Lupus y Lupus y Mofetil Mofetil

MicofenolatoMicofenolatoDra. Melania KurdiánDra. Melania Kurdián

Centro de Nefrología – Hospital de Clínicas “Dr. Manuel Quintela”Centro de Nefrología – Hospital de Clínicas “Dr. Manuel Quintela”

Porqué el Porqué el Mofetil MicofenolatoMofetil Micofenolatopuede ser una opción?puede ser una opción?

1.1. Mecanismo de acción:Mecanismo de acción:

• El Mofetil Micofenolato (MMF) es hidrolizado a su El Mofetil Micofenolato (MMF) es hidrolizado a su principio activo: el Ácido Micofenólico.principio activo: el Ácido Micofenólico.

• Este ácido es un inhibidor potente, reversible y no Este ácido es un inhibidor potente, reversible y no competitivo de la enzima Inosín 5 Fosfato competitivo de la enzima Inosín 5 Fosfato Deshidrogenasa, que interviene en la síntesis “de Deshidrogenasa, que interviene en la síntesis “de novo” de la purinas (Guanosín trifosfato), necesaria novo” de la purinas (Guanosín trifosfato), necesaria para la producción de ADN y la proliferación para la producción de ADN y la proliferación celular.celular.

• Tiene una acción antiproliferativa sobre células Tiene una acción antiproliferativa sobre células inmunes y no inmunesinmunes y no inmunes

• En la células inmunes:En la células inmunes:– Inhibe selectivamente la proliferación de linfocitos Inhibe selectivamente la proliferación de linfocitos

T y B y monocitos/macrófagos.T y B y monocitos/macrófagos.– Disminuye la expresión de las moléculas de adhesión Disminuye la expresión de las moléculas de adhesión

(selectinas) en linfocitos y monocitos/macrófagos al (selectinas) en linfocitos y monocitos/macrófagos al inhibir su glicosilación.inhibir su glicosilación.

Esto determina:Esto determina:– Inhibición de la migración de linfocitos y Inhibición de la migración de linfocitos y

monocitos/macrófagos desde la circulación a la zona monocitos/macrófagos desde la circulación a la zona de inflamación y su adhesión y activación del de inflamación y su adhesión y activación del endotelio.endotelio.

– Inhibición de la interacción entre las células Inhibición de la interacción entre las células presentadoras de antígeno y el linfocito.presentadoras de antígeno y el linfocito.

– Inhibición de la interacción del linfocito efector y las Inhibición de la interacción del linfocito efector y las células “blanco”.células “blanco”.

• En la células no inmunes:En la células no inmunes:

– Inhibe la proliferación de las células musculares lisas Inhibe la proliferación de las células musculares lisas de los vasos sanguíneos de los vasos sanguíneos disminuye la hipertrofia disminuye la hipertrofia intimal e hiperplasia de la media.intimal e hiperplasia de la media.

– Inhibe la proliferación de células mesangiales y su Inhibe la proliferación de células mesangiales y su diferenciación a miofibroblastos.diferenciación a miofibroblastos.

– Inhibe la proliferación de células tubulares.Inhibe la proliferación de células tubulares.

Progresión de la Lesión RenalProgresión de la Lesión RenalMecanismos InmunológicosMecanismos Inmunológicos

Respuesta InmuneRespuesta Inmuneinapropiadainapropiada

Infiltración linfocitos/macrófagosInfiltración linfocitos/macrófagos

Linfocitos TLinfocitos Tactivación/proliferaciónactivación/proliferación

Lesión intersticialLesión intersticialLesión glomerularLesión glomerular

Fibroblastos/MiofibroblastosFibroblastos/Miofibroblastos

Fibrosis RenalFibrosis Renal

Proliferación Proliferación de células de células mesangialesmesangiales

Ang IIAng II TGFTGF

Activación delActivación delcomplementocomplemento

CitoquinasCitoquinasMoléculas de adhesiónMoléculas de adhesiónFactores de crecimientoFactores de crecimientoAngiotensina II Angiotensina II (Ang II)(Ang II)

Progresión de la Lesión RenalProgresión de la Lesión RenalMecanismos no InmunológicosMecanismos no Inmunológicos

Stress mecánicoStress mecánico

Angiotensina II Angiotensina II (Ang II)(Ang II)CitoquinasCitoquinas

Moléculas de adhesiónMoléculas de adhesiónFactores de crecimientoFactores de crecimiento

OtrasOtras

Infiltración linfocitos/macrófagosInfiltración linfocitos/macrófagos

Linfocitos TLinfocitos Tactivación/proliferaciónactivación/proliferación

Lesión intersticialLesión intersticialLesión glomerularLesión glomerular

Fibroblastos/MiofibroblastosFibroblastos/Miofibroblastos

Fibrosis RenalFibrosis Renal

Injuria podocitaria primariaInjuria podocitaria primariaLesión de la barrera glomerularLesión de la barrera glomerular

