F. Remacha, A. Altès

Figura 1. Algoritmo de tratamiento y control del tratamiento con hierro intravenoso (Fe i.v.). AEE: agentes estimu-lantes de la eritropoyetina; AF: anemia ferropénica; AI: anemia inflamatoria; Ft: ferritina; IRC: insuficiencia renal crónica; OMS: Organización Mundial de la Salud.

ANEMIA

AF pura(Definición OMS)

Valorar causaMantenimiento con Fe i.v.

Fe i.v.

PosologíaUsar:

Fórmula de Ganzonio tabla simplificada

Tratar todos los déficits

Fe i.v.: 100-500 mg Revaluar 4-6

semanas

Sat < 20% y Ft < 200 µg/L

Fe i.v.: 100-500 mg Revaluar 4-6

semanas

Antes de AEESat < 20% y Ft < 200 µg/L

Fe i.v.: 100-500 mg antes de AEE

Después de AEESat < 20% y Ft < 200 µg/L

Fe i.v.: 100-500 mgRevaluar 4-6 semanas

AF mixta*

* Si posible AF mixta y Ft > 300 µg/L Consultar con hematología antes

de iniciar Fe i.v.

Otros déficits Asociada a AI/IRC

Déficit funcional de Fe(tratamiento con AEE)

Estudio de la anemia (Servicio de Hematología)

Indicaciones establecidas/potenciales

Revaluar a las 6-8 semanas

44

Una vez corregida la anemia y otros signos de ferropenia, si la causa es crónica, se debe plantear un tratamiento de mantenimiento con Fe i.v. (por ejemplo, iniciar con 500 mg cada 3 meses y adaptar la periodicidad necesaria para mantener una Hb nor-mal y una Ft superior a 100, pero sin sobrepasar nunca 500 µg/L de Ft) o con Fe oral, dependiendo de la causa por la que se inició el Fe i.v. (por ejemplo, se podría plantear el mantenimiento con Fe oral en caso de hipermenorrea, pero difícilmente en caso de AF por intolerancia al Fe oral)(1,2,4,11,12).

4.2. Anemia ferropénica mixta

En este tipo de anemia la causa es múltiple. Existen casos en los que hay un déficit asociado y otros en los que coexiste una anemia de tipo inflamatorio y/o por insufi-ciencia renal.

En todos estos casos, al no ser la ferropenia la única causa de la anemia, el tratamien-to con Fe i.v. ha de ser muy cuidadoso y, si se calculan las dosis totales como si fuese una AF pura, se puede provocar una sobrecarga férrica.

4.2.1. Anemia ferropénica mixta asociada a otras deficiencias

En caso de AF mixta asociada a otras deficiencias hay que dar tratamiento de todas a la vez (por ejemplo, en caso de enfermedad celiaca, se puede precisar Fe i.v., folato y vitamina B

12 al mismo tiempo). Se debe empezar a dosis de Fe

de 500 mg junto con los otros factores deficitarios (todos) y a las 6-8 semanas realizar un control, mediante hemograma, metabolismo férrico y los otros fac-tores deficitarios, y reajustar la dosis de Fe, si es necesario. Hay que evitar que la Ft sérica sobrepase 500 µg/L. En general, en estas anemias no se consigue una respuesta adecuada hasta que no se suplementan de forma adecuada todos los factores deficitarios.

Es importante reconocer la causa de estas deficiencias múltiples y, si es posible, tratarla, como sería el caso de la enfermedad celiaca y de la infección por Helico-bacter pylori. En otros casos, no se puede tratar o modificar la causa (gastroplas-tia/gastrectomía, resección intestinal, anemia perniciosa, anemia por déficit de hierro refractaria al hierro –IRIDA–) y se ha de plantear un tratamiento de man-tenimiento con Fe oral o i.v., según sea el caso, y, además, de los otros factores deficitarios(2,4,9-12).

45


4.2.2. Anemia ferropénica mixta asociada a otros tipos de anemia

En caso de AF mixta asociada a otros tipos de anemia (fundamentalmente, anemia infla-matoria de tipo crónico y anemia por insuficiencia renal), la situación es más compleja.

Se suele tratar de personas mayores con múltiples comorbilidades y es frecuente encontrar anemias mixtas por cualquiera de las combinaciones anteriores (AF y ane-mia de tipo crónico, AF y anemia por insuficiencia renal, anemia de tipo crónico e insuficiencia renal y, por último, aunque no es infrecuente, AF, anemia de tipo crónico e insuficiencia renal).

4.2.2.1. Anemia ferropénica asociada a anemia de tipo crónico

En la AF asociada a anemia de tipo crónico, situación muy frecuente a nivel hospita-lario, hay que tener en cuenta 2 aspectos a la hora de tratar con Fe i.v. La hepcidina en estos casos con anemia mixta está disminuida con respecto a la anemia de tipo crónico, pues el estímulo eritropoyético es superior al de la inflamación. Además de regular la homeostasis férrica, la hepcidina tiene un efecto antiinflamatorio, inhibien-do la producción de citocinas en los macrófagos, en caso de ferropenia e inflamación; este efecto se pierde. Por esta razón, es importante corregir la ferropenia en estos pacientes. En otro sentido, el exceso de Fe puede provocar cambios en las subpobla-ciones proinflamatorias en los macrófagos; es decir, se debe tratar, pero hay que evitar el exceso de Fe.

En los casos con este tipo de anemia mixta se ha de tratar con Fe i.v. (la absorción intestinal de Fe está disminuida o ausente). Sin embargo, se debe evitar el cálculo de dosis totales, pues la AF no es pura. Se deben usar dosis más bajas (de 200 a 500 mg de Fe i.v.) y realizar controles a las 6-8 semanas; entonces, valorar de nuevo y reconsi-derar el tratamiento con Fe i.v. Es importante, como se ha comentado antes, evaluar la sintomatología no hematológica de la ferropenia, tratar e investigar la causa de la AF y, si persiste, realizar un tratamiento de mantenimiento.

Típicamente, la anemia de tipo crónico es muy moderada (Hb entre 120 y 105 g/L); con el tratamiento con Fe i.v. se pretende tratar el componente ferropénico de estas anemias mixtas, pero es un tema controvertido que se deba tratar la leve anemia de tipo crónico. En los casos con anemia más grave y que persista después del trata-miento con Fe i.v. (Hb < 100 g/L), se pueden considerar otros tratamientos como los agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE), pues en la anemia de tipo crónico está bloqueada la producción de eritropoyetina (EPO)(1,10-13).

46

4.2.2.2. Anemia ferropénica asociada a insuficiencia renal

En la AF asociada a insuficiencia renal, asociación muy frecuente en el ambiente hos-pitalario en pacientes mayores, muchos de ellos con polimedicación por múltiples patologías, la situación patológica es muy similar a la anemia de tipo crónico, con la que muy frecuentemente se asocia también. En este tipo de anemia, debido a la insu-ficiencia renal, hay una falta de producción de EPO por la patología renal.

El planteamiento terapéutico es primero tratar la AF con Fe i.v. de modo similar y con controles similares al caso de la anemia de tipo crónico. Una vez resuelta la ferropenia, se puede plantear el tratamiento con AEE según la cifra de Hb. Hay que tener en cuenta que el objetivo de Hb en el tratamiento con AEE es mantener una Hb objetivo de 110 g/L, ajustando la dosis de AEE para esa Hb objetivo (si Hb > 130 g/L interrumpir los AEE, entre 120 y 130 disminuir la dosis y por debajo de 100 g/L de Hb aumentar la dosis).

Al igual que en el caso anterior, es importante evaluar la sintomatología no hema-tológica de la ferropenia, investigar y tratar la causa de la AF y, si persiste, realizar un tratamiento de mantenimiento para evitar su recidiva. Hay que recordar que durante el tratamiento con AEE se puede producir un DFH(14,15).

4.2.3. Déficit funcional de hierro(1,10-13,16,17)

Es una situación clínica que se puede producir cuando se trata un paciente con AEE. En general, se ha estudiado sobre todo en la anemia por insuficiencia renal pero tam-bién en cualquier otro tipo de anemia en la que se usen AEE (síndromes mielodisplá-sicos, anemia de tipo crónico, etc.).

Para que los AEE puedan estimular adecuadamente la eritropoyesis es necesario Fe y otros factores (folato, vitamina B

12). Si este aporte de Fe a la eritropoyesis no es

suficiente (se da cuando la saturación de la transferrina es < 20%) o los depósitos son insuficientes para soportar la eritropoyesis (como mínimo la Ft sérica ha de ser > 100 y > 200 µg/L en caso de insuficiencia renal), la respuesta a los AEE no será adecuada. Por ello, hay que corregir esta situación antes de iniciar el tratamiento con AEE.

La forma de evitar el DFH es usar Fe i.v. Antes de iniciar el tratamiento con AEE se ha de valorar el metabolismo férrico (también la vitamina B

12 y el folato) y si la saturación

de la transferrina es < 20% y/o la Ft sérica es < 200 µg/L, se ha de iniciar, antes de los AEE, el Fe i.v. La dosis inicial será de entre 100 y 500 mg, se ha de controlar la respuesta a las 4-6 semanas y se valorará el inicio de AEE.

47


Otra situación frecuente es la aparición de un DFH durante el tratamiento con AEE. Es más frecuente en la fase inicial que en la fase de mantenimiento. Por ello, después de iniciar el tratamiento se ha de evaluar el metabolismo férrico a las 4-6 semanas has-ta conseguir la Hb objetivo de 110 g/L; si aparece un DFH (evaluada igual que antes), administrar tratamiento con Fe. Una vez conseguida una respuesta a los AEE, en la fase de mantenimiento se ha de valorar periódicamente el metabolismo férrico (cada 3-6 meses) y adecuar el tratamiento de Fe i.v. para evitar un DFH i.v. (por ejemplo, usando Fe periódicamente y controlando el metabolismo férrico). El objetivo es mantener una saturación < 20% y una Ft > 100, pero nunca superar los 500 µg/L(18-20).

5. Evaluación de parámetros hematimétricos durante el tratamiento con hierro intravenoso(1,11,13,16,17) (Tabla 1)

La Hb y la Ft sérica son los parámetros esenciales. La Hb es fundamental. En la AF pura, el objetivo es normalizar su cifra. En la AF mixta ferropénica y de tipo crónico no siempre se consigue normalizar la cifra de Hb, pues puede persistir la anemia de tipo crónico, que típicamente es muy moderada. En caso de usar Fe al mismo tiempo que AEE, el objetivo será una Hb de 110 g/L y nunca hay que sobrepasar los 130 g/L.

El volumen corpuscular medio (VCM) es útil para monitorizar el efecto del trata-miento a largo o medio plazo (semanas-meses), pero no es válido para valorar cam-bios agudos en la disponibilidad de hierro secundarios al tratamiento con AEE.

La Hb corpuscular media (HCM) también es muy útil para monitorizar el efecto del tratamiento (semanas-meses), pero es menos válido para valorar cambios agudos en la disponibilidad de hierro secundarios al tratamiento con AEE, ya que es superado por otros parámetros.

La amplitud de distribución eritrocitaria (ADE o RDW) se eleva en la crisis reticuloci-taria y durante la corrección de la AF reflejando la anisocitosis derivada de la mezcla de la población deficitaria y de la nueva (doble población). Como consecuencia, es uno de los parámetros que más tarda en corregirse en la AF. Una elevación de la ADE du-rante el seguimiento puede sugerir un déficit de Fe antes de que aparezca la anemia.

El porcentaje de hematíes hipocrómicos (%Hypo y sus equivalentes) refleja cómo se ha desarrollado la hemoglobinización los últimos 3 meses. Un %Hypo elevado (≥ 6) sugiere una eritropoyesis ferropénica. Es decir, es uno de los mejores parámetros para diagnosticar el DFH.

El contenido de Hb reticulocitaria (CHr, Ret-He o sus equivalentes), por lo tanto, refleja la disponibilidad de Fe para la hemoglobinización en los últimos 3-4 días. Es

48

muy sensible a cambios rápidos en la disponibilidad de hierro. Junto con el %Hypo, reflejan el estado de la eritropoyesis y la disponibilidad de Fe (los inconvenientes de estas determinaciones se comentan en otro capítulo); ambos son muy útiles en el seguimiento de los pacientes en tratamiento con Fe i.v. El parámetro que se normaliza más rápidamente es el CHr.

Tabla 1. Resultados de los parámetros bioquímicos y del hemograma en el tratamiento con hierro intravenoso (Fe i.v.)

Parámetro Control de la ferropenia Comentarios

VCM Microcitosis (< 80 fL) Poco específico y poco sensibleValor en el control del tratamiento

HCM Hipocromía < 29 pg Sensible Poco específico Valor en el control del tratamiento

ADE (RDW) Anisocitosis (> 15) SensiblePoco específicoNormalización tardía

% hematíes hipocrómicos (%Hypo) > 6% SensibleImportante en el déficit funcional

CHr y Ret-He < 28 pg SensibleMuy útil en el déficit funcional de FeUsar junto a %Hypo

Índice de saturación de la transferrina (IST) < 16% (déficit)< 20% (déficit funcional)

Sensible y específico (anemia de tipo crónico)IST > 50% sospecha de sobrecarga (no útil inmediatamente después de Fe i.v.)

Ferritina (Ft) Disminuida define la ferropenia SensibleFt < 100 o < 200 µg/L déficit funcional Ft > 500 µg/L sospecha de sobrecarga

Receptor soluble de transferrina ElevadoDintel depende de metodología Ha de normalizarse

Índice receptor/ferritina ElevadoDintel depende de metodología

Con %Hypo, CHr o Ret-He (algoritmos diagnósticos)Se ha de normalizar

ADE (RDW): amplitud de distribución eritrocitaria; CHr: contenido de hemoglobina reticulocitaria; HCM: hemoglobina corpuscular media; Índice receptor/ferritina: índice receptor soluble de transferrina/log ferritina sérica; Ret-He: equivalente de hemoglobina de los reticulocitos; VCM: volumen corpuscular medio

49


En caso de DFH, un CHr o Ret-He < 29 pg lo predicen en pacientes tratados con AEE(6). El Ret-He también tiene valor predictivo de respuesta al Fe i.v. en pacientes en diálisis.

Los reticulocitos aumentan inmediatamente después del tratamiento con Fe i.v., pero también desaparece rápidamente la reticulocitosis.

También es muy útil la evaluación de las gráficas que proporcionan la mayoría de los autoanalizadores, para evaluar cómo aparece la nueva población eritrocitaria y desa-parece la población ferropénica (en forma de dobles poblaciones).

6. Evaluación de parámetros bioquímicos durante el tratamiento con hierro intravenoso(1,11,12,16,17)

La Ft es fundamental en el control del tratamiento férrico. Junto con la Hb, son los principales parámetros guía del tratamiento y los que nos marcan los objetivos a con-seguir. La Ft es la principal proteína de almacenamiento de Fe y refleja el contenido de Fe en el organismo. Sus niveles definen la situación de DFH. Durante el tratamiento con Fe i.v., especialmente si se hace mantenimiento, se ha de intentar conseguir una Ft objetivo de al menos 100 µg/L, sin sobrepasar nunca los 500 µg/L.

El índice de saturación de la transferrina (IST) mide el compartimento de transpor-te de Fe y, por lo tanto, el Fe disponible para la eritropoyesis. Un IST < 16% sugiere ferropenia y un dintel < 20% diagnóstico de DFH. Se usa junto a la Ft, el %Hypo o el CHr para controlar el déficit de Fe funcional. Un nivel > 50% sugiere sobrecarga de Fe. Los niveles de IST se elevan inmediatamente tras la administración de Fe i.v.; en este momento, es poco útil para el control del tratamiento.

El receptor soluble de la transferrina (RsTf ) debe normalizarse con el tratamiento con Fe i.v. Su utilidad es mayor en el diagnóstico que en el seguimiento.

Como objetivo del tratamiento con Fe i.v., se debe lograr un IST > 20% con Ft > 100 µg/L. Otros parámetros a normalizar serían: %Hypo < 5%, CHr > 28 pg, normali-zación del RsTf y normalización del índice RsTf/logFt.

50


› Con respecto a los estudios mínimos imprescindibles para el control del tra-tamiento con Fe i.v., este requiere solicitar, al menos, un hemograma com-pleto con reticulocitos y un perfil del Fe (con Ft e IST).

› Para monitorizar la respuesta al tratamiento, el parámetro que se normaliza más rápidamente es el CHr. Tras este, se normalizan los reticulocitos.

› Es necesario confirmar con un estudio del Fe (Ft e IST) la normalización completa de los depósitos de Fe del organismo y no solo la corrección de la anemia en el hemograma.

› En las AF puras se debe realizar un control a las 6-8 semanas, lo mismo que en las AF mixtas asociadas a otras deficiencias o anemia de tipo crónico.

› En las AF con insuficiencia renal o en el DFH en tratamiento con AEE, el con-trol debe ser cada 4-6 semanas en el estudio inicial.

› Es importante evaluar la sintomatología no hematológica de la ferropenia, investigar y tratar la causa de la AF y, si persiste, realizar un tratamiento de mantenimiento para evitar su recidiva.

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531. Definición y terminología

Aunque el concepto de anemia ferropénica (AF) refractaria (AFR)(1) parece intuiti-vamente claro, no hay una definición precisa de AFR y la terminología es confusa. Sí existe una definición clara de anemia y de ferropenia, recientemente actualizada por la Organización Mundial de la Salud (OMS) (Tabla 1). Hay que considerar una AF como AFR ante la falta de respuesta a sales ferrosas a dosis de al menos 100 mg de Fe elemental diarias durante 4 a 8 semanas. Se definió ferropenia cuando la ferritina sérica < 15 µg/L. Se ha definido como una remisión completa la normalización de la hemoglo bina –Hb– y una ferritina sérica ≥ 15 µg/L, y una remisión parcial la normali-zación de la Hb, pero ferritina sérica < 15 µg/L o persistencia de anemia con incremen-to de la Hb ≥ 20 g/L(2) (véanse los algoritmos diagnósticos de cada uno de los pasos hasta llegar a definir una AFR en las Figuras 1 a 4).

2. Diagnóstico de anemia ferropénica refractaria

Se debe distinguir la verdadera refractariedad de diferentes situaciones clínicas (Figura 5):

• De un estudio digestivo aparentemente negativo. Es decir, los casos con colo-noscopia, esofagogastroduodenoscopia e, incluso, cápsula endoscópica negativas (Figura 2).

Anemia ferropénica refractaria y anemia ferropénica intolerante al hierro oralÁngel F. Remacha1, María de la O Abío2

Servicio de Hematología. 1 Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona2 Complejo Hospitalario de Toledo. Hospital Virgen de la Salud. Toledo

54

• Valorar el tratamiento oral recibido. Se ha de valorar el tipo de Fe que ha tomado. El tratamiento recomendado de la AF se basa en la toma de sales ferrosas(1,2) (Figura 3).

• Distinguirla de la AF intolerante al Fe oral que provoca el abandono del tratamien-to(3) (Figura 3).

• Se ha de confirmar la presencia de una AF, pues no es infrecuente su confusión con otras patologías, sobre todo con las talasemias, especialmente las formas atípicas, o con la anemia de tipo crónico(3) (Figura 4).

• Presencia de una anemia mixta, como la coexistencia de un déficit de vitamina B12

o folato, la coexistencia con una anemia de tipo crónico o con insuficiencia renal. De entrada, en todas ellas hay una respuesta inadecuada al Fe oral (Figura 4).

• Diferenciarla de la AF recurrente. Las causas de AF más frecuentes son crónicas y persistentes como la hipermenorrea, el sangrado por hemorroides, la angiodispla-sia intestinal y la hernia de hiatus, a pesar de que no aparezcan reflejadas entre las causas gastroenterológicas más frecuentes de AF en las guías(2). Estas causas pueden estar agravadas por trastornos congénitos de la hemostasia, la anticoagulación o la

Tabla 1. Anemia y ferropenia: criterios 2015 de la Organización Mundial de la Salud

Anemia

Población Valores normales (g/L) Leve (g/L) Moderada (g/L) Grave (g/L)

Niños 6-59 meses ≥ 110 100-109 70-99 < 70

Niños 6 a 11 años ≥ 115 110-114 80-109 < 80

Niños 12 a 14 años ≥ 120 110-119 80-109 < 80

Mujeres ≥ 15 años ≥ 120 110-119 80-109 < 80

Mujeres embarazadas ≥ 110 100-109 70-99 < 70

Hombres ≥ 130 110-129 80-109 < 80

Ferritina sérica (µg/L) < 5 años de edad

Ferritina sérica (µg/L) > 5 años de edad

Déficit de Fe < 12 < 15

Déficit de Fe con infección < 30 -

Adaptado de WHO. Concentraciones de hemoglobina. http://www.who.int/vmnis/indicators/haemoglobin_es.pdf. Concentraciones de ferritina para evaluar el estado de nutrición en hierro en las poblaciones. WHO/NMH/NHD/MNM/11.2. Disponible en: http://www.who.int/vmnis/indicators/ferritin/es/; WHO. Review of evidence to inform WHO/CDC recommendations on the use of ferritin concentrations to assess iron status in populations. Disponible en: http://www.who.int/nutrition/events/2015_meeting_ferritin_concentrations_6to8may/en/

55

Anemia ferropénica refractaria e intolerante […] | A. F. Remacha, M. de la O Abío

Figura 1. Evaluación de la anemia ferropénica. Algoritmo general. Hb: hemoglobina; i.v.: intravenoso.

Figura 2. Evaluación de la anemia ferropénica con buena respuesta al hierro (Fe) oral. Hb: hemoglobina.

Anemia ferropénica

Historia clínica

Hb aumenta > 1 g/dL

Seguir tratamiento ¿Tratamiento adecuado?

¿Buena adherencia al tratamiento?

Anemia mixta Anemia recurrente Anemia refractaria

4-6 semanas

Corrección de la causa

Causas

Tratamiento de la anemia:

hierro oral/i.v.

Hb aumenta < 1 g/dL

Anemia ferropénica

Historia clínica

Causas

Tratamiento de la anemia

y corrección de la causa

■ Sales ferrosas: 100-200 mg de hierro elemental por vía oral– Sulfato ferroso– Ferroglicina sulfato– Hierro liposomado

■ Se debe valorar la respuesta al tratamiento: – Hb aumenta ≥ 1 g/dL a las 2 semanas– Hb aumenta ≥ 2 g/dL a las 4 semanas

- Si buena respuesta, se continua el tratamiento hasta normalizar la Hb y los depósitos de hierro

56Figura 3. Evaluación de la anemia ferropénica con mala respuesta al hierro (Fe) oral(1). Hb: hemoglobina.

Figura 4. Evaluación de la anemia ferropénica (AF) con mala respuesta al hierro (Fe) oral(2).

Anemia ferropénica

Historia clínica

Causas


Hb aumenta < 1 g/dL en 2 semanas

Mala respuesta. Valorar:■ Tipo de tratamiento recibido, dosis y duración del

tratamiento

■ ¿Mala adherencia?

■ Mala tolerancia: 1/3 de los pacientes– Síntomas gastrointestinales– Valorar cambio de preparado oral o disminución de

dosis de hierro elemental– Valorar hierro intravenoso

Anemia ferropénica

Historia clínica

Causas


¿Anemia mixta?

¿Anemia recurrente?

Hb aumenta < 1 g/dL en 2 semanas

■ Déficit B12

■ Déficit de folato■ AF + anemia de trastorno crónico■ Insuficiencia renal■ Mala absorción■ Talasemia

■ Persiste la causa:– Metrorragias– Pérdidas digestivas

Hierro de mantenimiento

57


antiagregación terapéutica(1-3). Estos casos no son una verdadera AF refractaria, pues se debe dar un tratamiento de mantenimiento mientras la causa persista para evitar recurrencias (Figura 4).

3. Etiología de la anemia ferropénica refractaria(1-4) (Figura 5)

Se produce por diferentes causas, agrupándose en 3: las causas digestivas, incluyen-do la AF asociada a la infección por Helicobacter pylori (HP), la celiaquía y otros sín-dromes malabsortivos, la gastritis atrófica autoinmune y la asociada a cirugía gástrica (gastrectomía o gastroplastia); las AF mixtas y las AFR por producción inadecuada de hepcidina.

Figura 5. Diagnóstico etiológico y tratamiento de la anemia ferropénica (AF) refractaria (AFR).

Respuesta inadecuada

Confirmar AF

AF recurrente

Anemia mixta

Evaluar tratamiento Fe

Diagnóstico diferencial (talasemia, anemia de tipo crónico)

Tratamiento de la causa + pauta de mantenimiento con Fe

(vitamina B12

, folato, anemia de tipo crónico, insuficiencia renal)

Tratamiento y diagnóstico (guías)

Tipo de FeInhibidoresIntolerancia

Tratamiento: Fe intravenosoFe liberación intestinal

¿Fe liposomal?

Estudio diagnósticoH. pyloriCeliaquía

Gastritis autoinmuneProd. hepcidina

AF refractaria

Anemia ferropénica

58

3.1. Anemia ferropénica refractaria de causa digestiva

3.1.1. Anemia ferropénica refractaria e infección por Helicobacter pylori

Se ha reportado que el 68% de las AF asociadas con HP cursa como AFR(1,5); sin embargo, en muchos casos reportados no son verdaderas AFR, sino AF intolerantes al Fe oral(2). Otro aspecto importante es que se ha observado en la AF relacionada con HP una mayor predis-posición a desarrollar carcinoma gástrico(6). En niños, el HP también es causa de AFR(7). Varias guías médicas recomiendan investigar y erradicar el HP en las AFR y en las AF intolerantes al hierro oral, aunque no debe sustituir el estudio de otras causas comunes de AF(1,5,7).

3.1.2. Anemia ferropénica refractaria y enfermedad celiaca y otros síndromes malabsortivos

La AF se asocia a enfermedad celiaca (EC) en el 100% de los casos. Varios estudios han demostrado la presencia de EC en pacientes con AF (prevalencia 2-15%)(8,9). Un 33% de las EC presentan anemia. La AF de la EC frecuentemente se asocia a otros déficits concomitantes (vitamina B

12 y folato), que han de tratarse simultáneamente. Así, un

55% tiene 2 o más déficits (vitamina B12

20%, folato 20% y hierro 46%). Solo un 12,5% no presenta ningún déficit(8-11).

Existen varias guías sobre el manejo de la EC(8,9). Las guías inglesas recomiendan realizar un estudio para descartar EC en todos los pacientes con AF(8). Si después de tratar la EC persiste la AF, se deben buscar otras causas asociadas(9).

3.1.3. Anemia ferropénica refractaria y gastritis autoinmune

En esta patología existe AF en un 69% y se trata de una AFR, ya que para la absorción del Fe es crítica la acidez gástrica. Por esto, varios grupos han estudiado este aspecto y recomiendan realizar biopsias gástricas para excluir estos tipos de gastritis, sobre todo en caso de AFR. En algunos estudios es responsable de hasta el 30% de las AFR(1,12,13).

En la anemia perniciosa (AP), como consecuencia de la aclorhidria, se produce ma-labsorción de Fe, por eso es frecuente observar en la AP una ferropenia asociada al déficit de vitamina B

12, dando lugar a las anemias megaloblásticas enmascaradas. En

la mayoría de los casos se comporta como una AFR(1,12,13).

59


3.1.4. Anemia ferropénica refractaria asociada cirugía gástrica (gastrectomía o gastroplastia)

La AFR asociada a cirugía gástrica muchas veces es mixta, con múltiples déficits (Fe, vitamina B

12, cobre –Cu–, zinc –Zn–, etc.). Por ello, se ha de suplementar a estos pa-

cientes y realizarles controles analíticos periódicos para ajustar la dosis.En los estudios endoscópicos realizados a pacientes con AF relacionada con causas

digestivas, se observa que en las personas mayores las lesiones sangrantes son más fre-cuentes que en adultos (50 vs. 29%) y que las causas de AF por malabsorción de Fe (HP, gastritis autoinmune, cirugía gástrica) son más frecuentes en adultos (80,6 vs. 56,2%)(14).

