1966 Medicine. 2013;11(32):1966-74

Lupus eritematoso sistmico (II)A. Prez Gmez, L. Ruiz Gutirrez, H. Moruno Cruz y F. Albarrn HernndezServicio de Enfermedades del Sistema Inmune. Hospital Universitario Prncipe de Asturias. Alcal de Henares. Madrid. Espaa.

ResumenEl lupus eritematoso sistmico es una enfermedad compleja, con un espectro clnico amplsimo y, por tanto, con un tratamiento que ha de cumplir requisitos difciles: prevenir las reactivaciones y complicaciones a medio y largo plazo, controlar la inflamacin de los rganos afectados de una forma eficaz para evitar en lo posible el dao residual, sin que la inmunosupresin necesaria para ello conlleve un exceso de riesgo de infeccin u otros efectos a largo plazo, como el aumento del riesgo de cncer. Cumplir todas estas premisas no es posible con el conocimiento actual, pero es indudable que el pronstico de la enfermedad ha mejorado considerablemente en las ltimas d-cadas, y que el conocimiento de la patogenia ha contribuido enormemente al desarrollo de nuevas estrategias y de nuevos frmacos que sin duda cambiarn en los prximos aos las perspectivas de esta enfermedad potencialmente muy grave.

En esta actualizacin se revisan los esquemas teraputicos actualizados, haciendo especial n-fasis en las nuevas terapias.

AbstractSystemic lupus erythematosus (II)

Systemic lupus erythematosus is a complex disease with a broad clinical spectrum, and therefore, a treatment to meet tough requirements: prevent flare and complications in the medium and long term, control inflammation of the organs affected in one way effective to avoid possible residual damage without immunosuppression for this entailing excess risk of infection or other long-term effects, such as increased risk of cancer. Meet all the above is not possible with current knowledge, but it is certain that the prognosis has improved considerably in recent decades, and that knowledge of the pathogenesis has contributed greatly to the development of new strategies and new drugs without certainly change in the coming years the prospects of this potentially very serious.

This chapter reviews the current therapeutic regimens, with particular emphasis on new therapies.

Palabras Clave:

- Lupus eritematoso sistmico

- Nefritis lpica

- Ciclofosfamida

- Micofenolato mofetil

- Azatioprina

- Antipaldicos

- Rituximab

- Belimumab

Keywords:

- Systemic lupus erythematosus

- Lupus nephritis

- Cyclophosphamide

- Mycophenolate mofetil

- Azathioprine

- Antimalarials

- Rituximab

- Belimumab

ACTUALIZACIN

Introduccin

El adecuado tratamiento del lupus eritematoso sistmico (LES) requiere una evaluacin detallada de la actividad de la enfermedad y una cuidadosa seleccin de los frmacos segn el rgano afectado. Generalmente, el manejo de la enferme-dad se divide en esquemas teraputicos para manifestaciones menos graves, de rganos menores y en otros para tratar la

enfermedad con afectacin visceral. Recientemente se han definido adems una serie de medidas generales dirigidas a disminuir la comorbilidad, se ha posicionado la hidroxicloro-quina (HCQ), se han incluido frmacos inmunosupresores y diseado esquemas teraputicos menos txicos, y progresiva-mente se van introduciendo nuevas molculas con actividad especfica como belimumab (anti-Blys), primer frmaco aceptado con indicacin para LES desde 19571.

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LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO (II)

Medidas generales

Establecer factores pronsticos

La determinacin inicial de factores pronsticos es de crucial importancia en el manejo de estos enfermos. La edad, el sexo, la etnia, las diversas manifestaciones clnicas (lesiones discoides, artritis, serositis, afectacin renal, psicosis o crisis convulsivas), pruebas de laboratorio (anemia, trombopenia, creatinina srica), pruebas inmunolgicas (anti-ADNd, anti-C1q2, anticuerpos antifosfolpidos [AAF], anti-RNP, an- ti-Ro/SSA, anti-La/SSB, niveles de complemento) se corre-lacionan con el riesgo de afectacin de rgano, dao residual y supervivencia3. Adems, el seguimiento estrecho y estanda-rizado pondr de manifiesto el carcter de la enfermedad, su susceptibilidad al efecto de determinados factores ambienta-les en el desencadenamiento de los brotes, y el perfil serol-gico de cada paciente (por ejemplo, no en todos tienen el mismo significado los ttulos de anti-ADN y los niveles de complemento; hay pacientes que presentan niveles elevados de forma persistente y nunca desarrollan una enfermedad activa, mientras que en otros mnimas variaciones se acompaan de reactivacin clnica).

Comorbilidad

Los pacientes con LES presentan riesgo de ciertas comorbi-lidades debido a la enfermedad y tambin a los tratamientos3.

Infecciones Se recomienda la vacunacin (no vacunas con virus atenua-dos), especialmente la de la gripe y el neumococo; determi-nacin al inicio de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y virus de la hepatitis B (VHB) y C (VHC), segn factores de riesgo y especialmente antes de comenzar con una terapia inmunosupresora, infeccin latente por Mycobac-terium tuberculosis; elevado ndice de sospecha para infeccin (particularmente en un contexto de leucopenia o linfopenia intensas (menos de 500 clulas/mm3) o de IgG < 500 mg/dl y uso racional de la antibioterapia.

