“Manejo de la trombosis en

pacientes con NMP Ph (-)”

Dr V. Vicente

Servicio de Hematología y Oncología Médica

Hospital Universitario Morales Meseguer

Murcia www.hematoncologia.com

¿ Cual es la relevancia de la

trombosis en NMPc Ph (-) ?

Datos epidemiológicos

Avance en el conocimiento de mecanismos de

trombosis

Terapia Personalizada o

de Precisión

Sugerencias de la Guía ELN 2018

“Manejo de la trombosis en pacientes con NMP Ph (-)”

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Expectativa de vida en NMP Ph (-)

Trombocitemia Esencial Normal Policitemia Vera 27 años (mediana) Mielofibrosis Primaria 14 años (mediana) A. Tefferi et al, Blood 2014:124:2507-2513

Estrategia Terapéutica

Establecer el riesgo más ajustado de la enfermedad para evitar toxicidad innecesaria J. Spivak, NEJM 2017;376:2168-2181

“Hay una tendencia en la práctica médica, no limitado a los hematólogos, de tratar cualquier condición de la forma más vigorosa posible. En hematología lo manifestamos intentando cambiar un “número¨ anormal – ya sea hematocrito, leucocitos, plaquetas –a valores normales, lo necesite o no el paciente “ W. Damesheck, Blood 1968;32:488-491

Manifestaciones Clínicas por alteraciones del Sistema hemostático en NMPc BCR/abl (-)

* Síndrome paradógico Trombosis vs Hemorragia ?

* Trombosis arterial predomina sobre la Venosa

Trombosis arterial

- Cerebrovascular - Coronaria - Periférica

Trombosis Venosa

-Extremidades inferiores -Embolismo pulmonar -Vasos mesentéricos

Trombosis arterial

- Cerebrovascular - Coronaria

- Grandes Vasos - Microcirculación (eritromelalgia)

-Trombosis Venosa

- No localización específica

Policitemia Vera Trombocitemia Esencial

Incidencia y Valoración de Eventos vasculares ( Arteriales y Venosos)

Difícil de establecer (Mezcla de diferentes factores)

* Estudios retrospectivos * No diferencias entre eventos vasculares mayores y de microcirculación

(eritromelalgia), accidentes cerebrovasculares transitorios, trombosis venosas superficiales, etc

+

* Diferente forma de cuantificar los episodios vasculares. En la mayoría de estudios no se expresan los episodios como % / año

* Diferente estrategia citorreductora * Valoración de trombosis previas con o sin tratamiento antiplaquetario

Trombosis en PV y TE

Policitemia Vera Trombocitemia Esencial 2,5 - 5% 1,9 – 3 %

- Tasa acumulada de eventos trombóticos - (% pacientes por año)

Prevalencia en el tiempo del diagnóstico

34 – 39% 10 – 29%

Aparición de trombosis en el seguimiento 8 – 19% 8 – 31%

Reikvam H. & Tiu R.V. Leukemia 2012;26:563-571 www.hematoncologia.com

Periodo del estudio: 1987-2009 Pacientes diagnosticados de NMP Ph (-): 9.429 - PV: 3.001 - TE: 3.462 - MFP: 1.488 - NMP-Inclasificables: 1.478 Población control: 35.820 Objetivo: Comparación de trombosis en NMP vs. Población control

M. Hultcrantz et al, Ann Intern Med 2018;168:317-325

Eventos registrados - Trombosis venosa: 1.106 - Trombosis arterial: 2.078

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Hazard ratio de Trombosis arterial y venosa en pacientes con NMP Ph(-) versus población control

10% de pacientes tuvieron

trombosis en los 30 días antes o

después del digto

M. Hultcrantz et al, Ann Intern Med 2018;168:317-325

Algunos datos observados: * Trombosis arterial fue más frecuente que la venosa

* El 10% de los pacientes sufrieron un evento trombótico en los 30 días antes o después del diagnóstico

* La mayor edad y el sexo masculino aumenta el riesgo acumulado de evento tromboembólico entre pacientes con NMP Ph (-)

* PERO, hay que tener en consideración que el riesgo de trombosis en pacientes con NMPc Ph (-) comparado a población control es INDEPENDIENTE de SEXO y EDAD. En el estudio de Hultcrantz el al, el riesgo fué mayor en los sujetos jóvenes.

