LTIMOS AVANCES EN TERAPIA GNICA - ivap.euskadi.eus · Terapia génica sin integración, en la que...

EJ03661A

EJ03661A

Este informe finalizado en

noviembre de 2001, ha sido

elaborado por:

Autores

• José Asua Batarrita

• Marta López de Argumedo

González de Durana

• Ainhoa Jausoro Zubiaga

Equipo investigador del

proyecto

• Alejandro Artetxe García

• Ramón Bilbao

• Luis Castaño González

• Isabel López-Abadia Rodrigo

• Adolfo López de Munain

Financiación

Instituto de Salud Carlos III

Edita:

Gobierno Vasco.

Departamento de Sanidad.

Dirección de Planificación y

Ordenación Sanitaria.

C/ Donostia-San Sebastián, 1

01010 Vitoria-Gasteiz

Tel.: 945019250

Fax: 945019280

e-mail: [email protected]

http://www.euskadi.net/sanidad/osteba

Depósito Legal

VI-495/04

Este documento debe ser citado como:

Asua J, López de Argumedo M, Jausoro A. Últimos avances en terapia génica. Proyecto de

investigación nº 00/10014. Vitoria-Gasteiz. Departamento de Sanidad, Gobierno Vasco, 2001.

Informe nº: Osteba E-01-09

Glosario

GLOSARIO

ADN: Ácido desoxirribonucleico. Molécula estructural en la que se almacena la información genética. Se encuentra casi exclusivamente formando parte de los cromosomas en el núcleo, y en las mitocondrias, que tienen su propio ADN. Es un polímero compuesto de dos cadenas antiparalelas y complementarias de desoxinucleótidos (desoxirribosa, fosfato y base nitrogenada –adenina, citosina, guanina o timina) (ver definición). Cada una de las cadenas de la molécula de ADN está formada por una sucesión de nucleótidos (secuencia) unidos por la molécula de azúcar (desoxirribosa). La doble cadena se forma entre dos cadenas, por puentes de hidrógeno entre los nucleótidos complementarios A-T y C-G (o viceversa).

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ARN: Ácido ribonucleico. Ácido nucleico monocatenario, formado por la sucesión de ribonucleótidos (ribosa, fosfato y base nitrogenada –adenina, citosina, guanina o uracilo-). Se encuentra principalmente en el nucleolo y los ribosomas celulares. Se produce por transcripción del ADN, y se distinguen tres tipos fundamentales: ARN mensajero (ARNm): transfiere la información genética desde el núcleo a los ribosomas del citoplasma y actúa de molde para la síntesis proteica. Es el intermediario entre gen y proteína. ARN ribosómico (ARNr): es un componente estructural de los ribosomas, orgánulos celulares de síntesis proteica. ARN de transferencia (ARNt): encargado de transferir los aminoácidos del citoplasma a la cadena polipeptídica que se está sintetizando.

Fenotipo: Conjunto de características estructurales y/o funcionales observables, producidas por la interacción entre el genotipo y el ambiente en que se desarrolla el individuo.

Gen: Segmento de ADN portador de la información necesaria para la síntesis de una proteína (cistron). Cada gen ocupa una posición precisa en un cromosoma.

Genotipo: Es la suma total de la información genética (de los genes) contenida en los cromosomas, tanto en los procariotas (organismos cuyo ADN no se encuentra encerrado en un núcleo celular) como en los eucariotas (organismos que sí disponen de núcleos celulares donde almacenar los cromosomas).

Nucleótido: Unidad monomérica componente de los ácidos nucleicos (ADN y ARN). Consta de tres elementos: un grupo fosfato (el ácido fosfórico: PO4H3), una pentosa (desoxirribosa en el ADN o ribosa en el ARN) y una base nitrogenada, que puede ser adenina, citosina, guanina y timina en el ADN o las tres primeras y uracilo en el ARN. Se diferencian en función de la base nitrogenada que las compone, por lo que se suelen designar: A, C, G, T y U (por las iniciales de la base).

Mutación: Consiste en una alteración en la secuencia del ADN. En función de su tamaño, puede afectar a un único nucleótido (mutación puntual) o bien a una porción mayor, incluso a todo un cromosoma. Desde el punto de vista del mecanismo molecular que las produce, puede tratarse de una deleción o pérdida de material genético, inserción o incorporación de nuevo material o de una sustitución o cambio de un fragmento de ADN por otro. También se distinguen mutaciones somáticas que se producen en determinados tejidos del organismo pero sin afectar a los gametos (y por tanto no son transmisibles a la descendencia) – caso de muchos tipos de cáncer – y mutaciones en línea germinal, que afectan también a los gametos y son la causa de la heredabilidad de ciertas enfermedades genéticas.

Terapia génica (TG): Consiste en la transferencia de material genético, ADN o ARN, a células diana con fines terapéuticos.

Terapia génica germinal: Corrección de defectos genéticos en las células de la línea germinal (células reproductoras). Estos cambios genéticos se transmitirán a las futuras generaciones.

Terapia génica somática: Corrección de defectos genéticos en cualquiera de las células del paciente, excepto las de la línea germinal.

Transferencia genética: Introducción de material genético nuevo al genoma de las células.

Vector: Molécula de ADN o ARN utilizada como vehículo para la transferencia génica.

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I. Introducción

1. INTRODUCCIÓN Durante la última década se ha producido una importante revolución científica en el campo de la biología molecular que, junto con un mejor conocimiento del Genoma Humano, ha permitido una mayor comprensión de la función celular a nivel molecular. Se han abierto importantes expectativas en la sociedad y en el mundo científico, que han hecho creer que todas las enfermedades son susceptibles de tratarse y de prevenirse mediante la terapia génica. En Febrero de 2001 se consiguió secuenciar el Genoma Humano, y se observó con sorpresa que el número de genes es muy inferior al esperado, aproximadamente 30.000. Ahora es necesario conocer la función de cada uno de los genes.

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La Terapia Génica (TG) sólo está aceptada como tratamiento clínico en pacientes con infección ocular por citomegalovirus (CMV). En el resto de los casos sólo se acepta en pacientes incluidos en ensayos clínicos y afectados por patologías para las que no se dispone de otra opción de tratamiento; está en fase de experimentación. Inicialmente, se consideró que las enfermedades candidatas a la terapia génica eran las enfermedades monogénicas. Así, en Septiembre de 1990 fue tratada la primera paciente con esta técnica. Se trataba de una niña de cuatro años con inmunodeficiencia severa combinada (SCID) debido a un déficit en el gen de la adenosin-deaminasa (ADA) que la convertía en una “niña burbuja”. Sin embargo, actualmente se conoce que en otras muchas enfermedades como el cáncer, enfermedades neurodegenerativas, etc, están implicados factores genéticos, que las hacen susceptibles de tratamiento con terapia génica. Hoy en día la mayor parte de los ensayos clínicos que se realizan en el mundo son de cáncer. En España, en concreto, los ensayos clínicos que se están realizando son para el tratamiento del cáncer.

Tras la euforia inicial que se produjo en el mundo científico con el inicio de los ensayos de terapia génica, se produjo un importante revés cuando en Septiembre de 1999 un paciente de 18 años falleció durante la realización de un ensayo clínico en University of Pennsylvania’s Institute for Human Gene Therapy para el estudio del tratamiento de una alteración en el metabolismo hepático. A partir de entonces se ha actuado con más cautela. En este informe vamos a realizar una revisión de la literatura sobre los ensayos clínicos de terapia génica somática que se están llevando a cabo en la actualidad, la seguridad de la técnica, los resultados que se están obteniendo. Además vamos a realizar una valoración ética y legal de la terapia génica somática y germinal.

1.1. Conceptos

La definición de terapia génica ha cambiado a lo largo del tiempo, y hoy en día no existe una comúnmente aceptada. En este informe vamos a basarnos en la propuesta por un grupo de expertos noruego (1). Así, la terapia génica (TG) se puede definir como la transferencia de material genético, ADN o ARN, a células diana con fines terapéuticos. Podemos distinguir (1) • Terapia génica somática (“somatic cell gene

therapy”) que implica la corrección de defectos genéticos en cualquiera de las células del paciente, excepto las de la línea germinal.

• Terapia génica germinal (“germ-line gene therapy”) que implica la corrección de defectos genéticos en las células de la línea germinal (células reproductoras). Estos cambios genéticos se transmitirán a las futuras generaciones.

Además se puede considerar también: (2) • Ingeniería genética de mejora (“enhancement

genetic engineering”): intervención genética que no pretende corregir una deficiencia sino “mejorar” o intensificar algunos rasgos seleccionados en un individuo sano.

• Ingeniería genética eugenésica (“eugenic genetic engineering”): intervención genética

cuyo objetivo es mejorar caracteres más complejos.

Las implicaciones éticas y sociales de la terapia génica somática y germinal son muy diferentes, ya que los cambios en la somática sólo se producen en los pacientes tratados, mientras que con la realización de terapia génica germinal, los descendientes heredan los cambios genéticos. Existe consenso nacional e internacional de prohibir la terapia génica germinal, mientras no se disponga de conocimientos que permitan realizarlo con seguridad suficiente. La terapia génica somática se puede dividir en 4 niveles:

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1. Trapia génica con integración, en la que el gen es incorporado en el ADN

2. Terapia génica sin integración, en la que el gen no se incorpora en el ADN

3. Empleo de pequeños oligonucleótidos sintéticos, también denominados moléculas ribozima/anti-sentido, sin elementos regulatorios que modifiquen la expresión génica.

4. Vacunas de ADN terapéuticas. Las “moléculas ribozima/antisentido”, incorporadas en vectores (vehículos de transporte) pertenecen a los niveles 1 y 2, las “moléculas ribozima/antisentido” sin lugares de replicación propios o elementos reguladores al nivel 3. Oligonucleótidos antisentido y ribozimas: Son secuencias cortas de nucleótidos que se unen con gran afinidad a una región de molécula de ARN mensajero (ARNm) del gen diana, a la que son complementarias. De esta manera, consiguen inhibir la expresión de dicho gen mediante, por un lado, la interferencia con la lectura del mensaje en los ribosomas y además, el reclutamiento de enzimas que destruyen el ARNm (Rnasa H): La expresión de un gen puede ser suprimida incluso más eficientemente mediante el empleo de

ribozimas, en el que el efecto antisentido se combina con la capacidad intrínseca de degradar la molécula diana de ARNm. Los ribozimas son esencialmente oligonucleótidos antisentido que incorporan nucleótidos adicionales que les otorgan la actividad enzimática. Los estudios de marcaje, “smart viruses” y vacunas preventivas no se incluyen en la definición de terapia génica (TG). Los estudios de marcaje no tienen efecto terapéutico, pero se emplean para el marcaje de ciertas células. Los estudios de smart virus tienen un principio similar a la TG; pero no entran en la definición. Se incluyen en el estudio estos virus pero no en las tablas de síntesis de la evidencia. Las vacunas preventivas de DNA tienen los mismos principios que las terapéuticas. La transferencia de células y tejidos a pacientes con fines terapéuticos (terapia celular, transplante) NO es TG si las células y los tejidos no son genéticamente modificados antes de la transferencia al paciente. Otro tipo de intervención que no es TG, pero puede corregir defectos genéticos es el transplante de núcleo celular. En caso de defectos del genoma mitocondrial, el núcleo (libre de defecto genético) puede ser transferido a otra célula que no tiene núcleo (un huevo fertilizado con genoma mitocondrial normal del que se ha extraído el núcleo original).

1.2. Sistemas de transferencia Para que los genes o fragmentos de genes puedan ser empleados en el tratamiento de enfermedades son necesarios buenos sistemas de transferencia a células diana donde el nuevo ADN pueda ser expresado como ARN y/o proteína. Hasta ahora, el desarrollar sistemas de transferencia seguros y eficientes es el principal obstáculo para explotar el gran potencial de tratamiento que representa la terapia génica.

El gen o el fragmento de gen que interesa es habitualmente insertado en un vector (a menudo un ADN o ARN virus o un plásmido de ADN) que es una parte fundamental del sistema de transferencia (vehículo de transporte). El ADN terapéutico se inserta en el vector en una localización donde a menudo reemplaza ADN que no es esencial para la transferencia o multiplicación del virus.

Los sistemas de transferencia pueden ser:

• Vectores virales ARN virus: Retrovirus (los más utilizados) ADN virus Adenovirus

Virus adenoasociados Virus herpes simple

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• Otros mecanismo de transferencia Se han desarrollado diversos sistemas de transferencia. Así, se han utilizado plásmidos (ADN desnudo), liposomas catiónicos o liposomas con anticuerpos contra la superficie de la célula diana, Cromosomas humanos artificiales...

La terapia génica somática se puede dividir en tres categorías: Ex vivo: Consiste en la recuperación de células del organismo, su tratamiento con el vector portador del ADN terapéutico y el regreso de las células modificadas genéticamente al organismo. Esta opción se ha empleado en células sanguíneas y de la piel. In situ: Consiste en la colocación del vector portador del ADN terapéutico dentro del tejido en el que el gen funcionará. Esto se ha probado en las vías aéreas y en los pulmones en la fibrosis quística y en algunos tipos de cáncer. In vivo: Aquí el vector portador del ADN terapéutico puede ser, por ejemplo, inyectado en el torrente sanguíneo para ser captado por las células diana. Existen hasta ahora pocos ejemplos de este último tipo de terapia génica. El principal freno para el desarrollo de la terapia génica es la falta de vehículos para la transmisión de material genético y el riesgo de transmisión de infecciones por el empleo de vectores virales.