Riesgo cardiovascularEs esencial la monitorizacin estrecha y el tratamiento de la hipertensin arterial (HTA) (incluyendo inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina [IECA]), de las disli-pidemias (estatinas) y de la diabetes.

Osteoporosis Hay que hacer especial nfasis en mantener niveles adecua-dos de vitamina D y calcio, ejercicio, abstencin de hbitos txicos y valoracin de tratamiento en pacientes con este-roides.

Necrosis avascularHay que hacer un uso racional de los glucocorticoides e in-tentar un diagnstico precoz.

CncerRealizar las evaluaciones de cribado indicadas en la pobla-cin general, aunque debido al mayor riesgo de cncer en estos pacientes4, especialmente el linfoma no Hodgkin, cn-cer cervical, de mama, de pulmn y vesical (relacionado con ciclofosfamida) se ha sugerido la necesidad de definir unas recomendaciones especficas.

Otras medidas generales

Fotoproteccin Para pacientes con manifestaciones cutneas evitando la ex-posicin a la luz solar y a otras fuentes de luz ultravioleta (como los fluorescentes o halgenos), y con cremas con fac-tor de proteccin superior a factor 55.

Modificacin del estilo de vida Abandono del hbito tabquico, ejercicio, control del peso, evitar determinados frmacos que se han relacionado con reactivacin del LES (especialmente sulfonamidas y minoci-clina).

Antiagregacin plaquetaria con cido acetilsaliclico en dosis bajasEn pacientes con sndrome antifosfolpido (SAF) y con fac-tores de riesgo cardiovascular, son otros aspectos que contri-buyen al adecuado control global del paciente.

El embarazo debe evitarse si la enfermedad est activa, y no debera recomendarse antes de 6 meses de inactividad. Los anticonceptivos pueden utilizarse con cautela5, pero solo los que contienen bajas dosis de estrgenos o progesterona, y no deben indicarse en pacientes con AAF o anticoagulante lpico (AL).

Es imprescindible un seguimiento detallado y peridico de los pacientes que implica tanto una evaluacin global de la salud como la deteccin temprana de manifestaciones cl-nicas o serolgicas sugestivas de reactivacin. Recientemen-te, EULAR (European League Against Rheumatism) ha publi-cado unas recomendaciones para la monitorizacin del lupus, basadas en una revisin exhaustiva de la literatura y en opi-niones de expertos que pueden ser de gran ayuda para la toma de decisiones6.

Frmacos y esquemas teraputicos

Tratamiento del lupus sin manifestaciones orgnicas graves

Antipaldicos Deben considerarse como una piedra angular en el trata-miento del LES7, tanto en pacientes asintomticos como graves, e incluso en aquellos que estn en remisin desde hace tiempo. La base de estas recomendaciones es la fuerte evidencia de que incrementan la supervivencia a largo plazo8. Tambin hay estudios que muestran proteccin de dao or-gnico, de la prdida de masa sea y del riesgo de trombosis con un nivel de evidencia moderado9, y hay evidencia ms

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (V)

dbil de un efecto hipolipidemiante y protector de ateroes-clerosis. Adems de estas nuevas observaciones, las indicacio-nes clsicas como son el tratamiento de las artralgias, artritis, astenia y de las lesiones dermatolgicas siguen vigentes. Su accin inmunomoduladora y antiinflamatoria ha sido am-pliamente constatada a mltiples niveles interfiriendo con el procesamiento antignico, elevando el pH lisosomal y mo-dulando la respuesta inmune va TLR-9. Los antipaldicos tambin inhiben el trfico de material nuclear, disminuyendo la formacin de autoanticuerpos y la activacin de las clulas dendrticas y, por tanto, limitando la produccin de interfe-rn alfa (IFN-alfa), un mediador fundamental de la actividad lpica. Los compuestos utilizados habitualmente son HCQ (200-400 mg/kg/da) y cloroquina (CQ) (250 mg/da). Los efectos adversos ms frecuentes son los gastrointestinales (20%): anorexia, dolor abdominal, nuseas y pirosis. Sin em-bargo, son los efectos secundarios oculares los que pueden limitar su uso, aunque son infrecuentes (menos de 5 aos de uso: 0,29%; ms de 5 aos: 1-3,1%). Los depsitos corneales suelen ser asintomticos o producen ciertos halos luminosos, y son reversibles al suspender el frmaco; sin embargo, la retinopata puede causar ceguera permanente, y se produce por acumulacin del frmaco en los tejidos pigmentarios re-tinianos. Son precisas revisiones peridicas, sobre todo tras ms de 5 aos de tratamiento o dosis acumulada superior a 1.000 g de HCQ y ms de 460 g de CQ10.