Alteraciones genéticas/bioquímicasAlteraciones genéticas/bioquímicas

Proliferación Proliferación de células de células mesangialesmesangiales

Ang IIAng II TGFTGF

2.2. Ha demostrado su eficacia y seguridad en Trasplante Ha demostrado su eficacia y seguridad en Trasplante para evitar el rechazo agudo y recientemente en el para evitar el rechazo agudo y recientemente en el tratamiento de la Nefropatía Crónica del Injerto.tratamiento de la Nefropatía Crónica del Injerto.

3.3. Ha sido utilizado con buenos resultados en el Ha sido utilizado con buenos resultados en el tratamiento de diversas enfermedades autoinmunes tratamiento de diversas enfermedades autoinmunes como: Psoriasis, Anemias Hemolíticas, Artritis como: Psoriasis, Anemias Hemolíticas, Artritis Reumatoidea, Miastenia, Uveítis.Reumatoidea, Miastenia, Uveítis.

4.4. Estudios clínicos han evidenciado su efectividad en Estudios clínicos han evidenciado su efectividad en el tratamiento de algunas NP mediadas por el tratamiento de algunas NP mediadas por mecanismos inmunológicos como: Vasculitis, mecanismos inmunológicos como: Vasculitis, Nefropatía IgA y Membranosa.Nefropatía IgA y Membranosa.

5.5. Ha demostrado su eficacia en modelos animales de Ha demostrado su eficacia en modelos animales de LES: diminuye la síntesis de autoanticuerpos, mayor LES: diminuye la síntesis de autoanticuerpos, mayor sobrevida, retrasa la aparición de GN, disminuye su sobrevida, retrasa la aparición de GN, disminuye su severidad.severidad.

6.6. Estudios clínicos han mostrado su efectividad en Estudios clínicos han mostrado su efectividad en el tratamiento de la Nefritis Lúpica Proliferativa el tratamiento de la Nefritis Lúpica Proliferativa tanto en la fase de inducción de la remisión tanto en la fase de inducción de la remisión como en la fase de mantenimiento:como en la fase de mantenimiento:

– M.A. Dooley y col, JASN 10: 833-839, 1999M.A. Dooley y col, JASN 10: 833-839, 1999– T.M. Chan y col, NEJM 343(16): 1156-1162, 2000T.M. Chan y col, NEJM 343(16): 1156-1162, 2000– G. Contreras y col, NEJM 350(10): 971-980, 2004 G. Contreras y col, NEJM 350(10): 971-980, 2004

Tratamiento de MantenimientoTratamiento de Mantenimientode la Nefritis Lúpica conde la Nefritis Lúpica conMofetil MicofenolatoMofetil Micofenolato

Una Opción Terapéutica EfectivaUna Opción Terapéutica Efectiva

Centro de Nefrología - Hospital de ClínicasCentro de Nefrología - Hospital de Clínicas

Departamento de Fisiopatología - Facultad de MedicinaDepartamento de Fisiopatología - Facultad de Medicina

Universidad de la República Universidad de la República

Caorsi, H.; Kurdián, M.; Gadola, L.; Rodríguez, R.; Caorsi, H.; Kurdián, M.; Gadola, L.; Rodríguez, R.; Mier, C.; Noboa, O.; González, F.Mier, C.; Noboa, O.; González, F.

ObjetivoObjetivo

• En el tratamiento de mantenimiento de la NL En el tratamiento de mantenimiento de la NL

con MMF evaluar:con MMF evaluar:

– La respuesta terapéuticaLa respuesta terapéutica

– La dosis de corticoides asociada necesaria La dosis de corticoides asociada necesaria

para mantener la remisión para mantener la remisión

– La aparición de efectos adversos del MMF La aparición de efectos adversos del MMF

Pacientes y MétodosPacientes y Métodos

• Se incluyeron en forma prospectiva pacientes con Se incluyeron en forma prospectiva pacientes con diagnóstico histológico de NL tratados previamente diagnóstico histológico de NL tratados previamente con Corticoides, CF y/o AZA con una o más de las con Corticoides, CF y/o AZA con una o más de las siguientes características:siguientes características:

– Persistencia de actividad renal moderada con AZA y Persistencia de actividad renal moderada con AZA y dosis elevadas de PDN.dosis elevadas de PDN.

– Requerimiento de dosis elevadas de PDN (20 a 30 Requerimiento de dosis elevadas de PDN (20 a 30 mg/día) para mantener una remisión sostenida.mg/día) para mantener una remisión sostenida.

