Manejo actual del paciente CNMP con mutación EGFR€¦ · Inmunoterapia y mutaciones EGFR...

Coordinación científica:Dr. Fernando Rivera HerreroHospital Universitario Marqués de Valdecilla,

Santander

Organizado por: Fundación para el progreso

de la oncología en Cantabria

Manejo actual del paciente CNMP con mutación

EGFR

Marta López-Brea Piqueras

HUMV

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Tan DS. J Clin Oncol. 2016.1;34(1):91-101.

Localización y frecuencia de lasmutaciones en EGFR

Kobayashi Y, et al. Cancer Science 2016

Índice

-Primera línea

-Mecanismos de resistencia y opciones de tratamiento

-Inmunoterapia

- Conclusiones

✓ Ventaja en RR y PFS (10-13 m vs 5,6 m)✓ No diferencias en OS✓ Mejor perfil de toxicidad

EGFR TKIs de 1º línea vs QT

Erlotinib y gefitinib:Muy similares en eficacia

En los últimos 4 añosNuevos TKIsCombinaciones

Incremento

en PFS y

OS

¿Cómo elegir el mejor tratamiento de 1º línea en CNMP EGFR mutado metastásico?

Actividad sistémica: PFS y

OS Actividad inracraneal

Toxicidad Secuencia

• Previously untreated EGFR Mut+ (Exon 19 deletion/L858R)

Afatinib 40mg PO QD

Gefitinib 250mg PO QD

R

1:1

Coprimary endpoints:

•Progression-free survival

•Time-to-treatment failure

•Overall survival

Nuevos TKIs: TKIs de 2ª generaciónEstudio LUX-Lung 7

N:319M1 cerebrales asintomáticas: 51 pts (16%)

PFSOS

Afatinib: Aumento en PFS Tendencia en OS

Park et al. Lancet Oncol, 2016

Mok T, et al. J Clin Oncol, 2018

Nuevos TKIs: TKIs de 2ª generaciónEstudio ARCHER

Prespecified final OS analysis with at least 201 deaths;

Data cut-off on February 17, 2017, whith 220 deaths observed

Median duration of follow-up for OS was 31.3 months

Estudio ARCHER: PFS y OS

Mok T, et al. J Clin Oncol, 2018

Dacomitinib: Aumento en PFS (15 meses)Aumento en OS (34 meses)

PFS OS

Soria JC, et al. N Engl J Med 2018

Nuevos TKIs: ITK de 3ª generaciónOsimertinib: ESTUDIO FLAURA

Osimertinib. ESTUDIO FLAURA

Osimertinib: Aumento en PFS (19 meses)

PFS


PFS 2

Osime: 24 m SOC: 20 m


Crossover was allowed for patients

in the SoC arm, who could receive

open-label osimertinib upon central

confirmation of progression and

T790M positivity

OS

Osimertinib. ESTUDIO FLAURA

Study Design : NEJ 026 (Phase III study)

Nuevas estrategias: Tki + antiangiogénicoEstudio NEJ 026

32% enambos brazos

• Objetivo 1º: SLP• M1 cerebrales: 32% (16 pacientes) en cada brazo• Estudio de biomarcadores

H Saito et al. Lancet Oncol 2019

Estudio NEJ 026PFS

H Saito et al. Lancet Oncol 2019

Análisis post-hoc• No incremento PFS en M1 cerebrales• Mayor beneficio en L858R

Beva + Erlo: Aumento en PFS (17 meses)

Nuevas estrategias: Tki + antiangiogénicoEstudio RELAY

• Objetivo 1º: PFS•Objetivos 2º: OS, PFS 2• No M1 cerebrales• Mutaciones comunes

Estudio RELAYPFS

Aumento PFS19,4 m vs 12,4m

(HR: 0,59)

PFS 2

Study Design of NEJ009

Presented By Atsushi Nakamura at 2018 ASCO Annual Meeting

Nuevas estrategias: Combinaciones TKI + QTEstudio NEJ009

M1 cerebrales50 pts (29,6%)

M1 cerebrales38 pts (22,1%)