GlucocorticoidesSe utilizan solos o en combinacin con otros agentes, en gene-ral en dosis bajas/medias para las manifestaciones menos gra-ves (menos de 20 mg/da), y en bolos intravenosos (0,5-1 g/da, durante 3 das) o en dosis mayores (0,5-1 mg/kg/da) si la acti-vidad es considerada grave. Su accin inmunosupresora es el resultado de su capacidad de inhibir la produccin de numero-sas protenas proinflamatorias. A pesar de ser un frmaco im-prescindible para el tratamiento de cualquier proceso autoin-mune, presenta numerosos efectos adversos, generalmente relacionados con la duracin del tratamiento y con la dosis. Entre los efectos no deseables ms frecuentes destacan los de-rivados de la inmunodepresin, aumento del riesgo cardiovas-cular (HTA, hipercolesterolemia, diabetes) y la osteoporosis. Es por ello que se necesita la asociacin de otros frmacos in-munomoduladores o inmunosupresores que permitan el con-trol de la actividad con la menor dosis de esteroides posible.

MetotrexateEs un anlogo del cido flico que inhibe de forma compe-titiva la unin de cido hidroflico a la dihidrofolato reduc-tasa. La inhibicin de esta enzima afecta al metabolismo de las purinas y de la pirimidina, y a la sntesis de aminocidos. Las dosis habitualmente utilizadas son 15-20 mg en una toma semanal. La toxicidad es principalmente hematolgica, heptica y pulmonar (muy infrecuente, pero potencialmente grave), por lo que se debe monitorizar peridicamente al pa-ciente con hemograma y bioqumica heptica y renal y admi-nistrarse junto a cido flico. Es un frmaco ampliamente utilizado y eficaz en la artritis reumatoide. En el lupus se recomienda como agente ahorrador de esteroides para las manifestaciones cutneas y articulares de la enfermedad11.

LeflunomidaEs un inmunomodulador que inhibe la sntesis de pirimidina y puede ser de utilidad tambin para pacientes con lupus y manifestaciones menores, particularmente en los que no to-leran metotrexate.

En pacientes sin afectacin visceral, pero sin respuesta a HCQ, esteroides y/o metotrexate, azatioprina y micofenola-to pueden ser de utilidad; su mecanismo de accin, dosis y efectos secundarios se describen ms adelante.

Tratamiento del lupus moderado-grave

La mayora de los expertos est de acuerdo en que el trata-miento de esta situacin requiere una terapia inmunosupre-sora intensa (de induccin), seguida de un periodo prolonga-do de tratamiento de mantenimiento. El objetivo primario de la terapia de induccin es frenar el dao, recobrar la fun-cin e inducir la remisin controlando la actividad inmuno-lgica. El tratamiento de mantenimiento se usa para conso-lidar la remisin y prevenir reactivaciones con agentes o esquemas teraputicos de menor toxicidad.

En general, la afectacin de un rgano mayor o la afecta-cin grave y sin respuesta a frmacos de primera lnea en r-ganos menores (brote cutneo, articular) son indicaciones para el uso de frmacos citotxicos (tabla 1). Los frmacos utiliza-dos, a pesar de que no haber sido aprobados para el tratamien-to del lupus, son azatioprina, micofenolato, ciclofosfamida y los inhibidores de calcineurina (tacrolimus y ciclosporina).

AzatioprinaEs un profrmaco metabolizado a 6-mercaptopurina y cido 6-tionosnico que interfiere en la sntesis de cido inosnico

TABLA 1Indicaciones de tratamiento con frmacos citotxicos en el lupus eritematoso sistmico

Generales

Afectacin de rganos mayores o extensa de rganos menores (por ejemplo, piel) refractarias a agentes de primera lnea

Imposibilidad de bajar esteroides a dosis aceptables para uso a largo plazo

Afectacin especfica de rgano

1. Renal

1. Nefritis proliferativa o membranosa (sndrome nefrtico o nefrtico)

2. Hematolgica

1. Trombocitopenia grave (< 20.000)

1. Prpura trombocitopnica trombtica

1. Anemia aplsica, anemia hemoltica grave, neutropenia inmune que no responde a esteroides

3. Pulmonar

1. Neumonitis lpica, hemorragia alveolar

4. Cardiaca

1. Miocarditis con disminucin de la funcin ventricular, pericarditis con taponamiento cardiaco

5. Gastrointestinal

1. Vasculitis abdominal

6. Sistema nervioso

1. Mielitis transversa, cerebritis, psicosis refractaria a corticoides, mononeuritis mltiple, neuropata perifrica grave

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LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO (II)

y, por tanto, en la produccin de adenina y guanina. Este efecto se traduce en una disminucin de linfocitos B y T circulantes. El dficit de tiopurina-metiltransferasa (que me-taboliza la 6-mercaptopurina), presente en uno de cada 300 individuos, y el polimorfismo de otros genes para otros com-ponentes de la misma va metablica confieren riesgo de toxicidad heptica y hematolgica. Aunque se ha propuesto que el despistaje del dficit de la enzima se realice antes de la administracin de azatioprina, no es imprescindible si se procede a la titulacin progresiva de la dosis con controles analticos frecuentes, comenzando con 1 mg/kg/da hasta 2-3 mg/kg/da. Debe ser utilizada con cautela en pacientes con insuficiencia renal o heptica y en aquellos en tratamiento con alopurinol, ya que este aumenta la biodisponibilidad del frmaco e incrementa su toxicidad. En el lupus moderado-grave, azatioprina se ha utilizado como tratamiento de man-tenimiento, especialmente en mujeres en edad frtil, debido a su aceptable perfil de seguridad en el embarazo.