M. Hultcrantz et al, Ann Intern Med 2018;168:317-325

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TRIADA DE VIRCHOW

Componente plasmático

Pared Vascular

Flujo Sanguíneo

Endotelio-Plaqueta -Endotelio -Plaquetas

- Leucocitos

Masa eritrocitaria

(Cambio reológico)

* Factores protrombóticos

* Factores hemorrágicos

Patogénesis alteración del sistema hemostático en

NMPc BRC/abl (-)

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Factores de Riesgo

cardiovascular

INFLAMACIÓN

Daño endotelial

e interacción celular

Netosis

“ Hipercoagulabilidad”

Factores Reológicos

- Hiperviscosidad -

Mutaciones “Drivers”

+

Somáticas

Factores implicados en riesgo trombótico

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NMPc PH (-)

2018

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Hematocrito y Trombosis

Spivak et al., N engl J Med 2004;350.99-101

Eventos vasculares y Hematocrito - Pacientes con Policitemia Vera -

Marchioli R et al, NEJM

2013;1:22-33

EDITORIAL

Spivac JL NEJM 2013;1:76-78

“….in my opinion, neither drug should be

routinely recommended for thrombosis

prevention in patientes with PV. In the genomic era, lowly hematocrit

still has a role”.

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Activación plaquetaria y formación de complejos Leucocitos/Monocitos-Plaquetas

Arellano-Rodrigo E et al, Haematologica 2006;91:169

En TE hay un aumento de plaquetas activadas

circulantes y un aumento de complejos neutrófilos/monocitos

con plaquetas

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La trombosis previa condiciona mayor

expresión de Factor Tisular en monocitos.

La presencia de JAK2V617F

incrementa la activación plaquetaria

Arellano-Rodrigo E et al, Haematologica 2006;91:169

Expresión de Factor Tisular en monocitos tras activación con LPS

b) Activación plaquetaria en pacientes con y sin JAK2V617F

Escala IPSET de predicción de supervivencia en Trombocitemia Esencial

Edad > 60 años (2 puntos)

Trombosis previa ( 1 punto)

Leucocitos > 11x109/L (1 punto)

Bajo Riesgo: 0 puntos Mediana de supervivencia no alcanzada

Riesgo Intermedio: 1-2 puntos

Mediana de supervivencia 24,5 años

Alto Riesgo: 3-4 puntos Mediana de supervivencia 13,8 años

Leucocitosis como Factor de Riesgo de supervivencia

Escala IPSET de predicción de supervivencia en Policitemia Vera

Edad > 67 años (5 puntos)

Edad 57-66 años (2 puntos)

Trombosis previa ( 1 punto)

Leucocitos > 15x109/L (1 punto)

Bajo Riego: 0 puntos Mediana de supervivencia 28 años

Riego Intermedio: 1-2 puntos

Mediana de supervivencia 19 años

Alto Riesgo: > 3 puntos

Mediana de supervivencia 11 años

Los receptores Toll-like regulan la inmunidad innata y reconocen ligandos asociados al daño

tisular e inflamación La expresión de varios TLRs está

incrementada en lesiones ateroscleróticas

Producción de citocinas y reacción inflamatoria

Reclutamiento de leucocitos Respuesta inmune crónica

TLR activan la vía NFkb tras activación secuencial previa de IRAK1 y TRAF6

RECEPTORES JAK y TOLL-LIKE (TLRs) JAK1: receptores de diversas IL y citocinas proinflamatorias, IFN, G-CSF JAK2: receptores EPO, TPO, GM-CSF y otros JAK3: receptores de diversas IL en relación con los linfocitos Tyk2: respuesta inmune

Bases moleculares para la Generación de Trampas extracelulares de neutrófilos (NET)

Zawrotniak M & Rapala M. ABP, 2013:60:277

ACTIVACIÓN ADHESIÓN/DESCONDENSACIÓN CROMATINA NET

Trampas extracelulares de neutrófilos (NET)

& Trombosis

Bernd Engelmann & Steffen Massberg

Nature Reviews Immunology, 2013

Componentes de NET

Papel en trombosis

ADN Superficie cargada negativamente capaz de activar el factor XII, y de incorporar Inhibidor de la vía del factor Tisular (TFPI) y serín proteasas al

trombo

Histonas Activación Plaquetaria Impide activación de anticoagulantes naturales

Elastasa Proteólisis del TFPI y antitrombina “Desnudar” las capas de proteoglicanos de la arteria media expuesta al

factor von Willebrand (FvW)

Catepsina G Proteólisis de TFPI/Activación plaquetaria

Factor Tisular Activación plaquetaria. Generación de Trombina por la vía extrínseca de la coagulación

Ashish N Rao, Nayef M Kazzaz, Jason S Knight World Journal of Cardiology, 2015

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Factores de riesgo CV promueven mielopoyesis y contribuye a la

aterotrombosis

LDL + hiperglicemia + obesidad

Monocitos y neutrófilos

Hipercolesterolemia

favorece la «movilización» de HSC +

Interaccion leucocito-plaqueta +

NETs

Aterogénesis

Van der Valk et al., Eur Heart J. 2017 Feb 7;38(6):425-432

Actividad hematopoyética en pacientes con ECV

CONCLUSIÓN

Los hallazgos encontrados

sustentan la idea de que

pacientes con aterosclerosis

y por tanto con un sistema

inflamatorio activado pueden

ocasionar una activación del

sistema hematopoyético.

