MANEIG DELS GLIOMES - Acadèmia de Ciències Mèdiques i ... · • QMT o RDT en funció de quin...

MANEIG DELS GLIOMES

II CURS DE FORMACIÓ EN NEUROLOGIA CLÍNICASOCIETAT CATALANA DE NEUROLOGIA

Jordi Bruna

UNITAT FUNCIONAL DE NEURO-ONCOLOGIA Hospital Universitari de Bellvitge-ICO Duran i Reynals

INTRODUCCIÓ

1. Què és un glioma?

Tumors del SNC d’histologia heterogènia amb gran capacitat infiltrativa local

Origen cel.lular no del tot conegut

Stem cells o progenitors cel.lulars del teixit neuroepitelial que es transformen

en cancer stem cells

Huse J, Nature Rev 2010;10:319

• Els gliomes representen el 50% dels tumors del SNC

• Incidència 3-5/105/any

• A España 1 home de cada 135 i 1 dona de cada 204 presentaran un glioma <75a

60-75% Glioblastomes

10-15% Gliomes anaplàsics

10-15% Gliomes de baix grau

Resta: Ependimomes, OA, gangliogliomes, meduloblastomes

• Els gliomes en funció del seu comportament biològic els classifiquem en diferents

graus de malignitat

• Tipus de glioma i Gradació de la malignitat: criteris de la WHO

Graus I i II: ‘benignes’

Graus III i IV: malignes

INTRODUCCIÓ

Louis N, WHO classification of tumours of the central nervous systemEd: IARC, Lyon 2007

AII AIII

OIIIOII

GBM GBM

INTRODUCCIÓ

• Els gliomes són el resultat d’una sèrie seqüencial acumulativa d’aberracions genètiques

i d’alteracions en la regulació de les vies dels factors de creixement cel.lular

B-Raf

Astrocitoma Pilocític I

INTRODUCCIÓ

Factors pronòstics

• El comportament biològic no només el marca el tipus i grau histològic del tumor

• Factors clínics:

Edat del pacient, KPS, grau de resecció, estat cognitiu

• Factors mol.leculars:

IDH1

Deleccions del 1p/19q

Metilació del promotor del gen MGMT

Cairncross G, J Clin Oncol 1994;12:2013 Balss J, Acta Neuropathol 2008; 116:597 Dubbink HJ, Neurology 2009;73:1792Stupp R,N Engl J Med 2005;352:987 Lamborn KR, Neuro-Oncology 2004;6:227

2. Per que es necessària la intervenció del neuròleg?

Malaltia pròpia dels components del sistema nerviós

Símptomes secundaris a disfunció del SNC

Tractaments tenen com a target el SNC

El Neuròleg ha d’estar integrat en un equip multidisciplinar de diferents especialistes

que dediquin una part important de la seva activitat a l’atenció del pacient

neuro-oncològic (Comitès de tumors, Unitats funcionals)

Objectiu terapèutic comú, evita errors, optimitza recursos i control del pacient

Habilitats: 1. Control dels símptomes

2. Disseny actiu de les estratègies terapèutiques per als pacients

3. Implicar-se quan es requereixi, en l’administració del tto oncoespecífic

INTRODUCCIÓ

Dona de 60 anys

Fumadora, sense altres AP d’interès

Clínica debut:

crisis parcials motores ESD

Afàsia motora

TRACTAMENT SIMPTOMÀTIC

DIAGNÒSTIC

T1 contrast Flair

CAS EXEMPLE

1. Tractament urgent dels dèficits focals:

• Causats per la lesió en si mateixa i l’edema vasogènic circumdant

• Corticoesteroides. Major experiència amb Dexametasona

• Vida mitja:36-54h

• Efecte clínic ràpidament observable (24-72h)

• Útil en dèficits de recent instauració i cefalea 2ª a HTA endocranial

• No benefici en dèficits de llarga duració, secundaris a la lesió estructural, crisis ni pel

deteriorament cognitiu

• NO SURT GRATIS EL SEU US

La meitat dels pacients desenvoluparan algun efecte secundari

20% requerirà hospitalització

Miopatia i hiperglicemia més freqüents, però no oblidar els altres

NO INDICATS COM A PROFILAXIS DELS DÈFICITS

Sarin R, Lancet Neurol 2003;2:357

1. Tractament urgent dels dèficits focals:

• Existeix un únic estudi aleatoritzat amb corticoides. DXM a 4, 8, 16 mg

Igual eficàcia

Major efectes secundaris amb 16mg

Dosis de 16 mg aparició ràpida d’efectes adversos

• Efectes adversos en relació a la dosis, duració del tractament i tipus de corticoide