Micofenolato mofetilTanto l como su metabolito activo, el cido micofenlico, inhiben la inosina monofosfato deshidrogenasa, otra enzima de la va de las purinas. Su uso en el lupus fue derivado del conocimiento de su eficacia en el trasplante renal. La dosis habitual es de 1-3 g/da, y los efectos secundarios principales son dolor abdominal, mielosupresin, hepatotoxicidad y au-mento del riesgo de infeccin. Adems de su eficacia en el tratamiento de la nefritis, tambin se ha utilizado en la afec-tacin cutnea, trombocitopenia refractaria y hemorragia pulmonar.

CiclofosfamidaEs un agente alquilante que ejerce su actividad biolgica va unin covalente a una variedad de molculas como ADN, ARN y otras protenas. Esta accin dificulta la replicacin y la transcripcin del ADN, conduciendo a la muerte celular y a una intensa inmunosupresin. Las pautas de administra-cin preferibles son intravenosas en forma de bolos; la ms conocida es la enunciada por el NIH (National Institutes of Health) que consiste en 6 bolos mensuales (0,5-1 g/m2) segui-do de otros trimestrales hasta completar 2 aos12. Actual-mente, este rgimen se ha revisado, con los 6 bolos iniciales de induccin y el mantenimiento con micofenolato o azatio-prina. Asimismo, en Europa se ha diseado una pauta menos txica (500 mg/15 das; 6 bolos, seguido de mantenimiento con azatioprina o micofenolato)13.

A pesar de su eficacia, los efectos adversos que acompa-an su uso hacen que la bsqueda de nuevos frmacos sea incesante. Entre los efectos secundarios destacan el elevado riesgo de infeccin de toxicidad vesical consistente en cistitis hemorrgica y cncer vesical (por acrolena, metabolito txico de la ciclofosfamida; el riesgo de cncer se incremen-ta con la dosis acumulada -ms de 100 g- y puede aparecer hasta 10 aos despus de la administracin del frmaco), toxicidad gonadal que depende de la edad de la paciente (ma-yor en mayores de 30 aos) y de la dosis acumulada (fallo ovrico prematuro, fibrosis ovrica, infertilidad) y de neo-plasia a largo plazo en relacin con dosis acumulada (ms de 100 g). El nadir de leucopenia se alcanza tras 7-14 das de

administracin, y debe ser monitorizado con hemograma; adems, se recomienda la administracin pautada de antie-mticos, profilaxis contra Pneumocystis (P. jirovecii), induc-cin de reposo gonadal con GnRH-a (leuprolida), agonista de hormonas gonadotropas que estimula la liberacin de LH y FSH temporalmente, y produce amenorrea reversi-ble, proteccin vesical (hidratacin intensa, MESNA (2-mercaptoetano sulfonato sdico) que inactiva la acrole-na en la orina y vigilancia posterior peridica con analtica de orina, citologas o cistoscopia si se observa hematuria persistente).

Las indicaciones de ciclofosfamida en el LES incluyen todas las situaciones que impliquen riesgo de rgano mayor enumeradas previamente.

Inhibidores de la calcineurinaCiclosporina y tacrolimus inhiben selectivamente la trans-cripcin de IL-2 y de otras citocinas, actuando sobre la cal-cineurina, una fosfatasa dependiente de calcio y calmodulina. Las indicaciones para su uso en el lupus son limitadas, esen-cialmente para la nefritis lpica resistente a otros frmacos14 y para la nefropata membranosa15. La toxicidad renal y el desarrollo de HTA, la hipertrofia gingival y la hipertricosis son los efectos adversos ms frecuentes y que han limitado las indicaciones de estos frmacos en el LES.

Esquemas teraputicos por rganos

La afectacin renal y del sistema nervioso son en frecuencia y gravedad las que confieren mayor morbimortalidad al LES. Debido a su complejidad y a la trascendencia en el pronsti-co de la enfermedad, se tratan en este apartado especfico.

Tratamiento de la nefritis lpica

Para comprender los diversos esquemas teraputicos disea-dos en la actualidad (fig. 1) hay que tener en cuenta:

1. Se basan en la nueva clasificacin de la Sociedad Interna-cional de Nefrologa/Sociedad de Patologa Renal16 (tabla 2).

2. La definicin de nefritis lpica incluye: proteinuria persistente superior a 0,5 g/da o ms de 3 + en las tiras reac-tivas, y/o cilindros hemticos, granulares, tubulares o mixtos; tambin estos criterios pueden ser sustituidos por el ndice protenas/creatinina mayor de 0,5 de una muestra puntual y por un sedimento activo (ms de 5 hemates por campo, ms de 5 leucos/campo en ausencia de infeccin o cilindros celu-lares hemticos o leucocitarios)17.