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Jaiswal et al., N Engl J

Med 2017;377:111-21

La presencia de hematopoyesis clonal de potencial indeterminado (CHIP) – mutaciones en

DNMT3A, TET2, ASXL1 y JAK 2- conlleva el doble de riesgo de enfermedad cardiovascular en

humanos y aceleró la presencia de aterosclerosis en ratones.

Asociación de ECV e IAM precoz en portadores de CHIP

Vía JAK/STAT y ATEROGÉNESIS

Gharavi et al., J Biol Chem. 2007;282(43):31460-8.

Ratones KO para STAT3 endotelial tienen menos lesiones ateroscleróticas

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Mutaciones “Drivers” +

Somáticas

Inflamación

Daño endotelial

e interacción celular

Netosis

“ Hipercoagulabilidad”

Factores de Riesgo

Cardiovascular

Factores Reológicos

- Hiperviscosidad -

Posibles dianas para modular riesgo trombótico en NMP Ph (-)

Medicina

Personalizada

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FACTOR DE RIESGO HAZARD RATIO SCORE

Edad > 60 años y 1,5 1

Factores de riesgo cardiovascular (FRC)

1,56 1

Trombosis previa 1,93 2

JAK2V617F 2,04 2

Criterios IPSET para evaluar riesgo de Trombosis en Trombocitemia Esencial

Bajo riesgo: 0-1; Riesgo Intermedio: 2; Alto riesgo >3

RECOMENDACIONES

Alto Riesgo: Citorreducción (HU o rIFNa) + ASA (100mg/d)

No se recomienda citorreducción en riesgo bajo e intermedio sin FRC

En estos casos con edad >60 a, FRC no controlados o JAK2V617F ASA (100m/d)

Recomendaciones terapéuticas en Policitemia Vera

• Mantener hematocrito (flebotomía) < 45 junto con ASA (100mg/d)

• Citorreducción (HU) en pacientes de Alto Riesgo (> 60 años o antecedentes de trombosis)

• Citorreducción cuando hay pobre tolerancia a la flebotomía.

• Citorreducción cuando hay esplenomegalia progresiva, plaquetas > 1.500x109/L o Leucocitos > 15x109/L

• Con respuesta inadecuada o intolerancia a la HU, rINFa o Ruxolitinib • LOS FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR DEBEN SER

PREVENIDOS DE FORMA INTENSA

Terapia antiagregante en NMPc BCR/abl (-): Observaciones

* El estudio de la función plaquetaria NO AYUDA (No control biológico de antiagregación)

* Aspirina no es un fármaco inocuo. Atención hemorragias gastrointestinal y metrorragias

* En Policitemia Vera, aspirina a dosis de 100mg/d disminuye el punto final combinado de eventos vasculares y muerte cardiovascular. Ningún estudio ha demostrado su utilidad en prevención de Trombosis Venosa

- Landolfi et al, NEJM 2004:350:114-124

* La evidencia del uso de aspirina en TE proviene en gran medida de la extrapolación de los datos conseguidos en Policitemia Vera

* En pacientes de bajo riesgo con TE la aspirina no disminuye al incidencia de eventos tromboembólicos

- Alvarez-Larrán et al, Blood 2010;116:1205

NMPc Ph (-) y Trombosis esplácnica

• Síndrome de Budd-Chiari……………………. En el 40% de los casos se asocia a NMPc Ph (-)

• Trombosis Portal extrahepática…………….. En el 30% de los casos se asocia a NMPc Ph (-)

• Trombosis Mesentérica

En pacientes con NMPc (Ph (-) y trombosis esplácnica en el 87% el JAK2V617F es positivo En pacientes sin criterios de NMPc Ph (-) con trombosis esplácnica el 26% el JAK2V617F es positivo

V. De Stefano et al, Thromb Haemost 2016;115:240-249

Tratamiento de la Trombosis Venosa en NMPc BRC/abl (-)

* La TVP y el EP se deben tratar con el protocolo habitual de anticoagulación

* La combinación de aspirina y anti-VitK puede plantearse valorando obligadamente las características y situación del paciente (riesgo hemorrágico)

* Sobre la duración del tratamiento no hay datos sólidos basados en amplios estudios, se puede recomendar: - En TVP y EP de 3 a 6 meses pero Valoración individual obligada. (Tener presente la persistencia de factores de riesgo, factores desencadenantes, etc) * ¿Aumento de Recurrencia? Todavía pocos datos para conclusiones sólidas * Trombosis en territorio esplácnico, terapia indefinida

* ¿Es mejor en estos casos la HBPM que las anti-Vit K?

- No hay datos. Se extrapola del estudio CLOT de Cáncer, pero: - Pacientes diferentes. No caquexia. No nauseas ni vómitos, etc * La experiencia con ACODs es anecdótica www.hematoncologia.com

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