M1 cerebrales permitidas

Objetivo 1º: OS

Presented By Atsushi Nakamura at 2018 ASCO Annual Meeting

Nuevas estrategias: Combinaciones TKI + QTEstudio NEJ009. SLP y SG

1ªSLP SG

Gefi + QT: Aumento en PFS (21 meses)Aumento en OS (52 m/4,5 a)

Nuevas estrategias: Combinaciones TKI + QTEstudio de IndiaObjetivo 1º: PFS

Objetivo 2º: OS

M1 cerebrales30 pts (17%)

M1 cerebrales34 pts (19%)

Nuevas estrategias: Combinaciones TKI + QTEstudio de India

Gefi + QT: Aumento en PFS (16 meses)Mediana OS: no alcanzada


Actividad inracraneal

Actividad intra-craneal

Estudio LL-7 ARCHER

FLAURA Beva+ Erlo

RELAY NEJ009 Estudioindio

Fármacos Afa vs Gefi

Daco vs Gefi

Osi vs SOC

Beva + Erlovs Erlo

Ramu + Erlo vs

Erlo

Gefi+ QT vs QT

Gefi + QTvs Gefi

PtsMetastasiscerebrales

16% / 16%

Noincluidos

18,9% / 22,7%

32% / 32% No incluidos

22% / 29,6%

19%/17%

HR PFS(IC 95%) en

pts con metas

cerebrales

076(0,41-1,44)

- 0,47(0,30-0,74)

No significativo

- No publicado

0,53(0,29-0,98)

Actividad intracranealEstudio FLAURA

Actividad intracranealEvita el desarrollo de metastásis cerebrales:• Osimertinib: 5 pacientes• SOC: 17 pacientes


Toxicidad

% L-L 7 ARCHER NEJ026 RELAY FLAURA NEJ009 Estudio indio

SOC

EA G=/>3 57 30 88 72 13 65 50 5-57

STOP tto 6 9,7 29 13 13 10,7 16,7 3-18

Reduccion 42 66 43 85 0 0-40

N Muertes tóxicas

2 pts 0 1 1 pt 1 pt 1 pts 1-2 pts

% EA G=/>3 L-L7 ARCHER

NEJ026 RELAY FLAURA

NEJ009 Estudio indio

SOC

Rash/Acne 10 14 21 15 1 4 5 0-21

Paroniquia 2 7,5 2 7 <1 1 1-3

Diarrea 13 8 5 4 2 4 14 <2

Estomatitis 4 3,5 1 2 <1 1 13 1

Aumento transas

14 4-20

HTA 23 24

Proteinuria 7 5

InfecciónNeutropenia

febril

4,73,4

-12

AnemiaTrombopenia

2117

195


¿Impacto en la

secuencia?

1ª generación TKI

(10 meses)

T790 M +: Osimertinib

(10 meses)PFS

25 m

PFS

15 m

2ª generación TKI

(Afatinib: 11 m

Dacomitinib: 14.7 m)T790 M +: Osimertinib

(10 meses)

Osimertinib

(19 meses)

PFS

29.7m

PFS

20 m

T790M -: QT

(5 meses)

QT

(5 meses)

QT

(5 meses)

T790M -: QT

(5 meses)

QT

(5 meses)

PFS

24 m

PFS

21-24 mT790M -: QT

(5 meses)

Erlotinib + BVZo Ramu

(16-19 meses)T790 M +: Osimertinib

(10 meses)

QT

(5 meses)PFS

31 -34m

OS ?: 22 m

OS ?:

10,4 (SNC)

28 6 m (sin SNC)

OS ? 27-28m

OS : 36 m

OS ?

OS ?

¿Mecanismos de resistencia y

opciones de tto?

¿Mecanismos de resistencia?

OS ?