3. Las recientes recomendaciones del American College of Rheumatology (ACR)/ EULAR17,18 tienen tambin en consi-deracin diferencias de respuesta en distintos grupos tnicos (raza negra, hispanos) y otros criterios de mal pronstico (presencia de elevacin de creatinina srica en el momento de la realizacin de la biopsia renal, HTA, proteinuria en rango nefrtico, anemia con hematocrito menor de 26%, afectacin tubulointersticial severa, semilunas)19. Si durante el tratamiento solo se obtiene remisin parcial o una recidiva tambin es indicador de mal pronstico.

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (V)

4. Los criterios de remisin parcial son: 50% de reduc-cin de proteinuria a menos de 1,5 g/da y creatinina srica estable y de remisin completa: sedimento urinario inactivo, creatinina srica < 1,4 mg/dl y proteinuria < 330 mg/da20 que es conveniente obtener durante el primer ao y mejor en los primeros 6 meses. Asimismo, el retraso del diagnstico que no es infrecuente, ya que las manifestaciones clnicas presentan una pobre correlacin con el dao histolgico, puede conllevar una lesin renal irreversible, como se ha constatado en algunos estudios21. Las recidivas tienden a ocurrir en los primeros 5 aos tras la induccin de remisin; la tasa de recidiva es de alrededor de 8 por cada 100 pacientes de seguimiento al ao, pero depende de la naturaleza del tra-tamiento de induccin y de si se obtuvo una remisin parcial o completa durante la induccin. El alto riesgo de recidiva es la razn de la terapia de mantenimiento.

5. Para la definicin precisa del tipo histolgico es nece-saria la biopsia renal, procedimiento cuya indicacin ha sido controvertida, quizs por las menores opciones teraputicas disponibles hace unos aos. En la actualidad, ACR y EULAR

Mejora

MantenimientoMMF1-2 g/da

oAZA 2 mg/kg/da

+/- dosis baja de GC

Rituximabo

Inhibidores de la calcineurina

+ GC

No mejoraMejora

MantenimientoMMF1-2 g/da

oAZA 2 mg/kg/da

+/- dosis baja de GC

Rituximabo

Inhibidores de la calcineurina

+ GC

No mejora

MMF 2-3 g/da por 6 meses*(se prefiere sobre CYC en

afroamericanos e hispanos)Adems

Pulsos IV de GC por 3 das, luego, prednisona 0,5 1 mg/kg/da pauta descendente por algunas semanas

luego dosis mnima efectiva(1 mg/kg/da si presencia de semilunas)

Mejora

MMF 1 2 g/dao

AAZ 2 mg/kg/da+/- dosis bajas diarias

de GC

CYC (dosis baja o alta)

+Pulsos IV de GC, luego, GC diarios

MMF 1 2 g/dao

AAZ 2 mg/kg/da+/- dosis bajas diarias

de GC

MMF 2 3 g/da por 6 meses+

Pulsos IV de GC, luego,GC diarios

No mejora Mejora No mejora

CYCAdems

Pulsos IV de GC por 3 das, luego, prednisona 0,5 1 mg/kg/da pauta descendente por algunas semanas

luego dosis mnima efectiva(1 mg/kg/da si presencia de semilunas)

Dosis baja CYC 500 mg IV cada 2 semanas por 6 dosis, luego, mantenimiento con

MMF oral o AZA (pauta para raza blanca de procedencia europea)

+Pulsos IV de GC, luego, GC diarios

Dosis alta CYC 500 1.000 mg/m2

(superficie corporal) IV cada mes, 6 dosis

o

6 meses 6 meses

o

Fig. 1. Tratamiento de la nefritis lpica. IV: intravenoso.

TABLA 2

Clasificacin de la nefritis lpica segn la Internacional Society of Nephrology/Renal Pathology Society (ISN/RPS) 2003

Clase I. Nefritis lpica mesangial mnima

Clase II. Nefritis lpica mesangial proliferativa

Clase III. Nefritis lpica focal (< 50% del glomrulo)

Clase III (A). Lesiones activas

Clase III (A/C). Lesiones activas y crnicas

Clase III (C). Lesiones crnicas

Clase IV. Nefritis lpica difusa (> 50% del glomrulo)

Segmentaria difusa (IV-S) o global (IV-G)

Clase IV (A). Lesiones activas

Clase IV (A/C). Lesiones activas y crnicas

Clase IV (C). Lesiones crnicas

Clase V. Nefritis lpica membranosa*

Clase VI. Nefritis lpica esclertica avanzada

*La clase V puede ocurrir en combinacin con la clase III o IV, que en ese caso se incluirn en el diagnstico.

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LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO (II)

recomiendan su realizacin, salvo en casos de contraindica-cin expresa17,18.

Hasta hace unos aos, los esquemas teraputicos se basa-ban en glucocorticoides, ciclofosfamida y azatioprina; hoy en da han entrado en escena otros inmunosupresores (micofe-nolato) y otras formas de administracin de ciclofosfamida, con menor toxicidad y eficacia equiparable. Adems, los nue-vos frmacos biolgicos, anticuerpos monoclonales dirigidos contra dianas teraputicas especficas, estn todava pendien-tes de establecerse en su lugar y, sin duda, cambiarn la forma de tratar la nefritis lpica y el LES en ge neral.