1.3. Ensayos clínicos de nuevas terapias

Hoy en día los ensayos clínicos para investigar nuevos fármacos tienen un patrón establecido: Las sustancias que muestran resultados prometedores in vitro son evaluadas en animales de laboratorio. Aquellas sustancias con resultados más prometedores en animales se evalúan mediante ensayos clínicos. Se pueden distinguir 3 fases o niveles: Fase I, II y III. Los ensayos clínicos en fase I tienen como objetivo identificar los efectos secundarios, estimar la dosis máxima permitida en humanos, y buscar signos de respuesta. En los ensayos de terapia génica se ofrece la participación en fase I a pacientes en los que han fallado todos los tratamientos establecidos o no existe opción de tratamiento. Los primeros pacientes reciben una dosis baja, que se espera tenga mínimos efectos secundarios, según modelos animales. Habitualmente se trata a 3 pacientes en cada nivel. El nivel de dosis no se incrementa en un paciente individual, sino que se escalona en cada grupo de tres pacientes hasta que se observan efectos secundarios inaceptables. Se trata a más pacientes (hasta seis) con este nivel de dosis o justo por debajo hasta que se alcanza la dosis máxima permitida. La terapia génica produce pocos efectos secundarios objetivos, por lo que el concepto de dosis máxima permitida no es siempre el adecuado. El objetivo de los ensayos clínicos en fase II es investigar si la droga tiene efecto terapéutico. En ensayos clínicos de sustancias para el tratamiento del cáncer, habitualmente el requerimiento es que al menos un 20% de los pacientes con un tipo de tumor concreto tengan respuesta objetiva (CR= remisión completa o PR= remisión parcial), antes de que una determinada sustancia sea recomendada para futuros ensayos. Los ensayos clínicos en fase III permiten una mejor identificación de la nueva terapia entre las modalidades terapéuticas. El tratamiento ha de ser evaluado en relación con otras opciones de

tratamiento, habitualmente en ensayos clínicos aleatorizados. Esto significa que los pacientes son aleatoriamente asignados bien a un tratamiento ya reconocido o al nuevo tratamiento y se comparan los resultados. Esta clasificación clásica de los ensayos clínicos en fase I-III no se adapta adecuadamente a los ensayos de terapia génica, y se está proponiendo un cambio de mentalidad. Así el Dr. Wilson propone el concepto de “BETA trials” (Biological Efficacy and Toxicity Assessment), ya que considera que la eficacia biológica debe de ser estudiada en primer lugar. (1,3)

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II. Objetivos

2. OBJETIVOS

• Identificar los últimos avances en terapia génica

• Analizar la efectividad y la seguridad de estas técnicas terapéuticas

• Valorar los aspectos éticos que se derivarían de la posible utilización de estas técnicas en la práctica clínica

• Valorar las posibles implicaciones legales y sociales de la introducción de estas técnicas en el sistema sanitario

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III. Material y Método

3. MATERIAL Y MÉTODO

A) Revisión sistemática de las principales bases de datos electrónicas (Medline, HealthStar, Cochrane Library, INAHTA, etc), documentos de revisión, literatura gris y lectura crítica de las publicaciones seleccionadas.

B) Contacto con las empresas farmacéuticas patrocinadoras de los ensayos clínicos que se están realizando en España

C) Panel de expertos para la valoración de las implicaciones éticas de la utilización de esta técnica terapéutica

D) Panel de expertos para la valoración de las implicaciones legales y sociales de la aplicación de estas técnicas en la práctica clínica

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A) Revisión sistemática de la literatura 1) En primer lugar se realiza una búsqueda en la base de datos de INAHTA (International Net of Health Technology Assessment) empleando la palabra clave “Gene Therapy”. Con esta estrategia de búsqueda se identifican revisiones de la literatura que tratan sobre terapia génica. La más reciente de las revisiones encontradas es la titulada “Gene Therapy- status and potential in clinical medicine”(1) Se trata de una revisión sistemática realizada por The Norwegian Centre for Health Technology Assessment (SMM) y publicada en Noviembre de 2000. En este informe se actualizan dos bases de datos sobre terapia génica, eliminando los protocolos que están repetidos y los que pertenecen a marcaje genético, y se hace una única base de datos. En nuestro estudio ampliamos la búsqueda y actualizamos esta base de datos hasta abril de 2001. Se realiza una identificación de los protocolos sobre ensayos clínicos de terapia génica en las dos bases de datos siguientes:

•

•

Human Gene Therapy Protocols of the National Institutes of Health (NIH) (http: www4.od.nih.gov/oba) (4) Se trata de una lista de protocolos sobre terapia génica aprobados por las autoridades estadounidenses o para los que se ha solicitado

una aprobación. La NIH incluye en su definición de terapia génica los estudios de marcadores genéticos. Se realiza una revisión de esta base de datos el 18 de abril de 2001 y se identifican 457 protocolos. En la revisión de la Agencia Noruega a fecha 18 de Mayo de 1999 se habían identificado 313 protocolos.

Journal of Gene Medicine website: www.wiley.co.uk/genmed (5) Esta página incluye una base de datos (Wiley´s Database), que ha sido actualizada el 1 de Febrero de 2001. En esta base de datos se incluyen todos los protocolos de investigación sobre terapia génica en el mundo. Se realiza una búsqueda el 18 de abril de 2001 y se obtiene 532 protocolos; en la revisión de la Agencia Noruega (búsqueda el 1 de Septiembre de 1999) se habían identificado 396 protocolos. En esta base de datos los protocolos están clasificados por países, y según el tipo de patología que se trate: Monogenic disease, cancer, infectious disease, other disease y gene marking. Como en la definición no consideramos el marcaje genético como terapia génica estos protocolos no los incluimos en nuestro estudio. Además, a partir de esta base de datos podemos acceder directamente a los protocolos clínicos que tienen resultados publicados en medline.

2) Con el objetivo de completar los ensayos clínicos de las dos bases de datos anteriores se realiza una búsqueda en Medline con las siguientes palabras clave: Gene therapy and cancer. Límites: Human and clinical trial. Además se realiza búsqueda con gene therapy and cancer and results. Gene therapy and monogenic disease. Mismos límites Gene therapy and cystic fibrosis. Mismos límites. Gene therapy and hemophilia. Mismos límites. Gene therapy and infectious disease. Mismos límites.

http://www.wiley.co.uk/genmed

3) Creación de una base de datos sobre terapia génica, con los estudios encontrados hasta mayo de 2001. Con el objetivo de actualizar la base de datos creada por la Agencia Noruega se completan los datos obtenidos, siguiendo la misma distribución, y transformándola en una base de datos de Access. Se identifican un total de 570 protocolos (396 de cáncer, 77 de enfermedades monogénicas, 44 de enfermedades infecciosas y 53 de otras enfermedades) Se registran las siguientes variables:

Publicación de protocolos Identificación del número

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20 Grupo de enfermedad y categoría Principio empleado Detalles del protocolo: fase, gen

transferido, vector, in vivo/in vitro, cointervención o no, modo de administración, célula diana, número de pacientes, fecha de inicio del estudio.

Resultados, si los hay: efectos secundarios y efectos clínicos.

4) Presentación de los resultados en tablas de síntesis de la evidencia. Se presentan los protocolos encontrados en la actualización de la base de datos de la Agencia Noruega, en Access. Para hacerlo más fácil de comprender se presentan en el informe sólo aquellos ensayos clínicos de los que disponemos de resultados, identificados tanto en la base de datos Wiley como en la búsqueda en Medline. Se identifican 96 ensayos con resultados: 59 de cáncer, 25 de enfermedades monogénicas, 4 de enfermedades infecciosas, 7 de enfermedades cardiovasculares, 1 de enfermedad neurodegenerativa. Se puede disponer de la base de datos completa solicitándola en el Servicio de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (Osteba) del Departamento de Sanidad del Gobierno Vasco. Gracias a la base de datos que se actualiza se puede responder a los objetivos del estudio, sobre el

estado actual de los protocolos clínicos en terapia génica, y una valoración sobre las futuras aplicaciones en el campo de la terapia génica y grupos de enfermedades en los que se va a emplear.

B) Contacto con las empresas farmacéuticas patrocinadoras de los ensayos clínicos que se están realizando en España. C) Panel de expertos para la valoración de las implicaciones éticas de la utilización de esta técnica terapéutica D) Panel de expertos para la valoración de las implicaciones legales y sociales de la aplicación de estas técnicas en la práctica clínica

IV. Terapia génica contra el

cáncer

4. TERAPIA GÉNICA CONTRA EL

CÁNCER

4.1. Introducción El cáncer es un problema sanitario de gran relevancia, constituyendo una importante causa de mortalidad en todos los países occidentales. En España representa la segunda causa de muerte en la población general, después de las enfermedades cardiovasculares. Aunque hoy en día el pronóstico de estos enfermos ha mejorado sustancialmente, se cree que en los próximos años aumentará la mortalidad debido a una mayor incidencia de la enfermedad.

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Existe en la actualidad un gran interés en desarrollar nuevas estrategias de tratamiento aprovechando el importante avance en el conocimiento de la biología molecular en relación con el cáncer que hace que se estén realizando un buen número de ensayos clínicos para el estudio de dicha patología. A nivel internacional, el 70% de los ensayos clínicos de terapia génica que se están realizando son para el tratamiento del cáncer y en España el 100%.

Medida del efecto En los ensayos clínicos en fase I y II de nuevas sustancias para el tratamiento del cáncer, se tienen en cuenta los siguientes criterios: CR: “Complete remission”. Remisión completa del tumor, es decir ausencia total del tumor después del tratamiento. PR: “Partial remission”. Remisión parcial, es decir, reducción del tamaño del tumor en relación con criterios predeterminados NC: No se objetivan cambios en el tamaño del tumor. PD: “Progressive disease”. Progresión de la enfermedad, es decir, incremento del tamaño del tumor en relación con criterios prederminados.

4.2. Estrategias para el tratamiento

del cáncer

Las células cancerosas presentan un patrón de crecimiento anormal, en el que la regulación de su crecimiento y su maduración están fuera de control. El desarrollo del cáncer es un proceso multifásico en el que están implicadas mutaciones en los genes que codifican las moléculas que regulan el crecimiento celular, la muerte celular y la reparación de ADN. En particular, hay tres tipos de genes que están mutados en las células cancerosas: Oncogenes (genes del cáncer) son genes que normalmente estimulan el crecimiento celular, y que en las células cancerosas están sobreactivados. Genes supresores de tumores inhiben el crecimiento de las células normales y en las células cancerosas están inactivados. Además, los genes que habitualmente contribuyen a la reparación del ADN dañado pueden estar mutados en las células cancerosas. Habitualmente, los cambios han de ocurrir en diferentes genes para el desarrollo de un tumor. El tipo de gen implicado puede variar de un paciente a otro. Algunas mutaciones se observan frecuentemente, por ejemplo mutaciones en el gen supresor de tumores p53, que se ha visto en aproximadamente el 50% de todas las formas de cáncer. Basándose en todo este conocimiento de la biología molecular se han intentado diferentes estrategias para el tratamiento del cáncer. Así, existen ensayos clínicos cuyo objetivo es corregir los defectos genéticos de las células cancerosas, tanto introduciendo genes en las células cancerosas que están inactivadas (por ej, el p53) o suprimiendo la función de los genes que están sobreactivados. Otra estrategia que ataca a las células cancerosas mediante terapia génica consiste en aumentar la eficacia de los fármacos antitumorales mediante el aumento selectivo de su toxicidad en el interior de los mismos. Se basa en transferir a las células tumorales un gen capaz de convertir un “pro-

fármaco”, no tóxico, en una molécula citotóxica activa. Esta estrategia recibe también el nombre de terapia génica suicida, porque las células transducidas convierten la molécula no tóxica en veneno celular y se eliminan a sí mismas. Otra estrategia consiste en estimular el sistema inmunitario: Se ha visto que en un primer momento el sistema inmune es capaz de reconocer las células cancerosas como extrañas al organismo, pero cuando se desarrolla el cáncer, elude el sistema inmune. Una ventaja de la inmunoterapia es que se basa en la especificidad del sistema inmunitario para matar células cancerosas, y que la transferencia se realiza directamente en las células del sistema inmune. Todo ello hace que cuando se activa el sistema inmunitario los efectos puedan ser ampliados mediante un efecto cascada y que potencialmente puedan tener lugar en todo el cuerpo. Además otra ventaja es que este sistema no depende de una óptima transferencia a todas las células cancerosas y además no es necesario que la transferencia génica sea eficiente al 100% o que el gen se exprese durante mucho tiempo.

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Otra estrategia consiste en proteger las células del organismo que presentan mayor sensibilidad a los venenos celulares, como por ejemplo las células sanguíneas. Los genes son transferidos para contrarrestar el efecto de los venenos celulares en las Stem Cells de la médula ósea, de las que proceden todas las células sanguíneas, de los efectos tóxicos de la quimioterapia. Como la toxicidad de la médula ósea es dosis dependiente, la protección de las Stem Cells permite la utilización de mayores dosis de fármaco sin destruir la función de la médula ósea.