OS : 56 m

OS : 44 m

▪ Usar lo mejor desde el principio

▪ Aumento en OS

▪ Actividad en el SNC

▪ Perfil de seguridad

▪ Coste/efectividad

Osimertinib

Carbo + Pem + Gefi Dacomitinib

TKi+ Antiangiogénico

Índice

-Primera línea


-Inmunoterapia

-Conclusiones

CNMP

EGFR +,

DEL 19 o

L585R

TTO de 1ª

línea

MECANISMOS DE

RESISTENCIA

MOLECULARES

✓ Rebiopsiar, en el lugar de progresión

✓ Papel de biopsia líquida

Progresión

Rápida: 5%

Resistencia

primaria

FORMAS DE PROGRESIÓN

CLINICAS

•Foco aislado progresión

•Lenta progresión múltiples niveles

•Progresión cerebral

•Enfermedad rápidamente progresiva

Mediana de 10-19 m

Progresión Resistenciaadquirida

Tipo de mutación fundacional:

Condiciona M de resistencia

- Alta complejidad genómica y diversidadclonal: Heterogenicidad intratumoral e

intertumoral- Coexistencia de otras alteraciones genómicas:

-Mutaciones, amplificaciones, fusiones

EGFR: evento truncal, no se detecta T790M basal

Planck et al. Plos One 2013; Tan et al. WCLC 2015; Nahar et al. Nat Comm 2018

Mecanismos de Resistencia a TKIs EGFR

Sequist et al., Sci Transl Med 2011 ; Yu et al., Clin Cancer Res 2013

Camidge et al. Nat Rev Clin Oncol 2014; Mok et al. NEJM 2017

Mecanismos de ResistenciaA TKIs de 1ª y 2ª generación

Kobayashi et al. NEJM 2005; Michalczyk et al. Bioorg. Med. Chem 2008

• Microcítico: 6-10%• Amplif HER: 8-13%• Amplif MET: 5%• BRAF: 1%

- Biopsia de tejido (preferiblemente del lugar de progresión)- Biopsia líquida (brazo SOC del FLAURA)

Mecanismos de Resistencia a OsimertinibSegunda líneas o sucesivas

- AURA 3: biopsia líquida

- Biopsias tisulares: Piotrwska el al; Le et al

- Heterogeneos: intratumorales e intertumorales

- Pueden coexistir varios en el mismo paciente

-Pérdida de la T790M: 42-68%, frecuentemente con otros mecanismos asociados

- C797S: 10-26%

- Amplif MET: 5-50%

-Transformación a microcítico: 4-15%

- Mutaciones en BRAF: 5-8%

-Mas raros:

-Otras mutaciones EGFR mas raras

- Amplificaciones de HER2, KRAS, PIK3CA..

Mecanismos de Resistencia a OsimertinibPrimera línea

-Datos escasos, FLAURA: biopsia líquida-Hasta la fecha, los mecanismos de R al osimertinib en 1 línea son muy similares los de 2ª o sucesivas líneas-No ganancia de T790M

Ramalingam et al. ESMO 2018

Conocemos mecanismos de resistencia (al menos algunos)……

¿Tiene implicaciones terapeúticas?

AURA 3

Mecanismos de ResistenciaAURA 3: Osimertinib revierte la resistencia mediada por la

mutación T790M tras TKIs de 1ª o 2ª generación

Mok TS, et al; NEJM 2016

Mecanismos de Resistencia a TKIsSOC en T790M-

GUIAS ESMO 2018

Combinación de QT basada en platino/pem si T790M -

Osimertinib si T790 M +

Mecanismos de Resistencia a TKIsMutación C797

Ricordel et al. Ann Oncol 2018

Mecanismos de Resistencia a TKIsAmplificación de MET

-5-10% de R a TKIs de 1ª y 2º generación

- 5% coexiste T790M + amplif de MET

- 15-20% de R a Osimertinib:

- 19% en el AURA 3; 50% con pérdida de la T790M

- 15% en FLAURA

Cortot AB, Jänne PA. Eur Respir Rev 2014. Yun CH. Proc Natl Acad Sci USA 2008;1. Camidge. Nat Rev Clin Oncol 2014

Ramalingam et al.ESMO 2018; Papadimitrakopoulou et al. ESMO 2018

Mecanismos de Resistencia a TKIsAmplificación de MET. Ensayo AcSé: Crizotinib

D. Moro-Sibilot. WCLC 2018

Actividad moderadaEscasa SLP

Mecanismos de Resistencia a TKIsAmplificación de MET. Capmatinib + Gefitinib

T790M -

ORR 47% en pacientes con número de copias ≥ 6

Tratamiento previo con TKIs

1ªt/2ª generacion

(T790M negativos)

ORR, n= 24/46, 50%

Median DoR 7.1 mos.