Existe ms acuerdo que diferencias en los esquemas de tratamiento sugeridos por las principales sociedades que han tratado y consensuado guas de tratamiento para la nefritis lpica (EULAR/ERA-EDTA/ACR).

En general, la terapia de induccin para la nefritis lpica tipo III, IV y V+III/IV puede realizarse con micofenolato mofetilo (o dosis equivalentes de cido micofenlico) en do-sis de 3 g/da (comenzando con 1 g/da dividido en 2 tomas, e incrementos de 500 mg cada semana), o ciclofosfamida en los 2 regmenes descritos (EUROLUPUS/NIH) (fig. 2) con las siguientes puntualizaciones:

1. Si la afectacin es focal, con menos de un 25% de los glomrulos afectados, y sin lesiones necrotizantes, medialu-nas o proteinuria en rango subnefrtico, es aceptable un r-gimen con corticoides solos o asociados a azatioprina18.

2. Para pacientes de raza negra o hispanos es preferible la induccin con micofenolato, ya que en los ensayos clnicos estos responden peor a la ciclofosfamida. Si se utiliza esta ltima es recomendable que la pauta sea la del NIH, debido a que en este grupo de enfermos la afectacin renal suele ser ms grave.

3. Tambin micofenolato puede ser la terapia elegida en mujeres en edad frtil que manifiesten una preocupacin por la posibilidad de fallo ovrico.

4. En pacientes con criterios de mal pronstico, clnico o histolgico, parece aceptado elegir la pauta ms agresiva de

ciclofosfamida, sin embargo, en pacientes blancos europeos, el EUROLUPUS es una pauta de induccin recomendable y eficaz.

En casos de fallo de respuesta a uno u otro frmaco, se debe cambiar (ciclofosfamida por MMF y viceversa).

La plasmafresis se reserva para casos seleccionados, como algunos con nefritis severa con semilunas que requie-ran dilisis, especialmente aquellos que tengan anticuerpos anticitoplasma de neutrfilos (ANCA), o los pacientes que tengan prpura trombocitopnica trombtica asociada a AAF o anti-ADAMTS 13.

En algunos casos de falta de respuesta o intolerancia a MMF o a ciclofosfamida, tacrolimus puede ser una opcin, aunque los estudios disponibles son de corta duracin y no suficientes para sentar evidencias de peso sobre su efica-cia14.

Acompaando a la administracin de estos frmacos in-munosupresores, se debe asociar siempre HCQ22 y glucocor-ticoides (3 bolos intravenosos de 500-1.000 mg/da y poste-riormente 1 mg/kg/da en dosis lentamente descendente), sin olvidar IECA, estatinas y cido acetilsaliclico (AAS) (sndro-me nefrtico, antifosfolpido).

Con respecto a la terapia de mantenimiento (18-24 me-ses o ms):

1. Si la induccin ha sido con MMF, se recomienda con-tinuar con dosis menores (2 g/da).

2. Si la induccin ha sido con ciclofosfamida (3 o 6 meses; en general ya no se recomienda la pauta de mantenimiento con ciclofosfamida trimestral hasta 2 aos del NIH), se pue-de cambiar a MMF o azatioprina23, teniendo en cuenta que MMF est asociado a abortos y malformaciones fetales, por lo que en mujeres en edad frtil puede ser ms adecuada aza-tioprina.

3. Se deben mantener los esteroides en la dosis mnima efi-caz para controlar las manifestaciones renales y extrarrenales.

La nefropata membranosa requiere una consideracin espe-cial, ya que recientemente se han publicado datos de eficacia de tratamiento con micofenolato y esteroides24. Otras opcio-nes teraputicas son ciclofosfamida y ciclosporina25. El trata-miento inmunosupresor est indicado en el sndrome nefrti-co sintomtico y persistente, incremento de la creatinina srica y situaciones de coexistencia con lesiones proliferativas.

En casos de nefritis lpica refractaria al tratamiento con-vencional previamente expuesto, se han propuesto otras op-ciones de tratamiento como inmunoglobulinas IV, asociacio-nes de frmacos (micofenolato, inhibidores de calcineurina y esteroides) o rituximab26. El trasplante autlogo de clulas madre se reserva para situaciones extremadamente graves y sin otras opciones27.

El trasplante renal es una alternativa adecuada en pacien-tes con insuficiencia renal terminal, ya que la incidencia de recidivas en el injerto renal es infrecuente (menos del 2%).

Tratamiento del lupus neuropsiquitrico

La terapia inmunosupresora (ciclofosfamida) y los corticoi-des estn indicados para las manifestaciones neuropsiquitri-cas que reflejan un proceso inflamatorio subyacente (estado

Fig. 2. Biopsia renal. Tcnica de tincin de Masson a 40x. Nefritis Lpica clase IV. Glomrulos con proliferacin endocapilar y extracapilar, con formacin de semilunas epiteliales y esclerosis incipiente. Afectacin tbulo-intersticial con infiltrado leucocitario y fibrosis intersticial. (Cortesa de la Dra. Ana Blasco Mar-tnez).