3.2. Anemias ferropénicas mixtas

Cuando la AF se asocia a otras causas de anemia, en muchos casos se produce una AFR. Sobre todo cuando por la otra causa de anemia se produce un incremento de la hepcidina, como en la anemia de tipo crónico o en la asociada a insuficiencia renal. También cuando existen otros déficits asociados que pueden causar anemia (vita-mina B

12, folato, Cu, Zn, etc.). En todos estos casos hay que buscar la causa de la AF y

tratarla, siempre que sea posible(1-3).

3.3. Anemia ferropénica refractaria y producción inadecuada de hepcidina

Se ha observado, en algunos casos raros de AFR, la presencia de una producción in-adecuada de hepcidina. Se trataría de una forma de anemia por déficit de hierro re-fractaria al hierro (IRIDA, iron refractory iron deficiency anemia) adquirida.

Se ha comprobado que los adenomas hepáticos secundarios a la enfermedad de depósito del glucógeno de tipo 1a (GSD1a) producen hepcidina y que muchos de estos pacientes tienen una AFR moderada, pero en un 6% es grave(15).

Se ha demostrado que algunas células tumorales expresan hepcidina como un síndrome paraneoplásico(16), cuyo prototipo es el carcinoma renal. La anemia es una manifestación frecuente en los tumores renales (prevalencia: 24-60%); la mayoría son anemias de tipo crónico, pero aproximadamente en un tercio la anemia es microcítica hipocrómica con signos de ferropenia. La anemia y el patrón férrico mejoran con la extirpación del tumor.

60

Una AFR similar se observa en pacientes que reciben inmunosupresión con inhibi-dores de la vía mTor (tacrolimus y sirolimus) postrasplante renal o hepático(17).

3.3.1. Anemia por déficit de hierro refractaria al hierro (IRIDA)

Dentro de los defectos genéticos que producen anemia microcítica relacionados con el metabolismo férrico y del grupo hemo, la IRIDA se encontraría entre los que pre-sentan una baja disponibilidad de Fe para la eritropoyesis. La matriptasa 2 (Tmprss6) es un represor de la producción de hepcidina. Una disminución de actividad en la matriptasa 2 provoca una AF que no responde al Fe oral (IRIDA)(18).

La prevalencia de IRIDA es desconocida, pero probablemente está infradiagnosti-cada. La mayoría de los casos se presentan en la infancia como una AF microcítica moderada a grave(1,18).

Típicamente, no responden al Fe oral(1,18) y el Fe intravenoso (i.v.) mejora la Hb; sin embargo, es más difícil normalizar la saturación de la transferrina y el volumen cor-puscular medio (VCM). Estos pacientes están en riesgo de padecer sobrecarga férrica si se tratan excesivamente, por lo que es conveniente monitorizar el Fe hepático y no sobrepasar una ferritina de 500 µg/L(18).

En los niños con AFR, la respuesta al tratamiento con Fe i.v. permite diferenciar la IRIDA de otros tipos de AFR. Típicamente, en la IRIDA la respuesta es parcial (suele persistir la microcitosis y la saturación de transferrina baja)(19).

4. Anemia ferropénica intolerante al hierro oral (Figura 3)

Muchos de los aspectos tratados en la AFR se aplican también aquí. La intolerancia oral suele ser digestiva y hay que diferenciar la gástrica (epigastralgias, náuseas y vómi-tos) de la intestinal (dolores abdominales, diarrea, estreñimiento, cambio de color de las heces, etc.). Se ha asociado la intolerancia gástrica a la presencia de HP(1-3).

La intolerancia digestiva en diferentes grados es muy común y es dosis dependien-te, sobre todo la gástrica. Muchas veces se solventa avisando al paciente del proble-ma; en un estudio en mujeres jóvenes, hasta un 75% demostró algún tipo de efecto adverso digestivo, aunque todas ellas completaron el tratamiento recomendado, una vez fueron informadas de los problemas del Fe oral(2).

61


5. Tratamiento de la anemia ferropénica refractaria y de la anemia ferropénica intolerante al hierro oral

Hay que tratar la causa que produce la AFR o la AF intolerante, con especial mención a la infección por HP. También hay que tratar otros déficits asociados (vitamina B

12 y

folato)(1,2).El tratamiento de elección en la AFR es el Fe i.v.(1,20), incluso en niños(21). Dado que no

existe un mecanismo de excreción del hierro, este tratamiento ha de ser muy cuida-doso y ajustado a las necesidades para evitar sobrecargas iatrogénicas. En el cálculo de la dosis de Fe i.v. requerido puede usarse la fórmula de Ganzoni, pero con especial cuidado en las anemias mixtas. En estas anemias la causa de la anemia es múltiple, no solo se debe a la carencia de hierro. Usando ese cálculo en las anemias mixtas se sobrevalora la necesidad de Fe, pues una anemia mixta no es solo ferropénica. La con-secuencia puede ser una sobrecarga férrica iatrogénica inadmisible, como sucede en un porcentaje importante de pacientes con insuficiencia renal(22).

Por lo tanto, cuando se use Fe i.v. debe monitorizarse y ajustarse la dosis mediante controles del metabolismo férrico, sobre todo en las anemias mixtas. Se ha de ajustar el tratamiento para mantener una Hb normal y una ferritina diana de 100 µg/L; nunca debería sobrepasarse durante el tratamiento una ferritina de 500 µg/L.

Como alternativas están las sales ferrosas orales de liberación retardada a nivel in-testinal (ferroglicina sulfato, sulfato ferroso con glicina) y el hierro liposomal también podría ser una alternativa oral válida(1). Sin embargo, ambas terapias orales precisan de estudios más extensos.

También, al igual que sucede con las AF y el tratamiento con Fe oral, hay que valorar la necesidad de un tratamiento crónico de mantenimiento si la causa es crónica o recidivante.

En los casos de intolerancia al hierro oral se puede valorar una disminución de la dosis de Fe oral (sobre todo en los casos tratados con dosis altas) o las sales ferrosas orales de liberación retardada a nivel intestinal (ferroglicina sulfato, sulfato ferroso con glicina), y el hierro liposomal también podría ser una opción válida. El tratamiento alternativo es el Fe i.v.(1).

62


› Para llegar al diagnóstico de anemia ferropénica refractaria (AFR) hay que descartar otras formas de presentación de la anemia ferropénica (AF) y diferenciarla de otros tipos de patologías.

› Las principales causas de AFR son la malabsorción asociada a HP, celia-quía, cirugía gástrica o gastritis atrófica autoinmune, así como la AFR por producción inadecuada de hepcidina y las anemias mixtas.

› Hay que investigar las causas de AFR y los posibles déficits asociados y tra-tarlos.

› El tratamiento de elección de la AFR es el hierro i.v., pudiendo usarse como alternativa las sales ferrosas orales de liberación retardada a nivel intestinal.

› La AF intolerante al hierro oral es dosis dependiente y se ha asociado a la infección por H. pylori.

› En el tratamiento de la AF intolerante al hierro oral debe valorarse la reduc-ción de la dosis de sal ferrosa o su sustitución por sales ferrosas orales de liberación retardada a nivel intestinal vs. el hierro i.v.

› El tratamiento con hierro i.v. siempre debe adecuarse y monitorizarse me-diante un estudio seriado del metabolismo férrico evitando la sobrecarga férrica.

› Si la causa de la AFR o intolerante es crónica o recidivante debe realizarse un tratamiento adecuado de mantenimiento para evitar la reaparición de anemia o ferropenia.

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1. Introducción

El paciente crítico es aquel enfermo que sufre un proceso agudo o de agudización de una patología crónica, con una gravedad tal que compromete su vida, requiriendo temporalmente una estrecha monitorización y medidas terapéuticas solo disponibles en Unidades de Cuidados Intensivos (UCI). La base de esta acción terapéutica en es-tas UCI estriba en controlar la insuficiencia respiratoria, el fracaso cardiocirculatorio, la insuficiencia renal y el mantenimiento del equilibrio del medio interno. La patología responsable del ingreso en estas UCI es variada, tanto como las múltiples comorbilida-des que pueden estar asociadas y, en consecuencia, también el pronóstico.

La anemia es el hallazgo más frecuente en los pacientes ingresados en UCI, siendo casi constante en aquellos pacientes con estancias superiores a una semana. La causa de esta anemia es generalmente de origen multifactorial(1), lo cual no implica que no se puedan identificar causas concretas ni llegar a instaurar tratamientos específicos.

El nivel medio de hemoglobina (Hb) del paciente crítico a su ingreso en la UCI es de unos 11 g/dL, con una prevalencia de anemia del 65% (30% con Hb < 10 g/dL), cifra que aumenta durante el ingreso hasta el 90%(2-6).

Alrededor del 40% de estos pacientes son transfundidos, elevándose esta cifra al 73% cuando la estancia en UCI llega a los 7 días(2,3,5,7). Sin embargo, diversos estu-dios(2,3,8,9) han asociado la transfusión de sangre alogénica (TSA) con un aumento de morbimortalidad incluso dosis dependiente(2,3). En la actualidad, se recomien-da la aplicación de un criterio “restrictivo” transfusional(10). Se han analizado otras medidas terapéuticas como el tratamiento con hierro intravenoso o el empleo de eritropoyetina(11).

Anemia en el paciente crítico, séptico y traumatológicoGermán Pérez1, José Antonio García Erce2

1 Servicio de Hematología. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. Santander2 Banco de Sangre y Tejidos de Navarra. Servicio Navarro de Salud-Osansubidea. Pamplona

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2. Etiopatogenia

El desarrollo de anemia en el paciente crítico es multifactorial. A pesar de esta dificultad, se debe investigar qué factores específicos y en qué medida están contribuyendo en cada paciente para plantear una aproximación. Los principales factores que influyen en la aparición de anemia en el paciente crítico se recogen en la Tabla 1 y en la Figura 1. Cualquiera de estos factores y en cualquier combinación pueden darse en el paciente crítico; sin embargo, la presencia de una anemia o déficit previo al ingreso, la disminu-ción de la eritropoyesis por mecanismos superponibles a los de la anemia de trastorno crónico, las pérdidas sanguíneas visibles o insidiosas, la iatrogenia o “vampirismo”, la exis-tencia de un déficit de hierro orgánico y funcional, y la disminución de la vida media de los hematíes son factores etiológicos presentes de forma prácticamente constante.

Suele ser habitual la presencia de una eritropoyesis limitada por la falta de dispo-nibilidad de hierro(12) a consecuencia de: una disminución de la absorción intestinal y de la recirculación del hierro; un aumento de la captación y el almacenamiento de hierro por los macrófagos; y unas pérdidas sanguíneas constantes y las extracciones sanguíneas (“vampirismo”).

2.1. Pérdidas sanguíneas por extracciones sanguíneas

En 2000 Vincent et al.(2) en un estudio realizado en UCI europeas observaron que la extracción diaria de sangre con fines diagnósticos se sitúa entre 40 y 70 mL (el equiva-

Tabla 1. Factores etiopatogénicos de la anemia del paciente crítico

• Presencia de anemia previa al ingreso en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI)

• Estado inflamatorio del paciente crítico

• Pérdidas sanguíneas

• “Vampirismo”

• Estados carenciales que se desarrollan o se agravan durante la estancia en la UCI

• Disminución de la producción de eritropoyetina por insuficiencia renal

• Tóxicos medulares

• Disminución de la vida media del hematíe y hemólisis

• Hemodilución

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Anemia en el paciente crítico, séptico y... | G. Pérez, J. A. García Erce

lente a un concentrado de hematíes cada 7-10 días) y una relación estadísticamente significativa entre el fallo multiorgánico y las analíticas, tanto con el número como con el volumen total extraído (p < 0,001). Posteriormente, Corwin et al.(13) atribuyen direc-tamente a las flebotomías para análisis el 30% de todas las transfusiones en UCI. Chant et al.(14) demostraron que reduciendo los volúmenes de las flebotomías se conseguía reducir las transfusiones de sangre.

2.2. Hemorragias

La hemorragia puede ser el principal factor de anemia en muchos pacientes. La hemorra-gia puede ser consecuencia de un traumatismo, de una cirugía previa o resultar de una

Figura 1. Esquema-resumen de la fisiopatología de la anemia en el paciente crítico. AF: anemia ferropénica; EPO: eritropoyetina; IFN: interferón; TNF-α: factor de necrosis tumoral alfa.

Eritropoyesis

Pérdidas sanguíneas

INFLAMACIÓN(IL-6, IL-1, TNF-α, IFN)

Insuficiencia renal (↓ perfusión renal, tóxicos)

EPO (↓ y resistencia

a su acción)

↓ Duración vida ½ del hematíe,

hemólisisHemorragia Extracciones

múltiples

Hemodilución

Tóxicos

Hierro (↓)

Hepcidina (↑)

Déficits nutricionales (Fe, AF, B

12)

Proteínas de almacenamiento y transporte del hierro al interior

de las células (↓)

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complicación durante la estancia. Dependiendo de la causa, puede llegar a convertirse en una hemorragia masiva. Una de las principales complicaciones del paciente de UCI es el sangrado clínicamente relevante producido por úlceras o lesiones de la mucosa gástrica por estrés(15). Los sangrados que podemos encontrar en las UCI habitualmente abarcan las rectorragias secundarias a enterocolitis graves, las úlceras gastroduodenales sangrantes, la rotura de varices esofágicas, las disecciones vasculares, los sangrados posquirúrgicos, las hemorragias internas, las hematurias o los derrames serosanguinolentos.

2.3. Déficit funcional de hierro

Los datos de prevalencia del déficit funcional de hierro (DFH) en pacientes críticos varían según la casuística y la forma de medición, oscilando entre un 9 y un 42%.

Rodríguez et al., utilizando solo la ferritina y la saturación de transferrina (IST) en una cohorte de pacientes de UCI –que excluía a pacientes con ferritina < 50 µg/L– encon-traron que había un 9% con un IST < 15% y una ferritina < 100 µg/L(16).

Pieracci et al., utilizando la zinc-protoporfirina eritrocitaria (ZPP), encuentran una preva-lencia de DFH (valor superior a la normalidad ≥ 70 unidades) del 38,5%(17) y del 42,7%(18).

Bellamy et al.(12,19), utilizando el porcentaje de hematíes hipocrómicos circulantes (presencia de más de un 10% de hematíes hipocrómicos), encontraron que un 35% (IC 95%: 22-48) de pacientes al ingreso en UCI tenía un DFH. Patterril(12) y Bellamy(19) observaron que los pacientes con DFH tenían una estancia en la UCI más larga (7,6 vs. 3,3 días; p < 0,01) y un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica más prolongado (p < 0,02). Además, la gravedad de la hipocromía se correlacionaba con la duración de la estancia (r = 0,33; p = 0,017)(19).

Muñoz et al.(4), utilizando el receptor soluble de la transferrina (RsTf ), en un estudio sobre 131 pacientes, reportaron un 53% de pacientes con IST < 20%, un 23% con una ferritina < 100 µg/L y un 13% de pacientes con ferropenia real de acuerdo con un RsTf > 2,3 mg/L (un 18% si el criterio era RsTf > 1,9 mg/L). Además, de los pacientes que presentaban anemia inflamatoria, el 21% tenía además un perfil de ferropenia real (ferritina < 100 µg/L, un IST < 20% y un RsTf > 2,3 mg/L).

3. Implicaciones de la anemia

La anemia en los pacientes de UCI se ha relacionado con un incremento en la mor-bimortalidad, así como una mayor estancia hospitalaria en los pacientes sometidos

69


a cirugía mayor y en general en los pacientes de la UCI(20). No obstante, Zarychanski y Houston(21) especulan con que el componente de trastorno inflamatorio en los pa-cientes críticos podría ser fruto de una respuesta adaptativa beneficiosa y que incluso su corrección por medio de la transfusión o de la administración de eritropoyetina podría ser perjudicial. La anemia en el paciente crítico, bien como adaptación fisio-lógica o bien por los mecanismos compensadores, no suele comprometer de forma grave el aporte de oxígeno. En muchas ocasiones es inevitable el desarrollo de cierto grado de anemia, cuyo curso evolutivo suele tender a la estabilización y posterior recuperación espontánea tras la mejoría clínica. No obstante, es importante recordar que, en ciertas situaciones de hipoperfusión, acidosis láctica, shock o compromiso al flujo sanguíneo, estos mecanismos pueden ser insuficientes, por lo que una buena monitorización clínica y cierto grado de individualización son inevitables. Por último, no debemos olvidar que la gravedad de la patología de base puede ser un importante factor responsable de gran parte de los resultados desfavorables habitualmente im-putados a la anemia.

La TSA no revierte necesariamente los efectos deletéreos de la anemia; muy al con-trario, se han publicado estudios observaciones de cohortes en los que la TSA se aso-cia con un incremento de la morbimortalidad(2,3,22). Una reciente y exhaustiva revisión de la Cochrane(23) en la que se analizan varios ensayos clínicos prospectivos en mul-titud de situaciones clínicas concluye que al menos una política transfusional liberal no es superior a la política transfusional restrictiva de, salvo en ciertas excepciones, no transfundir hasta que la Hb no descienda de 7 g/dL(10,23).

4. Tratamiento y medidas generales

El tratamiento de la anemia del paciente crítico ha de ser individualizado en función del momento clínico, la enfermedad de base y las comorbilidades. La estabilización y el tratamiento de la causa desencadenante es la primera medida a tomar. Es impor-tante conocer los antecedentes personales del paciente con respecto a la anemia, incluyendo alguna medicación, como anticoagulantes, antiagregantes o antiinflama-torios, que puede predisponer a la anemia o déficit de hierro por sangrado. En la Tabla 2 se recogen una serie de medidas que se deberían tomar en todos los pacientes in-gresados en UCI para minimizar la probabilidad de aparición de anemia y evitar TSA innecesarias o evitables. Por otro lado, en la Tabla 3 se recoge una propuesta de las determinaciones y estudios relativos a la anemia a realizar durante el ingreso de un paciente crítico en la UCI.

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Otras medidas más específicas para el tratamiento de la anemia, como la TSA, la administración de hierro intravenoso o el empleo de eritropoyetina humana recombi-nante (rHuEPO) requieren un mayor grado de individualización.

4.1. Transfusión de sangre alogénica

La TSA en UCI supone un 10% de las transfusiones globales de un servicio de transfusión. Dependiendo del casemix de cada centro, entre el 30 y el 50% de los pacientes de UCI

Tabla 2. Medidas básicas para reducir el riesgo de anemia

Estudio etiopatogénico de la anemia y tratar su causa

Optimizar las extracciones de sangre para las analíticas

La Sociedad Española de Medicina Intensiva Crítica y Unidades Coronarias(28) recomienda “No realizar analíticas sanguíneas, de forma rutinaria, fuera de indicaciones clínicas específicas”. Hay varias que se pueden tomar al respecto:

• Utilización de aparatos point of care y de los nuevos sistemas de monitorización no invasiva que miden la hemoglobina (Hb) y la saturación de oxígeno (preferiblemente integrado informáticamente con el laboratorio)• Empleo de tubos con marcas informativas de llenado mínimo• Empleo de tubos de menor volumen para ciertas determinaciones (por ejemplo, tubos pediátricos de 2 mL)• Informatización de la petición electrónica que permita agrupar conjuntos de pruebas para ser realizados en el menor número de tubos posible y que además informen al peticionario del volumen de sangre acumulado• Evitar la duplicidad de las analíticas (urgentes y de rutina)• Considerar ampliar peticiones ya extraídas evitando nuevas extracciones• Evaluar la necesidad de analítica en función de la estabilidad clínica• Implementar la posible recuperación y recirculación de tubos entre laboratorios

Optimizar la hemostasia

Considerar la administración de vitamina K cuando existe hipoprotrombinemia, antifibrinolíticos (ácido tranexámico) en las indicaciones previstas, complejos protrombínicos para revertir el exceso de anticoagulación ante una cirugía, administrar fibrinógeno en casos de hipofibrinogenemia

Instaurar la gastroprotección universal

Con inhibidores de bomba de protones (o antagonistas del receptor 2 de la histamina) para reducir las úlceras de estrés y la gastritis erosiva

Evitar la sobreoxigenación

Los pacientes críticos presentan defectos en la secreción y/o mala utilización de eritropoyetina (EPO). No se aconseja la oxigenación excesiva mantenida, ya que esta frenaría la producción y liberación de EPO, tal como lo hace la propia transfusión de sangre alogénica (TSA)

71


reciben alguna transfusión de concentrados de hematíes(24), elevándose esta cifra al 70% si la estancia en UCI supera los 7 días(2,3,5,7). Solo un 20% de las TSA que se realizan en UCI son para tratar la hemorragia(2); la mayoría son para tratar la anemia y su consumo medio se encuentra entre las 2 y las 4 unidades por ingreso. Sin embargo, el hipotético benefi-cio de la TSA no ha sido demostrado de forma inequívoca para todos los supuestos(10,23). De hecho, en pacientes tratados en una UCI, la TSA ha sido asociada con la mortalidad, la infección nosocomial, el síndrome de fallo multiorgánico o el síndrome de distrés res-piratorio agudo (SDRA). En un estudio realizado en las UCI europeas(2) se constató que, con un umbral de transfusión de 8,4 g/dL de Hb, el 37% de los pacientes eran transfun-didos y que estos tenían una estancia más larga, mayor disfunción orgánica y una mayor mortalidad en el análisis multivariable (OR: 1,37; IC 95%: 1,02 a 1,84). Por su parte, en otro estudio norteamericano(3) no solo se observó un aumento de la mortalidad en los pacientes transfundidos, sino que este efecto era además dosis-dependiente (OR: 1,48 para 1-2 unidades de TSA; 2,62 para 3-4 unidades; y 4,01 para más de 4 unidades). En pacientes críticos, varios estudios observacionales han mostrado que la transfusión de hematíes es un factor predictivo independiente de muerte(2,3,23). En resumen, los resulta-dos avalan la recomendación general para pacientes hemodinámicamente estables de

Tabla 3. Recomendaciones de monitorización de la anemia en pacientes críticos

Si el hospital tiene un estudio de anemia centralizado por el Servicio de Hematología, implementarlo

Si el hospital no dispone de un estudio de anemia centralizado

• Recomendamos realizar una determinación de B12

y fólico en anemias normo-macrocíticas, especialmente en pacientes con riesgo de desnutrición, en cualquier momento, pero al menos una vez durante el ingreso en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI)

• Realizar recuento de reticulocitos ante anemias normo-macrocíticas en cualquier momento, pero al menos una vez durante el ingreso en UCI

• La haptoglobina no es un buen indicador de hemólisis en presencia de daño hepático pero, por su alto valor predictivo negativo, debe ser solicitada en caso de duda

• En anemias sintomáticas con perfil ferrocinético de déficit funcional de hierro y ferritinas entre 50 y 300 µg/L se recomienda consultar con el hematólogo de su centro qué medidas diagnósticas tienen disponibles (receptor soluble de la transferrina, hematíes hipocrómicos, hierro ligado a ferritina sérica...) para ayudar a dilucidar si existe una verdadera ferropenia

• La valoración de la coagulación deberá tener en cuenta la cifra de plaquetas (preferiblemente en tubo de hemograma) e incluir, al menos periódicamente, el tiempo de tromboplastina parcial activado además de la actividad de protrombina. El fibrinógeno de Clauss deberá solicitarse cuando el fibrinógeno calculado esté disminuido por debajo de 100 y siempre que haya indicios de coagulopatía. La tromboelastografía, si está disponible, podría ayudar en el manejo de los pacientes con sangrado agudo

72

evitar la TSA hasta que la Hb no sea inferior a 7 u 8 g/dL en la mayor parte de las situa-ciones clínicas. Esta necesidad se debe extender a la reanimación del shock séptico y a la sepsis desarrollada como complicación durante el ingreso en UCI(10,23).

4.1.1. Guías y recomendaciones

Las guías de consenso que abordan la TSA, como el español “Documento Sevilla”(25), la Sociedad Británica de Hematología(26), la Asociación Americana de Bancos de Sangre (AABB)(10), entre otras, en líneas generales, recomiendan mantener Hb superiores a 7 g/dL con la excepción de los pacientes con daño del sistema nervioso central o con patología cardiaca aguda que pueden requerir niveles de Hb de al menos 8 g/dL. En cualquier caso, la decisión de transfundir ha de realizarse de manera individualizada de acuerdo a la etio-logía de la anemia, la comorbilidad del paciente, sus síntomas y la concentración de Hb.

4.1.2. Recomendaciones do not do

El reciente movimiento Choosing Wisely, que revisa la práctica clínica diaria y promueve que las sociedades científicas redacten listados de recomendaciones de “cosas a no ha-cer” (do not do) basadas en la evidencia científica, en España ha sido liderado por el Mi-nisterio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad bajo el título de “Proyecto Compromiso por la Calidad de las Sociedades Científicas en España”(27). Entre las recomendaciones de la Sociedad Española de Medicina Intensiva Crítica y Unidades Coronarias(28) y de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia(29), encontramos recomendaciones de no transfundir: “No se deben transfundir concentrados de hematíes en pacientes crí-ticos hemodinámicamente estables no sangrantes, sin afectación cardiológica y/o del sistema nervioso central con una concentración de Hb superior a 7 g/dL” y “No transfun-dir un número mayor de concentrados de hematíes que los necesarios para aliviar los síntomas de la anemia o para volver a un paciente a un rango seguro de hemoglobina (7 a 8 g/dL en pacientes no cardiacos estables)”, respectivamente.

4.2. Tratamiento farmacológico: hierro

Se ha postulado la administración de suplementos de hierro como parte del tra-tamiento de la anemia del paciente crítico, sea para tratar un déficit de hierro

73


absoluto o para tratar un DFH. Adicionalmente, se ha especulado que los suple-mentos de hierro pudieran tener también un efecto antiinflamatorio(1,4) en fun-ción de una reducción más rápida de la proteína C reactiva (PCR) observada en el estudio de Van Iperen(30) en aquellos pacientes tratados con hierro intravenoso (Tabla 4).Dos ensayos clínicos(17,31) en pacientes críticos investigaron el hierro oral. En uno(17) se observó una reducción significativa del riesgo y de la tasa de transfusión (RR: 0,67; IC 95%: 0,46 a 0,97) pero sin impactar en la mortalidad (RR: 0,96; IC 95%: 0,41 a 2,25)(32). En un subanálisis, este beneficio se limitó a aquellos pacientes que ya tenían un DFH basal definido por la presencia de hematíes hipocrómicos y un aumento de la concentración de ZPP eritrocitaria.

En la Tabla 5 se recogen los resultados de los principales ensayos clínicos con hierro intravenoso en pacientes críticos, que incluyen pacientes anémicos en distin-to grado. La casuística es variable en cuanto a la patología y el tipo de atención de UCI: postoperatorio(31,33), paciente politraumatizado(18) o paciente crítico general(30,34). También hubo gran variabilidad en las dosis, en los límites de ferritina y en los crite-rios de exclusión. Incluso, 2 de los estudios(30,31) excluían a los pacientes con anemia ferropénica y en los otros 3 estudios no se reportó la prevalencia ni los resultados de los pacientes con ferritina baja.

Tabla 4. Recomendaciones transfusionales en pacientes críticos y sépticos(11)

Población general de críticos:

• Diana hemoglobina (Hb) > 7 g/dL

La cardiopatía isquémica:

• Síndrome coronario agudo: diana Hb > 8-9 g/dL

• Angina estable: diana Hb > 7 g/dL

El daño cerebral:

• Traumatismo, isquemia cerebral o hemorragia subaracnoidea: diana Hb > 8-9 g/dL

• Otros: diana Hb > 7-8 g/dL

Shock séptico:

• Diana > 7-8 g/dL

74

Tabla

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4.2.1. Eficacia del hierro intravenoso en el paciente crítico y séptico

En ninguno de los estudios presentados en la Tabla 5 se consigue una reducción en el riesgo de transfusión ni en la mortalidad. Solo en Van Iperen 2000(30) se encuentra una reducción significativa en el número de unidades transfundidas. Garrido-Martin et al.(31) y Litton et al.(34) observaron solo una tendencia a la reducción en el número de unidades transfundidas. Solo el estudio IRONMAN(34) encontró un incremento signifi-cativo en los niveles de Hb más elevado en el grupo tratado con hierro intravenoso.

Solo en el de Van Iperen(30) se observó una reducción significativa de los días de ingreso en UCI en el grupo de tratamiento. Los otros 2 estudios(18,34) no encontraron di-ferencias ni en la duración de la estancia en UCI ni en la duración de la hospitalización.