Tratamiento previos con TKI de

3ª generación

ORR, n= 12/48, 25%

Median DoR 9.7 mos.

Mecanismos de Resistencia a TKIsAmplificación de MET: ensayo TATTON

Sequist et al. AACR 2019

Mecanismos de Resistencia a TKIsInhibidor dual EFGR y MET: JNJ-372

- Ac biespecífico EGFR y MET con actividad cito-tóxica mediada por Ac

- Fase I de escalada dosis; n: 142.

- 90% EGFR mutados y la mayoría con más de 3 líneas previas

- Toxicidad: reacciones de hipersensibilidad en ciclo 1

RR: 30% Independiente tipo mutación

RR: 28% tras osimertinibIndependiente del mec de R (C797S) o MET

Exón 20RR: 30%

Haura et al. ASCO 2019

Mecanismos de Resistencia a TKIsOtras alteraciones genómicas: RET, B-RAF, NTKR

- 3-5% de Resistencias a TKIs

- Aumento en el diagnóstico con el uso de paneles de NGS

- Las resitencias a Osimertinib: “reseteo molecular”

- Fusiones de RET: OSIMERTINIB + BLU-667

- Reordenamientos de B-RAF: OSIMERTINIB + inhibidor de MEK

Vojnic et al. JTO 2019

Mecanismos de Resistencia a TKIsTransformación a microcítico

- 3-10%

-Al diagnóstico inicial : Mutaciónes de TP-53 y RB-1 (mayor posibilidad de transformación a microcítico)

- Revisión retrospectiva de 8 centros americanos

- Mediana de tiempo a la transformación: 17 m (5 m-5 años)

- Características genotípicas:

- Mantienen mutación fundacional

- T790 M –

- Mutaciones en TP-53, RB-1 y PI3CA

- Comportamiento clínico similar a los demás microcíticos

- TTO: QT basada en platino/etoposido o taxano

-RR 80%

-Mediana OS: 10 m

Marcoux et al.JCO 2019

Índice

-Primera línea


-Inmunoterapia

- Conclusiones

Inmunoterapia y mutaciones EGFRConsideraciones

- Estudios pequeños con población heterogénea

- Excluidos de la mayoría de los ensayos clínicos

- Malos candidatos a inmunoterapia: nunca fumadores, con un mecanismo de adicción oncogénico, con baja TMB (aunque parecen ganarla con el tto TKI EGFR)

-PD-L1 marcador imperfecto (todavía mas en este grupo de pacientes)

J. Remon & N. Reguart. Cancer Treatment Reviews 71 (2018) 47–58

Lee CK, Lung Cancer 2017

Inmunoterapia y mutaciones EGFRMeta-analisis de 2ª línea

No beneficio de la IT en 2ª línea en EGFR m

Garassino M, Lancet Oncol2018

PD-L1 ≥ 25% mPFS : 1.9 m (1.8-1.9)PD-L1 < 25% mPFS : 1.9 m (1.8-3.6)

N=91—

(69%)

Inmunoterapia y mutaciones EGFRATLANTIC trial (Fase II DURVALUMAB)

Cohorte EGF/ALK: 111 pts

RR: 4%

RR: 12%

Lisberg et al J Thorac Oncol

2018

Inmunoterapia y mutaciones EGFR1ª línea, PD-L1 altos expresores

No beneficio de la IT en 1ª línea en EGFR m, PD-L1 +SIEMPRE ESPERAR AL RESULTADO DEL ANALISIS