1972 Medicine. 2013;11(32):1966-74

ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (V)

confusional agudo, meningitis asptica, mielitis, neuropatas craneales o perifricas, psicosis), tras excluir otras causas aje-nas al LES. En pacientes con anticuerpos anticardiolipina en ttulos moderados/altos de forma persistente, parece adecuado indicar antiagregacin como prevencin primaria; tras el primer evento trombtico, la anticoagulacin indefinida es el tratamiento de eleccin. En situaciones refractarias, la plasmafresis, las inmunoglobulinas IV y rituximab pueden ser tiles en algunos pacientes28.

Nuevas terapias en el lupus eritematoso sitmico

La investigacin de nuevas dianas (tabla 3) persigue la inter-vencin especfica en puntos concretos con implicacin en la patogenia de la enfermedad, disminuyendo as los efectos adversos de los frmacos utilizados hasta ahora, inmunosu-presores con acciones indiscriminadas29. Entre las nuevas molculas sintetizadas, con presente o futuro en el trata-miento del LES, destacan las dirigidas contra el linfocito B; una de ellas, belimumab, es el primer frmaco con indicacin aprobada para el tratamiento del LES desde 19571. A conti-nuacin se exponen los principales frmacos biolgicos.

Clula B

La participacin de la clula B en la patogenia del LES es indiscutible. Adems de producir autoanticuerpos, son efi-cientes clulas presentadoras de antgenos, regulan la fun-cin de clulas autorreactivas y producen numerosas citoci-nas. La deplecin B se puede conseguir por 2 vas: mediante anticuerpos monoclonales frente a sus molculas de superfi-cie (CD19, CD20, CD22) o inhibiendo sus factores de su-pervivencia (BlyS [B lymphocyte stimulator] o APRIL [A proli-feration-inducing ligand]).

Anti-CD20 (rituximab, anticuerpo quimrico)CD20 es una protena de membrana expresada por los linfo-citos pre-B y B maduros, pero no por las clulas plasmticas. Se han llevado a cabo 2 grandes ensayos clnicos aleatoriza-dos con rituximab en LES (EXPLORER, LUNAR)30, en 2 dosis de 1 g separadas 15 das, con resultados no significati-vos, aunque s con descenso de anti-ADN y normalizacin del complemento, principalmente en afroamericanos e his-panos. Sin embargo, en estudios abiertos s se ha demostrado mejora. En una reciente revisin de 188 casos publicados se mostr una mejora significativa en los ndices de actividad global y renal31. Estas diferencias probablemente se deban a fallos metodolgicos en los ensayos clnicos, por lo que ritu-ximab se considera un tratamiento vlido, principalmente en pacientes no respondedores a las pautas habituales, aunque todava est sin posicin de forma adecuada.

Anti-CD22 (epratuzumab)Al igual que CD20, CD22 es un marcador de superficie de los linfocitos B expresado desde los preB hasta linfocitos B

maduros, pero ausente en clulas plasmticas. El ensayo EMBLEM, realizado en 227 pacientes con LES moderado o grave, excluyendo nefritis lpica III y IV y lupus neuropsi-quitrico demostr una diferencia significativa de responde-dores frente a placebo. Actualmente est en desarrollo otro ensayo global, EMBODY32,33.

Otras dianas pendientes de explorar son anti-CD79 (pro-tena transmembrana asociada al BCR, de espectro de deple-

TABLA 3Nuevas dianas teraputicas en el lupus eritematoso sistmico

Clula B

Antimolculas de superficie

Anti-CD20 (rituximab)

Anti-CD22 (epratuzumab)

Inhibicin de factores de supervivencia

Anti-BlyS (belimumab)

TACI-Ig (atacicept)

Coestimulacin B-T

Bloqueo CD28/B7

CTLA4-IgG (abatacept)

Bloqueo CD40/CD40L

Bloqueo ICOS/ICOS-L

AMG 557

Clula T

Activacin clulas T reguladoras

Rapamicina (sirolimus)

Citocinas

Anti-TNF

Infliximab

Etanercept

Anti-IL-6

Tocilizumab

Anti-IL-17

Secukinumab

Anti-IL-10

B-N10

Interfern

Anti-IFN-alfa

Sifalimumab

Rontalizumab

IFN-quinoide

Anti-IFN-delta

Fontolizumab

Complemento

C5

Anti-C5 (eculizumab)

Tolergenos

Abetimus

Edratide

Lupuzor (rigerimod)

IFN: interfern; TNF: factor de necrosis tumoral.

Medicine. 2013;11(32):1966-74 1973

LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO (II)

cin similar al anti-CD20) y el anti-CD19 (MDX-1342) que afecta desde el linfocito pro-B hasta una fraccin de clulas plasmticas, y es un buen candidato, aunque todava solo hay datos en artritis reumatoide y en enfermedades hematolgicas.