4.3. Ensayos clínicos

4.3.1. Terapias dirigidas directamente contra las células cancerosas

Pro-fármacos

La implantación de los denominados “genes suicidas” es la estrategia mejor estudiada in vivo e in vitro y que engloba al mayor grupo de pacientes hasta el momento. Los genes suicidas son un tipo de genes que producen proteínas con propiedades negativas, en el sentido de que pueden convertir un pro-fármaco en una sustancia activa mortal. Los genes empleados más habitualmente codifican el enzima timidin-kinasa del virus herpes simple (HSV-TK). Este enzima que, normalmente no está presente en las células humanas, convierte muy eficientemente el fármaco ganciclovir (GCV) en una sustancia tóxica para las células en división. El primer ensayo clínico que empleó esta estrategia se llevó a cabo en 1992 y se dirigía contra células tumorales cerebrales. Los primeros ensayos eran para el tratamiento de tumores cerebrales, ya que ataca a todas las células que se están dividiendo en su proximidad, y en el cerebro casi se dividen únicamente las células cancerosas. Hoy en día como la estrategia es muy local existen protocolos de muchos tipos de cáncer. En la actualidad hay 47 ensayos clínicos que utilizan esta estrategia de tratamiento: 40 están en fase I, 2 en fase II y 1 en fase III En la mayoría de los ensayos se emplean como vectores retrovirus y adenovirus, en alguno se está empezando a utilizar liposomas. Hasta el momento sólo se dispone de resultados de 7 ensayos clínicos: 3 en fase I y 4 en fase I/II. La mayoría son de tumores cerebrales. Se observan más complicaciones con el empleo de adenovirus. Se produce transferencia génica, pero escasos resultados clínicos (6-13) En España, en la Clínica Universitaria de Navarra, está pendiente de iniciarse dos ensayos con el empleo de este pro-fármaco: El primero es un ensayo clínico en fase I de la terapia génica del cáncer de páncreas mediante la administración intratumoral de un vector adenoviral

portador del gen de la timidín kinasa del virus herpes simple. El segundo es un ensayo clínico en fase I de la terapia génica del hepatocarcinoma mediante la administración intratumoral de un vector adenoviral portador del gen de la timidin kinasa del virus herpes simple. Otro sistema empleado es el gen de la citosin deaminasa (CD) que convierte el fármaco 5-fluorocitosina (5FC) en 5-fluorouracilo, que inhibe la síntesis de ADN y ARN, por lo que es tóxico tanto si la célula está en división como sino. Sólo hay publicado un protocolo que se basa en esta estrategia, para el tratamiento del cáncer de próstata. No se dispone de resultados.

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Terapia génica dirigida a los oncogenes y genes supresores de tumores.

Con el objetivo de recuperar procesos importantes que se han perdido, se pueden implantar genes defectivos (genes supresores de tumores) en las células cancerosas, o introducir genes que regulan y/o inhiben los oncogenes u oncoproteínas activadas.

Genes supresores de tumores

p53

La función de la proteína p53 es particularmente importante en el control del ciclo celular, el inicio de la reparación del ADN tras un daño, el mantenimiento de la estabilidad del genoma y en la inducción de la muerte celular programada (apoptosis) Actualmente se están realizando 34 ensayos clínicos con la utilización de este gen: 18 en fase I, 8 en fase II, 3 en fase I/II, 3 en fase II/III y 2 en fase III. Sólo se dispone de resultados de 5 ensayos clínicos (2 en fase II y 3 en fase I). Es bien tolerado, se observa transferencia genética y remisión parcial y total en algunos pacientes. (14-19)

Algún hospital español ha participado en un estudio multicéntrico en fase II para el estudio de este gen en tumores de cabeza y cuello. Actualmente se está llevando a cabo dos ensayos clínicos multicéntricos en fase III que evalúan la utilización de p53 asociado a quimioterapia versus quimioterapia sola en carcinoma escamoso de cabeza y cuello. Se dispone de los resultados sobre tolerancia y seguridad del RPR/INGN (gen p53) en 309 pacientes con cáncer avanzado (73% carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello recurrente/refractario, y el 27% carcinoma de pulmón de células no pequeñas). La tolerancia es bastante aceptable. Los efectos adversos más frecuentes fueron fiebre, escalofríos, síndrome gripal (60%) y dolor en el lugar de la inyección (39%). Los efectos adversos serios (todos menos del 5%) fueron fiebre, infección y hemorragia. (20)

BRCA-1 Es otro gen supresor de tumores que a menudo está inactivado o mutado en tumores de mama hereditarios y en cáncer de ovario. Este gen se está empleando en 3 ensayos clínicos: 2 de ellos en fase I/II para el tratamiento del cáncer de ovario y otro en fase I para el tratamiento del cáncer de próstata. Se dispone de los resultados de uno de los ensayos en fase I/II: el vector empleado es un retrovirus. La administración es intraperitoneal, observándose peritonitis en 3 de los 12 pacientes, transferencia genética en todos ellos, reducción del tumor en 3 pacientes y estabilización de la enfermedad en 3. (21 ,22)

Oncogenes

Uno de los oncogenes expresado con mayor frecuencia en diferentes tipos de cáncer, como el de ovario, mama, pulmón y colon, es el Her-2/Neu/c-erbB2. El gen codifica el receptor de un factor de crecimiento y su expresión excesiva está principalmente causada por una amplificación del gen. En estudios preclínicos se ha visto que la expresión de anticuerpos dirigidos contra el

componente extracelular de c-erB2 inhibe el crecimiento del tumor. (1) Se han iniciado ensayos clínicos en fase I empleando esta estrategia para el tratamiento del cáncer de ovario y de mama, pero todavía no se dispone de resultados. Otra estrategia para contrarrestar el efecto de la expresión excesiva de c-erbB2 consiste en el empleo de la proteína vírica E1A. Hemos identificado 8 ensayos clínicos que emplean esta estrategia: 5 son en fase I y 3 en fase II. Un ensayo clínico en fase I recientemente concluido se basa en la utilización del gen E1A en forma de plásmido como liposoma; pero los resultados no han sido publicados. En un ensayo multicéntrico en fase II se ha observado baja toxicidad y estabilización de la enfermedad. También se ha visto que la combinación de taxol y E1A puede ser una modalidad de tratamiento eficiente. También pueden ser tratadas otras formas de cáncer que aquellas en las que hay sobreexpresión del c-erbB2. Se ha visto en el último año un aumento de los ensayos clínicos con el empleo de la proteína vírica E1A, pero no hay resultados.

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Virus oncolíticos, “smart viruses”

Las diferencias existentes entre las células normales y las cancerosas pueden ser empleadas para la terapéutica. Se pueden construir virus que sólo infecten y maten a las células cancerosas, aunque en términos estrictos esta estrategia no sería terapia génica. En esta estrategia de tratamiento se emplean virus con capacidad de replicación, que puedan replicarse en las células cancerosas, de manera que cuando la célula es destruida se liberan nuevos virus que pueden infectar a las células vecinas. En principio, una única inyección aplicada en el centro del tumor puede tener un efecto dominó y destruir todas las células cancerosas sin afectar a las células normales. Estos virus se denominan virus oncolíticos. El problema de esta estrategia de tratamiento es que las partículas no pueden difundir muy lejos en el tejido sólido

Tratamiento con moléculas antisentido y ribozimas

Se han comenzado 4 estudios con moléculas antisentido dirigidas contra varios oncogenes, y combinadas entonces con otros tipos de terapia génica o tratamiento convencional. Hasta ahora, no se dispone de resultados de estos estudios. Según las informaciones que disponemos no se están realizando estudios con el empleo de ribozimas en los pacientes afectados de cáncer. Uno de los aspectos que próximamente puede alcanzar el estadio de ensayo clínico es la utilización de una ribozima para la “downregulation”, disminución de la expresión del gen del factor angiogénico VEGF, que es un gen implicado en los procesos de metástasis. Entre los estudios que se están llevando a cabo basados en plásmidos, cabe destacar el tratamiento de moléculas antisentido contra el factor de crecimiento insulin like de tipo I (IGF-1) en el glioblastoma, c-myc en el cáncer de próstata y de mama, y la molécula antisentido c-fos intrapleural e intraperitoneal en el cáncer de mama. También se ha comenzado a utilizar moléculas antisentido contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y contra TGF-β2. También se está realizando terapia introduciendo un nuevo gen en combinación con “downregulation” (regulación a la baja) de otro gen. La leucemia mieloide crónica está causada por la traslocación entre los genes bcr y abl en las células germinales hematopoiéticas. El curar a los pacientes implica recuperar todas las células que tienen esta traslocación. Esto es muy difícil de conseguir con el tratamiento convencional. En este estudio en fase I un retrovirus que contiene el gen para el factor de resistencia a la quimioterapia dihidrofolato-reductasa es ligado con una secuencia de antisentido contra el gen producto de la traslocación. El objetivo es combinar la resistencia a la quimioterapia de las células normales y al mismo tiempo, disminuir la expresión del gen que provoca la traslocación en las restantes células tumorales.

Recientemente se ha comenzado un ensayo en fase II empleado la molécula antisentido fosfotiorato dirigida contra la proteín kinasa C para el tratamiento de pacientes con melanoma maligno y cáncer de pulmón de células no pequeñas. La molécula antisentido es administrada de forma intravenosa. Los resultados de ensayos clínicos en fase I muestran efectos en el crecimiento del tumor en un grupo de pacientes.

4.3.2. Inmunoterapia

Tabla 1. Principios para los estudios de inmunoterapia

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27Principio Gen transferido Citokinas IL-2, IL-4, IL-6/sIL-6-

R, IL-7, IL-12, TNF, IFN gamma, IFN-b, GM-CSF, Lymphotactin.

Aloantígenos/xenoantígenos (antígenos de histocompatibilidad)

HLA-B7, HLA-A2, HLA-B13, H2-K(k)

Antígenos virales Human papillomavirus (HPV E6 and E7)

Antígenos tumorales MUC-1, MART-1, Gp100, CEA, PSA, HPV, Tyrosinase, Idiotype.

Moléculas de interacción celular

CD80 (B7.1), CD140 (CD40L)

Anticuerpos y receptores de células T modificados. Modified antibody molecules and T-cell receptors.

sFv, TCR ab, CC49-Zeta TCR.

Citokinas

Son proteínas que actúan como moléculas de comunicación entre las células. Juegan un papel fundamental en la regulación de la actividad del sistema inmune, y se ha visto que tienen un importante efecto contra el cáncer en modelos animales. La terapia con citokinas es complicada, ya que muchas de ellas pueden provocar efectos secundarios graves, tienen elevado coste y limitado efecto cuando se emplean en humanos.

Se están realizando muchos ensayos clínicos con el empleo de estas técnicas. En muchos de ellos se asocian diferentes citokinas. La IL-2 se está empleando en 40 ensayos (27 en fase I, 11 en fase I/II y 2 en fase II), se dispone de resultados de 10 ensayos. (23-39) La IL-4 se está empleando en 3 ensayos (1 en fase I y 2 en fase I/II), se dispone de resultados de los dos últimos. (40-41) La IL-6/sIL6-R se está empleando en un ensayo clínico en fase I/II y se dispone de resultados. (42) La IL-7 se está empleando en 4 ensayos clínicos (1 en fase I y 3 en fase I/II) en asociación con otras interleukinas. Se dispone de resultados de dos de ellos. (43-45) La IL-12 se está empleando en 7 ensayos (4 en fase I y 3 en fase I/II), y se dispone de resultados de dos de ellos. (43-47) EL factor de necrosis tumoral (TNF) se está empleando en 4 ensayos clínicos en fase I, y de momento no se dispone de resultados. El interferón gamma se está empleando en 7 ensayos (6 en fase I y 1 en fase I/II). Se dispone de resultados de 3 de ellos. (48-50) El factor estimulador de colonias de macrófagos (GM-CSF) se está empleando en 28 ensayos de los que 17 son en fase I, 10 en fase I/II y 1 en fase II. Se dispone de resultados de 5 ensayos. (43-45, 51-53)

Aloantígenos

Los aloantígenos son muy potentes estimulando el sistema inmunitario. Mediante la transferencia de genes para aloantígenos de los tumores, se puede conseguir una respuesta anti-aloantígeno y también contra otros antígenos tumorales. Una serie de ensayos se basa en transferir HLA-B7 a pacientes que carecen de ello (muy frecuente en los caucásicos). También hay ensayos en fase II y uno en fase III combinando la terapia génica con HLA-B7 con quimioterapia. Se ha conseguido transferencia genética exitosa y expresión en el tratamiento de melanoma maligno y diferentes carcinomas. Se ha visto reducción del tumor en varios pacientes, e incluso unos pocos

pacientes han logrado regresión en tumores no inyectados. (54-61) También se han empleado los genes HLA-A2 o HLA-B13 o H-2K(k) observándose una regresión completa de algún nódulo. (62)

Antígenos tumorales

Durante los últimos años se han identificado numerosas moléculas que son expresadas por las células tumorales y que pueden inducir respuesta inmune específica. Se han iniciado ensayos clínicos en los que se emplean como vectores adenovirus o vaccinia virus para la transferencia de genes que codifican determinados antígenos tumorales (CEA,MART-1...) Se dispone de resultados de 6 ensayos clínicos que utilizan MART, gp 100, PSA y CEA (63-68)

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Anticuerpos modificados/Genes TCR

Algunos ensayos han empleado genes constructores de inmunoglobulinas (anticuerpos) o genes de receptores de células T. Un interesante principio consiste en emplear anticuerpos intracelulares de cadena sencilla sFv (single chain Fragment variable) contra el idiotipo tumoral en la neoplasia de linfocitos B. En un tumor de células B, todas las células cancerosas expresan una molécula de inmunoglobulina idéntica, por lo que este representará un único antígeno tumoral (idiotipo). En la clínica se ha logrado éxito con el empleo de estrategias anti-idiotipo en linfomas de células B, por lo que se han iniciado ensayos clínicos basados en el gen idiotipo sFv. Se ha empezado un ensayo clínico en fase I para su estudio, pero no se dispone de resultados.