INDICATS ÚNICAMENT QUAN L’EDEMA ÉS SIMPTOMÀTIC

Vecht CJ, Neurology 1994;44:675

Tractament de les crisis comicials• 20-40% dels pacients amb tumors cerebrals presentaran crisis com a símptoma inicial

• 20-45% desenvoluparan crisis al llarg de la seva malaltia

• La incidència varia depenent de l’edat, la localització, el grau i tipus histològic

• Factor de risc afegit: la cirurgia

OBJECTIU: =resta de epilèptics, mínim número de fàrmacs per a un òptim control

PROBLEMES: 1. Major susceptibilitat als efectes adversos dels FAEs

2. Interaccions farmacològiques (tractament quimioteràpic)

INTERACCIONES FARMACOLÓGICASENTRE FAEs Y QMT

REDUCCIÓN EFICACIA TRATAMIENTO

QMTFAEs

IMPACTO ENLA SUPERVIVENCIA

MAL CTROLDE LAS CRISIS

INCREMENTO DE LASTOXICIDADES

TOXICIDADHEMATOLÓGICA

TOXICIDAD SOBRE SNC

EPILEPSIA REFRACTARIA

Dificulta la valoración dela eficacia del tratamiento

VARIABLES A CONSIDERAR EN LA ELECCIÓN DEL TTO

PACIENTES QUE PUEDEN REQUERIR

CIRUGÍA

CUAL ES EL TRATAMIENTO DE ELECCIÓN?

PUNTOS A CONSIDERAR PARA ELEGIR UN TRATAMIENTO

1. Necesidad de fármacos con presentación endovenosa y titulación rápida

2. Igual eficacia en la reducción de crisis entre nuevos y viejos FAEs

3. A priori el perfil óptimo lo presentan los FAEs que no se metabolizan mediante

el CYTP450 y que tengan baja unión a proteínas plasmáticas

4. Fármacos que no sean sustrato del complejo de proteínas transportadoras

ATP-binding cassete (ABC)

VPA: P-gP, MDR1, inhibe expresión de P-gP

LEV: P-gP, MDR1

Efecte antitumoral al actuar sobre HDAC: VPA



4. Que impacto tienen las distintas interacciones en la supervivencia?

RESULTADOS CONTRADICTORIOS!

VPA vs FAEs inductores + Nitrosureas: 13.9m vs 10.8m n=168

FAEs inductores vs FAEs no inductores: 12.3m vs 10.7m n=620

Temozolomida y Bevacizumab ejes del tratamiento QMT

NO TIENEN METABOLISMO HEPÁTICO



5. NO INDICADA LA PROFILAXIS ANTICOMICIAL

No hay evidencia que disminuya el nº de crisis

Incremento del nº de efectos adversos

Fármacos evaluados: FNT, FNB, VPA

ÚNICAMENTE PROFILAXIS PERIQUIRÚRGICA (7 días)

Metanalisis resultados +: FNT, CBZ

Metanalisis resultados -: FNT, FNB, VPA

Estudios retrospectivos +: OXCBZ, LEV

VALPROATO LEVETIRACETAM+

+

RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE LAS CRISIS EN PACIENTES ONCOLÓGICOS

1. No administrar profilaxis anticomicial

2. Profilaxis post-craneotomía

FNT o LEV

3. Paciente con tumor cerebral y crisis

Monoterapia

Paliativo: Cualquier FAE, recomendable presentación ev y rápida titulación

RDT: VPA (LEV)

QMT: VPA (LEV)

Biterapia

Añadir VPA al LEV o viceversa

Si persiste mal control

Plantearse rescate quirurgico, RDT o con QMT vs 3ª FAE no inductor ev.

T1 contrast Flair

APROXIMACIÓ DIAGNÒSTICA

Optimització de les eines de neuroimatge

Perfusió

Espectroscopia

ACTITUD DAVANT D’UN TUMOR PRIMARI

1) DIAGNÒSTIC DEFINITIU-PRIMER ABORDATGE TERAPÈUTIC:

CIRURGIA

Quin tipus i en quines condicions?