4.2.2. Perfil de seguridad del hierro intravenoso en el paciente crítico y séptico

En un trabajo publicado en Science en 2012(35), Drakesmith et al. explican el delicado equilibrio entre el hierro y la infección. El riesgo de infección se incrementa tanto por el déficit de hierro como por su sobrecarga. En diferentes grupos de pacientes, se ha podido observar que la ferropenia y la TSA son factores de riesgo para la infección nosocomial en pacientes críticos de distinta naturaleza(36). Diferentes experiencias clí-nicas han descrito el posible beneficio del hierro intravenoso para reducir infecciones nosocomiales en pacientes quirúrgicos(37).

En pacientes críticos, solo en los 2 estudios más recientes(18,34) se ha analizado el riesgo de complicación infecciosa, no encontrándose un incremento significativo de las infecciones. Un tercer estudio(31) tampoco observó un mayor número de infeccio-nes. Van Iperen et al.(30), único estudio en el que no excluyeron a los pacientes sépticos (58%), observaron una tendencia protectora. Tampoco con el hierro oral se observó un aumento de las complicaciones infecciosas(17). El hierro intravenoso tampoco se ha asociado con mayor número de trombosis, ni de mortalidad(32,34).

Fisiopatológicamente, la anemia ferropénica de los pacientes de la UCI responde al tipo de anemia ferropénica asociada a anemia de tipo crónico. La hepcidina en estos casos con anemia mixta está disminuida con respecto a la anemia de tipo crónico pura, pues el estímulo eritropoyético de la ferropenia, mediado por la eritroferrona, es superior al de la inflamación.

La hepcidina es una proteína con un potente efecto antiinflamatorio, inhibiendo la producción de citocinas en los macrófagos(38). En caso de ferropenia e inflamación,

77


este efecto regulador se pierde y la respuesta inflamatoria se descontrola(39). Por esta razón, es importante corregir la ferropenia en estos pacientes. En otro sentido, el exce-so de hierro puede provocar cambios en las subpoblaciones proinflamatorias en los macrófagos.

4.2.3. Conclusiones sobre el hierro intravenoso en el paciente crítico y séptico

En función de estos resultados, en el paciente crítico hoy por hoy solo estaría reco-mendado el uso de hierro intravenoso, preferiblemente al hierro oral, en casos de demostrada ferropenia absoluta, así como en aquellos pacientes sometidos a pro-tocolo de Patient Blood Management (véase el Tema 8) o como adyuvante al uso de los agentes estimulantes eritropoyéticos. La guía británica(26) sugería, con grado de evidencia 2D, que “en ausencia de claro déficit de hierro, la administración rutinaria de hierro no se recomienda durante la enfermedad crítica”.

Queda pendiente para el futuro establecer la dosis adecuada y definir un subgrupo de pacientes realmente sensible al tratamiento con hierro, que pasa por un adecua-do diagnóstico. Algunos autores sugieren que puede ser necesario un reajuste de las dosis sucesivas en función de la respuesta inicial y los cambios que se produzcan en estos parámetros analíticos(18), como ya ocurre en pacientes de diálisis. También queda por definir el papel de la combinación con otros fármacos, como por ejemplo antago-nistas de la hepcidina, que ayuden a redirigir el hierro a su destino en la eritropoyesis.

Los estudios disponibles hasta el momento sugieren que la administración de hie-rro intravenoso es segura y no incrementa la tasa de infecciones, si bien es necesario reunir una mayor casuística para comprobar dicha seguridad en el contexto del pa-ciente séptico.

4.3. Agentes estimulantes de la eritropoyesis

La rHuEPO no está aprobada para su uso en el paciente crítico con anemia y las guías clínicas tampoco apoyan su uso. La guía de 2013 de la Sociedad Británica de Hematología para el manejo de la anemia del paciente crítico(26) otorga el grado de evidencia 1B a la recomendación de no emplear rHuEPO para el tratamiento de la anemia del paciente crítico hasta que no exista más información sobre su perfil de seguridad y eficacia.

78

Por su parte, la guía internacional Surviving Sepsis(40), en su última actualización de 2016, mantiene la recomendación previa en contra del uso de eritropoyetina para la anemia asociada a la sepsis (recomendación fuerte y calidad de la evidencia moderada) en función de los resultados de los ensayos clínicos realizados en pa-cientes críticos, dada la discreta reducción de los requerimientos transfusionales, la no reducción de la mortalidad y el aumento del riesgo trombótico, si bien deja abierta la posibilidad a su uso en otras indicaciones que puedan coexistir.

5. Situaciones especiales: paciente crítico y cirugía

Dependiendo de la organización de cada centro, con frecuencia pacientes ingresa-dos en la UCI han sido sometidos a intervenciones quirúrgicas o van a serlo. Aque-llos pacientes intervenidos previamente deben ser estudiados y tratados adecuada-mente, tal como se comenta en el Tema 8.

El mismo planteamiento debería hacerse con aquellos pacientes críticos, como politraumatizados o quemados, que van a precisar una o varias intervenciones du-rante su estancia hospitalaria.

Según la reciente guía británica(41) (British Committee for Standards in Haematology Guidelines on the Identification and Management of Pre-Operative Anaemia)(41), hay varias razones distintas para considerar muy importante la identificación y el manejo de la anemia preoperatoria:

1. La anemia detectada durante el tratamiento quirúrgico puede ser secundaria a una enfermedad previamente no diagnosticada (malignidad).

2. Para reducir la probabilidad de tener que recibir una TSA.3. Limitar la demanda de donantes y poder asegurar el suministro de componen-

tes sanguíneos para los pacientes que más lo necesitan.4. Para evitar la exposición innecesaria de los pacientes quirúrgicos a los efectos

adversos y riesgos de la anemia y/o de la TSA.Entre sus recomendaciones incluye: para evitar causar retrasos innecesarios a los

pacientes, el escrutinio de la anemia debe tener lugar cuando se remita para la ciru-gía, a fin de permitir la investigación y su corrección si procede (grado 1C). Cuando la cirugía sea urgente, cualquier tiempo todavía disponible antes de la cirugía se debe utilizar para la investigación de la anemia y el inicio de su tratamiento (aunque sea ya en el postoperatorio) (grado 1C).

79



› La anemia aparece de manera prácticamente constante a lo largo de un ingreso en UCI manteniendo valores de Hb medios en torno a 10 g/dL.

› Las causas fundamentales de la anemia son el bloqueo férrico producido por la inflamación, las pérdidas sanguíneas y la disminución de la vida media del hematíe.

› Siempre se debe descartar la etiología carencial, minimizar el volumen de sangre extraído para el diagnóstico, optimizar la hemostasia y emplear gastroprotectores.

› Se debe transfundir con un criterio restrictivo (7 g/dL) excepto en patología cerebral, coronaria y fase inicial de la sepsis.

› El hierro intravenoso es seguro, pero debe reservarse para aquellos casos en los que se ha demostrado ferrodeficiencia.

› La eritropoyetina es en general desaconsejada salvo que el paciente tenga una indicación previa o vaya a someterse a cirugía con pérdidas de sangre.

80

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“Ningún paciente con anemia sea intervenido quirúrgicamente –de forma no urgente– sin haber sido estudiado e intentado el tratamiento adecuado”(1).

1. Justificación/Introducción

Los procedimientos de cirugía ortopédica mayor (COT)(2), como las artroplastias de rodilla y cadera o las intervenciones columna, la cirugía oncológica, la cirugía gastroin-testinal, la cirugía trasplantadora y sobre todo la cirugía cardiaca pueden ocasionar en promedio hasta 2 litros de pérdida de sangre y esto suele generar una anemia postoperatoria aguda, que en muchos casos requiere transfusión sanguínea alogé-nica (TSA). Muchos de estos pacientes presentaban una anemia previa a la cirugía, habitualmente ferropénica o mixta. El sangrado y la inflamación perioperatoria van a generar habitualmente una anemia de patrón mixto o de patrón inflamatorio asocia-do a un déficit funcional de hierro (DFH).

2. Patient Blood Management

Existe una serie de motivos que indican la conveniencia de transfundir menos, entre los que se encuentran: la condición de recurso limitado de la sangre humana; los elevados costes de la preparación, distribución y administración de los componen-tes sanguíneos; los efectos adversos de la TSA, como los errores de identificación, la transmisión de enfermedades infecciosas, el daño pulmonar agudo, la sobrecarga

Déficit de hierro y anemia perioperatoriaJosé Antonio García ErceBanco de Sangre y Tejidos de Navarra. Servicio Navarro de Salud-Osansubidea. Pamplona

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circulatoria o la inmunomodulación, entre otros; y diversas disposiciones de la legis-lación vigente(2-4).

La Asamblea de la Organización Mundial de la Salud (OMS)(3) ha promovido el de-sarrollo de programas multidisciplinares y multimodales para el manejo de estos pa-cientes, cuyo objetivo último es el de reducir o eliminar la necesidad de TSA y mejorar el desenlace clínico de los pacientes médicos y quirúrgicos. Estos programas, gené-ricamente denominados “Patient Blood Management” (PBM), se apoyan en 3 grupos de medidas perioperatorias: 1) estimulación de la eritropoyesis; 2) corrección de la hemostasia y reducción del sangrado, incluyendo la recuperación perioperatoria de sangre autóloga; y 3) optimización de la tolerancia a la anemia normovolémica, para permitir el uso de “criterios restrictivos de transfusión”(1-3,5,6).

Estos tres “pilares”, como se conocen, llevan implícitas una serie de medidas que pueden aplicarse en diferentes momentos: antes, durante o después de la interven-ción quirúrgica o procedimiento invasivo. La mayoría de estas diferentes medidas tie-nen avalada eficacia y seguridad. Este movimiento está promoviendo un cambio de paradigma en la hemoterapia(7).

El primer pilar del PBM, la “optimización de la hemopoyesis”, incluye el estudio, el manejo y el tratamiento de la anemia en el estudio preoperatorio: el escrutinio y es-tudio de la anemia preoperatoria; la identificación y el tratamiento de enfermedades o alteraciones causantes de anemia; remitir al paciente a los especialistas correspon-dientes para la evaluación de la anemia, si fuera necesario; y el tratamiento del déficit de hierro (DH), del DFH y de la anemia de enfermedades crónicas o inflamatorias(1-9). Por ello, siempre que sea posible, la anemia preoperatoria debe ser diagnosticada y tratada antes de la realización de un procedimiento quirúrgico electivo; y se deberá, igualmente, iniciar lo antes posible su tratamiento en el postoperatorio inmediato. La presencia de anemia sin estudiar ni tratar debe ser considerada como motivo de contraindicación de cirugía programada(1,6-9).

En el periodo postoperatorio, en este primer pilar u optimización de la hemopoye-sis, se debe incluir el tratamiento activo de la anemia y del DH, la estimulación de la eritropoyesis, y la evitación y monitorización de posibles interacciones farmacológicas que puedan causar o agravar la anemia postoperatoria(6).

3. Recomendaciones do not do

El Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad (MSSSI) de España promueve, a través de las sociedades científicas de las especialidades médicas, la elaboración de

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Déficit de hierro y anemia perioperatoria | J. A. García-Erce

recomendaciones sobre intervenciones o actividades clínicas que, según la evidencia científica, no han demostrado eficacia, tan solo generan consumo de recursos o incluso pueden resultar perjudiciales para los pacientes. Dentro del proyecto de Compromiso por la Calidad de las Sociedades Científicas en España, la Sociedad Española de Aneste-siología y Reanimación afirma: “No programar cirugía electiva con riesgo de hemorragia en pacientes con anemia hasta realizar estudio diagnóstico y tratamiento adecuados”(1).

4. Guías de rehabilitación multimodal intensificada

Recientemente en España, el MSSSI ha editado la Vía Clínica de Recuperación Inten-sificada en Cirugía Abdominal (RICA) con el auspicio de varias sociedades científicas españolas. En la guía RICA se explica que “los protocolos de rehabilitación multimo-dal quirúrgica revisan las prácticas tradicionales perioperatorias, valorando los puntos clave específicos de cada tipo de cirugía y han analizado la evidencia científica de los mismos”. Uno de estos puntos clave es la “anemia preoperatoria”(1).

Entre las recomendaciones de la RICA, basadas en la evidencia disponible en el momento de su elaboración, hay 8 orientadas al manejo de la anemia (Tabla 1). La primera de ellas es: “Se recomienda la detección de la anemia preoperatoria, pues-to que está asociada a un aumento de la mortalidad perioperatoria. Recomendación fuerte +. Nivel de evidencia alto”(1).

5. Prevalencia de la anemia en el paciente quirúrgico

5.1. Anemia preoperatoria

Utilizando estos criterios de la OMS, que deben ser corregidos por el efecto de la altura a la que viven los pacientes, la anemia preoperatoria está presente en buena parte de los pacientes atendidos en los servicios quirúrgicos de nuestros hospitales. Debe recordarse que la anemia preoperatoria es generalmente de origen multifactorial, re-lacionada o no con el motivo de la cirugía, y que su prevalencia aumenta con la edad, pero no así su tolerancia.

Shander et al.(10), en un metaanálisis de 13 estudios en distintos tipos de cirugía (de 32 hasta 27.370 pacientes), encontraron una prevalencia de anemia que oscilaba desde el 5% en fracturas de cadera (definida si hemoglobina –Hb– inferior a 10 g/dL) hasta el 76% en paciente afectos de cáncer de colon en estadio Duke D. En un

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metaanálisis de cirugías ortopédicas la tasa de anemia oscilaba entre el 20 y el 30% en cirugía programada y hasta el 50% en fracturas de cadera(11).

En un estudio retrospectivo con más de 300.000 pacientes varones de 65 años in-tervenidos de cirugía no cardiaca en hospitales de veteranos de guerra, Wu et al.(12) objetivaron que casi 4 de cada 10 pacientes presentaban unos niveles de hematocrito inferiores al 39%, oscilando según la patología de base (general: 34%; urológica: 36%; ortopédica-traumatológica: 44%; vascular: 52%; torácica: 48%).

Un estudio multicéntrico internacional retrospectivo, que incluyó a más de 225.000 pacientes de ambos sexos sometidos a cirugía no cardiaca, describió una pre-valencia de anemia de alrededor del 30% (leve: 25%; moderada-grave: 5%)(13). Cifras similares se han descrito en diferentes estudios de cirugía cardiaca o vascular mayor.

En un reciente trabajo multicéntrico español(14) se analizaron datos de 3.342 pa-cientes (44,5% mujeres) programados para COT electiva (n = 1.286), cirugía cardiaca (n = 691), resección del cáncer colorrectal (n = 735), prostatectomía radical (n = 362), cirugía ginecológica (n = 203) y resección de metástasis hepáticas (n = 122). La pre-valencia general de anemia fue del 36% (criterio: nivel de Hb inferior a 13 g/dL), con diferencias según el tipo de cirugía y el género(14).

Tabla 1. Adaptación de las recomendaciones del grupo de trabajo de la Vía Clínica de Recuperación Intensificada en Cirugía Abdominal (RICA) sobre la anemia perioperatoria(1)

Punto 7. “Se recomienda la detección de la anemia preoperatoria, puesto que está asociada a un aumento de mortalidad perioperatoria”. Recomendación fuerte +. Nivel de evidencia alto

Punto 8. “Se recomienda la realización de una determinación de hemoglobina (Hb) en pacientes a los que se va a realizar cirugía electiva, al menos 28 días antes de la cirugía, lo que permite un tiempo suficiente para la estimulación de la eritropoyesis, si fuera necesario”. Recomendación fuerte +. Nivel de evidencia moderado

Punto 9. “Se sugiere que el nivel de Hb preoperatorio antes de la intervención quirúrgica se encuentre dentro de los márgenes de normalidad definidos por la Organización Mundial de la Salud (OMS) (varones: Hb < 13 g/dL; mujeres: < 12 g/dL)”. Recomendación débil +. Nivel de evidencia moderado

Punto 10. “Se sugiere el tratamiento con hierro oral, en pacientes anémicos, durante 14 días previos a la intervención con 200 mg/día de sulfato ferroso; para aumentar la Hb preoperatoria y disminuir la transfusión sanguínea alogénica (TSA) en pacientes con cáncer colorrectal”. Recomendación fuerte +. Nivel de evidencia moderado

Punto 11. “Se sugiere el tratamiento con hierro intravenoso en pacientes anémicos que van a precisar cirugía ginecológica y colorrectal para aumentar la Hb preoperatoria y disminuir la TSA”. Recomendación fuerte +. Nivel de evidencia moderado

Punto 12. “Se sugiere el uso de hierro intravenoso, en lugar de hierro oral, en aquellos casos en que este se contraindique o el tiempo sea insuficiente”. Recomendación fuerte +. Nivel de evidencia moderado

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5.2. Anemia postoperatoria

En la cirugía mayor, la anemia postoperatoria puede afectar hasta al 90% de los pa-cientes y es fundamentalmente consecuencia del sangrado quirúrgico, agravándose por la inflamación producida por la cirugía(10). En cirugía ortopédica, esta prevalencia se sitúa en torno al 50% en artroplastias de rodilla y cadera, y al 85% en fracturas de cadera(11), mientras que en cirugía bariátrica el DH y la anemia postoperatorios pueden afectar al 20-60% de los pacientes(15). El nivel de Hb preoperatorio y la administración o no de tratamiento de la anemia perioperatoria influyen en el valor de Hb y en la presencia de anemia a los 30 días(16).

6. Etiología de la anemia perioperatoria

Con frecuencia se confunde etiopatogenia con etiología de la anemia. Además, a me-nudo la naturaleza de la lesión subsidiaria de cirugía es la causante de la pérdida san-guínea; por ejemplo, en el caso de la cirugía de cáncer de colon o en cirugía de mio-mas. En otras ocasiones, el origen de la anemia difiere del motivo de la intervención y es diferente a la etiología intraoperatoria (con predominio dilucional y hemorrágico) y a la postoperatoria, con coexistencia de sangrado, pérdidas por múltiples extracciones (“vampirismo”), inflamación, hemolítico, bloqueo o DFH y la existencia de carencias previas. En el periodo intra- y postoperatorio de la cirugía mayor, la anemia es funda-mentalmente consecuencia del sangrado quirúrgico, agravándose por la inflamación producida por la cirugía y por los niveles preoperatorios. Es por ello importante el correcto manejo del tratamiento de la anemia preoperatoria para evitar o mitigar el grado de anemia postoperatorio. La hemorragia periquirúrgica implica una pérdida de hierro, porque la mayoría de este oligoelemento se encuentra en el interior de la molécula de Hb; así, el DH preoperatorio asociado a la inflamación perioperatoria impedirá la posible recuperación postsangrado.

En una serie española de 715 pacientes programados para COT, la anemia era debi-da principalmente a deficiencia de hematínicos (31%, con un 20% de DH), procesos inflamatorios con o sin DH (31%) o anemia de causa mixta o desconocida (38%)(17). En pacientes sometidos a cirugía bariátrica, la prevalencia de DH, con o sin anemia, puede ser de hasta el 30-40%(15).

En el trabajo multicéntrico nacional(14), entre los 986 pacientes que eran anémicos (68,9% mujeres), un 61,6% presentó DH “absoluto”, 10,2% con secuestro de hierro y 15,2% reservas de hierro descendidas. Las alteraciones del estado del hierro difieren

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según el tipo de cirugía: el DH absoluto fue más frecuente en pacientes programa-dos para resección por cáncer colorrectal o para cirugía ginecológica que en otro tipo de cirugía.

La deficiencia de hematínicos (hierro, vitamina B12

, ácido fólico) puede ser también frecuente en los pacientes en teoría no anémicos. En uno de los estudios antes cita-dos, Bisbe et al.(17) encontraron que, entre los pacientes no anémicos, un 18% presen-taba DH, un 5% déficit de vitamina B

12 y un 2% déficit de ácido fólico. En el trabajo

multicéntrico nacional(14) hasta el 27,3% de los pacientes no anémicos (nivel de Hb > 13 g/dL) presentaba niveles descendidos de los depósitos de hierro.

Estos déficits de hierro pueden disminuir la eficacia de los tratamientos para op-timizar la Hb preoperatoria o retrasar la recuperación de la anemia postoperatoria, e incluso aumentar el riesgo de complicaciones postoperatorias, ya que se conoce la relación entre la ferropenia y el incremento del riesgo de infección nosocomial(1).

7. Consecuencias de la anemia en el paciente quirúrgico

La anemia, tal como hemos visto, es un hallazgo muy frecuente en pacientes quirúr-gicos –aunque no porque sea tan prevalente debe considerarse como normal–, sien-do probablemente el principal factor de riesgo independiente de morbimortalidad postoperatoria, así como de una mayor duración de la estancia hospitalaria, como se deriva de los resultados de diversos estudios que incluyen a más de medio millón de pacientes retrospectivos acumulados.

En el trabajo de Wu et al.(12) (310.311 varones mayores de 65 años sometidos a cirugía no cardiaca) se observó que las tasas de mortalidad y eventos cardiacos aumentaron constantemente a medida que el hematocrito se apartaba de los niveles normales, tanto hacia abajo (anemia –desde < 39%, equivalente a Hb < 13 g/dL–) como hacia arriba (policitemia). Encontraron que por cada punto porcentual de disminución en el valor de hematocrito aumentaba en un 1,6% (IC 95%: 1,1-2,2%) la morbilidad car-diaca y la mortalidad postoperatoria a 30 días. Esto es, incluso grados leves de anemia preoperatoria se asociaban con un mayor riesgo de mortalidad y eventos cardiacos postoperatorios en veteranos sometidos a cirugía no cardiaca.

Musallam et al.(13) llegaron a conclusiones similares (227.425 pacientes de cirugía no cardiaca). La anemia preoperatoria, aunque sea leve, aumenta el riesgo de mortalidad (OR: 1,42; IC 95%: 1,31-1,54) y de morbilidad postoperatoria, evaluada como la presen-cia de una o más complicaciones respiratorias, cardiacas, renales, neurológicas o de la herida quirúrgica, sepsis o trombosis venosa profunda (OR: 1,35; IC 95%: 1,30-1,40).

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El mismo grupo también describió un mayor riesgo de accidentes neurovasculares asociados a la anemia preoperatoria.

Spahn(11), en su revisión de COT, encontró que la anemia perioperatoria se asoció con un aumento de las infecciones postoperatorias, una peor recuperación física y funcional, y un aumento de la estancia hospitalaria y de la mortalidad.

El nivel de Hb es considerado el factor independiente de riesgo transfusional más importante en todo tipo de cirugía(18,19). Este riesgo transfusional es superior en las mujeres, probablemente por su menor peso y volemia sanguínea(19). El nivel de Hb y la anemia son los únicos factores de riesgo transfusional que podemos modificar.

8. Estudio y tratamiento de la anemia preoperatoria

Por todo lo relatado previamente, consideramos que es muy importante, de acuer-do con las recomendaciones nacionales e internacionales, las guías, la evidencia y la legislación vigente, la implantación, bajo la dirección o supervisión del Servicio de Hematología y de Transfusión, de consultas, circuitos, protocolos o programas para el diagnóstico y el tratamiento de la anemia preoperatoria, de la manera más pragmáti-ca posible(1-3,6-9,20,21). Es necesario el trabajo multimodal, multidisciplinario, con protoco-los consensuados, para el diagnóstico y el tratamiento de anemias leves-moderadas. En los casos extremos, refractarios o de diagnóstico no conocido o sin diagnóstico, habrá que valorar remitir a los pacientes a las consultas especializadas de los Servicios de Hematología y Hemoterapia.

8.1. Diagnóstico de la anemia preoperatoria

El objetivo del tratamiento de la anemia preoperatoria debe ser alcanzar al menos los niveles normales de Hb, de acuerdo con los criterios de la OMS. Sin embargo, en los pacientes que van a ser sometidos a procedimientos quirúrgicos con un sangrado medio-alto, es deseable alcanzar un nivel de Hb ≥ 13 g/dL, independientemente del género, para minimizar el riesgo de transfusión, lo que puede comportar posponer la intervención, si es posible(1-6,8-11,20-22).

El circuito más adecuado para los pacientes con anemia preoperatoria debe esta-blecerse en función de los medios y la disponibilidad de los distintos especialistas de cada centro. En nuestro país, con un óptimo funcionamiento, en muchos centros hos-pitalarios la detección y el tratamiento de la anemia preoperatoria son coordinados

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por el Servicio de Anestesia(23). No obstante, pueden evaluarse otras opciones, como delegar esta función en los Servicios de Hematología, siempre con la finalidad de apli-car la mejor fórmula para que los pacientes no lleguen con anemia al quirófano(23). Los Servicios de Hematología y Hemoterapia, desde su Servicio de Transfusión, con coor-dinación con las Unidades de Anemia y de Coagulación, deberían liderar la implanta-ción, el desarrollo y la coordinación de los programas de PBM en nuestros hospitales.

En todos los pacientes programados para cirugía mayor, sea por los Servicios de Anestesiología y Reanimación o por sus cirujanos, se debe detectar la presencia de anemia preoperatoria y el DH al menos 30 días antes de la intervención, para reali-zar su diagnóstico diferencial e instaurar el tratamiento adecuado, si procede(1-5,7-9,20-22). Todo paciente en lista de espera quirúrgica debe ser monitorizado, incluso por su mé-dico de atención primaria o de familia comunitaria, no solo para el adecuado manejo del tratamiento anticoagulante y/o antiagregante previo a la intervención, sino para el escrutinio, el tratamiento y la adecuada corrección de los déficits de hematínicos, con o sin anemia, con tiempo suficiente. Aunque esta recomendación no es aplicable al paciente sometido a cirugía no electiva, en este la detección de la anemia y su tra-tamiento debe realizarse lo antes posible(8).

8.2. Tratamiento de la anemia

La base del primer pilar del PBM es la “búsqueda” de la anemia y de niveles subóptimos de hematínicos en los estudios preoperatorios, seguida de su correcto diagnóstico y manejo con los medios y el tiempo suficiente previo a la intervención. La administra-ción de eritropoyetina recombinante humana (rHuEPO), adyuvante a hierro intrave-noso (i.v.) y otras vitaminas, es clave fundamental y elemento imprescindible de este primer pilar del PBM.

8.2.1. Con hierro

La eritropoyesis precisa de una médula ósea sana con un aporte adecuado de di-ferentes nutrientes (Fe y vitaminas C, B

1, B

6, B

12 y fólico) y hormonas (eritropoyetina,

tiroideas, vitamina D y esteroideas). En el Documento de Sevilla de Alternativas de la Transfusión Sanguínea (DS2013)(24), ante la falta de información sobre otros hematíni-cos, solo se analizó el posible beneficio de la administración de Fe oral e i.v. para evitar o reducir la tasa transfusional. En cambio, no recomienda la vía intramuscular(24). Dado

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que muchos pacientes quirúrgicos pueden beneficiarse de la ferroterapia preopera-toria, revisaremos la eficacia y la seguridad de la administración de suplementos de hierro oral o i.v. en estos pacientes.

8.2.1.1. Administración preoperatoria

La guía de la European Society of Anesthesiology (ESA) recomienda de forma genéri-ca tratar el DH mediante la administración de hierro oral o i.v.(25), pero el DS2013 matiza esta recomendación según la gravedad de la anemia, el tipo de cirugía y el tiempo disponible para tratarla(24). Ante una ferropenia o DH preoperatorio, con o sin anemia, siempre que sea posible y se disponga del tiempo necesario, se debe considerar el uso de hierro oral por su bajo costo y fácil administración(1,7,24,25).

Sin embargo, en algunas ocasiones, bien sea por mala absorción, mala tolerancia o para acelerar la respuesta al tratamiento, está plenamente justificado el uso de hierro i.v., con el que la respuesta medular y la repleción de los depósitos serán más rápidas(1). Así, en pacientes anémicos programados para cirugía de cáncer de colon, histerec-tomía abdominal o cirugía ortopédica, la administración preoperatoria de hierro i.v. elevó significativamente los niveles de Hb y consiguió un alto porcentaje de correc-ción de la anemia, al tiempo que redujo las necesidades de TSA(20,24-26). Los pacientes con anemia ferropénica o mixta serían los más beneficiados de la monoterapia con hierro i.v. y las nuevas formulaciones que permiten la administración rápida de dosis elevadas (por ejemplo, hierro isomaltosa-1.000 y carboximaltosa de hierro) facilitan la implementación de estas recomendaciones(20,27). Los pacientes de cirugía ortopédica programada con un componente inflamatorio significativo pueden beneficiarse de la terapia conjunta con hierro i.v. y eritropoyetina(28).