MOLECULAR

Gettinger1

n= 21Ma/ Rudin2, 6

n=28Gibbons3

n=20Ahn4

n=34Planchard5

n=26

Key patient criteria

EGFR+, TKI treated or naïve

EGFR+, TKI naïve or 1 prior non EGFR TKI tx

EGFR TKI naïve, n=20

EGFR+, TKI treated or naïve

EGFR+, TKI treated

TKI treatment

Erlotinib 150mg qd

Erlotinib 150mg qd 1w run in

Gefitinib 250mg qd: concurrent or 4w lead-in

Osimertinib80mg qd

Gefitinib 250mg qd 2 week run in

IO treatment

Nivolumab 3mg/kg q2w

Atezolizumab1200mg q3w

Durvalumab10mg/kg q2w

Durvalumab3-10mg/kg q2w

Tremelimumab 3-10mg/kg q4w

Gr 3-4 TRAE

10% diarrhea 7% ALT, 7% Rash, 7% fever

55% Hepatic 16% ILD 27% diarrhea

ORR 15% 75%6 79% 70% (in TKI naïve)

0%

Other PFS 5.1mOS 18.7m

PFS 15m6

DoR: 19m6

PFS 21.7mDoR 20.3m

DoR: 7.4m NA

1. Gettinger JTO 2018, 2. Ma ESMO Asia 2016 , 3. Gibbons ELCC 2016, 4. Ahn ELCC 2016, 5. Planchard ESMO 2016, 6. Rudin WCLC 2018

Inmunoterapia y mutaciones EGFRCombinaciones TKI + IT

Dr. Mark A. Socinski https://bit.ly/2Ld0jng5

3

a Patients with a sensitizing EGFR mutation or ALK translocation must have disease progression or intolerance of treatment with one or more approved targeted therapies. b Atezolizumab: 1200 mg IV q3w. c Carboplatin: AUC 6 IV q3w. d Paclitaxel: 200 mg/m2 IV q3w. e Bevacizumab: 15 mg/kg IV q3w.

Arm A

Atezolizumabb +

Carboplatinc + Paclitaxeld

4 or 6 cycles

Atezolizumabb

Arm C (control)


+ Bevacizumabe

4 or 6 cycles

Bevacizumabe

Su

rviv

al

foll

ow

-up

Stage IV or

recurrent metastatic

nonsquamous NSCLC

Chemotherapy-naivea

Tumor tissue available for

biomarker testing

Any PD-L1 IHC status

Stratification factors:

• Sex

• PD-L1 IHC expression

• Liver metastases

N = 1202

R

1:1:1

Arm B

Atezolizumabb +


+ Bevacizumabe

4 or 6 cycles

Atezolizumabb

+

Bevacizumabe

Maintenance therapy

(no crossover permitted)

Treated with

atezolizumab

until PD per

RECIST v1.1

or loss of

clinical benefit

AND/OR

Treated with

bevacizumab

until PD per

RECIST v1.1

Socinski M et al. ASCO Meeting 2018. / N Engl J Med. 2018;378:2288-2301.

Inmunoterapia y mutaciones EGFRIMPOWER-150

Median, 18.7 mo(95% CI: 13.4, NE)

Mok et al. ESMO-Asia 2018

Inmunoterapia y mutaciones EGFRIMPOWER-150

Beneficio de ABCP en OS

EGFRChemo + Immuno

+/- beva

TKI-1/2G then 3G

TKI-3G

Chemo 2L

TKIs

ALKTKI-1/2G then 2G

TKI-2G TKI3G

TKI3G

BRAF

Chemo 2L

TKI combo TKIs

ImmunoImmuno

Chemo + Immuno+/- beva

Chemo + Immuno+/- beva

Inmunoterapia y mutaciones EGFR

- Primera línea: DIVERSAS OPCIONES- Osimertinib

- Combinaciones

Conclusiones

- SOC A la progresión- BIOPSIA (LIQUIDA O TISULAR)

- Osimertinib en T790 M- SOC: QT +/- INMUNOTERAPIA

ENSAYOS-Primera línea:

- Osi + antiangiogénico- Osi + QT

- Amplificación de MET: inhibidores de MET + TKI EGFR

- Otras alteraciones genómicas: TTO dirigido + TKIEGFR- Nuevas drogas

Gracias por vuestra atención

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