4.3.3. Protección de células normales

En pacientes con cáncer en los que otras posibilidades de tratamiento tienen una pequeña probabilidad de éxito, se suele intentar la quimioterapia a altas dosis con transplante autólogo de médula ósea. El efecto de la quimioterapia a

altas dosis se consigue con dosis repetidas, pero con el riesgo de pancitopenia (bajo nivel de células sanguíneas), que se asocia con mayor riesgo de infecciones, que pueden ser mortales. Para contrarrestar esto, se han intentado múltiples estrategias que tratan de aumentar la resistencia de las células de la médula ósea, células madre, contra los regímenes de quimioterapia. Los genes que se emplean son básicamente gen MDR-1 (multidrug resistance gene) y el gen para una enzima reparadora, MGMT (O6-methylguanine-DNA-methyltransferase). Se ha empleado el gen MDR-1 en 9 ensayos clínicos en fase I y 1 en fase I/II. Se dispone de resultados de 3 ensayos clínicos (2 en fase I y 1 en fase I/II) (69-73) El gen MGMT se está empleando en un ensayo clínico en fase I para el tratamiento de tumores cerebrales, no se dispone de resultados. Se ha visto que la quimioterapia a altas dosis tiene peores resultados de lo que se esperaba.

4.3.4. Fase clínica de los ensayos de cáncer

Únicamente se han registrado 4 ensayos clínicos en fase III. Por el momento, no se dispone de resultados. Uno de ellos se basa en el empleo del pro-fármaco HSV-TK, con la cointervención del ganciclovir, para el tratamiento del glioblastoma. El vector utilizado es un retrovirus y la inyección es intratumoral. Los pacientes previstos para este estudio son 251 Wiley=175, NIH=157-(1996-08) En otro de los estudios se emplea la inmunoterapia, en concreto HLA-B7/B2-microglobulina y empleando como cointervención la dacarbazina para el tratamiento del melanoma. El vector es un liposoma siendo la inyección intratumoral, in vivo. No conocemos el número de pacientes previsto para este estudio.Wiley=354, NIH=234-(1998-02) En el tercero de los ensayos clínicos en fase III, y en el que están participando investigadores españoles, se emplea el gen supresor de tumores p53 para el tratamiento del carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello recurrente. Se utiliza

el p53 asociado a quimioterapia versus quimioterapia sóla. La administración es intratumoral empleándose un adenovirus. El número de pacientes previsto es de 288. NIH=412-(2000-09) El último de los ensayos clínicos en fase III se basa en la utilización del gen p53 para el tratamiento del carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello refractario versus quimioterapia La administración es intratumoral, con el empleo de un adenovirus. El número de pacientes previsto es de 240. Wiley=517, NIH=366-(1999-12) En este estudio también participan investigadores españoles. Hay tres ensayos clínicos en fase II/III, que se basan en el empleo del gen p53, dos de ellos para el tratamiento del cáncer de ovario y uno para el tratamiento del carcinoma de pulmón de células no pequeñas. No disponemos de resultados.

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4.4. Conclusiones/Tendencias

En los últimos años ha aumentado de forma considerable el número de ensayos clínicos para el tratamiento del cáncer a nivel mundial. Los resultados son todavía preliminares, se derivan de estudios en la mayor parte de los casos en fase I, por lo que todavía es pronto para conocer el lugar que estas terapias ocuparán en la clínica.. Los ensayos clínicos en fase III que se están realizando en la actualidad, con el empleo de HSV-TK, p53 y HLA-B7 son los que tienen más posibilidad de salir al mercado.

V. Terapia génica en las

enfermedades monogénicas, salvo la inmunodeficiencia

primaria

5. TERAPIA GÉNICA EN LAS ENFERMEDADES MONOGÉNICAS, SALVO LA INMUNODEFICIENCIA PRIMARIA

5.1. Introducción

Las enfermedades monogénicas hereditarias están causadas por la mutación de un único gen. Cada grupo de enfermedad es raro, pero existen más de 5.000 enfermedades diferentes. Tienen en común que habitualmente son severas y que existen limitadas opciones de tratamiento, por lo que constituyen un problema sanitario importante. De hecho, la terapia génica se inició con el tratamiento de estas enfermedades.

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Una condición imprescindible para que se pueda llevar a cabo la terapia génica en estas enfermedades es que el gen implicado sea conocido. Sin embargo, hasta la actualidad sólo se ha podido identificar los genes implicados en un número limitado de patologías. Hasta el momento, pese a llevar muchos años tratando este tipo de enfermedades, no se ha producido la curación de ningún paciente.

5.2. Fibrosis Quística

5.2.1. Introducción

Se trata de la enfermedad monogénica hereditaria más frecuente y se transmite por herencia autosómica recesiva. Presenta una incidencia de 1/2.000 a 1/4.500 en niños de origen caucásico. Está causada por un defecto en el gen que codifica la proteína que regula el transporte de cloruro a través de las membranas celulares. Esto conlleva deshidratación en el medio extracelular y producción de un moco espeso, problemas de malabsorción, al impedirse la función normal del páncreas, infecciones repetidas de las vías aéreas y esterilidad en varones. El gen fue identificado en 1989 (Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene:

CFTR). Se conocen más de 800 mutaciones de este gen, pero la más frecuente es la mutación DF508. El tratamiento sintomático de estos pacientes consiste en antibioterapia, fisioterapia y fármacos que hagan el moco menos espeso. Con este tratamiento se ha conseguido aumentar la esperanza de vida de estos pacientes, pero continua siendo una enfermedad muy seria que a menudo conduce a la muerte a edades tempranas. Por ello, hay gran necesidad de un tratamiento curativo.

5.2.2. Estrategias de tratamiento

En estudios in vitro se ha visto que el defecto en el transporte de cloruro en las células epiteliales puede ser corregido mediante la inserción de un gen normal. Los vectores más empleados para la transferencia del gen de la fibrosis quística son: adenovirus, virus adenoasociados y liposomas. Habitualmente la célula diana ha sido el epitelio nasal, que es el más accesible, y también el epitelio de los senos nasales en casos de antrotomía. Sin embargo, existe discusión de cual debería ser el tejido diana, y algunos autores consideran que probablemente las células pulmonares, que son las que tienen la mayor expresión del gen.

5.2.3. Ensayos Clínicos

Se han identificado 30 ensayos clínicos que estudian la fibrosis quística. De ellos 20 son en fase I, 9 en fase I/II y 1 es en fase II (este último fue aprobado en Junio de 2000 y no se dispone de resultados). La mayoría de estos ensayos son bastante antiguos, y se ha observado que aunque la transferencia génica tiene lugar, su eficacia es bastante limitada. (74-87) No se dispone de resultados clínicos, al tratarse de ensayos en fases precoces. Parece que la utilización de adenovirus es más eficiente, pero se observa más riesgo de complicaciones inmunológicas.

Otro inconveniente es que los ensayos clínicos se han realizado en adultos y al tratarse de una enfermedad que se manifiesta en la infancia, aumentando las complicaciones con el paso de los años, lo ideal sería poder resolver el trastorno lo antes posible. Por ello, podría estar justificado realizar ensayos clínicos en niños.

5.3. Otros trastornos monogénicos

hereditarios

Las enfermedades metabólicas están producidas por un defecto en el metabolismo, habitualmente por falta de alguna enzima que conduce a la progresión de la enfermedad y, a menudo, a la muerte a edades tempranas. En algunos casos, el tratamiento dietético puede evitar la progresión de la enfermedad. Otras estrategias de tratamiento pueden ser el transplante de médula ósea o la administración del enzima. Sin embargo, en la mayoría de los casos la única opción es el tratamiento sintomático, y por ello la terapia génica puede ser la única posibilidad de tratamiento curativo. Un problema en las enfermedades metabólicas es que el daño permanente ya ha ocurrido habitualmente para cuando tiene lugar el diagnóstico.

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5.3.1. Ensayos Clínicos

En las bases de datos evaluadas se han identificado protocolos clínicos de diferentes enfermedades monogénicas: Déficit de alpha-1 antitripsina (AAT), esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Canavan, enfermedad granulomatosa crónica, enfermedad de Fabry, hipercolesterolemia familiar, anemia de Fanconi, enfermedad de Gaucher, atrofia giratoria, hemofilia A y B, síndrome de Hunter, enfermedad de Huntington, distrofia muscular, déficit parcial de ornitin-transcarbamilasa...... Sólo mencionaremos las más importantes: Enfermedad de Gaucher Se trata de una enfermedad autosómica recesiva (1/55.000) causada por falta del enzima lisosómico glucocerebrosidasa. Esto produce la acumulación

de glucosilceramida en las células reticuloendoteliales, lo que conlleva un aumento del tamaño del bazo, afectación del hígado y del esqueleto, y pancitopenia. Se han identificado 3 ensayos clínicos en fase I que se basan en la transferencia del gen que codifica este enzima empleando como vector un retrovirus. Se dispone de resultados de uno de ellos: se observa transferencia génica en 2 pacientes, pero el efecto es demasiado bajo para esperar beneficio clínico. (88,89) Enfermedad de Hunter (Mucopolisacaridosis tipo II) Es una enfermedad hereditaria recesiva ligada al cromosoma X causada por la falta del enzima iduronato-2 sulfatasa. Esto produce la acumulación de glucosaminoglicanos y causa deformidad esquelética, complicaciones cardiopulmonares, retraso mental y muerte antes de los quince años. Se han identificado dos ensayos clínicos en fase I con transferencia del gen que codifica este enzima, pero no se dispone de resultados. Hipercolesterolemia familiar Es una enfermedad autosómica dominante, en su forma heterozigota es una de las enfermedades monogénicas más prevalente. Es causada por la mutación del gen de LDL (lipoproteína de baja densidad). En su forma homozigota, rara, es difícil de tratar. Se ha transferido con éxito retrovirus recombinante a células hepáticas ex vivo, que una vez devueltas al organismo han producido una reducción de la concentración de colesterol en las formas homozigotas, por lo que la terapia génica se convierte en una opción para esta enfermedad. (90-92) Fenilcetonuria Es causada por el déficit del enzima fenilalaninahidroxilasa en el hígado lo que conlleva la acumulación de fenilalanina en la sangre, y retraso mental. Actualmente se trata con dieta baja en fenilalanina. Con este tratamiento ha mejorado el pronóstico, pero el efecto es limitado y es necesario

un tratamiento curativo. Se han realizado estudios en ratones basados en el empleo de terapia génica. Hemofilia A Se trata de un trastorno hemorrágico ligado al cromosoma X debido a mutaciones en el gen que codifica el factor VIII de la coagulación. Afecta a 1/5.000 varones. Puede haber diferentes grados de hemofilia según la actividad del factor VIII, y el tratamiento actual consiste en la administración de factor VIII sanguíneo con el consiguiente riesgo de transmisión de infecciones. Disponemos de los resultados recientes de un ensayo clínico en fase I realizado a 6 pacientes con hemofilia A severa, mediante la inyección de factor VIII modificado genéticamente y empleando un plásmido de ADN como vector: se ha observado reducción del sangrado, en la necesidad de emplear factor VIII exógeno o ambos. (93)

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Hemofilia B Es un trastorno de la coagulación raro (afecta a 1/25.000 varones) debido a la falta del factor IX. El tratamiento tradicional, como en el caso anterior, consiste en la inyección de factor IX sanguíneo, con sus consiguientes riesgos de infección, por lo que se está tratando de desarrollar nuevas estrategias de tratamiento. Se dispone de los resultados de un ensayo clínico en fase I/II empleando el factor IX modificado genéticamente y un retrovirus como vector. Los resultados en dos pacientes aportan mejoría clínica, con menor riesgo de sangrado. (94,95) Déficit de alfa-1 antitripsina Se trata de una enfermedad hereditaria por una anomalía en el gen que codifica esta proteína. Los individuos con esta enfermedad tienen inflamación pulmonar crónica y desarrollan enfisema pulmonar a edades tempranas, sobre todo si son fumadores. La proteína AAT está comercializada y es una terapia aceptada para estos pacientes, pero es extremadamente cara, se administra por vía intravenosa, y se obtiene del suero humano con los riesgos que esto supone. Por ello, los preparados comerciales están limitados. La terapia génica es

una opción interesante. Hay un ensayo clínico en fase I, y se observa que la transferencia del gen AAT normal al epitelio respiratorio de pacientes con deficiencia produce potencialmente concentraciones terapéuticas de AAT y que la terapia génica de AAT es antiinflamatoria. (96)

5.4. Conclusiones/Tendencias La terapia génica tiene un gran potencial en el tratamiento de las enfermedades monogénicas hereditarias en las que no existe ningún tratamiento curativo. Sin embargo, hasta la actualidad los ensayos clínicos que se están realizando son en fases precoces y no se dispone de resultados concluyentes. La fibrosis quística es la enfermedad más estudiada y en la que se están realizando más estudios, pero a pesar de obtenerse una adecuada transferencia genética, no se produce una respuesta clínica adecuada. Habrá que continuar investigando las bases moleculares implicadas para el éxito de estas técnicas. Como muchas de estas enfermedades se inician a edades tempranas, sería necesario iniciar el tratamiento de forma precoz, antes de que los cambios y los daños producidos sean irreversibles.