– Efectos secundarios severos de los corticoides y/o de Efectos secundarios severos de los corticoides y/o de la AZA.la AZA.

Pacientes y MétodosPacientes y Métodos

• Los pacientes fueron tratados con MMF Cell CeptLos pacientes fueron tratados con MMF Cell Cept®® 250 mg/día al inicio aumentando hasta 2 gr/día con 250 mg/día al inicio aumentando hasta 2 gr/día con el objetivo de mantener el sedimento urinario el objetivo de mantener el sedimento urinario inactivo y sin efectos secundarios gastrointestinles inactivo y sin efectos secundarios gastrointestinles o hematológicos.o hematológicos.

• La dosis de PDN se modificó de acuerdo a la La dosis de PDN se modificó de acuerdo a la actividad del lupus.actividad del lupus.

• Los inhibidores de la enzima de conversión y los Los inhibidores de la enzima de conversión y los antagonistas de los receptores de la angiotensina antagonistas de los receptores de la angiotensina no fueron introducidos ni modificadas sus dosis no fueron introducidos ni modificadas sus dosis durante el estudio. durante el estudio.

• Se realizó seguimiento mensual Se realizó seguimiento mensual clínicoclínico y y

paraclínico paraclínico para evaluar la actividad:para evaluar la actividad:

– Del LES:Del LES:

• Anticuerpos AntiDNAn.Anticuerpos AntiDNAn.

• C3 y C4.C3 y C4.

– De la nefropatía:De la nefropatía:

• Creatininemia (Cp).Creatininemia (Cp).

• Proteinuria/día (Pu).Proteinuria/día (Pu).

• Microhematuria.Microhematuria.

Pacientes y MétodosPacientes y Métodos

• Se realizó Estudio de la Función Tubular Se realizó Estudio de la Función Tubular

previo al tratamiento y al final del seguimiento:previo al tratamiento y al final del seguimiento:

• Determinación de proteinuria de bajo peso Determinación de proteinuria de bajo peso

molecular (PBPM) por HPLC.molecular (PBPM) por HPLC.

• Osmolaridad urinaria en ayuno hídrico.Osmolaridad urinaria en ayuno hídrico.

• Bicarbonatemia venosa.Bicarbonatemia venosa.

• Glucosuria.Glucosuria.

• Potasemia y potasiuria Potasemia y potasiuria

Pacientes y MétodosPacientes y Métodos

Análisis EstadísticoAnálisis Estadístico

Se realizó test de “t” para muestras Se realizó test de “t” para muestras

pareadas o test de Fisher según el caso. pareadas o test de Fisher según el caso.

ResultadosResultados

PacientesEdad(años)

NL Tiempo de

evolución(meses)

TipoOMS

Tratamiento previo

CF AZA

1 54 15 Vb No Si

2 36 84 IV Si Si

3 43 79 IV Si Si

4 35 70 Vb No Si

5 23 52 IV No Si

6 26 61 IV Si Si

7 36 167 IV Si Si

8 42 99 IV Si Si

9 45 137 Vb No Si

37,8 ± 9,6 85 ± 45,3

1. Características de la Población1. Características de la Población

Pac. Indicación de MMFDosis MMF

(mg/día)

Tiempo deTratamiento

(meses)

PrednisonaDosis inicial

(mg/día)

PrednisonaDosis final

(mg/día)

1Cataratas y dosis de mantenimiento de PDN

elevada 500 8 20 5

2Cushing, cataratas, osteopenia severa y Pu

persistente 1000 7 10 5

3Dosis acumulativa de CF y de mantenimiento

de PDN elevadas y retinitis por AZA 2000 14 30 10

4Actividad del LES persistente (plaquetopenia)

y dosis de mantenimiento de PDN elevada 500 19 20 5

5Cushing, leucopenia por AZA, Pu persistente

y dosis de mantenimiento de PDN elevada 1000 11 30 10

6Leucopenia por AZA e infecciones severas (Meningitis a criptocococo y Herpes Zoster) 500 8 15 7.5