8.2.1.2. Administración perioperatoria

En ocasiones, no se dispone de 4 o más semanas para realizar el tratamiento de la anemia, bien por tratarse de cirugías no electivas o urgentes, bien porque el paciente llega al hospital con anemia sin haber sido estudiado ni tratado. En estos casos, aún se puede recurrir al tratamiento perioperatorio de su anemia. En COT para reparación de fractura de cadera, así como en artroplastia de rodilla o cadera, la administración perioperatoria de hierro i.v. (400-600 mg), con o sin una sola dosis preoperatoria de rHuEPO de 40.000 UI, más un criterio restrictivo de transfusión (Hb < 8 g/dL), redujo

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la necesidad de TSA y contribuyó a una más rápida corrección de la anemia posto-peratoria(28). Recientemente, se han publicado los resultados de un ensayo clínico en cirugía de colon donde se objetivó el beneficio de la administración perioperatoria de hierro i.v. altas dosis(29).

8.3. Tratamiento con eritropoyetina recombinante humana

Desde hace más de 15 años está indicada la administración de alfa eritropoyetina re-combinante (rHuEPO) en el tratamiento de la anemia perioperatoria en pacientes COT por su eficacia y perfil de seguridad. La administración perioperatoria de rHuEPO a pacientes con niveles de Hb entre 100 y 130 g/L, sin déficit de hematínicos, programa-dos para COT electiva reduce significativamente la tasa y el volumen de TSA. La dosis aprobada es 600 UI/kg de peso subcutáneas (s.c.) cada semana desde el día menos 21 hasta el día de la cirugía (un total de 4 dosis) junto a la administración de hierro. Se debe monitorizar el nivel de Hb y suspender si superase los 15 g/dL.

Además, la administración de rHuEPO en adultos, niños y adolescentes programa-dos para cirugía de escoliosis mejora y facilita la donación autóloga preoperatoria. En los programas de autodonación está también aprobado el uso de beta-rHuEPO. La dosis aprobada para la alfa-rHuEPO es 2 administraciones a la semana desde 3 sema-nas antes, hasta un total de 6 dosis.

La administración perioperatoria de hierro i.v. ha demostrado reducir las necesida-des de rHuEPO, con mayor efectividad y de forma segura. Hay experiencia acumulada que demuestra en la práctica clínica real que, con dosis reducidas o dosis únicas de rHuEPO, más un protocolo restrictivo de transfusión, se reducen los requerimientos de TSA en pacientes de COT(2,16,21,22,24,28).

Aunque no está aprobada su indicación, la administración de rHuEPO en otras ci-rugías ha demostrado ser eficaz. Sin embargo, el incremento del riesgo de compli-caciones trombóticas debe ser tenido en cuenta para indicar y dosificar la rHuEPO en estos pacientes. Todos los documentos de consenso sobre alternativas a la TSA o del manejo de la hemorragia perioperatoria recomiendan, con el máximo nivel de evidencia, la administración de rHuEPO preoperatoria(24-26). En la Tabla 2 se recogen las Recomendaciones del Documento de Sevilla sobre el uso de rHuEPO(24).

93


Tabla 2. Recomendaciones del Documento de Sevilla sobre el tratamiento farmacológico con hierro(14)

En pacientes programados para cirugía electiva potencialmente sangrante sugerimos la administración preoperatoria de hierro oral para mejorar el nivel de hemoglobina (Hb) y reducir el porcentaje de pacientes que reciben transfusión sanguínea alogénica (TSA), siempre que se disponga de tiempo suficiente (al menos 1 mes) y no existan contraindicaciones. Recomendación 2B

En pacientes anémicos programados para cirugía mayor potencialmente sangrante, recomendamos la administración preoperatoria de hierro intravenoso en casos de intolerancia o contraindicación para hierro oral, poco tiempo antes de la cirugía, anemia preoperatoria moderada-grave, uso de estimuladores de la eritropoyesis, estado inflamatorio del paciente y/o sangrado perioperatorio estimado moderado. Recomendación 1C

En pacientes de cirugía mayor con alta probabilidad de desarrollar anemia postoperatoria moderada o grave sugerimos la administración de hierro endovenoso durante el periodo perioperatorio o postoperatorio inmediato para disminuir el porcentaje de pacientes expuestos a la TSA y conseguir una más rápida corrección de la anemia. Igualmente, se deben tratar los déficits de vitamina B

12 y folatos, aun sin anemia. Recomendación 2B

No recomendamos la administración de hierro oral como tratamiento de la anemia postoperatoria en pacientes sin anemia o ferropenia previas a la intervención. Recomendación 1B

La evidencia disponible no permite hacer recomendaciones sobre el uso de hierro en pacientes críticos, siendo urgente la realización de estudios sobre el uso de hierro oral y parenteral en este colectivo de pacientes. Recomendación 0

Dado que la administración de hierro intravenoso siempre da lugar a la presencia de hierro libre, no recomendamos su administración en pacientes con infección activa o con afectación hepática grave. Recomendación 1C

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Según la reciente Guía del British Committee for Standards in Haematology(8), “La anemia preoperatoria afecta significativamente los resultados del paciente. Los pacientes anémicos presentan un mayor riesgo de transfusión, mortalidad y mayor morbilidad, en proporción a la gravedad de la anemia”. Esta sociedad reco-mienda que “Se debe aconsejar a los pacientes acerca de la relación entre anemia, morbilidad y mortalidad, y se les debe dar la oportunidad de aplazar la cirugía no urgente hasta que la anemia sea investigada y tratada”.Por ello, se ha propuesto como puntos clave la incorporación de los principios del primer pilar del PBM en las guías de manejo preoperatorio (por ejemplo, en la RICA)(1,20), tales como:

› El objetivo del tratamiento farmacológico en el preoperatorio debe ser el de normalizar los niveles de Hb, de acuerdo con los criterios establecidos en función de la edad, el sexo y la altitud, y la repleción de las deficiencias de hematínicos, o frente a los valores previos históricos de cada paciente. Así, en los pacientes que van a ser sometidos a procedimientos quirúrgicos con un sangrado medio-alto, sería deseable un nivel de Hb de al menos 130 g/L para minimizar el riesgo de transfusión.

› Se debe tener en cuenta la posible presencia de deficiencias de nutrientes (hierro, B

12 y fólico) sin anemia, ya que la corrección de estas deficiencias

es de capital importancia para optimizar los niveles preoperatorios de Hb, como para asegurar y acelerar la recuperación de la anemia postoperatoria.

› El objetivo del tratamiento farmacológico de la anemia postoperatoria debe ser el de alcanzar o mantener niveles de Hb que eviten o reduzcan los riesgos de la anemia y los de la exposición a TSA, seguido de la corrección de la ane-mia y de las deficiencias de hematínicos en el periodo más corto posible, para facilitar la recuperación funcional del paciente y mejorar su calidad de vida.

› Los pacientes con anemia que van ser sometidos a un procedimiento de cirugía mayor pueden beneficiarse de la administración de hierro (prefe-rentemente por vía i.v.) durante el periodo preoperatorio, perioperatorio o postoperatorio inmediato para disminuir el porcentaje de pacientes ex-puestos a la TSA.

95


› No se debe programar cirugía electiva con riesgo de sangrado en pacientes con anemia hasta realizar un estudio diagnóstico y un tratamiento adecua-do de la misma.

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97

1. Introducción

La ferropenia, con o sin anemia, es complicación frecuente del cáncer (42,6%), de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII, 20-68%), de la enfermedad renal crónica (ERC, 24-85%), de la insuficiencia cardiaca crónica (ICC, 43-100%) y de otras patologías in-flamatorias crónicas(1,2). La anemia de enfermedad crónica (AEC) o de la inflamación es moderada y suele asociarse a patologías graves como cáncer, autoinmunes, infec-ciones crónicas, ERC y, en general, a estados con producción continuada de citocinas proinflamatorias. La AEC refleja la gravedad del problema subyacente y revierte con su control terapéutico(3). En la inflamación, se sobreexpresa hepcidina, que bloquea la absorción intestinal de hierro (Fe) y su salida de las células, produciendo una mala dis-tribución del Fe con menos metal disponible para la eritropoyesis(4). Existe ferropenia funcional si el Fe no se moviliza de los macrófagos, resultando en un desajuste entre la demanda de una médula ósea estimulada y el Fe disponible(1). Con la edad, se correla-ciona la prevalencia de anemia con pluripatología que incluye ferropenia, inflamación, eritropoyetina (EPO) disminuida, ERC y/o cáncer(5).

La ferropenia se asocia a fatiga y peores calidad de vida, capacidad funcional y productividad en el trabajo(4,6), aumentando riesgos y costes sanitarios por estancias hospitalarias mayores, y más riesgo de caídas, depresión, deterioro cognitivo(1), disca-pacidad y muerte(1). Es importante factor predictivo de mortalidad en ERC e ICC(1). Su efecto directo en tejidos no hemopoyéticos (músculos, corazón y cerebro) incluso sin anemia es materia de debate por el potencial beneficio de corregir esta ferropenia tisular(4), al cumplir el Fe otras funciones fisiológicas más allá de la hemoglobina (Hb)(7). Tratar la ferropenia es de capital importancia en la práctica clínica(1).

Anemia ferropénica en el paciente crónico complejoM.ª Pilar RicardUnidad de Hematología y Hemoterapia. Hospital Universitario Fundación Alcorcón. Madrid

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Muchas guías clínicas recomiendan tratamiento con Fe oral como opción(1,4,6) cos-te-efectiva(2) en la ferropenia no complicada(5) e incluso en estados de ferropenia fun-cional, aunque suela ser mal tolerado y/o malabsorbido y mal cumplido. Es poco útil si coexiste inflamación y aumento de hepcidina(1-3). Los ensayos clínicos han mostrado que el Fe oral no repleciona los depósitos de Fe en situaciones como ERC no en diáli-sis, EII, hemorragia uterina grave y anemia posparto(8).

El tratamiento con Fe intravenoso (i.v.) está indicado si no hay respuesta al Fe oral, si la absorción intestinal se presume deficiente y cuando se precisa aumento rápido de la Hb(1-4,6,9). Se tolera bien, la adherencia es buena y rápida la reposición(5) por la cantidad de Fe aportada(1), y aunque es más caro(2), reduce las visitas necesarias(5). En la inflamación crónica con eritropoyesis ferropriva, la sobreexpresión de hepcidina crea un estado de refractariedad al Fe oral(3,5) y el tratamiento de elección es el Fe i.v. (véase el Tema 4).

Debe evitarse tanto infratratar como sobretratar al paciente(2), por riesgos como ge-nerar especies reactivas de oxígeno, infecciones e impacto potencial del tratamiento en problemas como la diabetes mellitus de tipo 2 (DM2) y otras patologías metabó-licas crónicas(2,10). Debe suspenderse el Fe i.v. con ferritina > 500 ng/mL, como límite crítico que no debe excederse(1).

2. Paciente con insuficiencia renal

Hoy en día el estándar terapéutico de la anemia en la ERC es asociar agentes estimu-lantes de la eritropoyesis (AEE) y suplemento de Fe(11), para optimizar la respuesta de la Hb y reducir la dosis de AEE por motivos económicos y por seguridad del paciente(12). En las diversas guías al respecto (Tabla 1), el grado de evidencia suele ser subópti-mo(13).

La prevalencia de la anemia en la ERC se estima en torno al 60% de los pacientes no en diálisis, aunque solo alrededor de 15% tiene Hb < 11 g/dL(14). Se debe a una suma de factores como producción inadecuada de EPO, estado inflamatorio y ferropenia por pérdidas y aumento de hepcidina (más producción y menos excreción)(3,4,11). Aquí, los AEE pueden agravar el desajuste entre la demanda de Fe de la eritropoyesis es-timulada y su movilización insuficiente(3), acrecentando la escasa disponibilidad del metal y causando ferropenia funcional(12). No olvidar evaluar los problemas asociados que pueden contribuir a la anemia en la ERC y que deben tratarse, como deficiencias de ácido fólico, cobalamina, vitamina D

3 y/o EPO, así como hemólisis. Existe ferropenia

en el 30-50% de los pacientes ERC anémicos que no reciben AEE ni Fe(14,15).

99

Anemia ferropénica en el paciente crónico complejo | M. P. Ricard

Son pacientes con un estado inflamatorio de baja intensidad, en los que normali-zar la Hb (y/o hematocrito > 42%) parece asociarse a más mortalidad que mantener una anemia leve, recomendando varias sociedades científicas que, ante ERC, cáncer y

Tabla 1. Indicaciones de tratamiento con hierro en pacientes con enfermedad renal crónica (ERC). Recomendaciones de las sociedades científicas internacionales

Sociedad científica Indicación de tratamiento con hierro Límite superior

KDIGO (2012)

Tratados con AEENunca antes AEEFerritina < 500 ng/mLIST < 30%

Ferritina 500 ng/mLIST 30%

ERBP (2013)

Nunca antes AEE

ERC no en diálisisFerritina < 200 ng/mLIST < 25%

Ferritina 500 ng/mLIST 30%

ERC en diálisisFerritina < 300 ng/mLIST < 25%

Tratamiento con AEEERC todos estadiosFerritina < 300 ng/mLIST < 30%

KDOQI (2013)ERC todos estadiosFerritina < 500 ng/mLIST < 30%

No límiteSi ferritina elevada, ponderar riesgos versus beneficios

Sociedad Canadiense de Nefrología (2013)

ERC todos estadiosFerritina < 500 ng/mLIST < 30%

No límite

NICE (2015)

ERC todos estadiosFerritina < 200 ng/mLIST < 20% (salvo ferritina > 800 ng/mL)%Hypo > 6% (salvo ferritina > 800 ng/mL)

Ferritina 500-800 ng/mL

CARI (2013) Ferritina < 200 ng/mLIST < 20%

Ferritina 1.200 ng/mLIST 30%

Modificado de Del Vecchio L, Locatelli F. Clinical practice guidelines on iron therapy: a critical evaluation. Hemodial Int. 2017 Jun;21 Suppl 1:S125-S131%Hypo: porcentaje de hematíes hipocromos (Hb intracelular CH < 28 g/dL o contenido de Hb < 17 pg); AEE: agentes estimulantes de la eritropoyesis; CARI: Caring for Australasians with Renal Impairment; ERBP: European Renal Best Practice; ERC: enfermedad renal crónica; IST: índice de saturación de la transferrina; KDIGO: Kidney Disease Improving Global Outcomes; KDOQI: Kidney Disease Outcomes Quality Initiative; NICE: National Institute for Health and Clinical Excellence

100

enfermedades inflamatorias y/o autoinmunes, el objetivo de Hb esté levemente por debajo de la normalidad(2,16). La Food and Drug Administration (FDA) emitió en 2007 ciertos consejos de seguridad, como no exceder Hb > 12 g/dL, y, desde 2011, usar dosis más moderadas de AEE (la menor dosis que evite la transfusión)(17). Las guías norteamericanas actualizadas de Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDI-GO) y las guías europeas (European Renal Best Practice –ERBP–) recomiendan Hb de 11-12 g/dL sin exceder Hb de 13 g/dL, junto con un uso más seguro de los AEE(11). Se sugiere evitar una cifra habitual de Hb < 10 o > 12 g/dL, excepto ante cardiopatía isquémica, que podría justificar usar AEE para cifras de Hb superiores. Las guías euro-peas insisten en la importancia de individualizar la decisión de iniciar AEE, investigan-do causas de anemia potencialmente reversibles (inflamación, sangrado, infección...) y ponderar riesgos y beneficios de usar AEE(17).

Todas las guías aplican para el diagnóstico de la ferropenia la sideremia, el índice de saturación de la transferrina (IST) y la ferritina sérica para guiar la indicación de tratar con Fe(13) (Tabla 1). Aparte de los parámetros habituales (puntos de corte de ferritina de 100 ng/mL para pacientes no en diálisis y de 200 mg/dL para enfermos en diáli-sis, con IST < 20% como indicador de ferropenia)(12), en las guías británicas (National Institute for Health and Clinical Excellence –NICE–) está validado para el diagnóstico el porcentaje de hematíes hipocromos (%Hypo), disponible con ciertos analizadores de hematimetría, con punto de corte del 6%(2,13); en su defecto, el contenido de Hb reticulocitaria (CHr) < 29 pg indicaría ferropenia(12,13,18).

Como la ferropenia es una causa importante de respuesta subóptima a AEE, las guías KDIGO de 2012 sugieren revaluar el estatus férrico al menos cada 3 meses du-rante el tratamiento con AEE, mientras que las guías británicas y las guías Caring for Australasians with Renal Impairment (CARI) sugieren evaluarlo aún más a menudo, sobre todo en pacientes en diálisis (incluso mensualmente)(13).

Es habitual usar Fe para tratar la anemia de la ERC. Las guías KDIGO de 2012 es-tablecen que los pacientes ERC con anemia deben iniciarlo si IST < 30% y ferritina < 500 ng/mL(17).

El Fe i.v. es esencial en la anemia de los pacientes con ERC en diálisis y/o con AEE(5), no solo para los ferropénicos (ferritina < 100 ng/mL e IST < 20%), sino también como recurso para aumentar la Hb(13), con o sin AEE. Por vía i.v. es más efectivo que oral(12) para una mejor respuesta a los AEE(3), cuyo uso puede reducir (diálisis)(17), retrasar y/o suprimir (ERC no en diálisis)(5,13). Se debaten los umbrales de ferritina e IST a los que iniciar y/o suspender el suplemento de Fe(13).

No se recomienda exceder ferritinas de > 200 ng/mL, con un umbral de IST del 20%(1); para otros serían seguras ferritinas de hasta 500 ng/mL(19). Se han criticado las guías

101


KDIGO porque, aunque recomiendan suplementar sin exceder IST del 30% y ferritina de 500 ng/mL, no lo contraindican con ferritina en torno a 500 ng/mL, lo que ha contri-buido a elevar las ferritinas de los pacientes ERC, especialmente en diálisis(13). Las guías europeas ERBP de 2013 proponen probar aporte de Fe en caso de ferropenia o bien para aumentar la Hb sin iniciar AEE solo si IST < 25% y ferritina < 200 ng/mL (< 300 ng/mL para enfermos en diálisis)(17), sugiriendo precaución de no exceder ferritina de 500 ng/mL si IST > 30%. Usando AEE, se sugiere tratar con Fe si IST < 30% y ferritina < 300 ng/mL(13). Las guías de CARI indican que, antes de iniciar AEE, la ferritina debe ser > 100 ng/mL y el IST > 20%(13). Las guías NICE proponen revaluar la dosis de Fe cuando la ferritina alcance 500 ng/mL. Las guías canadienses y CARI proponen incluso límites superiores de ferritina, aunque las primeras reconocen menos probable el aumento significativo de la Hb si ferritina > 500 ng/mL e IST ≥ 30%(13).

El Fe oral es menos eficaz que i.v. en este contexto(4), con amplio consenso en el aporte preferentemente i.v., por más eficaz en reponer los depósitos y más rápido aumento de Hb(16,17). En los pacientes ERC no en diálisis(13), no hay consenso en la vía de aporte del Fe(11), que podría ser oral o i.v. según factores como la gravedad de la anemia y de la ferropenia, la adherencia terapéutica y la disponibilidad de accesos venosos para el futuro(15). Las guías ERBP insisten en la vía oral como primer paso antes de los AEE en ERC no en diálisis(17), si bien las guías de CARI indican la vía parenteral en todo paciente ERC(13). Se ha afirmado que la respuesta de Hb y la necesidad de AEE es similar sea i.v. u oral en ERC no en diálisis; otros autores afirman mejor resultado por vía i.v. en la Hb, en reponer los depósitos de Fe(15) y en la calidad de vida(11).

Las guías no han tratado sistemáticamente el uso de las nuevas formulaciones de Fe oral ni i.v.(13). La carboximaltosa férrica (CMF) i.v. con objetivo de ferritina sérica de 400-600 ng/mL ha mostrado aumentar la Hb lo bastante como para reducir la necesidad de otras terapias como AEE(17,18), aunque está por valorar el impacto de esta estrategia en la mortalidad, la infección y los eventos cardiovasculares(15). En los EE. UU., y no en Europa, está aprobado el ferumoxitol en la ERC(20).

Sea parenteral u oral, el uso correcto de cualquier forma de Fe debe ser cuidado-so(17). El Fe i.v. es necesario para prevenir la ferropenia del paciente ERC, especialmente en diálisis(12), pero su uso indiscriminado puede ser negativo por el riesgo de sobrecar-ga de Fe y sus consecuencias(12). Conviene recordar que la especie humana carece de mecanismo fisiológico de excreción de Fe y que su control está a nivel de la absorción intestinal. El aporte de Fe i.v. anula este control y pone al paciente en riesgo de sobre-carga férrica importante en caso de uso inadecuado(5).

De los pacientes ERC en diálisis tratados con Fe i.v., más del 70% muestra sobrecarga hepática moderada-grave por resonancia magnética (similares a los talasémicos que

102

reciben transfusión o a los pacientes con hemocromatosis hereditaria), especialmente si se aplican las guías que no limitan su uso con ferritinas de 500-900 ng/mL(10,11). Así, en los últimos años, la cifra de ferritina de los pacientes ERC en los EE. UU. ha aumen-tado > 700-800 ng/mL(10,11,15), con asociación entre la mortalidad y tales cifras en los 6 meses previos al exitus(11).

Deberían bajarse los umbrales de ferritina propuestos en las guías KDIGO, Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI) y ERBP actuales, para evitar la sobrecar-ga de Fe y su potencial lesivo. La ferritina sería el biomarcador más discriminativo, con puntos de corte óptimos de 160 ng/mL para sobrecarga leve (Fe hepático de 50 µmol/g) y 290 ng/mL para sobrecarga grave (Fe hepático > 200 µmol/g).

El IST elevado facilita el depósito de Fe en los tejidos, especialmente preocupante junto a ferritina elevada. El exceso de Fe parenquimatoso y el Fe lábil causarían efectos pro-oxidativos directos, induciendo apoptosis celular, disfunción endotelial y adhe-sión monocítica(12).

El uso indiscriminado de Fe i.v. intensifica la inflamación sistémica. Se ha demostra-do en pacientes ERC que el Fe i.v. aumenta biomarcadores de estrés oxidativo como productos de oxidación (de lípidos, proteínas, ADN) y de mediadores inflamatorios(10). Se disocia el Fe de sus proteínas de unión, formando radicales de oxígeno reactivos, que inactivan el NO induciendo disfunción y daño endotelial, elementos centrales en la patogenia de la arterioesclerosis, la trombosis y la enfermedad cardiovascular(10), habiéndose descrito en pacientes ERC tratados con Fe i.v. (versus oral) más eventos cardiovasculares y el doble de hospitalizaciones por ICC(10). El acúmulo renal de Fe se asociaría con fibrosis intersticial y progresión de la ERC(11).

La sobrecarga de Fe afecta el sistema inmune, con más riesgo y gravedad de las infecciones al facilitar el crecimiento microbiano y su virulencia. Los registros de los EE. UU. muestran un riesgo de mortalidad por infección 14-45% mayor, a más frecuen-te posología y dosis de Fe i.v.(12). La recomendación actual KDIGO es ponderar riesgos y beneficios potenciales del Fe i.v., desaconsejándolo ante infección activa(12).

Por tanto, es preciso definir dosificaciones más seguras para los pacientes ERC(15). Y sobre todo, procurar una actitud más prudente con objetivos de ferritina e IST más conservadores(15).

3. Paciente con insuficiencia cardiaca

La ferropenia tiene consecuencias negativas en el corazón por su alta demanda de energía, contribuyendo a su disfunción muscular(8). Los pacientes con ICC y ferrope-

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nia con o sin anemia pueden llegar al 30-50%. El déficit de Fe con o sin anemia son factores pronósticos negativos en la ICC, asociados a más mortalidad de todas las causas aunque especialmente cardiovascular(3,20-22). Hasta en 2/3 de los casos existen más factores de anemia como ERC, inflamación, hemodilución y uso de fármacos(20). La anemia encarece un 25% los costes sanitarios de los enfermos con ICC anémicos(20), de quienes el 80% tiene ferropenia, que debe investigarse en todo paciente ICC por su impacto en el manejo clínico. La combinación de anemia, ERC e ICC es el síndrome cardiorrenal, cuya terapia adecuada en los 3 problemas puede prevenir la progresión tanto de la ERC como de la ICC(20). Al investigar causas de anemia en la ICC, además del sangrado (en general digestivo) y la ERC, no hay que olvidar la función tiroidea, tanto si existe anemia como si no(20).

En la ICC, son factores de riesgo de ferropenia el sexo femenino, la ICC avanzada y ni-veles más altos del péptido natriurético NT-proBNP y de la proteína C reactiva (PCR)(22). En los pacientes ICC existe ferropenia por menor absorción (cambios de la permeabi-lidad por edema de la mucosa y disminución del flujo sanguíneo gastrointestinales) y/o ingesta pobre junto con cierto grado de inflamación(5), EPO baja, pérdidas (gastritis asociada a fármacos, ERC con proteinuria, anticoagulación/antiagregación) y polifar-macia(4,8). Los datos sugieren mala distribución del Fe más que verdadera deficiencia(4) y aportar Fe i.v., especialmente a altas dosis, incluso sin anemia, ha demostrado me-jorar la capacidad física, la clase funcional, la calidad de vida(3), la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI)(20) y la creatinina, y reduce el NT-proBNP, el consumo de oxígeno y los reingresos(21,23), incluso en el plazo de 1 año(5,8).

Se ha demostrado que en los pacientes ICC el miocardio tiene menor contenido de Fe y es posible que esta depleción miocárdica tenga un rol en el deterioro de la función sistólica(8). La hipótesis sería que tratar con Fe i.v. corregiría la ferropenia del cardiomiocito(4), cuyas causas y fisiopatología en la ICC se desconocen(3). La ferropenia en sí misma es una importante diana terapéutica en la ICC(21,23). Se ha probado con estudios funcionales y de imagen la mejoría de la función miocárdica con aporte de Fe en pacientes ICC ferropénicos(20).

Además de formar el grupo hemo y su rol en el transporte de oxígeno, el Fe es también esencial en numerosas funciones fisiológicas, como el metabolismo miocár-dico y del músculo esquelético, la función tiroidea y los sistemas nervioso central y el inmune(22). La actividad de las proteínas mitocondriales con núcleos cúbicos Fe/S está reducida en el miocardio insuficiente, atribuido precisamente a que carecen de ellos(8). Así, la repercusión de la ferropenia no se limita a la eritropoyesis y alcanza la produc-ción de energía celular de miocitos y cardiomiocitos(8,21). Con bajo Fe celular, se reduce la actividad de la cadena respiratoria mitocondrial y se produce menos ATP, causando

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más cansancio y menor capacidad funcional(21), que mejoran al corregir la ferropenia con o sin anemia(21). El metabolismo humano, sobre otras funciones, prioriza el Fe para la eritropoyesis, que se mantiene hasta fases tardías de la deficiencia(22).

No está en la ICC tan clara la relación de la ferropenia con la inflamación y la hep-cidina(3), que está aumentada en las primeras fases pero no durante la progresión del problema(5,21).

Al ser también esencial en la respuesta inmune, el exceso de Fe puede alterar la normal función de neutrófilos y linfocitos T, con riesgo de sobrecrecimiento micro-biano(8), de forma que se recomienda evitar tratar con Fe i.v. a pacientes con infección sistémica activa(8).

Para el diagnóstico, el criterio más utilizado es el de las Guías Europeas de Cardio-logía, que establecen ferritina < 100 ng/mL o bien la combinación de ferritina 100-300 ng/mL con IST < 20%(21). La caída del IST es más sensible que la ferritina para detectar ferropenia en la ICC. La expresión más precoz de la eritropoyesis ferropéni-ca es la reducción del CHr < 28 pg, siendo más tardío el %Hypo(21). Un CHr < 30 pg sería predictivo de respuesta al Fe i.v.(20). La medida hematimétrica de la anisocitosis (amplitud de distribución eritrocitaria –RDW, red cell distribution width–) es marcador pronóstico en la ICC.