Biopsia

Cirurgia resectiva radical

Degut a la natura infiltrativa dels gliomes, la exèresis complerta no és possible

L’impacte de la extensió de la resecció en la supervivència és controvertit

Probablement té un impacte modest encara que significatiu, sobretot en els grups

de pacients amb factors pronòstic més desfavorables (RPA classe IV i V)

Pichlmeier. Neuro Oncol 2008; 10: 1025.

Condicions:

•Neurocirurgià amb experiència en tumors cerebrals

• Planificació quirúrgica amb l’assistència de tècniques de neuroimatge

tractografia i RMI funcional

• Monitorització intraoperatòria

• Reseccions guiades per fluorescència de 5-ALA (acid amino-levulinic)

UTILITAT DE LA CIRURGIA

Diagnòstic etiològic definitiu

Millora dels símptomes secundaris a la hipertensió endocranial

Aporta material per a estudis mol.leculars

Probable benefici modest sobre la supervivència

OBJECTIU:

MÀXIMA RESECCIÓ POSSIBLE PRIMANT LA PRESERVACIÓ DE LA FUNCIÓ NRL


2) TRACTAMENT COMPLEMENTARI

Estarà en funció del tipus de tumor primari i del estat general del pacient

GLIOBLASTOMES

CIRURGIA:

Supervivència : 3-4 mesos

RADIOTERÀPIA:

Eix principal del tractament complementari

Dosi total: 60 Gy en fraccions: 1.8-2 Gy/dia

En >70 anys dosis de 50 Gy

Supervivència: 7-12 mesos

QUIMIOTERÀPIA

Fins fa poc havia fallat en demostrar cap benefici

Únicament les nitrosureas en un metanalisis demostraven algun efecte

2004 revolució en Neuro-Oncologia: Aparició de la Temozolamida



GLIOBLASTOMES

Tractament complementari estàndard: Règim de Stupp

RDT+ TMZ concomitant seguida de TMZ adjuvant

Supervivència global:

RDT+TMZ RDT2 anys 27% 10.9%3 anys 16% 4.4%4 anys 12% 3%5 anys 9.8% 1.9%

Stupp R,N Engl J Med 2005;352:987Stupp R, Lancet Oncol 2009;10:459Perry J, Curr Oncol 2007; 14:189

També està aprovat l'ús de Gliadel (buffers de BCNU)

BEVACIZUMAB: Terapia antiangiogènica

Probable 2ªrevoulció en el tractament (AVAGLIO)

Pacient de 54 anys amb crisis comicials i bradipsíquia

08-02-2007

26-10-2007

Biopsia: GBMTractament RDT+TMZ


ASTROCITOMES ANAPLÀSICS

• No existeix un tractament complementari estandart acceptat

• Possibilitats:

cirurgia +

RDT (60 Gy, 2Gy/dia) + BCNU adjuvant

RDT o PCV (procarbacina, lomustina, vincristina) o TMZ adjuvant

OLIGODENDROGLIOMES I OLIGOASTROCITOMES ANAPLÀSIC

• No existeix un tractament complementari estandart acceptatPossibilitats:

cirurgia +

RDT o PCV (procarbacina, lomustina, vincristina) o TMZ adjuvant

Fine HA, Cancer 1993;71:2585Stewart LA, Lancet 2002;359:1011Quon H, Cochrane Database Syst rev 16:CD007104Wick W; J Clin Oncol 2009;22:5874


GLIOMES DE BAIX GRAU

• No existeix cap tractament complementari acceptat

• La RDT només demostra un increment en el temps lliure de progressió, NO en la

supervivència global

• La RDT ha demostrar un impacte cognitiu negatiu en els llargs supervivents

• Dosis total: 45 Gy (<2 Gy/fracció)

• La QMT no ha demostrat encara aportar cap benefici

• IMPORTANT: valorar curosament la toxicitat dels tto al ser tumors de lenta evolució

Douw L, Lancet Neurol 2009;8:810Klein, Lancet 2002; 360:1361

TRACTAMENT EN LA RECURRENCIA/PROGRESSIÓ DE LA MALALTIA• Duració de la resposta al TMZ+RDT: 6.9 mesos• Anaplàsics: 2-5 anys• Baixos graus : 3-10 anysGLIOBLASTOMES

• QMT: Bevacizumab + irinotecan

Respostes parcials: 19-30%

Duració de la resposta: 3.9-4.2 mesos

• Gliadel (buffers de BCNU)