VI. Terapia génica para el

tratamiento de inmunodeficiencias

primarias

6. TERAPIA GÉNICA PARA EL TRATA-MIENTO DE INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS

6.1. Introducción

Las inmunodeficiencias primarias son un grupo de enfermedades raras, habitualmente congénitas, que en la mayoría de los casos se producen por mutaciones en los genes que son imprescindibles para el funcionamiento normal del sistema inmunitario. Son enfermedades muy severas, que no tienen un tratamiento curativo salvo en aquellos casos en los que es factible un transplante de médula ósea.

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6.2. Condiciones para el desarrollo

de terapia génica Para el desarrollo de terapia génica en el tratamiento de inmunodeficiencias primarias es necesario que se cumplan una serie de requisitos: Primero, el gen responsable de la enfermedad debe haber sido identificado y secuenciado. Además, debe conocerse su función, ya que si no su manipulación podría producir consecuencias no previstas y potencialmente severas. Existen también serios problemas relacionados con los especiales mecanismos regulatorios de muchos genes esenciales en el sistema inmune. Algunos genes para los que la terapia génica podría ser relevante, se expresan sólo en ciertos tipos de células o sólo en una fase especial de funcionamiento de un tipo celular. Esto puede suponer un problema, ya que la terapia génica en el momento actual no permite una regulación tan selectiva.

6.3. Estrategias para los protocolos En el tratamiento de las inmunodeficiencias primarias las células diana empleadas son Stem Cells y linfocitos.

6.4. Inmunodeficiencia severa combinada (SCID)

Se trata de un grupo de inmunodeficiencias primarias severas que afecta a los linfocitos T y B, causando un fallo total en el sistema inmunitario específico, en la defensa contra las infecciones. Se han descrito diferentes defectos genéticos causantes de esta enfermedad; presentan diferentes patrones hereditarios y diferentes consecuencias clínicas e inmunológicas. Un hecho común en todas ellas es que son fatales si los pacientes no reciben tratamiento. En principio, todas estas enfermedades son tratadas con transplante de médula ósea y en el caso de la deficiencia de ADA (enzima adenosin deaminasa) existe la posibilidad de la terapia de sustitución con el enzima, pero es una opción cara y no curativa.

6.4.1. SCID por déficit de ADA

Esta patología fue la primera que se trató con terapia génica en humanos. El gen fue identificado a mediados de los años 80, y su función y regulación es bien conocida. Se han identificado 10 protocolos clínicos de los que 4 son en fase I y 6 en fase I/II. Las células diana son linfocitos T de sangre periférica, Stem Cells de la médula ósea o Stem Cells CD34+ de sangre de cordón umbilical. Con el empleo de técnicas de terapia génica no se han observado efectos adversos serios, pero ningún paciente se ha curado hasta el momento. (97-106) Se necesita más investigación para conocer el lugar que puede tener esta técnica en el tratamiento de este tipo de inmunodeficiencia.

6.4.2. SCID recesivo ligado al cromosoma X

En esta patología se produce una mutación en el gen que codifica la cadena gamma, que es una parte del receptor del linfocito para distintas interleukinas. Se dispone de los resultados de un ensayo clínico en fase I en el que se trata a dos bebés con terapia

génica utilizando un retrovirus asociado con un gen normal para la cadena gamma. Los resultados son muy prometedores, observándose mejoría clínica: disminución del número de infecciones y crecimiento y desarrollo psicomotor normal.(107)

6.5. Déficit de purinanucleósido fosforilasa

Otra causa de inmunodeficiencia primaria consiste en un defecto genético en el enzima purinanucleósido fosforilasa, lo que produce un defecto en las células T y B. En esta enfermedad no existe un tratamiento efectivo, y muchas veces el transplante de médula ósea tiene resultados pobres, por lo que se intentan nuevas estrategias de tratamiento.

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En cultivos celulares se ha observado que la transferencia genética a las células madre (precursoras?) Stem Cells es posible. Se ha desarrollado un protocolo clínico para la transferencia genética, pero todavía no se dispone de resultados. Es un ensayo clínico en fase I.

6.6. Inmunodeficiencias primarias con función fagocitaria de-ficiente.

6.6.1. Enfermedad granulomatosa

crónica. Se producen defectos en un importante sistema enzimático, el sistema oxidativo NADPH (nicotinamida-adenín-dinucleótido fosfato reducido oxidasa), lo que produce serios problemas con las infecciones. Se han descrito 4 déficits diferentes. En las bases de datos se han identificado 3 protocolos clínicos diferentes y sólo se dispone de resultados de uno de ellos: Se trata de un ensayo clínico en fase I, realizado a 5 pacientes afectados, y se observa que tiene lugar la producción, aunque de forma limitada, de granulocitos con el gen corregido, durante más de 6 meses. No se dispone de resultados en la clínica. (108)

6.6.2. Defecto de adhesión de los leucocitos

Se produce por un defecto en el gen que codifica una importante molécula de adhesión (CD18), lo que provoca un funcionamiento deficitario de los granulocitos e implica infecciones graves. En ocasiones, esta enfermedad puede curarse mediante un transplante de médula ósea, pero esto no siempre es posible. Por ello, se está investigando la posibilidad de curación mediante el empleo de terapia génica. Así, se ha identificado un protocolo de un ensayo clínico en fase I, para la sustitución de este gen deficitario empleando como vector un retrovirus. Todavía no se dispone de resultados.

6.7. Otras inmunodeficiencias

Para algunas inmunodeficiencias primarias, la terapia génica no es posible a pesar de que el defecto genético es conocido, ya que la función del gen no se conoce todavía adecuadamente.

6.8. Conclusiones/Tendencias Se cree que la terapia génica puede tener un lugar en la clínica en los años futuros, ya que en muchas enfermedades por deficiencia del sistema inmunitario, en las que no es posible el transplante de médula ósea o ha fallado, es la única opción de tratamiento. En otras enfermedades en las que existe tratamiento, éste a menudo es muy caro, por lo que podría suponer una opción. De todos modos, todavía es pronto para poder precisar el lugar de la terapia génica en estas enfermedades, es preciso continuar investigando.

VII. Terapia génica para la

infección por VIH y otras infecciones virales

7. TERAPIA GÉNICA PARA LA

INFECCIÓN POR VIH Y OTRAS INFECCIONES VIRALES

7.1. Introducción

La epidemia por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) ha afectado a la mayoría de los países del mundo y está fuera de control en Africa, Asia y América Latina. En España esta infección produce importantes consecuencias sociales y sanitarias, aunque en los últimos años se está observando una reducción de la incidencia.

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43Desde hace unos años se observa una disminución de la mortalidad por este virus al haberse introducido fármacos nuevos y más potentes, además de haberse progresado en el conocimiento de la biología molecular. A pesar de todos estos avances, la terapéutica del VIH continúa encontrándose con importantes problemas: no todos los pacientes responden igual al tratamiento, se producen recaídas, los fármacos pueden producir importantes efectos adversos, y además, el tratamiento no permite la erradicación del virus, por lo que los pacientes tendrán que tomar la medicación de por vida. Además, la mutación frecuente de los virus hace que a menudo desarrollen resistencias al tratamiento. Todo ello hace que se busquen nuevas estrategias de tratamiento que complementen al tratamiento actual, por lo que existe un gran interés en desarrollar nuevas estrategias de terapia génica contra la infeccción por VIH.

7.2. Estrategias de los protocolos para la infección por VIH

El diseño de las estrategias de terapia génica se basa en el importante desarrollo en los últimos años del conocimiento de la genética del VIH, su biología molecular y la patogénesis de la infección. El genoma del virus está formado por ARN. Las células diana atacadas durante su infección son, sobre todo, los linfocitos T CD4+ (fundamentales

para la defensa inmunitaria). Cuando el virus se introduce en las células, la enzima vírica transcriptasa inversa transforma su ARN en ADN, que se incorpora en el ADN de la célula huésped. Este genoma viral integrado ordena la síntesis de nuevas partículas virales en la célula mediante la codificación de 3 tipos de proteínas víricas: proteínas estructurales (Gag, Pol y Env), proteínas regulatorias (Tat, Rev, Nef) y proteínas de maduración vírica (Vif, Vpu, Vpr). Teóricamente, la replicación del virus puede ser detenida bloqueando o inhibiendo la función de uno o más de los genes y sus correspondientes proteínas. Existen 2 estrategias para el tratamiento de la infección VIH mediante terapia génica: • Introducción de nuevos genes con el objetivo

de que las células diana de la infección por VIH se hagan resistentes a la replicación del virus.

• Modificación genética de las células inmunitarias con el objetivo de mejorar las defensas individuales contra el VIH.

Se han identificado 42 ensayos clínicos para el tratamiento del VIH: 27 en fase I, 8 en fase I/II y 7 en fase II.

7.3. Inhibición intracelular del VIH La terapia génica basada en la inhibición intracelular del VIH se basa en el empleo de ácidos nucleicos virales o proteínas celulares. Terapia basada en ácidos nucleicos virales A) Estrategias basadas en el empleo de ARN:

Antisentido, ribozimas o señuelos (“decoys”) Antisentido En este tipo de estrategia se introduce un gen en las células diana que regulan la expresión de moléculas de ARN que son complementarias al ARN viral que se quiere atacar. Dentro de la célula, el ARN terapéutico se unirá específicamente con la

molécula diana del virus bloqueando su función y/o rompiendo la molécula. Este tipo de estrategia se ha visto que tiene cierto efecto en varios tipos de ARN en cultivos celulares. Se están realizando ensayos clínicos con terapia antisentido dirigida a estas importantes moléculas: secuencia TAR, RNA mensajero del gen Rev, gen Pol y ARN genómico viral. La secuencia TAR es el lugar de unión para el TAT, una proteína viral regulatoria muy importante para la velocidad de replicación del virus en la célula. La proteína Rev se une al denominado elemento RRE, que está ampliamente representado en el ARNm viral y que tiene un papel fundamental en la formación de nuevas partículas virales en la célula.

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44 Se han identificado 10 ensayos clínicos que emplean esta estrategia de tratamiento para la infección por VIH: 6 son en fase I y 4 en fase I/II. Se dispone de resultados de un ensayo en fase I. (109) Ribozimas Son moléculas antisentido con actividad enzimática. Después de unirse a su diana (moléculas de ARN viral) causan su destrucción. Son tan pequeñas que pueden construirse ribozimas con diferentes ángulos de ataque dentro del mismo vector; al mismo tiempo es posible diseñar ribozimas dirigidas a múltiples dianas que ataquen simultáneamente en diferentes lugares del ARN viral. Se han identificado 4 estudios de terapia con ribozimas: 3 en fase I y 1 en fase II, pero no se han publicado resultados. En esta estrategia de tratamiento también el virus puede desarrollar mutaciones resistentes a los ribozimas. Probablemente, el futuro será emplearlos en combinación con otras modalidades de tratamiento. Señuelos Como se ha mencionado anteriormente los sitios TAR y RRE del ARN viral son importantes lugares de unión para Tat y Rev, proteínas víricas regulatorias fundamentales. Estas uniones pueden bloquearse mediante terapia génica gracias al

empleo de señuelos. Esta estrategia se basa en la introducción de un gen en las células huesped que expresan moléculas de ARN, estructuralmente idénticas al TAR y RRE viral. Las moléculas “señuelos” se unirán a las proteínas virales Tat y Rev y las “atraerán” fuera de TAR y RRE. Esta estrategia tiene un efecto antiviral importante en cultivos celulares. Se han comenzado ensayos clínicos en fase I empleando esta estrategia, pero no se dispone de resultados. Se tiene miedo a que esta forma de terapia génica pueda tener serios efectos secundarios, ya que la unión natural entre Tat y Rev por un lado y su ARN correspondiente por el otro implica la unión de proteínas celulares del huesped que pueden ser desviadas de las funciones celulares normales. Se está trabajando para diseñar moléculas “decoy” que no se unan a esas proteínas celulares. B) Oligonucleótidos sintéticos de ADN

introducidos de forma exógena con propiedades antisentido.

Los principios de antisentido se utilizan también aquí, ya que los oligonucleótidos empleados son diseñados para que se unan específicamente con el ARNm viral que es la molécula diana. Esto produce un bloqueo del ARNm para que la proteína viral correspondiente no sea sintetizada en la célula. Estas formas de terapia tienen gran potencial. Son eficientes en experimentos en cultivos celulares y se ha visto también que amplifican el efecto de los fármacos anti-VIH in vitro. Se han publicado ensayos en fase I con uno de estos oligonucleótidos (GEM 91) dirigido contra el ARNm del gen gag del genoma viral, y es bastante probable que se realicen ensayos clínicos con una versión mejorada de esta molécula (GEM 92).

Terapias basadas en proteínas intracelulares con efecto anti-VIH Dominant negative proteins. Proteínas con efecto negativo dominante Consiste en introducir genes o fragmentos de genes que producen la síntesis de proteínas relacionadas con importantes proteínas virales, pero sin ciertas propiedades esenciales de las proteínas “naturales”. Estas proteínas modificadas tendrán efecto antiviral, en parte porque compiten con proteínas virales “naturales” por los lugares de unión con el ARNm, en parte por capturar factores celulares implicados en la unión “natural” entre la proteína viral y el ARN viral, y finalmente por construir complejos con las proteínas virales producidas de forma natural y neutralizarlas.