El parámetro receptor soluble de la transferrina (RsTf ) debe interpretarse con cau-tela, ya que puede estar aumentado por otras circunstancias diferentes a la ferropenia (anemias hemolíticas, mielodisplasia...). El cociente entre RsTf y ferritina es el marcador con mejor valor diagnóstico global, así recomendado por las guías(21). Nos remitimos en este sentido al Tema 3.

Se debe monitorizar el estatus férrico tras el diagnóstico de ICC, en los episodios de descompensación (progresión clínica, aumento de NT-proBNP o disminución de FEVI) y anualmente para la detección precoz de la deficiencia y, si existe, de la anemia(21).

Aunque de elección por muchos cardiólogos(8), el Fe oral tiene limitaciones. Es me-nos eficaz en mejorar la anemia, los síntomas, la tolerancia al ejercicio(8), la función cardiovascular y la calidad de vida que el Fe i.v.(8,22). No existe evidencia de beneficio del Fe oral en la ICC(8).

Por todo ello, se recomienda tratar con Fe i.v. a los pacientes ICC ferropénicos con o sin anemia(8) que precisan rápida corrección sin exponerse a la sobrecarga de Fe trans-fusional(1). Suprime el problema de absorción y es más eficaz en corregir la anemia y la ferropenia que por vía oral(21). Reduce los reingresos en la ICC sistólica(23). La dosis media recomendada por las guías para la repleción en pacientes ferropénicos con ICC sería de 1.000 mg(8). En general, las formulaciones al uso son de similar seguridad y eficacia(20) (véase el Tema 4).

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No existe aumento de los efectos adversos serios respecto de infecciones y/o even-tos cardiacos y/o neurológicos(8). Pero se reconoce necesario establecer la dosifica-ción óptima y confirmar el impacto clínico de la terapia(23), tan favorable sobre la clase funcional, la calidad de vida, los reingresos y la reducción de un 41% de la mortalidad cardiovascular(21).

Los estudios de coste-efectividad favorecen tratar la ferropenia en la ICC(20). En el modelo español, el coste del tratamiento con CMF por año de vida ajustado por cali-dad de vida ganada fue de unos 6.124 €, muy inferior al umbral de 30.000 € por debajo del cual en España se considera que un tratamiento es coste-efectivo(21).

Las Guías de la Sociedad Europea de Cardiología del manejo de la ICC de 2016 es-tablecen tratar la ferropenia en la ICC con FEVI reducida (recomendación de clase IIa, con nivel de evidencia A)(20,21), concretamente con CMF en pacientes ICC sintomáticos con ferropenia asociada (ferritina < 100 ng/mL o bien la combinación de ferritina 100-300 ng/mL con IST < 20%), para aliviar los síntomas, mejorar la capacidad de ejercicio y la calidad de vida(21), tratamiento que podría ser de elección por su seguridad, eficacia y fácil administración.

Los ensayos iniciales del uso combinado de Fe y AEE demostraron mejorar la cla-se funcional, la Hb y la FEVI(22). Posteriormente se afirmó que no es beneficioso usar AEE en pacientes con ICC sistólica sintomática (con objetivo de Hb de 13 g/dL no justificado por la evidencia(22) aumenta el riesgo de ictus isquémicos y eventos trom-boembólicos(23)), pero el uso de AEE puede ser útil si existe ERC asociada, en su caso corrigiendo antes la ferropenia verdadera y/o funcional asociada a los AEE (IST < 20% y/o ferritina < 200 ng/mL), con objetivo de no exceder Hb > 12 g/dL.

El tratamiento con Fe i.v. permanece como única terapia basada en la evidencia para la anemia ferropénica (AF) en la ICC(23), del que también se benefician los pa-cientes ferropénicos sin anemia, en términos de ICC sintomática, calidad de vida y evolución clínica(21,23).

El déficit de Fe también es negativo en otras patologías cardiovasculares, como en-fermedad coronaria, hipertensión pulmonar (HTP) y posiblemente precirugía cardia-ca(22). No está claro si sería beneficioso replecionar depósitos en el paciente ferropéni-co con enfermedad coronaria(22).

La HTP tiene mucho en común con la ICC, como el síndrome clínico y el estado inflamatorio de baja intensidad. En torno al 30-70% de los casos de HTP están ferropé-nicos (más las mujeres premenopáusicas), con más síntomas y más altos presión de la arteria pulmonar y NT-proBNP. Administrar Fe reduce la HTP causada por depleción de oxígeno. Con el Fe como diana terapéutica, la CMF i.v. mejora la capacidad de ejercicio de los pacientes y su calidad de vida(22).

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Sin embargo, parece que los receptores de trasplante cardiaco no deben tratarse con Fe i.v.(22), ya que administrar gran carga de Fe podría tener un papel en la acti-vación de células T asociadas al rechazo del órgano trasplantado. Es distinto en los pacientes en espera de trasplante cardiaco, en los que el tratamiento de la ferropenia puede mejorar la evolución, como en la ICC(22).

Como se ha comentado en la ERC, se debe tener en cuenta el riesgo de sobrecarga férrica asociado al uso de Fe i.v., apenas considerada en la enfermedad cardiaca y cuyo estudio sería prioritario para evitar situaciones análogas a las descritas en la ERC, dado que muchos pacientes serían tratados con Fe de forma crónica, siendo aconsejable una monitorización del estatus férrico y una adecuación del tratamiento con Fe i.v.(11).

4. Paciente reumatológico

La anemia es una comorbilidad de la patología inflamatoria(24). Deteriora la calidad de vida del paciente, su actividad física, clase funcional y fisiología cardiovascular(24). Suele reflejar la gravedad de la enfermedad y es multifactorial, principalmente inmu-nomediada con alteraciones en la homeostasis del Fe, proliferación comprometida de precursores eritroides con reducción de la actividad biológica de la EPO y de la vida media del hematíe como elementos de su fisiopatología(24), sobre la que pueden concurrir otros mecanismos como sangrado crónico, hemólisis, efectos adversos de la medicación y/o deficiencias vitamínicas(24).

La prevalencia de anemia varía en parte por diferencias en la fisiopatología específica de cada entidad y/o su tratamiento y por factores agravantes como hemólisis, malnutri-ción, edad, género o polimorfismos genéticos de la regulación inmune, eritropoyesis y homeostasis del Fe(24). En la artritis reumatoide (AR), considerada prototípica del síndrome AEC, tienen anemia el 33-60% de los pacientes y suele ser leve o moderada (solo un 10% de los enfermos de AR anémicos tienen Hb < 10 g/dL). En otras patologías reumatológicas inflamatorias es también común, aunque no en todas, como en el 63% de los casos con fiebre mediterránea familiar, en más del 50% de los enfermos con lupus eritematoso sisté-mico (LES), pero solo en un 15% de los pacientes con espondiloartritis anquilopoyética(24).

La fisiopatología de la AEC, típica de la enfermedad inflamatoria crónica, está me-diada por la sobreexpresión de hepcidina(3) y se ha estudiado en el Tema 1, al que nos remitimos. Se promueve almacenar Fe induciendo la síntesis de ferritina y se inhibe la expresión de ferroportina y la liberación de Fe celular(24). Por ello, la ferritina suele estar alta y el IST bajo(3). Además, el factor de necrosis tumoral (TNF) inhibe la absorción de Fe duodenal independientemente de la hepcidina(24).

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Ciertas citocinas como IL-1β, γ-interferón y TNF-α influyen negativamente en la eri-tropoyesis, inhibiendo la proliferación de los progenitores eritroides(24), reduciéndose la producción de EPO endógena, la expresión de su receptor y la respuesta a EPO en general(3), lo que supone una síntesis de EPO inadecuada para el grado de ane-mia o deficiencia relativa de EPO(24). Las citocinas inflamatorias no solo ejercen efectos antiproliferativos, sino que también inducen la formación de radicales de oxígeno e hidroxilo que dañan directamente los precursores eritroides causando su apoptosis, inhiben la traducción en la biosíntesis del grupo hemo(24) y/o lesionan la membrana del hematíe, con acortamiento de su vida media y eritrofagocitosis, agravando la re-tención de Fe en los macrófagos e induciendo un aumento de ferritina circulante(24). La menor actividad de la EPO promueve la retención macrofágica de Fe, ya que la EPO y la actividad eritropoyética son reguladoras negativas de la hepcidina(24).

Además, algunos casos de LES tienen anticuerpos anti-EPO, causando EPO baja y anemia(24).

Diversas medicaciones también pueden repercutir negativamente en la eritropoye-sis y afectar la vida media del hematíe por diferentes mecanismos, como los inmuno-supresores (azatioprina, metotrexato, ciclosporina, micofenolato, leflunomida), inhibi-dores de JAK (tofacitinib) y adyuvantes como inhibidores de la bomba de protones y antiinflamatorios no esteroideos(24).

La ferropenia verdadera se describe cada vez más sobre esta fisiopatología(3) com-prometiendo el diagnóstico de la ferropenia(3). Patologías como AR y LES suelen afec-tar a mujeres en edad fértil. También es frecuente el sangrado gastrointestinal asocia-do a medicación gastroerosiva(24).

El diagnóstico se basa en las alteraciones del estatus férrico subyacentes a la enfer-medad (véase el Tema 3). Como la ferritina está inducida por la inflamación, se han desarrollado otros parámetros, como la concentración del RsTf en suero (indica la ne-cesidad de Fe para la eritropoyesis), aunque la inflamación afecta negativamente su sensibilidad para indicar verdadera ferropenia. Por ello, se introdujo el índice RsTf/log ferritina como indicador más fiable de ferropenia en este contexto (índices < 1 indican AEC y > 2 verdadera ferropenia)(24).

El tratamiento pivotal de la anemia de las enfermedades reumatológicas sistémicas es lograr la remisión de la enfermedad de base, que suele mejorar e incluso corregir la anemia asociada. Pero en muchos casos no se logra una remisión completa y con la actividad inflamatoria también persiste la anemia que, por su efecto negativo en la calidad de vida, discapacidad y morbilidad, requiere tratamiento dirigido según la enfermedad de base(24). Aparte de actuar sobre esta, es preciso reponer los posibles déficits de Fe y/o vitaminas y, si procede, aplicar tratamientos estimulantes de la

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eritropoyesis, siempre a la expectativa de terapias emergentes que actúen superando el bloqueo tisular del Fe(24,25); como ejemplo, se ha descrito que el nifedipino puede movilizar el Fe tisular aumentando la expresión de ferroportina(24).

Los tratamientos de esta anemia se basan en la transfusión, Fe y AEE, y pueden ejercer efectos inmunomoduladores, mejorando la actividad de la enfermedad y la calidad de vida(24,25).

El tratamiento con Fe es de primera elección ante ferropenia verdadera. Por vía oral tiene limitada eficacia y sería menos efectivo(2,24,25) por la inducción de hepcidina de la inflamación crónica, que crea refractariedad a su ingesta(5). Sería de elección el Fe i.v.(2), superior en aumentar la Hb y, además, captado por los monocitos circulantes, afecta la respuesta inmune(24).

El tratamiento con AEE mejora la anemia en estas patologías, aunque la respuesta varía según la enfermedad subyacente, su actividad, la disponibilidad de Fe y otros factores fisiopatológicos ya comentados. La respuesta a los AEE se asocia a mejor cali-dad de vida e independencia transfusional. Para evitar que los AEE causen ferropenia al aumentar la demanda de Fe para la eritropoyesis, se recomienda revaluar el estatus férrico y aportar Fe i.v., que mejora la efectividad terapéutica al aumentar o acelerar la respuesta a los AEE, disminuyendo sus dosis necesarias para lograr respuesta(25).

5. Paciente oncohematológico

Más del 40% de los pacientes oncológicos tienen Hb < 12 g/dL al diagnóstico, alcan-zando el 67% si reciben quimioterapia (QT)(7) y hasta el 80% en enfermedad avan-zada(17). La anemia se asocia a mala capacidad física y peor performance status (PS)(7), pronóstico y resultado terapéutico(26), más eventos cardio- y cerebrovasculares y peor supervivencia(7,17,27). Muchos enfermos no reciben tratamiento alguno, a pesar de que el 30% tiene anemia leve, el 9% moderada y el 1% grave(27). Son factores indepen-dientes del desarrollo de anemia la Hb basal, el origen del tumor primario, la QT con platino, el sexo femenino, la edad avanzada y un PS bajo(27).

La patogenia de la anemia asociada al cáncer es multifactorial, dificultando su fi-liación. En su desarrollo interaccionan el sistema inmune, el metabolismo del Fe y la eritropoyesis(27). Pueden asociarse comorbilidades, como sangrado, pérdidas cró-nicas, cirugías, hemólisis, enfermedades hereditarias, ERC o deficiencias nutricionales, pero el cáncer en sí mismo puede contribuir al desarrollo de anemia suprimiendo la hemopoyesis, causando eritropoyesis ineficaz o bien infiltrando la médula ósea(17). El tumor puede producir citocinas endocrinas o paracrinas que bloquean la utilización

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de Fe, junto a un contexto inflamatorio(17). Durante el curso de la enfermedad se aña-den otros factores como polifarmacia, mielosupresión por QT y/o radioterapia (RT), así como bloqueo de la utilización del Fe y/o producción/respuesta inadecuada de EPO, que agravan seriamente la anemia(7,17).

La ferropenia es para muchos pacientes oncológicos su causa dominante de ane-mia(28) (Figura 1). Suele ser funcional o relativa, asociada a citocinas proinflamatorias vinculadas al cáncer (IL-6, IL-1, TNF-α, interferón-γ)(7), que inducen la hepcidina. Se describe muy alta incidencia de ferropenia en pacientes con cáncer de páncreas (63%), seguida del colorrectal (52%) y el pulmonar (51%) (Figura 1). La mayoría de los enfermos con ferropenia verdadera se presentan con anemia(7). Consecuencias de la ferropenia serían, aparte de su sintomatología propia, la anemización, con peores PS y a menudo adherencia terapéutica, con retraso de los ciclos de QT y/o reducción de dosis, afectando al resultado terapéutico y a la evolución de la neopla-sia y del paciente(7,28).

Para el diagnóstico, se dispone de los parámetros clásicos como ferritina, IST, %Hypo, CHr, RsTf y el índice RsTf/log ferritina. En los pacientes oncológicos la ferriti-na no se correlaciona bien con el Fe de depósito por comportarse como reactante de fase aguda, por lo que se ha de evaluar junto a la PCR(7). También pueden produ-cir ferritina las propias células malignas de diversas neoplasias (mama, páncreas, he-patocelular, Hodgkin, glioblastoma...), que en cierto modo se hacen independientes

Figura 1. Prevalencia de ferropenia y de anemia en diferentes tipos de neoplasias. DH: déficit de hierro. Tomado de Naoum FA. Iron deficiency in cancer patients. Rev Bras Hematol Hemoter. 2016;38: 325-30.

70%

60%

50%

40%

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Tumores sólidos Neoplasias hematológicas

% DH % anemia

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del aporte externo de Fe, induciendo grandes aumentos de ferritina, que en algunas neoplasias se correlacionan con la estadificación. En este contexto, el IST sería más fide-digno para el diagnóstico(28), indicando un IST < 20% insuficiente disponibilidad de Fe, aunque se reconoce la limitación del IST en los estados inflamatorios por disminuir la transferrina en el suero y aumentar espuriamente su saturación. De los pacientes onco-lógicos con IST bajo, más del 80% tiene ferritina normal o alta(28). Se ha descrito en neo-plasias sólidas y hematológicas una disociación de la ferritina y el IST, con AF (Hb < 12 g/dL e IST < 20%) en un 22% de los pacientes con ferritina sérica de 100-800 ng/mL y en un 24% de los casos con ferritina > 800 ng/mL(7). Los datos hematimétricos %Hypo > 5% y CHr < 26 pg indicarían ferropenia(7). El RsTf no sería útil en esta situación(7). Además del estatus férrico basal y no solo si Hb < 12 g/dL, también procede evaluar y detectar otras causas reversibles de anemia(27).

El tratamiento definitivo sería erradicar la neoplasia, no siempre posible(27). Tratar la anemia del paciente oncológico aumenta su supervivencia al corregir un factor de mal pronóstico(17). El objetivo sería evitar la transfusión y mejorar la calidad de vida(7). Tratamientos para corregir la anemia sin una causa reversible sobre la que actuar(27) serían la transfusión, el aporte de Fe y los AEE; los dos últimos pueden combinarse para un efecto sinérgico(7), que permita optimizar el uso de AEE en tiempo y dosis y/o reducir la transfusión(28).

Respecto de la monoterapia con AEE, la combinación aumenta un 29% la proba-bilidad de respuesta, que es mejor y más rápida, mejora la calidad de vida y reduce la transfusión en un 23% y el uso/dosis de AEE(26). Al no ser efectivo por vía oral, el Fe debe aportarse i.v.(7,27,29).

Tras aprobar los AEE en oncología en 1997, el Fe i.v. inicialmente se usó como adyu-vante para la mejora de la respuesta a los AEE, hasta ser habitual la combinación. Hoy en día el Fe i.v. es alternativa a la transfusión y a los AEE basada en la evidencia para tratar la anemia asociada al cáncer(26,27).

Los AEE logran reducir la necesidad transfusional en los pacientes en QT, pero solo un 30-75% de ellos responde. Su eficacia puede verse limitada por diversas causas como precisamente la ferropenia, infecciones, neoplasia activa y mala reserva hemo-poyética(7,28). Además, la respuesta a los AEE puede retrasarse semanas o meses(27). Se asocian a más mortalidad (uso fuera de indicación en pacientes no en QT), por lo que las autoridades reguladoras europea (European Medicines Agency –EMA–) y america-na (FDA) han limitado estrictamente su uso(7). Se describe alto riesgo de hipertensión arterial (HTA), de trombopenia/hemorragia y de eventos tromboembólicos, particu-larmente si Hb > 12 g/dL y/o rápidos aumentos de Hb(17). Con Hb < 12 g/dL, no hay asociación de los AEE con la mortalidad y/o la progresión neoplásica.

111

Anemia ferropénica en el paciente crónico complejo | M. P. Ricard Andrés

Para disipar las dudas, el uso de AEE en la anemia del paciente oncológico está ri-gurosamente contemplado en las guías americanas (American Society of Clinical On-cology/American Society of Hematology –ASCO/ASH–) y en las guías europeas (Euro-pean Society for Medical Oncology –ESMO–), que establecen que los AEE solo deben usarse para tratar la anemia inducida por QT con Hb < 10 g/dL y deben suspenderse dentro de las 4 semanas siguientes a finalizar la QT. Deben usarse a la menor dosis po-sible y con objetivo de Hb de 10-12 g/dL, nunca normalizarla. Si no existe beneficio en 6-8 semanas, no aporta ventaja clínica continuar el tratamiento(17,27). No hay indicación de AEE en anemia no asociada a QT y tampoco para prevenir la anemia(27).

Por su potencial para promover carcinogénesis y angiogénesis, las reticencias sobre la seguridad de los AEE alcanzan también a la progresión tumoral y al aumento de la mortalidad asociada al cáncer, por lo que las guías de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) y la ESMO previenen contra el uso de AEE en pacientes en QT con intención curativa(17,27).

El suplemento de Fe podría ser alternativa para evitar la ferropenia como causa de anemia en el paciente oncológico, pero se ignoran sus efectos a largo plazo(17). En el 30-60% de los pacientes con cáncer existe ferropenia relativa o funcional(17), cuyo tratamiento con Fe es un hecho establecido en nefrología pero relativamente nuevo en oncología(7). Por el contexto inflamatorio precisamente típico del cáncer, no sería idóneo el Fe oral(7) por estar su absorción enteral afectada (> 95% excretado en las heces)(28).

En oncología siempre debe tratarse la ferropenia absoluta y la ferropenia relativa en caso de síntomas y/o anemia significativa(7). Es más frecuente la anemia asociada a QT en los pacientes en los que no se ha corregido su ferropenia de base y, al malinterpre-tarla como anemia asociada a QT, puede ser incorrectamente tratada con transfusión o AEE en lugar de con Fe, más eficaz, mejor tolerado y más coste-efectivo que las otras opciones.

Hasta ahora, las sociedades científicas no han emitido guías específicas del aporte de Fe en oncología(7), aunque sí se comenta en las guías de la anemia inducida por QT de la NCCN o en las guías para el uso de AEE de ASCO/ASH y ESMO (Tabla 2). Todas recomiendan la evaluación analítica en todo caso de anemia sintomática o ante ries-go de la misma, e indican aportar Fe i.v. mejor que oral, en la ferropenia absoluta (ferri-tina < 30 ng/mL, IST < 20%) o en la eritropoyesis ferropriva (ferritina < 800 ng/mL, IST < 20%), salvo infección activa(17). Las guías de la ESMO y la European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) valoran el Fe i.v. como único tratamiento de la ferropenia verdadera o relativa con Hb ≤ 11 g/dL (o caída ≥ 2 g/dL respecto de la Hb basal). Si se plantea un AEE, se debe iniciar antes el aporte de Fe i.v.(7).

112

Según las guías de la NCCN, la ferropenia absoluta (ferritina < 30 ng/mL e IST < 20%) es subsidiaria de monoterapia con Fe oral o i.v. Con ferritina de 30-100 ng/mL e IST de 20-

Tabla 2. Tratamiento de la anemia y de la ferropenia en pacientes oncológicos. Recomendaciones de las sociedades médicas internacionales

Sociedad Recomendaciones

NCCN

Indicada monoterapia con Fe, preferible i.v.:· En ferropenia absoluta (ferritina < 30 ng/mL, IST < 20%)· En pacientes en tratamiento con AEE con ferritinas 30-800 ng/mL (preferible no exceder límite

crítico de 500 ng/mL) e IST 20-50% → riesgo de ferropenia funcional → suplementar Fe si beneficio > riesgo esperados

· Puede ↓ la transfusión en pacientes con ferropenia funcional

No administrar hierro si infección activa

ASH/ASCO

Se recomienda monitorizar basal y periódicamente el estatus férrico

Se recomienda suplementar Fe si ferropenia. Puede ↑ respuesta a AEE

No suficiente evidencia de más detalles sobre cómo realizar la terapia férrica ni de la periodicidad de su monitorización

ESMOSe recomienda monitorización periódica de la homeostasis férrica y de la PCR

Fe i.v. en ferropenia absoluta → más ↑ Hb que vía oral y ↓ necesidad transfusional

EORTC Restringir el aporte de hierro a pacientes con ferropenia absoluta o funcional

Grupo de Consenso Austriaco

Ferropenia absoluta: IST < 20% y ferritina < 30 ng/mL (<100 ng/mL en oncológicos)

Fe oral preferible en pacientes no oncológicos o bien oncológicos en remisión completa y sin inflamación (PCR normal), y en pacientes sin enfermedades inflamatorias

Fe i.v.:· Para pacientes oncológicos con ferropenia absoluta (IST < 20% y ferritina < 100 ng/mL,

incluso si ≥ 100 ng/mL)· Considerarlo en oncológicos sintomáticos por ferropenia funcional· Considerar Fe i.v. en pacientes con anemia inducida por QT y que requieran terapia con AEE

Ludwig H, Evstatiev R, Kornek G, Aapro M, Bauernhofer T, Buxhofer-Ausch V, et al. Iron metabolism and iron supplementation in cancer patients. Wien Klin Wochenschr. 2015;127:907-19AEE: agentes estimulantes de la eritropoyesis; ASH/ASCO: American Society of Hematology/American Society of Clinical Oncology; DH: déficit de hierro; EORTC: European Organisation for Research and Treatment of Cancer; ESMO: European Society for Medical Oncology; Fe: hierro; Hb; hemoglobina; i.v.: intravenoso; NCCN: National Comprehensive Cancer Network; PCR: proteína C reactiva; IST: índice de saturación de la transferrina; QT: quimioterapia

113


50% los depósitos de Fe serían suficientes si el paciente no recibe AEE; si precisara AEE tendría riesgo de ferropenia y se beneficiaría del Fe i.v. En pacientes anémicos con IST < 20% pueden combinarse AEE y Fe i.v., pero ante IST de 20-50% solo procedería com-binarlos tras ponderar que los beneficios superan a los riesgos(7). Se reconoce la superio-ridad del Fe i.v., menos efectivo por vía oral(29). La infección activa contraindica el Fe i.v.

Las guías de ASH/ASCO (2010) y las guías ESMO (2010) establecen monitorizar el estatus férrico antes y durante el tratamiento con AEE por si se precisa Fe para mejorar la eficacia del AEE, reduciendo asimismo los pacientes que necesitan transfusión(7). Se matiza que hoy en día hay evidencia suficiente a favor del Fe i.v. como estándar de tratamiento(29).

En la anemia inducida por QT, se ha mostrado superior la vía i.v. sobre la oral(1,17), con más probable respuesta eritropoyética incluso versus AEE. El objetivo de Hb sería de 10-12 g/dL(1).

Los escasos estudios del Fe i.v. en monoterapia en la anemia asociada al cáncer o inducida por QT han mostrado prevenir la transfusión con Fe sacarosa en pacientes con cáncer ginecológico y QT (esquemas con platino) y/o RT, con mejora de Hb > 1 g/dL (en torno a 1,5-2 g/dL)(7), rápida (en 1-2 meses)(26). El aumento de la Hb con Fe i.v. sería factor pronóstico y predictivo de supervivencia en pacientes neoplásicos anémicos en tratamiento oncológico, con estrecha relación entre las respuestas al mismo y al Fe i.v.(26). En el cáncer metastásico la respuesta a Fe i.v. es peor, ya que la alta carga tumoral se aso-cia a estado inflamatorio crónico con mayor liberación de citocinas inflamatorias(26). Se ha recomendado tratar con Fe i.v. a todo paciente oncológico con anemia e IST < 20%.

La CMF i.v., tanto en monoterapia como en asociación con AEE, permite mono-dosis de 1.000 mg en infusión de 15 minutos sin liberar exceso de Fe ni sus formas libres tóxicas(28), logrando mejora significativa de la Hb sin asociar AEE en enfermos con neoplasias linfoides(28). La respuesta es mejor con ferritina < 500 ng/mL(7). El uso de CMF previa a cirugía de cáncer colorrectal reduce los costes directos e indirectos de la hospitalización, versus el Fe sacarosa y el Fe oral, debido a que reduce la transfusión, la estancia hospitalaria y el uso de AEE(28).

Debe considerarse el Fe i.v. en todos los pacientes neoplásicos con anemia en tra-tamiento oncológico activo, ya sea con intención curativa o como adyuvante, por efectivo, seguro y barato respecto de otras alternativas(26). La mejora de la Hb no es transitoria y puede aumentar la supervivencia de aquellos en tratamiento por cáncer metastásico y su respuesta al mismo(26).

Hoy en día las contraindicaciones principales del Fe i.v. son las infecciones activas y la intolerancia(7). Pero hay quien prefiere no aportarlo el mismo día que las antraci-clinas por el riesgo teórico de potenciar su cardiotoxicidad, así como en periodos de neutropenia para no favorecer el crecimiento bacteriano.

114

Se ha opinado que el Fe i.v. reduciría la incidencia de tromboembolismo venoso, con la premisa de que module la trombocitosis asociada a los AEE(29).

Aunque se ignora la posibilidad de efectos a largo plazo del aporte de Fe en un contexto de inflamación subclínica como la propia del paciente oncológico, se ha sugerido en la ferropenia relativa o funcional del cáncer ensayar Fe parenteral varias semanas (4, por ejemplo), suspendiéndolo si no hubiera respuesta de Hb(17). Sería tam-bién razonable usar Fe cuando no es posible la curación y prevalece la actitud paliati-va, donde ya no preocupa tanto el largo plazo(29).

No existe evidencia de que el Fe i.v. en oncología aumente las infecciones, los even-tos cardiovasculares o el crecimiento/progresión tumoral, aunque no hay estudios prospectivos(7). Tampoco se ha evaluado la posibilidad de sobrecarga férrica con el Fe i.v. en oncología, aunque se debería monitorizar periódicamente el estatus férrico durante su uso (véase el Tema 5).