7PU persistente y dosis acumulativa de PDN

elevada 500 7 10 5

8Leucopenia por AZA y dosis acumulativa de

PDN elevada 250 8 15 5

9Osteonecrosis bilateral de MMII y MMSS, Pu y

microhematuria persistentes 1000 8.5 5 5

805 ± 527R 250 - 2000

10 ± 4R 7 - 19

16.67 ± 8.7R 5 - 30

6.39 ± 2.2R 5 - 10

2. Tratamiento2. Tratamiento

Inicial Final p

Proteinuria (g/día)1.6 ± 1.29R: 0 - 3.7

0.88 ± 1.07R: 0 - 2.89

< 0.05

Microhematuria 6 pac 1 pac

Creatininemia (mg/dl)0.93 ± 0.16R: 0.7 - 1.09

0.99 ± 0.16R: 0.87 – 1.4

NS

PAS (mmHg)125,56 ± 15.7R: 100 -150

99.11 ± 33.89R: 90 – 130

< 0.05

C3 (90-180 mg/dl)89.78 ± 22.5R: 71 - 144

104.62 ± 46R: 70 - 213

NS

C4 (10-40 mg/dl)13 ± 4.95R: 4 - 20

15.75 ± 11.86R: 6 - 43

NS

Ac anti DNAn37.78 ± 53.3

R: 0 - 16045.56 ± 106R: 0 - 320

NS

Alteraciones tubulares 4 pac 1 pac

PBPM 5 pac 7 pac

3. Evolución3. Evolución

Variación de la Proteinuria con el Tto.Variación de la Proteinuria con el Tto.

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

Pre Tratamiento Ultimo control

Pro

tein

uri

a (

g/d

ía)

p < 0,02

Pre UltimoPac. Tratamiento control 1 3,7 0 2 1,35 0,57 3 2,7 0 4 0,1 0 5 2,57 0,42 6 0 0,46 7 1,38 0 8 0 0 9 2,6 1,6

Pre UltimoPac. Tratamiento control 1 3,7 0 2 1,35 0,57 3 2,7 0 4 0,1 0 5 2,57 0,42 6 0 0,46 7 1,38 0 8 0 0 9 2,6 1,6

1,58 ± 1,23 0,42 ± 0,52

Línea de tendencia

125,6

99,1

0

20

40

60

80

100

120

140

160

Pre Tratamiento Ultimo control

PA

Sis

tóli

ca (

mm

Hg

)

DS 15,7

DS 33,9

p < 0,05

Variación de la PAS con el TratamientoVariación de la PAS con el Tratamiento

16,67

6,39

0

5

10

15

20

25

30

Dosis inicial Ultimo control

Pre

dn

iso

na

(m

g/d

ía)

DS 8,7

DS 2,2

p < 0,05

Variación de la Dosis de Prednisona Variación de la Dosis de Prednisona con el Tratamientocon el Tratamiento

En Suma:En Suma:

• La proteinuria, la PAS y el requerimiento de La proteinuria, la PAS y el requerimiento de corticoides disminuyeron significativamente con el corticoides disminuyeron significativamente con el tratamiento con MMF.tratamiento con MMF.

• No hubo variación en la creatininemia ni en los No hubo variación en la creatininemia ni en los parámetros humorales de actividad lúpica.parámetros humorales de actividad lúpica.

• Previo al tratamiento 4/8 pacientes presentaban Previo al tratamiento 4/8 pacientes presentaban alteraciones funcionales tubulares, 3 pac las alteraciones funcionales tubulares, 3 pac las corrigieron totalmente y 1 pac en forma parcial.corrigieron totalmente y 1 pac en forma parcial.

• Se observó PBPM en 5/7 pac previo al tratamiento y Se observó PBPM en 5/7 pac previo al tratamiento y en 7/7 pac en el último control.en 7/7 pac en el último control.

4.4. Actividad de la EnfermedadActividad de la Enfermedady Complicaciones y Complicaciones

• 1/9 pac:1/9 pac: empuje moderado de la actividad empuje moderado de la actividad renal que revirtió rápidamente con el aumento renal que revirtió rápidamente con el aumento de la dosis de PDN por un corto período y del de la dosis de PDN por un corto período y del MMF.MMF.

• 1/9 pac:1/9 pac: celulitis de cara.celulitis de cara.

• 1/9 pac:1/9 pac: intolerancia digestiva que intolerancia digestiva que desapareció al descender la dosis del MMF. desapareció al descender la dosis del MMF.

• 2/9 pac:2/9 pac: alteraciones leves de las enzimas alteraciones leves de las enzimas hepáticas hepáticas

ConclusionesConclusiones

El MMF se mostró como una medicación efectiva y El MMF se mostró como una medicación efectiva y segura en el tratamiento de mantenimiento de la NLsegura en el tratamiento de mantenimiento de la NL

Se logró un adecuado control de la actividad lúpica, Se logró un adecuado control de la actividad lúpica, con descenso de la proteinuria y de la presión con descenso de la proteinuria y de la presión arterial.arterial.

El MMF permitió disminuir la dosis de corticoides.El MMF permitió disminuir la dosis de corticoides.

Son necesarios estudios prospectivos con mayor Son necesarios estudios prospectivos con mayor número de pacientes y seguimiento más prolongado número de pacientes y seguimiento más prolongado

para evaluar el mantenimiento de la remisión y la para evaluar el mantenimiento de la remisión y la evolución de la función renal a largo plazo. evolución de la función renal a largo plazo.