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En los ensayos clínicos más avanzados, se introduce un gen que codifica una proteína Rev modificada (Rev M10). Hay 2 ensayos clínicos que utilizan esta estrategia, pero todavía no se dispone de resultados. En uno de ellos se produce una proteína que supone una combinación de las proteínas Tat y Rev modificadas. La implantación de una secuencia genética de esta proteína en cultivos celulares tiene un significativo efecto anti-VIH, y el gen tiene claramente un potencial para la terapia génica. Un problema posible con el empleo de estas proteínas con efecto negativo dominante es que son extrañas para el huésped, pueden desencadenar una respuesta inmune cuando se expresan en las células huésped modificadas y, por lo tanto, ser destruidas, desapareciendo el efecto terapéutico. Proteínas celulares La implantación de genes que codifican proteínas celulares, por ejemplo, proteínas con origen en el huésped con efecto anti-VIH, podrían utilizarse en terapia génica para el tratamiento del VIH. Así, por ejemplo, la molécula CD4 se expresa en la superficie de los linfocitos CD4+ y es capaz de unirse al VIH.

Intrabodies Es factible introducir un gen en las células huésped, incluyendo linfocitos CD4, que produzcan la síntesis de los denominados “intrabodies” o anticuerpos intracelulares: fragmentos monocatenarios de unión a antígenos, derivados de las moléculas de anticuerpos. Estas moléculas pueden ser diseñadas de forma que reaccionen selectivamente con proteínas VIH esenciales y pueden inhibir la replicación viral en cultivos celulares. Se están realizando ensayos clínicos en fase I en pacientes con VIH con terapia génica basada en Rev proteína y contra VIH-1 gp 120 (Env). No se dispone de resultados todavía. Genes suicidas En cultivos celulares se han conseguido diferentes genes suicidas que directa o indirectamente causan la muerte de la célula si está infectada por VIH. Se puede realizar por ejemplo introduciendo el gen de la toxina de la difteria e introduciendo el gen de la timidin-kinasa del virus herpes simple, que causa la muerte celular si las células están expuestas al fármaco antiviral ganciclovir. No se ha utilizado esta estrategia en la clínica.

7.4. Inmunoterapia (110-112) Inmunoterapia específica frente al VIH Linfocitos T citotóxicos Todavía no se conoce qué elementos del sistema inmune son decisivos para combatir el VIH, pero parece que los linfocitos CD8 juegan un papel importante. Se está intentando emplear los linfocitos CD8 con fines terapéuticos mediante la modificación por terapia génica de linfocitos CD8 recuperados insertando un gen que produce la expresión de un receptor de superficie que se une selectivamente a los linfocitos CD4 infectados por el VIH. Tras la unión, las células infectadas se mueren. Un problema es que los linfocitos CD8 tienen una vida media limitada en el organismo. Se han identificado al menos 3 ensayos clínicos en fase I, pero no se dispone de resultados.

Vacunas de ADN Se están realizando diversos protocolos para el tratamiento del VIH. Se basa en la provocación de una respuesta inmune frente a antígenos (virales) mediante inyección directa de plásmidos que portan genes de interés, y que pueden expresarse de manera autónoma en las células transfectadas. Inmunoterapia no específica Numerosos pacientes responden bien al tratamiento convencional con fármacos anti-VIH, pero sin restablecerse por completo la función inmunológica. Esto puede disminuir la capacidad del paciente para combatir el VIH y otros microorganismos, que pueden causar problemas.

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El diseñar una estrategia de terapia génica dirigida a mejorar la respuesta inmune de estos pacientes puede ser una estrategia de tratamiento adecuada, pero todavía se está en fase preclínica.

7.5. Problemas con la terapia génica para la infección por VIH

Existen numerosos problemas que han de ser resueltos antes de que la terapia génica sea una terapéutica disponible para la infección por VIH. Muchos de esos problemas son genéricos para la terapia génica, pero otros son específicos debido a la complejidad de la infección por VIH. Las células diana son los linfocitos CD4 y los CD8, los primeros porque representan el punto de ataque más importante de los virus y los segundos porque se ha visto que son importantes en la defensa contra el VIH. Sin embargo, ambos tienen una vida media limitada en el organismo.

7.6. Otras infecciones virales

Infección por CMV La infección por CMV ocurre con frecuencia, produciendo una enfermedad leve o subclínica en

pacientes con una respuesta inmune normal pero que, a menudo, causa infección grave, incluso fatal, en personas con inmunodeficiencia. Existen numerosos tratamientos para estas infecciones por CMV, pero los fármacos tienen efectos secundarios y pueden producirse resistencias, por lo que existe necesidad de nuevos tratamientos. Por el momento, la infección por CMV es la primera para la que existe terapia génica eficiente: consiste en el empleo de oligonucleótidos de ADN con propiedades antisentido dirigidos contra la región IE2 del ARNm del CMV humano. Existe un oligonucleótido de este tipo comercializado (Fomivirsen), diseñado para las infecciones oculares en casos de infección por CMV en la retina, que es una seria complicación de los pacientes con VIH.


En la actualidad existe un elevado número de protocolos de terapia génica para el tratamiento del VIH, por lo que se tiene la esperanza de que a la vista de los resultados obtenidos sea posible emplear este tratamiento como una alternativa o un suplemento del tratamiento antiviral actual. Por el momento, los resultados son de estudios en fases tempranas y habrá que esperar.

VIII. Terapia génica en

enfermedades del sistema cardiovascular

8. TERAPIA GÉNICA EN ENFER-MEDADES DEL SISTEMA CAR-DIOVASCULAR

8.1. Introducción

Las enfermedades cardiovasculares constituyen la primera causa de muerte en los países industrializados. La mayoría de los casos son causados por isquemia debido a ateroesclerosis, que conduce a estenosis u oclusión de los vasos. Se han intentado muchos fármacos para el tratamiento, que han contribuido a disminuir la mortalidad por estas enfermedades. De todos modos, se espera que continúe provocando una elevada mortalidad. Por ello, se está intentando desarrollar nuevas estrategias de tratamiento, y la terapia génica constituye una opción importante.

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De todas formas, es fundamental tener siempre en cuenta los factores de riesgo.

8.2. Patogénesis

La enfermedad coronaria está causada por la oclusión de las arterias coronarias lo que impide el aporte de sangre al corazón, que puede producir angina de pecho o infarto agudo de miocardio. Tras el infarto se pierde una parte de músculo cardíaco y, si es suficientemente extenso, el paciente puede desarrollar fallo cardíaco. Además, se producen cambios en el tejido muscular sano. Existen diferentes factores de riesgo para el desarrollo de la ateroesclerosis: elevación del colesterol total, del LDL-colesterol, disminución del HDL-colesterol, hipertensión, consumo de tabaco... Además la ateroesclerosis con la acumulación de lípidos en la pared arterial implica mecanismos inflamatorios con engrosamiento de la íntima. Esto puede producir complicaciones como ruptura de plaquetas y causar trombosis arterial. Por ello, la enfermedad cardiovascular isquémica tiene una patogenia muy compleja que implica aterogénesis, trombogénesis y mecanismos inflamatorios. Un

tratamiento eficiente probablemente implicará intervenciones para regular los 3 mecanismos mencionados. En teoría, la terapia génica podría ser un eficiente modo de ataque. La angioplastia transluminal percutánea (PTCA) es una técnica de tratamiento mínimamente invasivo para abrir las arterias coronarias con el objetivo de revascularizar las arterias coronarias. Con esta técnica se producen reestenosis en un plazo de 6 meses en un 20-25% de los pacientes. En estas reestenosis parecen estar implicados mecanismos inflamatorios, incluyendo la reestenosis de la íntima. Otro método convencional de tratamiento es el bypass aortocoronario, en el que se emplean venas de las extremidades inferiores o la arteria mamaria interna para “bypass” realización de derivación al área estenótica. También se producen reestenosis en un número de casos no despreciable.

8.3. Estrategias de terapia génica para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. (113-121)

• Terapia génica dirigida a enfermedades

monogénicas que afectan el metabolismo lipídico, como la hipercolesterolemia familiar y la enfermedad de Tangier. (este punto se desarrolla en el capítulo de enfermedades monogénicas)

• Terapia génica dirigida a prevenir la reestenosis de las arterias coronarias tras la angioplastia.

• Revascularización del tejido hipóxico o isquémico mediante terapia génica.

• Terapia génica para prevenir el desarrollo de fallo cardíaco por miocardiopatía dilatada.

8.4. Terapia génica dirigida a

prevenir la reestenosis de las arterias coronarias tras la angioplastia

En humanos, se ha intentado transferir el gen que codifica el VEGF (vascular endothelial growth

factor) para estimular la reendotelización de las paredes arteriales dañadas tras la angioplastia. En estos ensayos se emplea plásmido de ADN que codifica VEGF. En este caso, la expresión génica transitoria tiene más ventajas que inconvenientes. Los ensayos clínicos en fase temprana con transferencia de VEGF son prometedores, pero es demasiado pronto para saber con seguridad si puede ser un tratamiento para prevenir la reestenosis. En este momento, se están realizando más ensayos, que pueden ayudar a aportar más conocimiento sobre esta alternativa.

8.5. Intentos de revascularización del tejido hipóxico/isquémico dañado.

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La enfermedad cardiovascular isquémica puede causar disfunción en el tejido por deficiencia de oxígeno (hipoxia). Los intentos de incrementar el aporte sanguíneo mediante la formación de vasos colaterales pueden ser una opción para la terapia génica. En este sentido, son importantes numerosos factores de crecimiento, como FGR (fibroblast growth factor) y VEGF, ya mencionado. Se han visto resultados prometedores con incremento de la formación de colaterales tras la inyección intramiocárdica directa de plásmido de ADN desnudo o adenovirus recombinante que codifica VEGF en humanos. Estas inyecciones se han empleado como tratamiento coadyuvante a la cirugía aortocoronaria o como único tratamiento en procedimientos mínimamente invasivos. Es importante tener en cuenta que estos resultados son de ensayos clínicos en fase I, ensayos en los que se tiene en cuenta la tolerancia y la seguridad. No efectos secundarios importantes. Los resultados son prometedores y aportan la base para continuar con ensayos en fase II. Las inyecciones intramusculares múltiples en extremidades inferiores de ADN desnudo que codifica VEGF en pacientes con claudicación intermitente y úlceras isquémicas aportan también resultados prometedores. Isner et al, han demostrado que VEGF estimula la formación de

colaterales y la curación de úlceras en las piernas en la mayoría de los pacientes que reciben este tratamiento. Los ensayos clínicos en fase I no muestran evidencia de problemas significativos en términos de tolerancia con el material administrado. En futuro próximo veremos resultados que nos puedan permitir determinar si será una opción como un tratamiento establecido.

8.6. Terapia génica para la prevención del fallo cardíaco

Existe un gran interés en conseguir un nuevo tratamiento que pueda prevenir el desarrollo de miocardiopatía dilatada tras, por ejemplo, el infarto de miocardio. Por el momento, los resultados preclínicos más prometedores se basan en el empleo de bARK-CT.

8.7. Otras estrategias de terapia génica potenciales para la enfermedad cardiovascular.

Las intervenciones relacionadas con la regulación del componente inflamatorio en la enfermedad coronaria isquémica se intentarán seguramente con el uso de terapia génica dirigida a las moléculas de adhesión. Se han iniciado ensayos clínicos en fase I empleando oligonucleótidos antisentido para inhibir la expresión del ICAM-1 La etiología de la enfermedad cardiovascular normalmente es compleja. Cuando se tenga más conocimiento de los mecanismos moleculares implicados en la patogénesis de la enfermedad coronaria, probablemente se podrá emplear la terapia génica para regular la expresión de genes que influyan en el desarrollo de la enfermedad coronaria y en la remodelación del miocardio tras el infarto. No existe duda de que se espera mucho de la terapia génica y la regulación de la expresión génica en relación con la enfermedad cardiovascular, y que se espera éxito clínico de estos esfuerzos. De ser así,

se puede beneficiar un grupo de pacientes relativamente amplio, y podrían salvarse vidas.


Los resultados preliminares de terapia génica en pacientes con enfermedades cardiovasculares son prometedores, y se han logrado muchos avances en los últimos años, que hacen que no sea improbable que la terapia génica en enfermedades cardiovasculares pueda generar importantes resultados clínicos antes que en otras enfermedades.

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IX. Terapia génica en otros

grupos de enfermedades

9. TERAPIA GÉNICA EN OTROS GRUPOS DE ENFERMEDADES

9.1. Enfermedades neurodegene-

rativas

La terapia génica tiene un gran potencial como tratamiento en la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer. Su etiología es todavía desconocida, aunque se conoce que existen sustancias que no están presentes en estos pacientes. Un objetivo para la terapia génica sería insertar genes que codifiquen estas sustancias en estructuras importantes del cerebro. La transferencia génica se realizaría por inyección por esterotaxia de los genes modificados in vitro, o por la inyección directa del vector/gen in vivo.