6. Paciente con patología digestiva (cirugía bariátrica, inflamatoria intestinal, sangrado)

La AF se asocia a diversas patologías del aparato digestivo y hepáticas, con diferentes factores implicados como sangrado, malabsorción e inflamación(30). Pero apenas existe consenso ni definiciones uniformes y, salvo en la EII, apenas existen guías expertas(30) de su manejo clínico. El objetivo del tratamiento de la AF debe ser normalizar la Hb y el estatus férrico, y prefiriendo el Fe i.v. en pacientes con sangrado gastrointestinal crónico, no respondedores y/o intolerantes al Fe oral y para pacientes que precisan una rápida corrección de la anemia(30).

Diversas patologías digestivas causan en adultos ferropenia refractaria al Fe oral. El tópico se trata en detalle en el Tema 6.

La hemorragia digestiva alta es una patología frecuente con un 3-15% de mortali-dad y aún sin guías clínicas de su monitorización y tratamiento(30). Más del 80% de los pacientes que ingresan por este problema se dan de alta con anemia y, de ellos, solo el 16% recibe una prescripción de Fe oral (sin plantearse usar Fe i.v.), reflejando que no se presta atención a la anemia tras el alta(30) (a pesar de más resangrado en los enfermos con Hb < 10 g/dL). Son pacientes que se benefician claramente del tratamiento con Fe; tanto oral como i.v. Respecto de la transfusión, se debe aplicar un umbral restricti-vo de Hb de 8 g/dL salvo en cardiopatía isquémica previa(30).

La angiodisplasia representa el 5% de los casos de sangrado gastrointestinal y hasta el 40% de la hemorragia oculta(30). El 61% son mayores de 60 años. Puede ser difícil de

115


manejar por múltiples lesiones de frecuente resangrado y AF crónica, que en el pa-sado suponía múltiples transfusiones y daño orgánico por anemia crónica refractaria. Las formulaciones actuales de Fe i.v. pueden ser de gran utilidad si la pérdida excede los 10 mL/día (unos 5 mg de Fe)(30).

Crece la evidencia de las consecuencias nutricionales y farmacológicas de la cirugía bariátrica, potencialmente graves e incluso de riesgo vital(30). Su creciente aplicación en el tratamiento de la obesidad mórbida y la diabetes(3), entre otras deficiencias nutricionales, es una causa emergente de ferropenia(4), resultante de técnicas de bypass gástrico en Y de Roux o de la banda gástrica(3), al excluir una localización activa de absorción de Fe y aumentar el pH gástrico(5). Además, los pacientes suelen estar ferropénicos antes de la cirugía (30-40% de prevalencia de ferropenia y 10-15% de AF)(31) y los déficits nutricio-nales pueden persistir e incluso aumentar tras la cirugía(3). En los obesos mórbidos existe ferropenia discreta, por estado inflamatorio de baja intensidad asociado a la adiposidad, que aumenta la hepcidina y reduce la absorción de Fe(3-5). Como la derivación y/o exclu-sión gástrica pueden afectar la absorción de numerosos micronutrientes necesarios para el normal metabolismo, siempre es preciso prescribir un suplemento multivitamínico y mineral(32). A largo plazo, la cirugía logra pérdida ponderal en torno al 27% y revierte las consecuencias cardiometabólicas de la obesidad, pero se describe un 57% de prevalen-cia de ferropenia(32) a pesar del suplemento, que es obligado cumplir y monitorizar de por vida(5). Tras la cirugía, el Fe oral es relativamente inefectivo y mala su tolerancia, siendo la vía i.v. la opción preferible, proponiéndose dosis repetidas en el transcurso de 1 año. Es eficaz la CMF en aumentar la Hb, la ferritina y el IST, con posibilidad de monodosis más generosas y menos visitas versus el Fe sacarosa, el gluconato férrico y el Fe oral(30).

En los pacientes con EII varía la prevalencia de anemia, pero puede llegar al 74%(33). En estos procesos, la anemia es multifactorial, concurriendo factores como deficien-cias combinadas de Fe, folato y vitamina B

12, inflamación y efectos adversos de los

fármacos(5,33,34). Su impacto en la calidad de vida de los pacientes es sustancial(33,35). Aparece ferropenia por pérdida sanguínea continuada por la mucosa crónicamente inflamada/ulcerada del intestino, malnutrición por ingesta pobre (anorexia) y defi-ciente absorción del Fe intraluminal por la inflamación de la mucosa y/o síndrome de intestino corto por resección intestinal(19,33,35). Además, la actividad inflamatoria aumenta las citocinas proinflamatorias que inducen la hepcidina, que con la degra-dación de la ferroportina bloquea la absorción intestinal de Fe y su retención en los macrófagos(19,33), siendo la AEC la segunda causa de anemia en la EII(33), más prevalente en enfermedad avanzada y en malas respuestas terapéuticas(19).

La EII es prototipo de inflamación y verdadera ferropenia por sangrado, donde las señales reguladoras de la anemia y la ferropenia dominan sobre la inducción de la

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hepcidina causada por la inflamación(19), pudiendo los pacientes ferropénicos, incluso con inflamación sistémica, absorber Fe(19).

Aunque las guías actuales recomiendan tratar la anemia en la EII como parte del manejo de esta patología, la evidencia demuestra que se infradiagnostica y se infratra-ta(33), siendo indicación emergente del Fe i.v.(3,5), más efectivo, mejor tolerado, seguro y con respuestas más rápidas que oral, prefiriéndose para tratar la anemia asociada a EII(35), corregir la ferropenia y mantener los depósitos de Fe(35). Además, la vía i.v. puede aportarse en la EII activa y/o en tratamiento con agentes biológicos(19) como los inhi-bidores de TNF, cada vez más usados en la EII(19).

No se han comparado directamente los preparados de Fe i.v. en cuanto a eficacia o efectos colaterales. Los esquemas con altas dosis serían preferibles por coste-efecti-vidad, al completar el tratamiento con menos monodosis(19). Existen estudios con Fe sacarosa, Fe isomaltósido 1.000, CMF y ferumoxitol. Nos remitimos al Tema 4.

Existen diferencias en los estándares de tratamiento de la AF asociada a EII(36). En los EE. UU. es el Fe oral (a pesar de la frecuente intolerancia), mientras que en Europa es tratamiento de primera línea el Fe i.v. desde los últimos 20 años, aunque la práctica alemana siga confiando en la vía oral incluso en anemia grave(1). Pero el paciente con EII debe preferentemente ser tratado i.v.(9) por razones como pérdidas crónicas que superan la capacidad de absorción de Fe, síntomas gastrointestinales previos y mala tolerancia de la vía oral, que además puede causar gastritis y efectos adversos como empeorar la EII y cambios en el microbioma intestinal.

En caso de anemia leve (Hb > 11 g/dL), se ha demostrado que el Fe oral puede ser efectivo en corregir la Hb aun con leve actividad de la EII que no afecte la absorción de Fe y, dado su bajo coste, amplia difusión y perfil de seguridad, muchos médicos lo prescriben como primera línea de tratamiento. Se recomienda en las fases quiescen-tes de la EII y si la AF es trivial, salvo intolerancia/refractariedad(19). Por vía oral, como máximo se absorben 10-20 mg/día de Fe(19,34,35); aumentar su dosis es fútil, ya que la mucosa intestinal solo absorbe una cantidad limitada al día y el exceso de Fe no ab-sorbido intraluminal exacerba los efectos colaterales intestinales(35), no recomendán-dose dosis diarias > 100 mg de Fe elemental(34,35).

Se debate que el Fe oral empeore la EII, con más actividad, más producción de citocinas proinflamatorias y carcinogénesis(33,36) por inducir estrés oxidativo en zonas de inflamación. El exceso de Fe intraluminal alteraría el microbioma intestinal(5,19,35,36) e influiría en la inmunidad intestinal(2). Por menos efectivo y potencialmente peligroso, el Fe oral debe evitarse en la EII(3).

Por todo ello, es de elección el Fe i.v. en los pacientes con EII ferropénicos(19), espe-cialmente en caso de anemia grave (Hb < 10 g/dL), respuesta inadecuada/intolerancia

117


al Fe oral y enfermedad activa, ya que la inflamación bloquea la absorción de Fe. Es mucha la evidencia publicada de la conveniencia, seguridad y eficacia del tratamiento con Fe i.v. en este contexto(36). Se ha afirmado que la fórmula de Ganzoni infraestimaría la necesidad de Fe en la EII(19,33,35), considerándose preferible una pauta simplificada según la Hb y el peso del paciente(33-36) (véase el Tema 4).

El riesgo de sobrecarga de Fe por sobretratamiento en pacientes con sangrado crónico como los EII es intrínsecamente bajo, aunque no se ha estudiado de forma dirigida. En el seguimiento del tratamiento se han recomendado umbrales máximos de IST del 50% y de ferritina de 800 ng/mL, cifra que, por excesiva, hace más prudente restringirla a 500 ng/mL como máximo(35).

Tras una repleción de Fe satisfactoria, la anemia puede recurrir rápidamente, tanto como 50% en 10 meses, por lo que es preciso monitorizar esta posibilidad de recu-rrencia(35). No es infrecuente en la EII la recurrencia de la anemia como único signo de actividad. La correlación es buena entre la extensión de la afectación intestinal y la actividad con la pérdida sanguínea y la gravedad de la anemia, siendo esencial para prevenir la recurrencia de la anemia el control de la EII(33,35). La rapidez en recurrir también se relaciona con los depósitos de Fe logrados con el tratamiento, de forma que ferritinas > 400 ng/mL prevendrían recurrencias en 1-5 años mejor que partiendo de ferritinas menores, recomendándose alcanzar al menos dicha cifra(35). La terapia proactiva de mantenimiento con Fe puede prevenir la recurrencia y es coste-efectiva frente a la mera observación(35).

Se recomienda usar AEE en los enfermos con componente de AEC en los que la anemia no responde a la terapia de la enfermedad de base y a Fe i.v., cuando los inmunosupresores no controlan la inflamación y en los pacientes que precisan trans-fusión(34). Varios estudios muestran que la mayoría responden a AEE combinado con Fe i.v., con objetivo de Hb < 12 g/dL para evitar eventos adversos(35). La combinación magnifica las respuestas de Hb y acorta el tiempo de uso de los mucho más caros AEE(36). Se ha observado que la EPO atenúa la inflamación intestinal y promueve la regeneración epitelial(33).

La ferropenia también se asocia a trombocitosis reactiva y activación plaquetaria(36), de particular significado en la EII, donde los eventos tromboembólicos causan im-portante morbimortalidad. El Fe i.v. ha mostrado reducir la cifra de plaquetas y su activación(36).

Aparte de lo expuesto respecto de la EII, también debe iniciarse el suplemento de Fe en los pacientes con patología digestiva no EII, disponiendo de opciones como el Fe oral, i.v., AEE y transfusión. El Fe oral, a menudo la opción inicial, tiene limitaciones considerables en la patología digestiva, ya que puede exacerbar los

118

síntomas gastrointestinales, su absorción es deficiente y su acción es lenta, a menudo complicada con mala adherencia terapéutica.

El Fe i.v. sería aconsejable en pacientes con patología gastrointestinal que no pue-dan tratarse correctamente con Fe oral por sintomatología gastrointestinal grave, absorción inadecuada o anemia que requiera corrección urgente. En 2013 la EMA publicó un informe concluyente en el que los beneficios del Fe i.v. continúan su-perando sus riesgos cuando la vía oral es insuficiente o mal tolerada(30). El esquema simplificado según Hb y peso mencionado anteriormente en la EII puede utilizarse como guía para otros grupos de pacientes (véase el Tema 4). Tras el tratamiento, procede monitorizar la ferritina a las 8-12 semanas y, si el IST > 50% (sobrecarga), re-quiere ajustar el tratamiento. En pacientes con respuesta limitada al Fe i.v., especial-mente ante inflamación activa, debe plantearse el tratamiento adyuvante con AEE con un objetivo de Hb < 12 g/dL. Independientemente de la vía elegida, el trata-miento con Fe debe mantenerse hasta que la anemia se resuelva y los depósitos de Fe se replecionen completamente(30). La transfusión debe reservarse exclusivamente para situaciones de riesgo vital(30).


› La ferropenia, absoluta o funcional, es causa frecuente de anemia en la ERC. En los pacientes en diálisis está aumentando la sobrecarga de Fe. Aunque artefactan la ferritina factores como inflamación y malnutrición, no debería exceder > 500 ng/mL.

› Tratar la ferropenia está indicado siempre en el paciente ICC sintomático a pesar de optimizar su tratamiento. Siempre prescribir Fe con prudencia moderando las dosis y monitorizando para evitar la sobrecarga; nunca so-brepasar ferritina > 500 ng/mL.

› El Fe oral puede ser una opción en los pacientes ferropénicos no neoplá-sicos y sin inflamación, en cáncer en remisión y EII con anemia leve y/o en enfermedad inactiva, con pocos síntomas y sin urgencia en corregir la ane-mia, si no son intolerantes. Dosis diarias no > 100 mg de Fe elemental al día: superiores se asocian a más efectos adversos y peor cumplimiento.

119


› El Fe oral tiene efectos colaterales e interacciones medicamentosas y su efi-cacia es limitada en el contexto inflamatorio, en el que debe evitarse.

› El Fe i.v. sería de elección en los pacientes ferropénicos con inflamación crónica, en enfermedad neoplásica activa y ferropenia sintomática, y en la EII clínicamente activa, intolerancia al Fe oral, Hb < 10 g/dL y pacientes que precisan AEE.

› Los pacientes con contexto inflamatorio pueden beneficiarse del Fe i.v. ± AEE, respetando un objetivo de Hb < 12 g/dL

› Tratar la ferropenia verdadera con Fe i.v. con independencia de la Hb es de particular importancia en enfermos oncológicos pendientes de cirugía, donde conviene corregir antes el déficit. La ferropenia relativa se corregiría con Fe i.v. si el paciente está sintomático (por ferropenia y/o anemia) y si van a utilizarse AEE.

› Se recomienda tratar con Fe a todos los pacientes con EII ferropénicos. El objetivo es normalizar la Hb y los depósitos de Fe y mantenerlos.

› Las extravasaciones de Fe i.v. pueden inducir una grave necrosis tisular.

› No administrar Fe i.v. a los pacientes con sepsis activa.

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1. Introducción

Durante el embarazo se produce cierto grado de anemia fisiológica debida a hemodi-lución (expansión del volumen plasmático de un 50% con un incremento de la masa eritrocitaria de un 25%), cuyo nadir se alcanza en la semana 25 de embarazo(1), por lo que existe una variación en la definición del nivel de hemoglobina (Hb) normal durante la gestación.

La Organización Mundial de la Salud (OMS) define la anemia durante el embarazo como un nivel de Hb < 11 g/dL o un hematocrito (Hto) < 33% durante cualquier periodo del embarazo(2). Sin embargo, el Centro de Control y Prevención de Enfer-medades de los Estados Unidos la define como una Hb < 11 g/dL o un Hto < 33% durante el primer o tercer trimestre del embarazo o un nivel de Hb < 10,5 g/dL o Hto < 32% durante el segundo trimestre(3). Esta última definición parece adecuada, ya que se reconoce que durante el segundo trimestre del embarazo la Hb disminuye en torno a 0,5 g/dL(2). Se considera anemia grave un nivel de Hb < 7 g/dL y muy grave si es < 4 g/dL.

También hay que tener en cuenta que el nivel de Hb podría ser menor en las em-barazadas de origen africano y en las que tienen antecedentes de hemoglobinopatía.

No existe un consenso para la definición de anemia en el posparto. Parece que la definición más aceptada es la de un nivel de Hb < 10 g/dL(4), aunque hay autores que recomiendan que la anemia posparto sea definida como Hb < 11 g/dL a la semana del parto y < 12 g/dL a las 8 semanas posparto(5).

La prevalencia de la anemia en el embarazo varía según el nivel socioeconómi-co, las conductas de salud y el estilo de vida llevados a cabo en las diferentes zo-

Anemia ferropénica en el embarazoMaría de la O AbíoServicio de Hematología. Complejo Hospitalario de Toledo. Hospital Virgen de la Salud. Toledo

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nas del mundo. Se ha publicado una prevalencia de anemia durante el embarazo del 44-63% en los países en desarrollo de África y del Sureste Asiático y del 17-31% en Europa y América del Norte(6), siendo (según la OMS en 2008) la prevalencia ge-neral de anemia en mujeres embarazadas del 41,8% respecto al 30,2% en mujeres no embarazadas. La anemia ferropénica es la causa de anemia más frecuente en la gestación y en algunos casos es debida a ferropenia previa al embarazo (se ha descrito que hasta un 40% de las mujeres tiene déficit de hierro previamente a la gestación)(6,7).

Se ha descrito una prevalencia de anemia una semana después de un parto normal en mujeres sanas del 14% si han tomado suplementos de hierro y del 24% en las mu-jeres que no los han tomado (considerando anemia como Hb < 11 g/dL); en los países en desarrollo, la prevalencia de la anemia posparto es del 50-80%(5).

2. Factores de riesgo para el desarrollo de anemia ferropénica

Además de los factores de riesgo y causas habituales descritas en el adulto, durante el embarazo y el posparto existen determinados factores o grupos de riesgo para el desarrollo de anemia ferropénica o ferropenia (Tabla 1).

Tabla 1. Factores de riesgo (FR) para el desarrollo de ferropenia/anemia ferropénica(6)

FR en el adulto FR en el embarazo FR en el posparto

Sangrado crónico o agudo Tras el primer trimestre de embarazo Ferropenia o anemia ferropénica durante el embarazo

Restricción dietética Ferropenia previa al embarazo Hemorragia aguda en el parto

Enfermedades crónicas Embarazos múltiples Estado nutricional pobre

Enfermedades intestinales y malabsorción

Corto periodo de tiempo entre embarazos Bajo nivel socioeconómico

Helicobacter pylori Multíparas

Resección gástrica Bajo nivel socioeconómico

Donación de sangre

Grandes deportistas

Parasitosis

125

3. Necesidades de hierro durante el embarazo

Los requerimientos de hierro van aumentando de forma progresiva a lo largo de la gestación desde 0,8 mg/día en el primer trimestre a 7,5 mg/día en el tercero(1). La me-dia total de requerimientos de hierro en un embarazo normal se ha estimado en torno a 1.200 mg. Se utiliza fundamentalmente para el aumento de la masa eritrocitaria de la madre (450 mg), la placenta (90-100 mg), el feto (250-300 mg), las pérdidas generales (200-250 mg) y el sangrado producido en el parto (150 mg)(6).

4. Consecuencias de la anemia en el embarazo y el posparto

4.1. Consecuencias maternas

Son las propias de cualquier tipo de anemia y las relacionadas con la anemia ferro-pénica: fatiga, pérdida de energía, palidez, disnea, aumento del estrés cardiovascular (taquicardia, sensación de palpitaciones, hipotensión), hipertrofia cardiaca (en casos cronificados), reducción del rendimiento físico y de la capacidad de trabajo, reducción de la termorregulación, aumento de la predisposición a las infecciones, queilosis, uñas quebradizas, caída de pelo, síndrome de piernas inquietas y pica(8).

En el posparto, la morbilidad materna depende de la severidad de la anemia ferro-pénica, la insuficiencia cardiovascular, el alto riesgo de shock hemorrágico, la infec-ción durante el puerperio y la mala cicatrización de las heridas. La anemia posparto se ha asociado con un deterioro de la calidad de vida y de las capacidades cognitivas, junto con inestabilidad emocional y depresión, pudiendo afectar a la interacción ma-dre-hijo(5).

Diversos autores hablan de la asociación entre la mortalidad materna y el grado de anemia, pero no hay estudios prospectivos que lo investiguen y su asociación no está clara(6). Existe más riesgo de mortalidad materna con un nivel de Hb < 8-9 g/dL y disminuye significativamente por cada aumento en la Hb de 1 g/dL.

4.2. Consecuencias fetales y sobre el desarrollo del embarazo

Cuando existe ferropenia en la madre, hay más riesgo de ferropenia en el niño en los primeros 3 meses de vida y deterioro del desarrollo psicomotor y/o mental en los recién nacidos con anemia ferropénica, pudiendo contribuir negativamente al

Anemia ferropénica en el embarazo | M. de la O Abío

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comportamiento emocional y social del lactante(4). Un nivel de Hb materna < 9 g/dL aumenta el riesgo de parto prematuro, crecimiento intrauterino retardado y muerte fetal intrauterina(4,6). Aunque se ha descrito que la anemia ferropénica es un factor de riesgo independiente para la transfusión materna, un Apgar a los 5 minutos < 7 y la admisión en Unidades de Cuidados Intensivos(9), no existe suficiente evidencia como para establecer una relación causal.

5. Diagnóstico

Dado que el diagnóstico de la anemia ferropénica se ha tratado en otro tema de esta guía, vamos a dar solamente algunas pinceladas orientadas al embarazo.

Se recomienda realizar un control analítico para detectar la presencia de anemia y/o ferropenia al inicio de la gestación y a las 28 semanas. De este modo, se tendría el tiempo suficiente para corregir la anemia.

El diagnóstico de anemia ferropénica en la mayoría de las mujeres embarazadas se realiza con el nivel de Hb, el índice o porcentaje de saturación de transferrina (IST) y el nivel de ferritina (Ft). Por lo general, vamos a realizar un hemograma, lo que nos va a dar información adicional de otros parámetros de serie roja como el volumen corpuscular medio (VCM), la Hb corpuscular media (HCM) y la concentración de HCM (CHCM).

El nivel de Hb disminuye progresivamente en el embarazo debido a la hemodilu-ción y se puede acentuar en caso de ferropenia, pero no es específico para detectar el déficit de hierro. El VCM puede encontrarse aumentado en la gestación de forma fisiológica y enmascarar la microcitosis característica de la anemia ferropénica. La Ft combinada con el IST nos va a informar del estado del hierro.

Un IST < 15% sugiere un suministro inadecuado de hierro(7) salvo en las primeras semanas del posparto, donde puede verse influido por la respuesta inflamatoria acae-cida en este periodo(5).

La Ft refleja las reservas corporales de hierro. Es el mejor marcador de ferropenia y un nivel < 15 ng/mL es indicativo de déficit de hierro en cualquier momento del emba-razo(4). Va a disminuir a lo largo de la gestación, alcanzando su nadir (en torno a 15 ng/mL si no existe una suplementación) entre las 35 y 38 semanas(1). Una Ft < 30 ng/mL tiene una sensibilidad y especificidad del 92 y el 98%, respectivamente, para el diag-nóstico de ferropenia(1). La Ft se eleva en situaciones de inflamación e infección como un reactante de fase aguda y esto ocurre también durante el posparto, no reflejando el estado real de los depósitos de hierro(6). La determinación de la proteína C reactiva

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(PCR) sérica nos dará datos sobre la existencia de inflamación(10) y, en estos casos, la determinación del receptor soluble de transferrina nos puede ayudar para detectar el déficit de hierro, ya que no se encuentra influenciado por estas situaciones.

6. Prevención del déficit de hierro: profilaxis preparto

La prevención de la ferropenia y su detección en el periodo preparto, así como su tratamiento, pueden reducir la necesidad de transfusiones de sangre posteriormente.

La OMS y el Centro de Control y Prevención de Enfermedades de los Estados Unidos recomiendan suplementos de hierro elemental de 60 y 30 mg/día respectivamente, a todas las mujeres embarazadas desde la primera visita prenatal(1). Sin embargo, no todos los países recomiendan suplementos de manera sistemática. Un ejemplo de ello son las guías británicas(4) o las recomendaciones llevadas a cabo en Noruega, que defienden realizar modificaciones en la dieta(8). Sin embargo, estos cambios son insu-ficientes cuando existe ferropenia o anemia ferropénica y en dicha situación abogan por la suplementación.

Todas las mujeres deben ser asesoradas sobre la dieta en el embarazo, los alimentos ricos en hierro y los factores que favorecen o disminuyen su absorción, pero no todas las mujeres cambiarán sus hábitos durante el embarazo(4,10). En condiciones fisiológi-cas idóneas, el 30% del hierro de la dieta puede ser absorbido, aunque su biodispo-nibilidad real es menor (aproximadamente el 15%). Los estudios de hábitos nutricio-nales en mujeres en edad fértil muestran una ingesta diaria promedio de hierro de 5-10 mg, lo que supondría una absorción de hierro inferior a los requerimientos en el embarazo incluso en condiciones ideales(4,7). Además, existe una fuerte evidencia de que las mujeres embarazadas que no toman suplementos de hierro tienen una eritropoyesis ferropénica, respaldada por estudios controlados con placebo. Diversos estudios muestran que un suplemento de 45-60 mg/día de hierro ferroso desde las semanas 12-20 de gestación hasta el parto, es adecuado para prevenir la aparición de anemia ferropénica en una mujer embarazada sana(7). Por ello, en las mujeres en las que los depósitos de hierro son < 500 mg (lo que se corresponde con un nivel de Ft < 70 ng/mL) se recomienda el aporte de suplementos de hierro con dosis menores a las indicadas para el tratamiento de la ferropenia y/o anemia ferropénica(7,10).

La suplementación con hierro oral en mujeres no anémicas debería suspenderse si el nivel de Hb es > 13 g/dL(4). Los niveles elevados de Hb durante el embarazo se han asociado con disminución del volumen plasmático, preeclampsia, eclampsia y bajo peso al nacer(11).

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7. Tratamiento de la ferropenia y la anemia ferropénica preparto

Como se ha comentado, una vez instaurada la ferropenia, la dieta por sí sola no puede asegurar la repleción del hierro y es necesario el aporte de suplementos(10).La repleción de hierro se puede realizar con suplementos orales o con hierro intrave-noso (i.v.). La elección de la terapia depende del grado de anemia, del momento de la gestación y de los factores que influyen en la absorción gastrointestinal del hierro. En la Figura 1 se propone un algoritmo terapéutico de la anemia en el embarazo.

Ante la presencia de anemia normocítica o microcítica en una mujer embarazada, se aconseja realizar una prueba terapéutica con hierro oral, salvo que sea portadora de hemoglobinopatía; en ese caso, se recomienda realizar previamente una deter-minación de Ft, ya que puede existir una sobrecarga de hierro(4,10).

Figura 1. Propuesta de actitud terapéutica. Hb: hemoglobina; i.v.: intravenoso. Modificada de Achebe MM, Gafter-Gvili A. How I treat anemia in pregnancy: iron, cobalamin, and folate. Blood. 2017;129(8):940-9.

Anemia ferropénica en el embarazo

Aumento de Hb ≥ 1 g/dL

Aumento de Hb < 1 g/dL

Si Hb normal: pasar a hierro oral*

> 13 semanas: hierro i.v.*

¿Necesidad de transfusión?*

Continuar tratamiento oral y realizar control

evolutivo*

Valorar otras causas: anemias mixtas, pérdidas,

mala adherencia...

A las 2 semanas

Segundo trimestre

Hb > 9 g/dL Hb < 9 g/dL

Tercer trimestrePrimer trimestre

100-200 mg hierro elemental

Valorar hierro i.v. para una corrección rápida* ¿Necesidad

de transfusión?

* Una vez normalizado el nivel de Hb se debe continuar 3 meses con el tratamiento y hasta las 6 semanas posparto para reponer

las reservas de hierro

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7.1. Tratamiento con hierro oral

Las sales ferrosas se absorben mejor que las sales férricas y son el tratamiento de elec-ción. En la mayoría de los casos se inicia el tratamiento con sulfato ferroso, ya que ha demostrado ser un tratamiento eficaz, seguro y barato. Se debe instaurar tratamiento con una dosis de hierro elemental de 100-200 mg al día(1,4); dosis mayores aumentan considerablemente los efectos secundarios y no demuestran una mayor respuesta, dado que la absorción se satura. Los principales preparados de sales ferrosas y hierro liposomado se enumeran en el tema de opciones terapéuticas disponibles. Se reco-mienda tomar en ayunas, junto con vitamina C para mejorar su absorción y evitar la toma con otros medicamentos y antiácidos.

Una respuesta reticulocitaria con un aumento de la Hb de 1 g/dL en 2 semanas o 2 g/dL en 3-4 semanas sugiere que la absorción está siendo adecuada(1). El número de controles a realizar dependerá de la severidad de la anemia y del momento de la gestación. Una vez que la Hb se encuentra en el rango normal, el tratamiento debe continuar durante 3 meses y al menos hasta 6 semanas después del parto para repo-ner las reservas de hierro.