Inhibicin de factores de supervivencia

Anti-BlySBlyS/BAFF (B cell activating factor) es una citocina de la su-perfamilia del factor de necrosis tumoral (TNF) que pro-mueve la diferenciacin y supervivencia de los linfocitos B, de manera que su inhibicin conduce a una deplecin de estas clulas, fundamentalmente por apoptosis, y a una dis-minucin de produccin de anticuerpos. Belimumab es un anticuerpo monoclonal humano que se une a la forma solu-ble de BlyS, inhibiendo la estimulacin de los linfocitos B y favoreciendo la apoptosis de los linfocitos B autorreactivos. Ha sido aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) como tratamiento para el LES en combinacin con el trata-miento estndar, en base a ensayos clnicos amplios, en los que se ha observado una menor frecuencia de brotes, mejora sostenida de la actividad de LES y disminucin de los anti-cuerpos, sin aumento de los efectos adversos1.

Atacicept (TACI-Ig) Es una protena de fusin recombinante que simula al recep-tor soluble TACI (receptor de BlyS) y bloquea la actividad tanto de BlyS como de APRIL, con resultados prometedores; est en marcha un estudio fase III en lupus no renal.

Coestimulacin B-T

Para la estimulacin de las clulas B, es imprescindible la colaboracin de los linfocitos T. El bloqueo de las molculas que participan en esta interaccin es otra prometedora diana: CD28 (LT)-B7 (CD80) (APC). Hay un estudio en marcha para la nefritis lpica con CTLA-IgG (abatacept), inhibidor competitivo de la interaccin CD28/B7.

Linfocitos T

La deplecin de linfocitos T puede realizarse inhibiendo di-versas molculas de superficie (CD-52, CD-3), todava sin desarrollarse en el LES. Tambin puede resultar eficaz la es-timulacin de clulas TREG CD4+ CD25+ FOXP3 (contri-buyen a la tolerancia perifrica). Rapamicina (sirolimus) se ha ensayado en pocos pacientes con disminucin de la acti-vidad de la enfermedad y de la necesidad de corticoides.

Citocinas

Se ha investigado la inhibicin de la comunicacin intercelu-lar bloqueando numerosas citocinas. El TNF se ha ensayado con resultados dispares; adems, se observa una positiviza-cin de anticuerpos antinucleares (ANA) hasta en la mitad de

los casos, aunque el desarrollo de LES inducido completo se produce en menos del 1%34. La inhibicin de IL-6 (tozilizu-mab) puede ser interesante, al ser esta citocina fundamental en la estimulacin de las clulas plasmticas, y en la diferen-ciacin de linfocitos T a Th17. Se ha realizado un pequeo estudio con 16 pacientes con eficacia, pero con un incremen-to significativo de las infecciones. Tambin hay estudios de inhibicin de IL-10, en los que se demostr una reduccin de la actividad, pero los pacientes desarrollaron anticuerpos contra el monoclonal.

Antagonistas del interfern alfa

El IFN-alfa es un mediador clave en la patogenia del lupus. Existen 2 monoclonales (sifalimumab y rontalizumab) en en-sayo fase II y un quinoide (estimulador de formacin natural de anticuerpos anti-IFN) en fase I-II con resultados prome-tedores.

Tolergenos

Son molculas que inducen tolerancia frente a componentes nucleares que determinan la formacin de autoanticuerpos. Abetimus y etratide pueden disminuir la produccin de anti-cuerpos, pero no parecen mejorar la enfermedad. Lupuzor (rigerimod) induce anergia o delecin de linfocitos T auto-rreactivos. Estudios en fase IIb demuestran que es seguro y eficaz en el LES.

Inhibicin del complemento

La inhibicin de los componentes terminales del comple-mento que intervienen en la lesin tisular es otra diana de inters, y ya se han desarrollado diversos monoclonales fren-te a C5.

Otras dianas

Interesantes, pero todava sin evaluar en el LES, son la inhi-bicin de las rutas de sealizacin intracelular (MAPK, TK, JAK) y los inhibidores del proteosoma.

De lo expuesto se deduce que en el momento actual, a pesar de lo ya recorrido, todava estamos al principio de una nueva era en el tratamiento del LES.

Agradecimientos

A la Dra Blasco del Servicio de Anatoma Patolgica, por su generosa contribucin iconogrfica.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.

1974 Medicine. 2013;11(32):1966-74

ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (V)

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Lupus eritematoso sistmico (II)IntroduccinMedidas generalesEstablecer factores pronsticosComorbilidadInfeccionesRiesgo cardiovasculaOsteoporosisNecrosis avascularCncer

Otras medidas generalesFotoproteccinModificacin del estilo de vidaAntiagregacin plaquetaria con cido acetilsaliclico en dosis bajas

Frmacos y esquemas teraputicosTratamiento del lupus sin manifestaciones orgnicas gravesAntipaldicosGlucocorticoidesMetotrexateLeflunomida

Tratamiento del lupus moderado-graveAzatioprinaMicofenolato mofetilCiclofosfamidaInhibidores de la calcineurina

Esquemas teraputicos por rganosTratamiento de la nefritis lpicaTratamiento del lupus neuropsiquitrico

Nuevas terapias en el lupus eritematoso sitmicoClula BAnti-CD20 (rituximab, anticuerpo quimrico)Anti-CD22 (epratuzumab)

Inhibicin de factores de supervivenciaAnti-BlySAtacicept (TACI-Ig)

Coestimulacin B-TLinfocitos TCitocinasAntagonistas del interfern alfaTolergenosInhibicin del complementoOtras dianasConflicto de intereses