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En la enfermedad de Parkinson existe deficiencia de l-dopa/dopamina en el estriado del cerebro. En estudios animales la estrategia más utilizada ha sido inyectar el enzima tirosin hidroxilasa en el estriado, ya que este enzima hace más lenta la producción de l-dopa/dopamina??? En modelos animales se ha conseguido incrementar los niveles de estas sustancias, pero no se ha conseguido efecto duradero. La utilización del factor de crecimiento nervioso, Nerve growth factor (NGF) tiene también el efecto de reducir la degeneración nerviosa en modelos animales, de la misma manera que la proteína anti-apoptoica, Bcl-2. Se han empleado todo tipo de vectores. Los adenovirus menos problemas que en otros tejidos. En la enfermedad de Alzheimer un aspecto crucial de la patogénesis es la degeneración de las células colinérgicas que necesitan un suplemento constante de factor de crecimiento nervioso (NGF). Se ha visto en modelos animales que la introducción del gen para este factor de crecimiento puede posponer la degeneración de las células colinérgicas. En experimentos también se ha visto que la introducción del péptido antiapoptoico Bcl-2 pospone la degeneración celular. Hay un ensayo clínico en fase I con el empleo de NGF en humanos pero no se dispone de resultados.

Se ha introducido recientemente una estrategia de tratamiento para ambas enfermedades que consiste en reemplazar las células nerviosas muertas con stem cells del tejido nervioso (u otro tipo de stem cells). Estas stem cells pueden ser aisladas, crecer en cultivos, ser modificadas genéticamente si es necesario, y ser devueltas al organismo, bien por inyección local o en el torrente sanguíneo. Esclerosis lateral amiotrófica (ELA): Es una enfermedad neurológica en la que está aumentada la muerte de células nerviosas motoras. En estudios preclínicos, se ha observado un efecto beneficioso con el empleo de factores neurotróficos, incluyendo el factor neurotrófico ciliar? (CNTF). Se ha iniciado un ensayo clínico en fase I. El gen CNTF se transfiere a células adecuadas ex vivo, y las células transferidas se transfieren al paciente en cápsulas de polímero. En los primeros pacientes no se observa efecto clínico en la progresión de la enfermedad. (122,123)

9.2. Enfermedades autoinmunes

Se ha intentado numerosas estrategias para moderar el efecto del sistema inmune demasiado activo en las enfermedades autoinmunes. Parece que los cambios en el balance de las citokinas pueden jugar un papel importante en la patogénesis de estas enfermedades, por lo que parece racional inhibir mediadores pro-inflamatorios como el factor de necrosis tumoral (TNF) y la interleukina-1 (IL-1) o estimular/incrementar los mediadores anti-inflamatorios como el factor de crecimiento transformante “transforming growth factor b” (TGF-b), IL-4, IL-13, el ligando de Fas, Fas-Ligand e IL-10. Los antagonistas TNF, como anticuerpos antiTNF o una proteína de fusión con el receptor de TNF recombinante “recombinant TNF receptor fusion protein” se han introducido recientemente en el tratamiento de la artritis reumatoide y la enfermedad de Crohn. Se han realizado estudios animales de terapia génica en enfermedades autoinmunes. Además de la modificación en el balance de citokinas, se ha

intentado otras estrategias como ICAM-1 o inhibir la proliferación de células sinoviales. El tratamiento puede ser local o sistémico. Se han iniciado ensayos clínicos en humanos con artritis reumatoide, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, pero no hay resultados.

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X. Situación actual de la investigación en terapia

génica en España

10. SITUACIÓN ACTUAL DE LA INVESTIGACIÓN EN TERAPIA GÉNICA EN ESPAÑA (124-126)

Según la información remitida desde la División de Farmacología y Evaluación Clínica de la Agencia Española del Medicamento, desde el año 1994 han sido autorizados ocho ensayos clínicos de terapia génica. Todos ellos investigan el tratamiento del cáncer en pacientes sin otras opciones terapéuticas. El primer ensayo de terapia génica realizado en España se basó en el empleo de un pro-fármaco (gen suicida), el gen de la timidin quinasa del virus herpes simple, en pacientes con glioblastoma. Se trataba de un ensayo clínico en fase I/II que se realizó en dos centros hospitalarios de Madrid.

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Posteriormente, se realizaron estudios multicéntricos en fase II del p53 y se observaron resultados prometedores y actualmente dos de los ensayos clínicos en marcha son en fase III. Se trata de estudios multicéntricos, internacionales, que investigan el tratamiento de pacientes con carcinoma escamoso de cabeza y cuello recurrente versus tratamiento convencional con quimioterapia mediante el empleo de un gen supresor de tumores (p53). No se dispone todavía de los resultados obtenidos con este tratamiento en los mencionados estudios. Otra estrategia de tratamiento es la que se plantea en la Clínica Universitaria de Navarra: tratamiento con timidin kinasa del virus herpes simple y con la interleukina-12. Se amplía esta información en el capítulo de tablas de síntesis de la evidencia.

XI. Legislación sobre

terapia génica

11. LEGISLACIÓN SOBRE TERAPIA GÉNICA

11.1. Introducción

Debido a los importantes avances tecnológicos y en gran medida también a la importante difusión por parte de los medios de comunicación de estas técnicas en relación con el genoma humano y sus posibles aplicaciones, en los últimos años han ido proliferando normativas, recomendaciones y discusiones doctrinales jurídicas al respecto. La mayor parte de las normas pretenden evitar el “mal uso” o el abuso de estos conocimientos científicos con vulneración de derechos o bienes jurídicos dignos de protección.

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Consideraciones sobre la terapia génica somática La terapia génica somática, en este momento aún en estado experimental, no parece plantear problemas diferentes de los que presenta un ensayo clínico con productos químicos farmacológicos y por ello, la legislación general aplicable sería exactamente la misma. Esta postura es similar en todos los países en que se ha intentado legislar en relación con el genoma humano. En el caso de España esta legislación sería la ley 25/1990 de 20 de diciembre, del medicamento y el Real Decreto 561/1993 de 19 de abril por el que se regulan los requisitos para la realización de ensayos clínicos. En estos momentos no se han presentado problemas legales específicos sobre ello. Consideraciones sobre la terapia génica germinal En relación con la terapia génica en línea germinal parece haber bastante consenso internacional al considerarla una práctica como mínimo cuestionable y en muchos casos, ilegal. En este momento no existe aún la terapia génica germinal como realidad científica pero, en previsión de futuros avances, la mayor parte de las legislaciones occidentales la prohiben. Esta prohibición en algunos casos es directa por ley y en otros casos adopta forma de moratoria.

En Estados Unidos está abierto el debate al respecto ya que hay sectores que consideran que si una modificación genética es beneficiosa, desde el punto de vista terapéutico, no tiene sentido permitirla en el sujeto individual y prohibir que se elimine la tara genética en sus descendientes. En la mayor parte de Europa se ha prohibido, en base a factores éticos como: incertidumbre en cuanto a las consecuencias, vulneración de un derecho colectivo (patrimonio genético de las generaciones futuras), derecho a la biodiversidad y ausencia de consentimiento de los futuros seres. Pero todo ello es un debate ético cuyo reflejo legislativo en este momento es la casi universal prohibición de practicar terapia génica en la línea germinal.

11.2. Legislación general

La legislación internacional en relación con la genética ha recogido principios generales de actuación y únicamente de forma específica la prohibición de la práctica de terapia génica germinal. La normativa internacional más directamente relacionada sería:

1. Declaración Universal sobre el Genoma y Derechos Humanos (UNESCO) 1997 (ONU 1998) Es una forma Jurídica. ágil en Derecho internacional y tiene carácter universal (aprobada por 186 países) y es específica sobre genoma.

2. Declaración Universal Derechos Humanos

de Generaciones Futuras. 1994: Art. 3: “Las personas que pertenecen a las generaciones futuras tienen derecho a la vida y preservación de la especie humana y se prohibe causar daño a la vida en particular con actos que comprometan de forma irreversible la preservación de la especie humana, el genoma y herencia genética...y también se prohibe intentar destruir en todo o en parte un grupo étnico...”

3. Convenio 4-4-97 del Consejo de Europa sobre derechos humanos y Biomedicina. Oviedo 1997 Capítulo IV Genoma Humano Art. 13: “Intervenciones sobre el genoma humano. Únicamente podrá efectuarse una intervención que tenga por objeto modificar el genoma humano por razones preventivas, diagnósticas o terapéuticas y sólo cuando no tenga por finalidad la introducción de una modificación en el genoma de la descendencia.” La interpretación del convenio se somete al Tribunal Europeo de Derechos Humanos. Se encuentra en preparación un protocolo adicional sobre genética humana

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4. Convenio sobre biodiversidad. Consejo de Europa 1993. También ONU 1992. Contiene: a. Recomendaciones sobre ingeniería

genética b. Recomendaciones sobre uso de

embriones c. Sobre uso de ADN en justicia penal d. Proyecto de convenio de Bioética

La legislación interna europea es básicamente similar en todos los países y se origina en el “soft law” o principios éticos y recomendaciones.

La legislación británica (en la línea intermedia entre la legislación de Estados Unidos y la de Europa continental) es la más permisiva en investigación y aplicación de técnicas genéticas. A pesar de ello, muestran precaución en relación con la manipulación de la línea germinal.

La legislación alemana es muy restrictiva y se mueve en un marco de prohibición absoluta de la terapia génica en línea germinal y un control muy estricto tanto ético como legal de la manipulación exclusivamente terapéutica de las células somáticas. La legislación francesa hace un planteamiento claramente dirigido a la terapéutica y a su eficacia

para la generación presente prohibiendo las manipulaciones que puedan afectar a generaciones futuras.

La legislación en Estados Unidos es muy variable según los Estados y es en general más permisiva que la europea. Utilizan en muchos casos en vez de la prohibición directa mediante legislación, la vía indirecta de retirada de subvenciones públicas para determinado tipo de prácticas. Se debate todavía la aceptabilidad de la terapia génica en línea germinal argumentando la posible eliminación de enfermedades en generaciones futuras.

11.3. Legislación española

La legislación interna en nuestro país se encuentra dispersa y serían de aplicación las leyes generales que a continuación se recogen: • Ley General de Sanidad 1986 • LO 15/1999 de 13 de diciembre de protección

de datos de carácter personal • Legislación sobre ensayos clínicos

• Ley del medicamento 1990 • RD 5611993

• Código Penal 1995 Título V De la manipulación genética • Art. 159.1 “Serán castigados con la

pena de prisión de dos a seis años e inhabilitación especial para el empleo o cargo público, profesión u oficio de siete a diez años los que con finalidad distinta a la eliminación o disminución de taras o enfermedades graves manipulen genes humanos de manera que se altere el genotipo.”

• Ley 15/1994 de 3 de junio de régimen jurídico de la utilización confinada, liberación voluntaria y comercialización de organismos modificados genéticamente, a fin de prevenir los riesgos para la salud humana y para el medio ambiente.

• Convenio Oviedo (Derechos. Humanos. y Biomedicina) 1999 Vigente en España desde 1 de enero de 2000.

Capítulo IV Genoma Humano • Art. 11: No discriminación. “Se prohibe

toda forma de discriminación de una persona a causa de su patrimonio genético.”

• Art. 12: Pruebas genéticas predictivas. “Sólo podrán hacerse pruebas predictivas de enfermedades genéticas o que permitan identificar al sujeto como portador de un gen responsable de una enfermedad o detectar una predisposición o una susceptibilidad genética a una enfermedad, con fines médicos o de investigación médica y con un asesoramiento médico apropiado.”

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65• Art. 13: Intervenciones sobre el genoma

humano. “Únicamente podrá efectuarse una intervención que tenga por objeto modificar el genoma humano por razones preventivas, diagnósticas o terapéuticas y sólo cuando no tenga por finalidad la introducción de una modificación en el genoma de la descendencia.”

• Art. 14. No selección de sexo. “No se admitirá la utilización de técnicas de asistencia médica a la procreación para elegir el sexo de la persona que va a nacer, salvo en los casos en que sea preciso para evitar una enfermedad hereditaria grave vinculada al sexo.” Añadido protocolo adicional de prohibición de clonación de seres humanos hecho en París el 12 de enero de 1998. La interpretación del convenio se somete al Tribunal Europeo de Derechos Humanos. Se encuentra en preparación un protocolo adicional sobre genética humana.

• Ley 35/1988 y RD 413/96 Reproducción asistida

• Ley 42/1988, RD 411/96, Orden 25-3-96 Donación gametos y preembriones

• Código de Ética y Deontología Médica. Septiembre1999 • Art. 24.2: “El médico únicamente

podrá efectuar una intervención que trate de modificar el genoma humano

con fines preventivos, diagnósticos o terapéuticos. Se prohiben las intervenciones dirigidas a la modificación de características genéticas que no estén asociadas a una enfermedad y las que traten de introducir cualquier modificación en el genoma de los descendientes.”

• Art. 24.3. “ Salvo en los casos que sea preciso para evitar una enfermedad hereditaria grave ligada al sexo, el médico no utilizará técnicas de asistencia a la procreación para elegir el sexo de la persona que va a nacer.”

De todo ello, la única regulación específica interna sería:

• Legislación sobre ensayos clínicos para terapia génica somática.

• Convenio de Oviedo en su artículo 13 y

• Código de Ética y Deontología Médica en su artículo 24 que son equivalentes y permiten la manipulación genética con fines preventivos, diagnósticos o terapéuticos pero prohiben la terapia génica en línea germinal.