GLIOMES ANAPLÀSICS

• QMT o RDT en funció de quin fos el primer abordatge terapèutic


• RDT si segueix sent un baix grau

• RDT+ QMT si radiològicament o per confirmació histològica ha canviat de grau

• La reirradiació (RTEF i radiocirurgia) o la reintervenció quirúrgica no ha demostrat

benefici, encara que es pot plantejar en casos seleccionatsCohen MH, Oncologist 2009;14:1131

VALORACIÓ DE LA RESPOSTA

• Problema complex

• Disposem de 3 paràmetres que hem d’usar combinadament per determinar la resposta,

estabilitat o progressió de la malaltia:

Estatus clínic Neurològic

Valoració de la focalitat deficitària, crisis i estat cognitiu

La toxicitat dels tractaments pot dificultar-la

Canvis en la dosis de corticoides necesitada pel pacient

Avaluació Neuroradiològica per RMI

Problemes: Pseudoprogressió

Nous fàrmacs antiangiogènics

• Proposats recentment criteris d’avaluació: Wen P J Clin Oncol 2010;28

PITFALLS EN LA VALORACIÓ DE LA RESPOSTA

GLIOMES D’ALT GRAU

1. Pseudoprogresió:

Pacients que hagin rebut tractament RDT o QMT-RDT

Increment de l’àrea de captació tumoral per la disrupció de la B-H secundària als tto

48hPost-IQ

FinalitzacióAdjuvància Post

RDT-QMT

GBMPre-IQ

Diagnòstic Post-IQ inmediata 1 mesRDT-QMT

4 mes8 setmanes

postRDTTMZ adjuvant

8 mesTMZ adjuvant



2. RMI de control:

Realitzar RMI immediata postquirúrgica abans de les 48-72h



3. Nous tractaments antiangiogènics: Pseudorespostes

Diagnòstic 48h post Bevacizumab

PITFALLS EN LA VALORACIÓ


• Compte amb els pacients amb crisis, poden generar alteracions en FLAIR

• Observar totes les RMI del seguiment del malalt

08-01-2007 02-06-2007



02-06-2007 07-01-2008



07-01-2008 01-06-2008



01-06-2008 06-01-2009

Scott JN. Neurology 2002;24:947



• Malgrat que la captació de contrast es indicativa de glioma d’alt grau o de progressió

d’un baix grau, fins a 1/3 dels gliomes anaplàsics poden no captar contrast

• Les seqüències de perfusió poden ajudar-nos en la discriminació

MANEIG D’ALTRES SÍMPTOMES QUE ACOMPANYEN ELS GLIOMES

1. Deteriorament cognitiu

Sospitosos: cirurgia: efecte clar en els gliomes de baix grau

Radioteràpia: toxicitat aguda (<1m), aguda-diferida (1-6m),

tardana (mesos-anys postRDT)

Quimioteràpia: efecte negatiu durant el curs del tractament

efecte desconegut a llarg terme amb tto actuals x gliomes

Tractament anticomicial

Alteracions emocionals

Tractament: Rehabilitació neurocognitiva

metifenidat, donazepil

3. Fenòmens tromboembòlics venosos (TVP i TEP)

20-30% dels malalts presentaran un event trombòtic venós o un TEP

No indicada la anticoagulació profilàctica

Maneig igual que en altres malalts quan es produeix

MANEIG D’ALTRES SÍMPTOMES QUE ACOMPANYEN ELS GLIOMES

4. Fatiga

Símptoma més freqüentment reportat inclús abans d’administrar cap tractament

Alerta amb alteracions hormonals: panhipopituitarisme postRDT

Tractament: metilfenidat, modafenil

5. Efectes secundaris dels corticoides

Miopatia: reducció/suspensió tto, Rehabilitació

Osteoporosis/esclafament vertebrals: bifosfonats i vertebroplastia

Profilaxis pneumocistis: en tractaments perllongats >8 setmanes o CD4<500

Psicosis corticoidea: suspensió+neurolèptics, no > susceptibilitat a patir-la de nou

Pelletier G, J Neurooncol 2002;57:41Gerber DE, J Ciln Oncol 2006; 24:1310Shaw EG, J Clin Oncol 2006; 24:1415Klein M, J Clin Oncol 2001; 19:4037Sheline GE, Int J Radiot Oncol Biol Phys 1980;6:1215Tucha O, Neurosurgery 2000; 47:324

MANEIG DELS GLIOMES - Acadèmia de Ciències Mèdiques i ... · • QMT o RDT en funció de quin...

Documents

Transcript of MANEIG DELS GLIOMES - Acadèmia de Ciències Mèdiques i ... · • QMT o RDT en funció de quin...