En caso de que no se objetive una buena respuesta, se debe valorar si existe mala absorción, otros déficits nutricionales, anemias mixtas, pérdidas de sangre o una mala adherencia al tratamiento, y si esta es debida a intolerancia (se produce hasta en un tercio de los pacientes y sobre todo por alteraciones gastrointestinales: náuseas, do-lor epigástrico)(12). En caso de molestias gastrointestinales durante el tratamiento con sulfato ferroso, se deben ofrecer suplementos con menor contenido de hierro, formas de liberación lenta, de liberación intestinal o hierro liposomado(4,11), así como valorar el cambio a hierro i.v.

7.2. Tratamiento con hierro intravenoso

El hierro i.v. evita la absorción gastrointestinal y es el compuesto preferido en los pa-cientes con enfermedad inflamatoria intestinal, mala absorción, hiperemesis gravídi-ca, mala respuesta o intolerancia al hierro oral y si no existe cumplimiento terapéutico con este. Está indicado en la anemia ferropénica moderada-grave (< 9 g/dL) a partir del segundo trimestre de gestación y en el posparto(9,12). Se ha comunicado un au-mento más rápido de la Hb y/o una mejor reposición de las reservas de hierro que con la terapia oral(1,4). Además, parece ser más eficaz que el hierro oral en la recuperación de la vitalidad o calidad de vida de las pacientes(1,4,9).

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Se contraindica en caso de antecedentes de anafilaxia o reacciones a la terapia con hierro parenteral, en el primer trimestre de embarazo, si existe infección aguda o cró-nica activa y en enfermedad hepática crónica(4). Su administración se recomienda en instalaciones con personal preparado para atender reacciones anafilácticas.

La elección del hierro i.v. debe basarse en la política de cada centro (aunque no todas las preparaciones incluyen en ficha técnica estudios de seguridad en el embara-zo). La dosis total de hierro necesaria para corregir la anemia y reponer las reservas se calcula mediante la fórmula de Ganzoni. El cálculo se debe realizar con el peso de la paciente previo a la gestación y con una Hb objetivo de al menos 11 g/dL (valor de Hb normal durante el embarazo) y no más de 13 g/dL. Se recomienda realizar un nuevo control de hemograma y perfil férrico a las 4-6 semanas de administrar el tratamiento con hierro i.v., para valorar si la gestante pudiese necesitar una nueva dosis de hierro.

Las preparaciones de hierro i.v. disponibles y sus principales características se deta-llan en el tema de opciones terapéuticas disponibles. Tanto el hierro sacarosa como el hierro carboximaltosa han sido estudiados en el embarazo. La Food and Drug Admin-istration (FDA) asigna la categoría B (basándose en estudios de seguridad en el em-barazo) al hierro sacarosa. El hierro carboximaltosa se asigna a la categoría C, aunque existen múltiples estudios que han demostrado que es eficaz y seguro en el embara-zo(1,6,7,12-15). En cuanto al hierro isomaltosa y el hierro dextrano, hay pocos datos sobre su uso en obstetricia(4,16).

8. Tratamiento de la ferropenia y la anemia ferropénica posparto

La profilaxis de la anemia posparto debe comenzar ya en el embarazo temprano y tomar precauciones obstétricas en los embarazos con riesgo de complicaciones.

En el posparto, se recomienda realizar control analítico en las siguientes 48 horas si la pérdida de sangre estimada es > 500 mL y en mujeres con anemia preparto no co-rregida o síntomas de anemia. Las mujeres con anemia leve-moderada, hemodinámi-camente estables y asintomáticas deben recibir suplementos orales con 100-200 mg de hierro elemental al día durante al menos 3 meses. La respuesta al tratamiento se valorará a las 2 semanas de su instauración(17). Si el nivel de Hb ha aumentado ≥ 1 g/dL, se continuará la terapia con hierro oral realizando un nuevo control evolutivo de Hb y Ft a las 8 semanas de tratamiento.

En los casos de anemia ferropénica severa o en los mismos supuestos comentados para la anemia preparto, se optará por la administración de hierro i.v. como primera opción para conseguir una mejora de la Hb y la calidad de vida durante la lactancia.

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La dosis total de hierro necesaria para corregir la anemia y reponer las reservas se calcula mediante la fórmula de Ganzoni. El nivel de Hb objetivo debe ser de 12 g/dL. Una vez corregida la anemia, puede valorarse el cambio a hierro oral siempre que exista una absorción normal de hierro. En la mayoría de las mujeres, una dosis total de 600-1.500 mg de hierro i.v. suele ser suficiente para corregir la anemia y reponer las reservas de hierro(17). En los estudios reportados de tratamiento con hierro i.v. en el posparto se observa una hiperferritinemia después de corregirse la anemia, lo que indica una leve sobrecarga. Sin embargo, como no se va a repetir la infusión de hierro, es previsible que no tenga consecuencias(12,17-19).

En cuanto al uso de eritropoyetina en el posparto, en los estudios llevados a cabo no se ha observado un efecto clínicamente significativo en la elevación de Hb en mujeres sanas. No obstante, podría ser utilizada en mujeres que durante el periodo posparto presentan infecciones, trastornos inflamatorios u otros trastornos específi-cos (por ejemplo, insuficiencia renal) y en personas que no aceptan la transfusión de sangre. Por el momento, tampoco se ha probado su eficacia en los estudios realizados en términos de disminución de las transfusiones de sangre posparto.

9. Transfusión sanguínea

La decisión de transfundir a la gestante o instaurar tratamiento con hierro i.v. depen-derá, además de la situación clínica, del tiempo hasta el parto.

Cuando el nivel de Hb es < 7 g/dL, se debe considerar la posibilidad de la transfusión de sangre. El uso de hierro antes del parto puede reducir la necesidad de transfusiones de sangre en el periodo posparto y el uso de hierro i.v. constituye una alternativa a la transfusión de sangre en la anemia ferropénica moderada-severa (Hb: 6-9,5 g/dL)(17).

En caso de hemorragia masiva obstétrica, se deben seguir las guías transfusiona-les de cada centro. La transfusión de concentrados de hematíes en el posparto, fue-ra de las consideraciones de hemorragia masiva obstétrica, debe reservarse para las mujeres con sangrado continuo o con riesgo de hemorragia adicional, compromiso cardiaco inminente o síntomas que requieran una corrección urgente de la anemia, considerando la terapia con hierro oral o i.v. como alternativa. Se debe informar sobre la indicación de la transfusión y las alternativas disponibles y se debe firmar un con-sentimiento informado escrito, que se guardará en la historia clínica de la paciente.

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› Se define como anemia en el embarazo un nivel de Hb < 11 g/dL en el primer y tercer trimestre y < 10,5 g/dL en el segundo trimestre. Se define anemia en el posparto como un nivel de Hb < 10 g/dL.

› Se recomienda realizar un control analítico para detectar la presencia de anemia y/o ferropenia al inicio de la gestación y a las 28 semanas.

› Un nivel de Hb materna < 9 g/dL aumenta el riesgo de parto prematuro, crecimiento intrauterino retardado y muerte fetal intrauterina.

› Todas las mujeres deben ser asesoradas sobre la dieta en el embarazo, los alimentos ricos en hierro y los factores que favorecen o disminuyen su ab-sorción. No es necesario la toma generalizada de suplementos de hierro en mujeres embarazadas sin anemia ni ferropenia, salvo si el nivel de Ft es < 70 ng/mL, donde se recomienda el aporte de suplementos de hierro (40-60 mg por vía oral/día) para prevenir la aparición de una eritropoyesis ferropénica.

› La suplementación con hierro oral en mujeres no anémicas se debe suspen-der si el nivel de Hb es > 13 g/dL.

› Una vez instaurada la ferropenia, se debe iniciar tratamiento con 100-200 mg orales/día de hierro elemental en forma de sales ferrosas. En caso de intolerancia a este, mala respuesta o anemia moderada-grave a partir del segundo trimestre, se debe valorar la necesidad de tratamiento con hierro i.v.

› El objetivo del tratamiento debe ser la normalización del nivel de Hb y la reposición de las reservas de hierro.

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1. Introducción

La ferropenia es la deficiencia nutricional más común en todo el mundo y su inciden-cia es especialmente alta en la población infantil. A nivel mundial, la mitad de los niños menores de 5 años tienen anemia, siendo la ferropenia la causa principal. A lo largo del desarrollo infantil, desde el periodo intrauterino hasta la adolescencia, se suceden etapas de riesgo para el desarrollo de esta deficiencia(1).

2. Balance férrico durante la infancia

Durante la vida intrauterina, la placenta mantiene un constante flujo de hierro hacia el feto, destinado a asegurar la hematopoyesis fetal. Entre el 60 y el 80% de los de-pósitos de hierro en el recién nacido (RN) se acumulan durante el tercer trimestre, coincidiendo con el crecimiento del hígado fetal, y son suficientes para los 6 primeros meses de la vida extrauterina(2). El rápido crecimiento del feto, fundamentalmente en el tercer trimestre, y la menor disponibilidad de oxígeno estimulan la síntesis hepática de eritropoyetina. El hierro que no es consumido en la síntesis de hemo se liga a las proteínas reguladoras del hierro impidiendo su unión a los fragmentos presentes en la región no codificadora 5’ del ARNm del gen de la ferritina, promoviendo su síntesis y el almacenamiento de hierro en forma de ferritina eritrocitaria(3). En el nacimiento, los niveles de ferritina eritrocitaria, medidos en sangre de cordón umbilical, son más de 60 veces superiores a los del adulto. Se cree que esto podría constituir un mecanismo fisiológico de reserva de hierro durante los primeros meses de vida extrauterina(4).

Anemia ferropénica en el paciente pediátricoJosé Manuel Vagace, M.ª Dolores de la MayaServicio de Hematología. Hospital Materno Infantil de Badajoz

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Los RN prematuros o con bajo peso al nacer son una población de alto riesgo de ferropenia, ya que no han completado la transferencia de hierro para la hematopo-yesis. En estos niños, las extracciones de sangre y el tratamiento con eritropoyetina contribuyen también a la deficiencia(5). Se ha demostrado que si se retrasa unos mi-nutos el pinzado del cordón umbilical en estos niños, disminuyen las necesidades transfusionales y aumentan los depósitos de hierro en los primeros 6 meses de vida. Un metaanálisis ha demostrado los mismos beneficios sobre el metabolismo férrico en RN a término, aunque con un mayor riesgo de policitemia, por lo que se desacon-seja generalizar esta práctica a todos los RN(6).

La ferropenia materna al inicio de la gestación se ha relacionado con bajos niveles de hierro en el cordón umbilical y una mayor incidencia de prematuridad, pero no así la anemia del tercer trimestre, que es debida fundamentalmente a la expansión del volumen plasmático en la madre. Probablemente por este motivo, el tratamiento sis-temático con hierro al final de la gestación no ha demostrado beneficios significativos para las madres o los RN(7) (véase el Tema 10).

Otros factores que predisponen a la ferropenia a lo largo de la infancia son: la inges-ta deficitaria de hierro durante la lactancia; el crecimiento, que supone una demanda intensa de hierro; las pérdidas menstruales durante la adolescencia y otros factores como la obesidad infantil o el ejercicio intenso, que generan un estado inflamatorio que dificulta la absorción de hierro. Una encuesta de salud y nutrición realizada en los EE. UU. detectó una alta incidencia de ferropenia en la población infantil: 7% de los lactantes de 1 a 2 años y 9% de las adolescentes(8).

3. Etiología de la anemia ferropénica

3.1. Ingesta inadecuada

La dieta deficitaria es la causa más importante de ferropenia en el mundo. En los paí-ses en desarrollo se come poca carne y es sabido que el hierro hemo se absorbe mejor y de forma independiente del pH gástrico. Los cereales, que constituyen la base de la alimentación en muchas partes del mundo, son pobres en hierro, especialmente el arroz. Además, algunos como el trigo contienen fitatos que tienen un efecto quelante sobre el hierro inorgánico, impidiendo su absorción. Otros factores que contribuyen al problema, especialmente en los países subdesarrollados, son la intoxicación por plomo, las pérdidas de sangre debidas a infecciones parasitarias o malaria y la ingesta prematura de leche de vaca(9).

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Anemia ferropénica en el paciente pediátrico | J. M. Vagace, M. D. de la Maya

Durante la lactancia, la ingesta de hierro es deficitaria. Si esta se prolonga más allá de los primeros 4 a 6 meses de vida, cuando los depósitos neonatales de hierro se han agotado, puede desarrollarse la deficiencia. La leche materna contiene poco hierro (0,3 mg/L) pero se absorbe hasta el 50%, mientras que la leche artificial fortificada, que contiene más hierro (hasta 10 mg/L) tiene un porcentaje de absorción mucho menor (5%). Esto supone que, para una ingesta diaria de 750 mL de leche, la lactancia materna aportaría 0,12 mg de hierro y la lactancia artificial con fórmulas fortificadas 0,3 mg de hierro. Si tenemos en cuenta que las necesidades de hierro en el primer año de vida son de 6 mg/día, se produce un balance negativo que aconseja usar suplementos de hierro en determina-das circunstancias, como veremos cuando hablemos de la profilaxis. Además, la leche de vaca no debe introducirse antes del primer año, porque su alto contenido en caseinofos-fopéptidos interfiere con la absorción de hierro y porque algunas de las proteínas que contiene pueden irritar el epitelio intestinal y originar sangrado intestinal(1).

3.2. Malabsorción

El hierro inorgánico en los alimentos se encuentra en forma de sales férricas insolubles en agua y requiere de la acidez del estómago para transformarse en sales ferrosas. Este proce-so puede interferirse cuando el pH gástrico aumenta. La infección por Helicobacter pylori puede generar una gastritis superficial en el niño e interferir de esta forma con la absorción de hierro. Las intervenciones quirúrgicas (gastrectomías) o la gastritis atrófica autoinmune son más raras en la infancia. También la ingesta de antiácidos, al aumentar el pH gástrico, se ha implicado como causa de ferropenia, aunque rara vez es la única causa (7).

A nivel intestinal, cualquier enfermedad que dañe la membrana del duodeno pue-de ser causa de malabsorción de hierro. La enfermedad inflamatoria intestinal, espe-cialmente la enfermedad de Crohn, puede afectar al yeyuno y al duodeno, además de producir un estado inflamatorio y pérdidas de sangre que contribuyen por igual a la anemia en estos pacientes. En la enfermedad celiaca y en el esprúe tropical, la pérdida de los epitelios vellosos origina malabsorción y otras deficiencias nutricionales que en el primer caso pueden corregirse con una dieta libre de gluten. La ferropenia prolon-gada puede originar malabsorción por atrofia del epitelio intestinal. Se genera así un círculo vicioso que revierte solo con hierro parenteral.

En raros casos, la sobreproducción de hepcidina altera la absorción y el reciclaje del hierro, dando lugar a la denominada anemia por déficit de hierro refractaria al hierro (iron refractory iron deficiency anemia –IRIDA–). Son niños con mutaciones bialélicas en la matriptasa (TMPRSS6), una proteína encargada de frenar la síntesis de hepcidina.

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Estos niños no responden al hierro oral y lo hacen de forma lenta e incompleta al hie-rro intravenoso; por lo general, la anemia en estos casos mejora con los años(10). Hoy sabemos que determinados polimorfismos en el gen de la matriptasa, al disminuir la expresión de la proteína, contribuyen al desarrollo de ferropenia y modifican la grave-dad de la sobrecarga férrica en casos de hemocromatosis(11).

3.3. Pérdidas de sangre

En el periodo neonatal la hemorragia fetomaterna, la transfusión feto-fetal en embarazos gemelares u otras hemorragias perinatales originan anemia aguda y posterior ferropenia.

Durante la infancia, las parasitosis intestinales como la giardiasis pueden originar sangrado intestinal. En los países tropicales, infecciones como el Ancylostoma duo-denale o el Trichuris trichiura son endémicas e infectan a millones de personas. La in-fección origina pérdidas sanguíneas, que a menudo pasan desapercibidas, pero dan lugar a una grave ferropenia. Los niños son especialmente susceptibles a estas infec-ciones, que producen además retraso en el crecimiento.

En el niño, la enfermedad ulcerosa o el cáncer gastrointestinal son muy raros. En el caso de evidenciarse pérdidas gastrointestinales (test de sangre oculta en heces posi-tivo) hemos de sospechar defectos anatómicos como el divertículo de Meckel (que es una persistencia del conducto onfalomesentérico) o malformaciones arteriovenosas como las que se observan en la enfermedad de Rendu-Osler (telangiectasia hemo-rrágica hereditaria). Esta última no suele ponerse de manifiesto hasta la edad adulta.

En ausencia de trastorno anatómico, las pérdidas sanguíneas deben hacernos con-siderar una coagulopatía. La enfermedad de von Willebrand, muy prevalente en la población (1-2%), es muy común entre adolescentes con menorragia desde la menar-quia (13%). En la pubertad, los ciclos anovulatorios son comunes y pueden necesitar tratamiento hormonal para controlar el sangrado(8).

Otras pérdidas más raras pueden ocurrir a nivel renal por episodios de hematuria re-currente, como ocurre en la enfermedad de Berger o en el síndrome de Goodpasture, o por hemoglobinuria crónica, como en la HPN o en las prótesis cardiacas disfuncio-nantes. Todos estos procesos son raros en la infancia y más comunes en los adultos jóvenes. Otra causa rara de sangrado es la hemosiderosis pulmonar primaria. Hay que sospecharla en niños con anemia ferropénica y síntomas pulmonares. Esta enfermedad se diagnostica al demostrar los macrófagos cargados de hierro en la tinción de Perls que se realiza sobre una muestra de lavado broncoalveolar o de aspirado gástrico. En la radiografía de tórax puede haber un infiltrado intersticial y funcionalmente una fibrosis

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pulmonar que puede llevar a la insuficiencia respiratoria e incluso a la muerte. Se pue-den distinguir formas secundarias a enfermedades autoinmunes, vasculitis de pequeño vaso, trastornos de coagulación o síndromes de hipertensión pulmonar. Se recomienda el tratamiento inmunosupresor en todos los casos, aunque no existen estudios aleato-rizados debido a la rareza de la enfermedad. Una serie de 15 pacientes ha demostrado que la mayoría son formas leves que permiten desarrollar una vida normal(12).

4. Consecuencias de la ferropenia

La anemia ferropénica es la punta del iceberg de una deficiencia que comienza con el consumo de los depósitos de hierro, lo que se traduce en una disminución de la ferri-tina. En un estadio posterior, denominado ferropenia latente, el hierro comienza a ser deficitario para la hematopoyesis: aumenta la transferrina (Tf ), disminuye el índice de saturación y algunos hematíes comienzan a ser deficitarios, lo que se traduce en una disminución en el contenido de hemoglobina (Hb) de los reticulocitos y un aumento en el ancho de distribución del tamaño eritrocitario debido a la anisocitosis. Final-mente, cuando se instaura la ferropenia franca, aparece la hipocromía, la microcitosis y la anemia. La anemia ferropénica, como cualquier otra anemia, produce síntomas derivados del compromiso en la oxigenación tisular y de los mecanismos compen-sadores de la misma, que serán inversamente proporcionales al nivel de Hb del niño. Pero en la infancia también se han demostrado otras consecuencias de la deficiencia que pueden aparecer incluso en ausencia de anemia. Así, puede verse afectado el desarrollo físico y neurológico, el comportamiento, el rendimiento escolar y también la capacidad de ejercicio, especialmente en atletas adolescentes(13).

En el niño, el volumen cerebral crece exponencialmente durante el primer año de vida alcanzando el 80-90% del volumen adulto. El hierro es necesario para el desa-rrollo neuronal y el hipocampo, un área importante para el aprendizaje, es una zona especialmente sensible a esta deficiencia(2).

Numerosos estudios han evaluado el desarrollo neurocognitivo en lactantes, ob-teniendo menores puntuaciones en los niños ferropénicos y correlacionándose con el grado de la deficiencia. Habilidades sensoriales, motoras, de reconocimiento facial, test de inteligencia y de memoria se ven afectados por la ferropenia, especialmen-te cuando esta se desarrolla en el periodo neonatal, persistiendo las consecuencias en niños escolarizados y adolescentes. Aunque el tratamiento con hierro en algunos estudios mejora a corto plazo los ítems de desarrollo neurológico, no hay evidencia de que mejore el desarrollo cognitivo a largo plazo en los niños que tuvieron anemia

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ferropénica o ferropenia latente. Tampoco hay pruebas que justifiquen el screening y el suplemento sistemático con hierro en la población infantil en países desarrollados(14).

Otro efecto de la ferropenia sobre el comportamiento es la pica, que se define como la ingesta compulsiva de sustancias no nutritivas como la tierra, el algodón, la pintura o el hielo. Este comportamiento se observa con más frecuencia en mujeres embarazadas y sobre todo en niños con ferropenia, exponiéndolos a otros riesgos como la intoxica-ción por plomo al ingerir pinturas o tierras contaminadas. El plomo acentúa la ferropenia y sus efectos sobre el desarrollo neurocognitivo. En el caso de la ingesta de tierra (geofa-gia), puede asociarse un déficit de zinc (Zn), pues la arcilla impide la absorción de hierro y zinc. Estos niños desarrollan también hepatomegalia, sangrado e incluso un fenotipo talasémico en los casos más graves. La ingesta de algodón o papel también dificulta la absorción de hierro, cerrándose así un círculo vicioso con este comportamiento. En adolescentes, la ingesta compulsiva de remolachas puede teñir de rojo la orina.

En los epitelios, la ferropenia puede mostrarse con cambios atróficos que se pueden observar en la lengua como una glositis y en las comisuras como una estomatitis an-gular. Otros defectos como el síndrome de Plummer-Vinson, típicos de mujeres adul-tas, son excepcionales en la infancia(9).

5. Diagnóstico de la anemia ferropénica

El diagnóstico de la anemia ferropénica se hace cuando coexiste anemia hiporregene-rativa, generalmente microcítica, y disminución en los depósitos de hierro. Los reticu-locitos pueden ser normales e incluso altos si coexiste un sangrado activo. En el niño, la anemia y la microcitosis hay que referirlas a los valores normales de Hb y volumen corpuscular medio (VCM) para la edad (Tabla 1)(7). La Organización Mundial de la Sa-lud (OMS) define la anemia en la infancia delimitando solo 3 intervalos de edad: en niños entre 6 y 59 meses < 10,9 g/dL; en niños de 6 a 11 años < 11,5 g/dL; y en niños de 12 a 14 años de edad < 12 g/dL(15) (véase el Tema 1).

Teniendo en cuenta que un 40% de las anemias ferropénicas no son microcíticas, los depósitos de hierro hay que evaluarlos en todo niño con anemia independiente-mente del VCM. La ferritina sérica es el mejor parámetro para este fin. Según la OMS, el dintel de ferropenia hay que situarlo en < 12 ng/mL para niños de hasta 5 años de edad, < 15 ng/mL para niños mayores de 5 años de edad y < 30 ng/mL si coexiste infección(16). Al tratarse de un reactante de fase aguda, pueden detectarse niveles de hasta 50 ng/mL si coexiste la ferropenia con un estado inflamatorio(17). En estas cir-cunstancias son útiles otros test como el receptor sérico de la Tf, la protoporfirina de

140

141


Zn, el contenido de Hb de los reticulocitos o el porcentaje de hematíes hipocromos. En caso de duda, lo mejor es hacer una prueba terapéutica con hierro. Mucho más ba-rato y disponible en todos los laboratorios es el índice de saturación de la Tf (IST). Un IST < 10% se considera el mejor marcador de hematopoyesis ferropénica que, como hemos visto, origina efectos deletéreos en la infancia, incluso en ausencia de anemia(7).

6. Profilaxis de la anemia ferropénica

En nuestro medio se recomienda la profilaxis de ferropenia en determinadas pobla-ciones. En primer lugar, en los RN a término alimentados exclusivamente con lactancia materna, cuando esta se prolonga más de 4 o 6 meses, se aconseja usar suplementos de hierro durante todo el primer año (1 mg/kg/día). En caso de que reciban lactancia artificial, se recomiendan las fórmulas enriquecidas con hierro hasta el final del primer año. En el caso de los RN pretérmino (< 37 semanas) alimentados exclusivamente con lactancia materna, se aconseja administrar suplementos de hierro durante el primer año a dosis de 2 mg/kg/día y a dosis de 1 mg/kg/día si se alimentan con fórmulas enriquecidas con hierro(18).

Tabla 1. Valores normales y límite inferior de la normalidad de hemoglobina (Hb) y volumen corpuscular medio (VCM). Se define anemia como Hb < 2 desviaciones estándar (DS) por debajo

de lo normal y microcitosis como VCM – 2 DS por debajo de lo normal

Edad Hb (g/dL) media Hb (– 2 DS) VCM (fL) media VCM (– 2 DS)

RN (a término) 16,5 13,5 108 98

1 mes 13,9 10,7 104 85

2 meses 11,2 9,4 96 77

3-6 meses 11,5 9,5 91 74

6 meses-2 años 12 10,5 78 71

2 a 6 años 12,5 11,5 81 75

6 a 12 años 13,5 11,5 86 77

12 a 18 años

Hombres 14,5 13 88 78

Mujeres 14 12 88 78

RN: recién nacido

142

Es importante evitar la ingesta de leche de vaca antes del primer año y asegurarse de que, a partir de los 6 meses de vida, se van introduciendo alimentos ricos en hierro como carnes o cereales fortificados con hierro(19).

7. Tratamiento de la anemia ferropénica

Las recomendaciones para el tratamiento de la anemia ferropénica en la infancia se ba-san en guías y opiniones de expertos, al no existir suficientes estudios aleatorizados(20). Se recomienda el tratamiento por vía oral utilizando sales ferrosas de hierro. La dosis habitual es de 3 a 6 mg/kg/día de hierro elemental (dosis máxima: 150 mg/día), que suele administrarse dividida en 2 o 3 dosis diarias. La absorción aumenta si se ingiere con el estómago vacío, acompañado de ácido ascórbico y por la noche, cuando la moti-lidad intestinal está disminuida. El sulfato ferroso es la sal recomendada, pero otras sales como gluconato o fumarato son igualmente eficaces siempre que se ajuste la dosis por el contenido en hierro elemental. En raras ocasiones se produce dolor abdominal, vómitos, diarrea o estreñimiento que mejoran al tomar la medicación con las comidas o al cambiar a sales como el gluconato. Existen en el mercado formas encapsuladas en microesferas de polisacáridos que permanecen en solución en un amplio rango de pH y, pese a contener más dosis de hierro elemental, son muy bien toleradas. Hay que advertir a los padres de que las heces se teñirán de negro y también los dientes si se usan fór-mulas líquidas en el tratamiento. También hay que advertirles de que estos fármacos se deben guardar fuera del alcance de los niños para evitar intoxicaciones(7). Algunos traba-jos plantearon dudas sobre la posibilidad de que el tratamiento con hierro, al aumentar la saturación de la Tf, pudiera reactivar infecciones como la malaria o la tuberculosis. Sin embargo, un reciente metaanálisis no ha demostrado evidencia de que este riesgo exis-ta cuando se administran las medidas adecuadas para el control de la enfermedad(21).

7.1. Tratamiento con hierro parenteral

La primera alternativa al hierro oral en el tratamiento de la anemia ferropénica es el hierro intravenoso. Está indicado principalmente en casos de intolerancia a la formulación oral, en cuadros de malabsorción, en enfermedad inflamatoria intestinal, ya que la ingesta de hierro puede exacerbar la clínica por la formación de radicales libres en el intestino, y en pacientes sometidos a diálisis que reciben eritropoyetina recombinante. En la Tabla 2 se muestran las indicaciones del tratamiento con hierro intravenoso en la infancia.

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De los preparados comercializados en España, solo el hierro sacarosa(22), hierro car-boximaltosa(23) y hierro dextrano de bajo peso molecular(24) disponen de estudios en niños. El hierro sacarosa ha sido el más utilizado, pero hasta el momento ninguno tiene indicación pediátrica.

El mecanismo de acción es similar pero no su farmacocinética y esto condiciona diferencias en la toxicidad y en su forma de administración. Mientras que las formas carboximaltosa y dextrano pueden administrase en dosis única, el hierro sacarosa ne-cesita dosis repetidas separadas un mínimo de 48 horas.

Los requerimientos de hierro intravenoso del paciente se calculan mediante la fór-mula de Ganzoni (véase el Tema 4). Su uso debe ser siempre hospitalario y se requiere monitorización del paciente durante la infusión ante la posibilidad de presentar una reacción grave. Sin embargo, la incidencia de efectos adversos graves es muy baja (< 1:200.000) y no difiere entre los distintos preparados. En la mayoría de los casos se trata de reacciones anafilácticas generalmente relacionadas con el ritmo de infusión o con sobredosificación y responden al tratamiento sintomático(25).

La transfusión debe reservarse para anemias ferropénicas muy graves y sintomáti-cas, y en el caso de los neonatos puede ser necesaria cuando se asocia con un com-promiso respiratorio.

Tabla 2. Indicaciones del tratamiento con hierro intravenoso (i.v.) en la infancia

Intolerancia al hierro oral

Incumplimiento del tratamiento

Efectos secundarios (principalmente gastrointestinales)

Necesidad de tratamiento prolongado

Malabsorción

Enfermedad inflamatoria intestinal

Enfermedad celiaca

Otras causas de malabsorción

Pérdidas sanguíneas prolongadas (por ejemplo, enfermedad de Rendu-Osler)

Necesidad de una rápida corrección de la anemia (previa a cirugía)

Déficit funcional de hierro

Artritis reumatoide

Insuficiencia renal crónicaModificado de Mantadakis E(22)

144


› La ferropenia es la deficiencia nutricional más común en la infancia y la prin-cipal causa de anemia en la población infantil. En los niños, la ferropenia puede comprometer el desarrollo físico y neurológico, por lo que debemos identificarla y tratarla con rapidez.

› Los lactantes y niños pequeños son especialmente susceptibles, porque presentan un balance férrico negativo, debido a las elevadas necesidades por el crecimiento y porque la lactancia en general es una fuente pobre de este mineral. Otra población de riesgo son los adolescentes en los que, a las necesidades elevadas, se suman otros factores como el deporte intenso, las transgresiones dietéticas, la obesidad o las pérdidas menstruales en el caso de las mujeres.

› El mejor parámetro para definir la ferropenia es la ferritina. Según la OMS, el dintel de ferropenia en la infancia hay que situarlo en menos de 12 ng/mL para niños de hasta 5 años de edad, menos de 15 ng/mL para niños mayo-res de 5 años de edad y menos de 30 ng/mL cuando coexiste una infección.

› El tratamiento debe hacerse con hierro oral, preferiblemente una sal ferro-sa, a una dosis aconsejada de 3-6 mg/kg/día de hierro elemental, durante un periodo suficiente para corregir la anemia y normalizar los depósitos de hierro. En los niños prematuros y en aquellos niños con lactancia materna prolongada se recomienda realizar profilaxis con suplementos de hierro a dosis menores (1-2 mg/kg/d) durante el primer año de vida.

› El hierro intravenoso es una alternativa segura y eficaz en la infancia cuan-do falla o está contraindicada la vía oral. Los efectos adversos descritos en niños con los nuevos preparados son muy infrecuentes y por lo general au-tolimitados. No obstante, son necesarios estudios de coste-efectividad en la población infantil para comparar los productos intravenosos disponibles en la actualidad.

145


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147

1. Introducción

El hierro es un oligoelemento esencial en el cuerpo humano, importante para la sínte-sis de hemoglobina y el transporte de oxígeno, desempeñando un papel clave en el transporte de electrones y en la producción de energía en las mitocondrias. Muchas de estas funciones están directamente relacionadas con el ejercicio físico.

El déficit de hierro es frecuente entre los atletas (especialmente en niños y mujeres menstruantes), donde puede alcanzar una prevalencia de hasta el 50%, especialmen-te en los deportistas de alta resistencia y en aquellas disciplinas con una alta inciden-cia de trastornos de la alimentación. Todos los tipos de déficit férrico pueden afectar al rendimiento físico y deben ser tratados(1).

La terapia con suplementos de hierro para las poblaciones atléticas no es un con-cepto nuevo. Los estudios del efecto de la suplementación con hierro sobre el rendi-miento de los atletas han arrojado conclusiones divergentes y actualmente no existe un consenso entre la comunidad deportiva sobre quién puede beneficiarse con la suplementación férrica.

2. Fisiopatología

Los principales mecanismos por los cuales el deporte conduce al déficit de hierro son el aumento de la demanda, el aumento de la pérdida y el bloqueo de la absorción debido a aumentos transitorios de hepcidina.

Anexo 1. Déficit de hierro en deportistasMontserrat López Rubio, Elena FloresServicio de Hematología y Hemoterapia.Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Alcalá de Henares, Madrid

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Las necesidades totales de hierro en niños y adolescentes son mayores que en adultos, debido a la expansión del volumen sanguíneo durante el crecimiento. En las mujeres adolescentes el inicio de la menarquia se asocia con un aumento de las ne-cesidades de hierro(2). Las necesidades de hierro en adolescentes alcanzan 1,8 mg/día en los niños y 2,2 mg/día para las niñas, lo que corresponde a más del doble que en el periodo preadolescente. Además, durante el ejercicio intensivo se ha demostrado una disminución de la absorción del hierro tanto en humanos como en animales de experimentación, a través de una disminución de la expresión de las moléculas trans-portadoras de hierro del enterocito. También se ha demostrado un incremento de la actividad eritropoyética, aumentando las necesidades de hierro para la utilización del hierro por los eritroblastos.

Hasta ahora, el principal mecanismo para explicar el aumento de la pérdida de hierro en el deporte era por la microisquemia intestinal durante el entrenamiento excesivo(3,4). No son importantes en términos absolutos las pérdidas a través de la sudoración excesiva(5) y las pérdidas urinarias(6). La hemólisis traumática en co-rredores puede producir anemia, pero no anemia ferropénica, ya que se produce una recuperación completa del hierro(7). Estudios más recientes dan un especial protagonismo al bloqueo del hierro secundario al aumento intermitente de hep-cidina durante el ejercicio(8,9). Cualquier tipo de ejercicio también causa algún tipo de inflamación en el cuerpo. Esta inflamación y los posteriores mecanismos de reparación son la base de la adaptación al entrenamiento físico. La magnitud de la respuesta inflamatoria depende del tipo, la intensidad y la duración del ejercicio. Varios marcadores del metabolismo del hierro son afectados por la cas-cada inflamatoria como parte de la respuesta de fase aguda. En lo que respecta al metabolismo del hierro, se ha demostrado que conducen a aumentos de la hepcidina, bloqueando la absorción de hierro y la transferencia de hierro de los macrófagos a los eritroblastos(8).

Además, en un 10-15% de los atletas de resistencia, especialmente cuando el en-trenamiento supera las 10 horas/semana, se puede observar una anemia dilucional por aumento del volumen plasmático, a pesar de haber un aumento de la masa eri-trocitaria(1). La masa de hemoglobina es importante para la capacidad de resistencia, mientras que tener un alto volumen de plasma acompañado de un hematocrito bajo no es en modo alguno una desventaja. Un mayor volumen intravascular tiene efectos beneficiosos sobre el rendimiento, ya que mejora la termorregulación, aumenta la precarga cardiaca y mejora la capacidad de diluir los metabolitos. Los cambios de volumen plasmático inducidos por el ejercicio son generalmente reversibles días des-pués del cese del esfuerzo físico (Figura 1)(1).

149

Anexo 1. Déficit de hierro en deportistas | M. López, E. Flores

El aumento del hematocrito con sustancias como la eritropoyetina (EPO), la hormona de crecimiento, la testosterona o la autotransfusión tiene efectos perjudiciales si supera la cifra del 60% en hombres y del 50% en mujeres, por el aumento del riesgo trombótico.

Por otra parte, es relativamente frecuente la presencia de menorragia en atletas, con una prevalencia del 30-50%, afectando su formación y rendimiento, y potencialmente causando déficit de hierro(2).

Respecto a los test diagnósticos, hay que tener en cuenta que la ferritina es un re-actante de fase aguda y aumenta durante el ejercicio. Para valorarla correctamente, deben pasar al menos 24 horas tras el mismo o incluso 6 días tras un maratón. Los valores de ferritina para considerar ferropenia son diferentes según la edad. Para ni-ños y adolescentes de 6-15 años se recomiendan valores de corte de 15 y 20 μg/L, respectivamente. En atletas > 15 años, valores de ferritina < 15 μg/L se consideran depósitos vacíos; de 15 a 30 μg/L, valores bajos(10). Por lo tanto, es apropiado un corte de 30 μg/L(11). En deportes de élite de adultos, el entrenamiento en altitud representa una situación especial con una mayor necesidad de hierro. En este caso, el objetivo es mantener un valor de ferritina de 50 μg/L antes del entrenamiento.

Figura 1. Volumen sanguíneo total de hombres y mujeres no deportistas (ND), deportistas de alto rendimiento (AR) y atletas con anemia dilucional (AAD). Tomado de Clénin GE, et al. Swiss Med Wkly. 2015;145:w14196(1).

8.000

7.000

6.000

5.000

4.000

3.000

2.000

1.000

0

Volum

en sa

nguín

eo en

mL

Volumen plasmático Masa de glóbulos rojos

43% 43% 39% 40% 40% 36%

Hombre ND Hombre AR Hombre AAD Mujer ND Mujer AR Mujer AAD

150

3. Tratamiento de la anemia en los deportistas

El tratamiento del déficit de hierro consiste en asesoramiento nutricional, suplemen-tos de hierro oral o, en casos específicos, mediante administración intravenosa.

La nutrición es importante, siendo recomendable la ingesta de alimentos que aporten abundante hierro hemo (carne, pescado y aves), con mayor capacidad de absorción que los que aportan hierro libre (vegetales), al menos 5 veces por semana. Además, es recomendable la ingestión de estos alimentos con potenciadores de la absorción de hierro como los zumos de frutas con alto contenido en vitamina C y evi-tar la ingesta simultánea con alimentos que disminuyan su absorción (café, té negro y alimentos con alto contenido en calcio).

En casos con déficit férrico, no es posible corregirla exclusivamente con dieta rica en hierro. Las preparaciones orales de hierro difieren en la cantidad, el tipo de hierro (Fe2+ o Fe3+), su sustrato para la formación de complejos y en su forma galénica. Un aporte de hierro elemental de 40-60 mg diarios es suficiente para corregir la ferrope-nia con menores efectos secundarios gastrointestinales que dosis más altas. Además, existen estudios que sugieren que dosis altas de hierro producen una inhibición de la hepcidina que bloquearía la absorción del mismo(12).

Los atletas con depósitos de hierro repetidamente bajos se benefician de la susti-tución oral intermitente para preservar las reservas de hierro, estando indicados los suplementos orales con hierro elemental de 15-30 mg diarios o 40-60 mg 2 a 3 veces por semana. La misma pauta está indicada en atletas vegetarianos para cubrir las de-mandas de hierro(1).

Cuando falla la terapia oral o se necesita una restauración inmediata, se debe con-siderar la terapia intravenosa. En los preparados para administración parenteral, el cálculo de la dosis con la fórmula de Ganzoni y su seguridad se han abordado en temas anteriores.

La monitorización de la respuesta al tratamiento debe realizarse a las 6-8 semanas del inicio del mismo para valorar su continuidad. Es importante el seguimiento de los atletas sobre una base individual, repitiendo los controles analíticos 2 veces al año. Un aporte de hierro a largo plazo en presencia de valores normales o incluso altos de ferri-tina no tiene sentido y puede ser perjudicial, ya que puede provocar hemocromatosis y podría estar asociado a un aumento del riesgo de cáncer(13).

Los recientes avances en los mecanismos moleculares de la regulación del hierro revelan que la elevada expresión de la hepcidina es un factor clave en el desarrollo de la anemia del deportista. Por tanto, el uso de antagonistas de hepcidina para modular la expresión de la misma, podría ser una nueva terapia alternativa para el tratamiento

151

Anexo 1. Déficit de hierro en deportistas | M. López, E. Flores

de la anemia del deportista. Aunque tal terapia no está todavía disponible, varias mo-léculas están actualmente en desarrollo, entre las que hay anticuerpos anti-hepcidina o moléculas que interfieren en la unión hepcidina-FPN1, impidiendo su acción(3). El tratamiento con EPO recombinante también disminuye los niveles de hepcidina, así como las terapias anticitocinas (anti-IL-6), pero con el riesgo de aumento de la viscosi-dad o disminución de las defensas contra infecciones, respectivamente(3).


› El déficit de hierro es frecuente entre los atletas, especialmente en niños y mujeres menstruantes, en los practicantes de deportes de alta resisten-cia y en aquellas disciplinas con una alta incidencia de trastornos de la alimentación.

› Todos los tipos de déficit férrico pueden afectar al rendimiento físico y de-ben ser tratados.

› Respecto a los test diagnósticos, hay que tener en cuenta que la ferritina es un reactante de fase aguda y aumenta durante el ejercicio. Para valorarla correctamente deben pasar al menos 24 horas tras el mismo o incluso 6 días tras un maratón.

› En atletas mayores de 15 años, valores de ferritina < 30 μg/L se conside-ran valores bajos. En situaciones de entrenamiento en altitud el objetivo es mantener un valor de ferritina ≥ 50 μg/L antes del entrenamiento.

› El tratamiento del déficit férrico debe hacerse con hierro oral, reservando el hierro intravenoso para cuando falla la terapia oral o se necesita una restau-ración inmediata del hierro.

› La ingesta oral diaria de hierro a largo plazo o i.v. en presencia de valores de ferritina normales o incluso altos no es recomendado y puede ser dañino.

152

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153

1. Consideraciones ético-legales

En España, la doctrina de los testigos de Jehová tiene la consideración legal de reli-gión. Su negativa a aceptar la transfusión de sangre se basa en una interpretación es-tricta de varios pasajes bíblicos. Consideran que la prohibición del consumo de sangre es un serio requisito moral que se extiende al uso de derivados sanguíneos y sangre que haya sido separada del cuerpo durante un periodo de tiempo. Las situaciones más comprometidas para el profesional son aquellas en las que la negativa a la trans-fusión puede comprometer la vida del paciente.

En pacientes mayores de edad debemos actuar según la legislación española, con-cretamente según la Ley 41/2002 del 14 de noviembre, reguladora de la autonomía del paciente, que recoge el derecho del paciente a negarse al tratamiento. La negativa del paciente a recibir la transfusión debe quedar recogida por escrito en su historia clínica y debe quedar claro que esta negativa es absoluta y que debe permanecer vigente incluso si queda inconsciente, salvo que sea el propio paciente quien revoque esta de-cisión. Debemos estar seguros de que el paciente tiene una información completa de los riesgos de morbimortalidad debidos a la negativa de la transfusión de sangre y que no está influenciado por familiares o personas cercanas. Si hay alguna duda sobre la autonomía del paciente, debe considerarse la derivación a un comité ético o incluso al juez de guardia. En este caso, el médico nunca será el árbitro final. En menores de edad, es imprescindible recurrir al juez de guardia, quien autorizará o no la transfusión.

El paciente debe firmar un consentimiento informado para absolver a todos los mé-dicos y al hospital de cualquier responsabilidad debida a la negativa a la transfusión de

Anexo 2. Anemia en testigos de JehováMontserrat López Rubio, Elena FloresServicio de Hematología y Hemoterapia. Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Alcalá de Henares, Madrid

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sangre. Existe, sin embargo, variabilidad dentro de la religión y no todos los miembros se acercan a la prohibición de la sangre por igual. Por ejemplo, muchos testigos de Jehová aceptarán fracciones de sangre, como albúmina, inmunoglobulinas y concen-trados de factores de coagulación, mientras que otros no(1). Esta decisión se deja a menudo a los miembros individuales, por lo que el consentimiento informado de un paciente testigo de Jehová debe abordar explícitamente estas fracciones por separa-do. Estas decisiones deben ser claras para todo el equipo médico.

En la Tabla 1 se resume la variabilidad de la aceptación de los diferentes productos sanguíneos por parte de los testigos de Jehová(2).

Si un testigo de Jehová comunica el deseo de recibir transfusiones en secreto, se deben realizar fuera de las horas de visita para mantener la confidencialidad del pa-ciente. En caso de emergencias en las que no haya opción o tiempo suficiente para

Tabla 1. Variabilidad de la aceptación de los diferentes productos sanguíneos por parte de los testigos de Jehová(2)

Generalmente no aceptable Puede ser aceptable Generalmente aceptable

Glóbulos rojosFracciones de glóbulos rojos· Hemoglobina (humana, animal o sintética; por ejemplo, Hemopure®)

Cristaloides y coloides

Glóbulos blancos Fracciones de glóbulos blancos· Interferones o interleucinas Eritropoyetina recombinante

Plasma

Fracciones de plasma· Albúmina· Inmunoglobulinas· Crioprecipitado· Factores de la coagulación

Factor VIIa recombinante

Plaquetas Fracciones de plaquetas· Factor plaquetario 4 Sustitutos de sangre artificiales

Hemodilución hipervolémica aguda

Recuperación celular intraoperatoria

Bypass cardiopulmonar u oxigenación por membrana extracorpórea

Diálisis renal

Plasmaféresis

Parche hemático epidural

Trasplantes

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Anexo 2. Anemia en testigos de Jehová | M. López, E. Flores

cualquier debate, o si no hay una directiva anticipada disponible, los médicos deben administrar la sangre siguiendo criterios científicos, para preservar la vida o la salud del paciente de acuerdo con la práctica médica responsable.

2. Manejo perioperatorio y de la hemorragia aguda

La cirugía electiva debe realizarse solo si el centro tiene todos los elementos nece-sarios para la adecuada gestión del paciente, con un equipo multidisciplinar con experiencia en este tipo de pacientes. Los pacientes que se niegan a la transfusión requieren un enfoque global durante los episodios de hemorragia aguda(3), similar en muchos aspectos al manejo perioperatorio del paciente(4), siguiendo los princi-pios de los programas PBM (patient blood management), que se basan en 3 pilares, la optimización de la masa de hematíes, la reducción de las pérdidas de sangre y la mejoría de la tolerancia a la anemia por parte del paciente. Los objetivos específicos son los siguientes: 1) minimizar la pérdida de sangre; 2) optimizar la tolerancia a la anemia aumentando la liberación y disminuyendo el consumo de oxígeno; 3) mejorar la eritropoyesis y síntesis de hemoglobina (Hb); y 4) corregir defectos de coagulación y promover la hemostasia(4,5).

2.1. Minimizar la pérdida de sangre

• Reducir al mínimo las extracciones de sangre diagnóstica, utilizando tubos pe-diátricos.

• Cuidados médicos: gastroprotectores, estrógenos en casos de sangrado mens-trual, administración de somatostatina u octreótido en pacientes con varices esofá-gicas, tratamientos endoscópicos o de radiología intervencionista (cauterización, em-bolizaciones...).

• Cuidados anestésicos:– Posicionamiento de la mesa quirúrgica para evitar el aumento de la presión en la

zona quirúrgica.– Valorar el tipo de ventilación mecánica.– Evitar la hipotermia, ya que aumenta la coagulopatía.– Hemodilución normovolémica en circuito cerrado en el momento de la interven-

ción o hemodilución hipervolémica.– Anestesia hipotensiva.

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– Elección de anestesia regional y epidural frente a general.• Cuidados quirúrgicos: el principio clave es la hemostasia meticulosa. Otras consi-

deraciones incluyen la técnica quirúrgica (endoscópica o laparoscópica), el uso de dia-termia, escalpelos ultrasónicos, colágeno o almohadillas de celulosa, colas y sellantes de fibrina. Cuando se espera que la cirugía sea compleja y larga, puede ser apropiado considerar un procedimiento escalonado. Respecto a las técnicas y medidas quirúrgi-cas, valorar los siguientes aspectos:

– Se ha demostrado que los torniquetes arteriales son útiles en la cirugía de extre-midades o articulaciones periféricas.

– Recuperación de sangre perioperatoria para pérdidas importantes de sangre.– Embolización o colocación de balones intravasculares en casos de pérdidas ma-

sivas de sangre.

2.2. Optimización de la tolerancia a la anemia

• Medidas generales de aporte de oxígeno con mascarillas, ventilación no invasiva o mecánica.

• Hipotermia deliberada: reduce el consumo total de oxígeno corporal y aumenta la disponibilidad de oxígeno. Sin embargo, se ha demostrado que las temperaturas inferiores a 35 °C aumentan la pérdida de sangre y las necesidades de transfusión.

• Oxigenación extracorpórea: la oxigenación por membrana extracorpórea y el bypass cardiopulmonar actúan como un medio para proporcionar soporte circula-torio (flujo) y respiratorio (intercambio gaseoso). Se ha utilizado con éxito en cirugía electiva o en pacientes con insuficiencia respiratoria y Hb aceptable. Su uso en los enfermos críticos y severamente anémicos no ha sido plenamente establecido.

• Tratamiento con oxígeno hiperbárico: la terapia con oxígeno hiperbárico ha sido una opción de tratamiento en pacientes con hipoxia profunda y utilizada con éxito en testigos de Jehová gravemente anémicos. Además de la limitación por disponibilidad, el principal problema es la logística de la transferencia de un paciente gravemente enfermo entre las unidades de cuidados críticos y la cámara, por lo que hoy en día está en desuso.

• Sustitutos de hematíes: actualmente se están desarrollando portadores de oxí-geno como alternativas a la transfusión de hematíes, pero hasta el momento no se ha aprobado ninguno. Existen 2 categorías de portadores de oxígeno para su uso en seres humanos, actualmente en desarrollo: portadores de oxígeno basados en Hb (HBOC) y perfluorocarbonos (PFC)(6). Los HBOC se han desarrollado principalmente

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para mantener el aporte de oxígeno en situaciones de hipoperfusión en pacientes con traumatismos graves fuera del hospital. En estas situaciones, los HBOC sirven como un reemplazo de eritrocitos que tiene los beneficios de ser de relativamente bajo costo, libre de enfermedad, fácilmente transportable y no inmunogénico. La Hb bovina (Hemopure®) es segura y bien tolerada en adultos normales, siendo su limita-ción su corta vida intravascular(7). Existen casos publicados de su utilización en testigos de Jehová, con buenos resultados en el caso de anemia hemolítica(8) y hemorragia aguda postraumática(9). Los PFC son fluorocarburos que se derivan de hidrocarburos mediante la sustitución de hidrógeno por átomos de flúor. A diferencia de los HBOC, los PFC no transportan gases, sino que actúan como excelentes disolventes debido a su disminución de la tensión superficial y, por lo tanto, tienen capacidad esencial-mente ilimitada para disolver gases. Su capacidad de transporte de oxígeno está li-nealmente relacionada con la pO

2 y los pacientes que reciben estos agentes también

deben recibir concentraciones bastante altas de oxígeno suplementario. Reciente-mente, se han publicado excelentes resultados en animales de un nuevo preparado, ErythroMer®, con futuro prometedor(10).

2.3. Mejorar la eritropoyesis y la síntesis de hemoglobina

El nivel umbral de Hb con repercusión clínica en pacientes sin comorbilidad asocia-da es de 7 g/dL, teniendo complicaciones graves los niveles menores de 5 g/dL. En pacientes con pérdidas previsibles de sangre, es necesario optimizar los niveles de Hb para que estas sean mejor toleradas. Para ello, es necesario el aporte de todos los hematínicos: hierro, vitamina B

12 y ácido fólico.

Antes de la cirugía, se puede usar hierro, ya sea oral o intravenoso (i.v.). Sin embargo, el hierro i.v. produce un aumento más rápido de las concentraciones de Hb. Esto es especialmente cierto en los estados inflamatorios, donde la hepcidina inhibe la cap-tación del hierro intestinal y movilización de los sitios de almacenamiento. El efecto del hierro i.v. sobre la eritropoyesis puede tardar hasta 10 días y los pacientes pueden requerir dosis repetidas para la optimización preoperatoria. La vitamina B

12 y el folato

también deben ser reemplazados si se identifica una deficiencia preoperatoria.Después de la cirugía, el componente inflamatorio de la respuesta al estrés quirúrgi-

co induce la síntesis de ferritina (independientemente de las reservas totales de hierro del cuerpo) y reduce las concentraciones de transferrina y hierro sérico. Estas acciones reducirán la absorción oral de hierro; de ahí que el hierro i.v. sea la opción preferida. La vitamina B

12 y el folato son agentes inocuos y, aunque hay poca evidencia que sugiera

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un beneficio significativo en el contexto agudo, es probable que los beneficios poten-ciales superen cualquier riesgo potencial de administración.

En cuanto a la eritropoyetina, es importante chequear los preparados a utilizar para constatar la ausencia de albúmina. La respuesta parece ser dependiente de la dosis, con un aumento en los reticulocitos en menos de 10 días y la nueva eritropoyesis en 1-6 semanas. Los regímenes preoperatorios son una única dosis de 300 μg o regíme-nes multidosis de hasta 600 μg/kg semanales durante 3-4 semanas. Después de la cirugía, hay una deficiencia transitoria de eritropoyetina, que impide una respuesta in-mediata en la producción de eritrocitos. Los regímenes postoperatorios demostrados son también variables, incluyendo pautas de 600 μg/kg diarios durante 7 días, 600 μg/kg cada 2 días y 600 μg/kg a las 24 y 48 h después de una cirugía, seguido de 3 dosis de 300 μg/kg en los días 3, 4 y 5, respectivamente(11). En situaciones de hemorragia aguda se utilizan regímenes similares(12).

2.4. Corrección de los defectos de coagulación y mejora de la hemostasia

Las medidas a aplicar dependen fundamentalmente del contexto de la cirugía, ya sea urgente o programada. Antes de la cirugía, el primer paso es suspender cualquier fármaco (por ejemplo, fármacos antiinflamatorios no esteroideos o anticoagulantes orales) o remedios herbales (por ejemplo, ajo, jengibre, zumos de frutos rojos) que puedan afectar la coagulación y administrar un antídoto, si procede. Debe corregirse cualquier anormalidad preoperatoria, ya sea congénita o adquirida, con el producto adecuado. El uso de productos como la vitamina K, el ácido tranexámico y la desmo-presina no son problema en estos pacientes, pero debe consultarse la utilización de concentrados de complejo protrombínico, fibrinógeno, reemplazamiento con facto-res VIII y IX, y el uso de factor recombinante VIIa. Algunos pacientes aceptan la utiliza-ción de concentrados de complejo protrombínico(13).

Se ha descrito que el factor VII recombinante activado (rFVIIa) es eficaz en situacio-nes clínicas asociadas con hemorragia grave, aunque es difícil evaluar la utilidad del rFVIIa correctamente por la escasez de ensayos clínicos y el posible sesgo de publica-ción de los casos de evolución favorable. Los ensayos clínicos aleatorios en pacientes con traumatismo cerrado grave o hemorragia intracerebral mostraron algún beneficio en los criterios de valoración secundarios (como la pérdida de sangre o las necesida-des de transfusión), pero no cumplieron con el resultado primario de una reducción de la mortalidad. Hay que tener precaución con la administración de rFVIIa, especial-

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mente en pacientes de edad avanzada, por la posible aparición de eventos adversos trombóticos.

No obstante, existen varios casos clínicos publicados de utilización de factor VII re-combinante en pacientes testigos de Jehová en situaciones de sangrado agudo o como profilaxis preoperatoria(14,15).


› Consideraciones ético-legales de transfusión en pacientes testigos de Jehová: debemos asegurarnos de una completa información al paciente y la firma del consentimiento informado especificando las distintas fracciones o derivados sanguíneos que autoriza o no el paciente a recibir. En casos de duda de la autonomía del paciente o menores de edad, se debe recurrir al comité ético y/o el juzgado de guardia.

› La cirugía programada debe realizarse con un equipo multidisciplinar con experiencia en este tipo de pacientes.

› Es fundamental minimizar las pérdidas de sangre reduciendo las extraccio-nes sanguíneas, con una hemostasia quirúrgica meticulosa y con procedi-mientos endoscópicos o de radiología intervencionista para controlar el sangrado.

› Valorar la optimización pre- y postoperatoria con hierro intravenoso, eritro-poyetina y suplementos de ácido fólico y vitamina B

12.

› Es fundamental corregir los defectos de hemostasia, teniendo en cuenta los productos de origen sanguíneo autorizados por el paciente.

› Los productos artificiales portadores de oxígeno son una alternativa en in-vestigación para estos pacientes, ya que actualmente no hay ninguno apro-bado para su uso clínico.

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Con la colaboración de:

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