XII. Aspectos éticos

12. ASPECTOS ÉTICOS 12.1. Introducción

La Biología Molecular ha sido considerada por algunos autores como la última revolución científica. A través de ella podemos conocer la estructura molecular del proceso de la vida, tanto en el orden genotípico (Genética molecular) como fenotípica (Biología del desarrollo). La manipulación genética comenzó a ser aplicada en la década de los años setenta, mediante la puesta a punto de la técnica del ADN recombinante. Sus promotores fueron muy conscientes desde el principio del riesgo que supondría su aplicación indiscriminada, y por tanto, de la necesidad de controlar su uso mediante criterios éticos y normas jurídicas.

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La ética pretende promover la reflexión individual y colectiva con el fin de apoyar en la toma de decisiones prudentes. Este capítulo contiene un compendio de las reflexiones que plantea la aplicación de las técnicas de ingeniería genética a los seres humanos, entre un grupo de profesionales sanitarios relacionados directa - o indirectamente con este tipo de técnicas. 12.2. Método utilizado

Se creó un Grupo de Trabajo multidisciplinar compuesto por dos expertos en bioética, un experto en Medicina Legal, un biólogo molecular, dos médicos con experiencia clínica en el diagnóstico, manejo y consejo genético, así como tres médicos con experiencia en evaluación de tecnologías sanitarias. Como punto de partida, el Grupo de Trabajo celebró una primera reunión, con el fin de establecer una serie de conceptos y para consensuar el método de trabajo. Se realizó además, una revisión bibliográfica de la literatura científica que permitió identificar aquellas

publicaciones que por incluir consideraciones éticas sobre Terapia Génica, sirvieron de base para la elaboración de un documento común para el Grupo de Trabajo. Los documentos incluidos para la realización de este documento fueron los siguientes: - Somatic Gene Therapy: Striking to the roots of

disease. Swiss Science Council TA 32A/1999 (127)

- Gene Therapy: Status and potential in clinical medicine. The Norwegian Center for Health Technology Assessment. SMM-Report No. 7/2000 (1)

- Human Genetics: Choice and Responsibility. British Medical Association. Oxford University Press 1998 (128)

- Gene Therapy. Health Council of the Netherlands: Committee on Gene Therapy. Minister of Health, Welfare and Sport. No. 1997/12E, 4 June 1997. (129)

- El sueño de lo posible. Bioética y terapia génica. Lydia Feito Grande. Universidad Pontificia de Comillas 1999. (2)

- La Therapie Génique, un enjeu médical pour le XXIe siècle. AFM (Association française contre les myopathies)- Mai 1998. (130)

Por otra parte, se llevó a cabo una encuesta individualizada a todos los miembros del Grupo de Trabajo, basada en los problemas éticos más frecuentemente debatidos en los documentos consultados. Tras una primera vuelta de preguntas, las respuestas recibidas se distribuyeron de forma anónima entre los miembros del equipo y se solicitó una nueva valoración de las cuestiones, con el fin de matizar o completar las respuestas previas. Por último, el Equipo de Trabajo se reunió para debatir los aspectos más relevantes o discutidos. No se pretendió llegar a un consenso entre los miembros del equipo, sino recoger el máximo número de puntos de vista sobre aquellas preocupaciones y reflexiones que la Terapia Génica plantea en los diferentes ámbitos de la sanidad.

Reunión Inicial

Revisión Bibliográfica

Encuesta 1ª vuelta

Encuesta 2ª vuelta

Reunión Final

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Figura 1: Secuencia metodológica utilizada

12.3. Principales cuestiones deba-tidas

• Terapia Génica Germinal (TGG) Aunque la legislación en el ámbito internacional establece vetos a la puesta en marcha de ensayos clínicos mediante TGG, el Grupo de Trabajo consideró interesante debatir este tema teniendo en cuenta que el conocimiento científico sobre este tema se encuentra lo suficientemente avanzado, para no poder descartar que en un futuro mas o menos próximo la experimentación con estas técnicas sea una realidad. Las preguntas de la encuesta relativas a la TGG aportaron los siguientes puntos de vista entre los miembros del equipo: - La TGG la podemos englobar dentro del

enfoque de la llamada ciencia posnormal. Ésta plantea que en aquellas técnicas en las que se pone en juego cuestiones de trascendencia enorme y en las que la incertidumbre que se maneja también es de gran magnitud, para llegar al supuesto de suficientes garantías de seguridad técnica es necesario incorporar a los ciudadanos y la evaluación desde los valores éticos, políticos, económicos, etc.

- Respecto a la conveniencia de aplicar la TGG para eliminar defectos genéticos en la descendencia de aquellas familias que los presentan, se planteó que la manipulación definitiva y heredable del patrimonio genético de la humanidad para la eliminación de taras genéticas no aporta ventajas respecto a la utilización del diagnóstico prenatal, el consejo genético, junto a la posibilidad de realizar una interrupción terapéutica del embarazo, ya que estas técnicas permiten optar por aquella descendencia libre de la patología grave que se desea suprimir.

- Sin embargo, cuando nos enfrentamos al consejo genético de familias que presentan trastornos graves con herencia dominante, en los cuales las alternativas como la adopción o fertilización con gametos de donante no suponen una solución a la angustia que causa no poder ultimar un proyecto de paternidad biológica, las reservas frente a este tipo de soluciones no son fáciles de argumentar. Se planteó la siguiente pregunta: ¿La eliminación del pool genético de un gameto con una tara grave es algo intrínsecamente malo o compromete la diversidad genética de la especie?”

- A pesar de que existe una postura de cautela general frente a esta posibilidad terapéutica, en aquellos casos en los cuales una persona dentro de su proyecto vital presenta dificultades genéticas muy importantes para transcender, la posibilidad de ofrecer una solución a condiciones genéticas que limitan la capacidad de expresión de la vida debería hacernos considerar si es lícito cerrar esta posibilidad.

- Sobre el diagnóstico preimplantatorio como alternativa a la TGG, aunque las características técnicas en sí mismas no plantean problemas en la actualidad, una de las dificultades éticas, estriba en que determinados genotipos pueden dar lugar a fenotipos muy diversos, algunos de ellos sin trascendencia clínica mientras que en otros casos pueden implicar gravedad o peligro para la vida, lo cual dificulta la toma de una decisión. Este es el caso de la neurofibromatosis. En las personas que padecen esta patología, el fenotipo puede variar desde unas simples manchas en la piel hasta la aparición de múltiples tumores del sistema nervioso central, no conociéndose la causa que determina la manifestación de uno u otro fenotipo. Por ello, en estos casos aunque el diagnóstico preimplantatorio aporte información sobre el genotipo que condiciona la enfermedad, no es posible determinar cuál será la gravedad de la enfermedad que padecerá este sujeto y por tanto esta información ayuda

poco a la hora de decidir la mejor actitud a tomar.

- Por otro lado, el grupo de discusión consideró comprensibles las precauciones que se derivan del desarrollo de la TGG, diferenciándose dos tipos de cautelas: Por un lado existen las “cautelas tecnológicas” por la falta de evidencia en relación con la seguridad y efectividad de estas técnicas. Aunque fuera del contexto de la Terapia Génica, la clonación en animales nos acerca a las dificultades técnicas de la ingeniería genética. En este caso, los propios científicos que han dado lugar a la clonación en animales advierten de los problemas de salud de éstos y de las dificultades que plantea la determinación de la edad real de los mismos. Otro tipo de consideraciones o cautelas serían las de carácter ético. La manipulación del material genético de la humanidad no está libre de riesgos y de consecuencias en el proceso evolutivo del ser humano. Determinadas características genéticas consideradas como “taras” genéticas pueden presentar ventajas evolutivas y adaptativas. Este es el caso de la talasemia, enfermedad determinada genéticamente que se manifiesta por la presencia de una anemia crónica (microesferocitosis crónica). Esta enfermedad confiere, por otra parte, una resistencia al paludismo. Existe la teoría de que en aquellas regiones con altas tasa de prevalencia de talasemia, se ha producido una selección positiva frente al paludismo.

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• La Terapia Génica perfectiva Una de las cuestiones más debatidas por el equipo de trabajo, ha sido la Terapia génica cuyo fin no es el de corregir defectos genéticos desde el punto de vista terapéutico, sino el de estimular o perfeccionar fenotipos no patológicos o “normales”.

- Por un lado, se consideró que la simple consideración de la existencia de fenotipos “normales” constituye en sí misma una aberración ética y cualquier intervención seleccionista o perfeccionista encaja dentro de lo que se considera eugenésico. Además, desde el punto de vista biológico, la coexistencia de un sustrato genético amplio y diverso posibilita la adaptación del ser humano, como especie animal, a condiciones ambientales cambiantes. La uniformidad genética solamente aporta debilidad frente a agentes externos.

- Los problemas éticos más destacados en relación con la ingeniería perfectiva son el problema de definir los conceptos de salud y enfermedad, la “pendiente resbaladiza” o temor que produce iniciar un proyecto que pueda escapar a nuestro control, los problemas de justicia y sobre todo problemas técnicos. Si en el futuro se garantizara la seguridad técnica, si la sociedad informada estuviera de acuerdo, si se incorporaran los necesarios criterios de justicia y la dignidad de las personas implicadas fuera respetada, estaríamos dentro de un nuevo escenario en el cual algunos tipos de ingeniería perfectiva podrían ser aceptados.

- Por otra parte, se consideró que si bien es difícil establecer claramente los límites entre lo normal y patológico, más aún es decidir dentro de lo normal qué sería mejor. En principio, lo lógico es ser favorable a cualquier mejora, sea eliminar una enfermedad o mejorar la cantidad y calidad de vida. No puede considerarse éticamente reprobable la búsqueda de una modificación genética que lleve a una mayor longevidad o a una mayor resistencia a las infecciones, etc.

- La Terapia Génica Somática perfectiva presenta los mismos problemas éticos que otras terapias perfectivas no genéticas. Por tanto, la Terapia Génica Somática debe ser considerada como una herramienta en la que si se consiguiese demostrar su utilidad para el tratamiento de determinadas enfermedades, debería cumplir los mismos principios éticos que cualquier otro tratamiento médico.

- Otra cuestión diferente y de difícil valoración es el establecimiento de los límites que determinan la financiación pública de este tipo de terapias.

- Es importante crear una legislación sobre la utilización de datos genéticos y sobre la intimidad genética de las personas, con el fin de evitar uso comercial o discriminatorio de éstos.

• Organización y formación en el ámbito

sanitario - Una importante responsabilidad de los gestores

sanitarios en la actualidad es la formación y preparación de profesionales y de personal implicado en este tipo de terapias. La organización de un sistema sanitario que integre la información generada por el diagnóstico genético y los posibles tratamientos que surjan de la terapia génica no puede surgir de forma improvisada y precipitada. La interpretación de las pruebas diagnósticas genéticas es compleja y actualmente existe en los centros de asistencia en general, gran desconocimiento sobre el valor predictivo de estas pruebas en la práctica clínica.

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- En los laboratorios de genética los análisis genéticos se realizan por técnicos cualificados, aunque generalmente sin experiencia clínica en la enfermedad y la información llega a los profesionales clínicos que en ocasiones no conocen la capacidad diagnóstica de la prueba solicitada. Una responsabilidad del sistema es la preparación paulatina de la organización sanitaria, tanto mediante la formación de los actuales profesionales sanitarios de cada especialidad como de los futuros licenciados en las facultades de Medicina. Para ello, sería necesaria la incorporación en los planes de estudios de materias relativas a la Genética Molecular como el genoma humano, el diagnóstico y la terapia génica, no ya como asignatura optativa, tal y como existe en la actualidad, sino como parte básica de la formación universitaria de los futuros facultativos.

- En cuanto a la organización del sistema sanitario, los Médicos de Familia deberían jugar un papel fundamental como coordinadores en la transmisión de la información entre los miembros de las familias afectadas por posibles problemas genéticos.

- También las sociedades científicas pueden contribuir en la difusión de esta información entre los especialistas. La Sociedad de Genética Forense lleva a cabo la formación de los forenses en aquellos temas relacionados con la genética y se ocupa de la transmisión de este tipo de información a los jueces. Iniciativas como ésta pueden servir de ejemplo para la difusión de información y formación dentro de cada especialidad.

- Actualmente no existe en el listado de especialidades médicas una especialidad dedicada a la Genética como tal. La adecuada atención de los pacientes precisa de una visión global de la enfermedad y no solamente el dominio de una parte muy específica de ella. La inclusión de formación específica en genética dentro del proceso formativo de cada especialidad sería más interesante que la creación de una nueva especialidad.

- Además del problema de transmisión de información en el diagnóstico genético, la utilización del tratamiento mediante manipulación genética debe ser utilizada como una alternativa terapéutica más por los especialistas que atienden al paciente. A través del diagnóstico genético vamos a conocer la etiología genética de algunas enfermedades, pero el hecho de que estas enfermedades estén determinadas genéticamente no implica necesariamente que la Terapia Génica sea el mejor tratamiento a aplicar. Estas terapias tendrán que ser evaluadas y contrastadas con los tratamientos existentes hasta la actualidad mediante estudios que evalúen la efectividad, seguridad, utilidad y costes de cada una de ellas.

XIII. Discusión

13. DISCUSIÓN La Terapia Génica, aunque ha tenido un importante auge en la última década, está todavía en fase experimental. No se dispone todavía de resultados en estudios en fase III, que permitan valorar su situación en la clínica en comparación con las estrategias terapéuticas actuales. En el tratamiento del cáncer se espera disponer en poco tiempo de resultados en fase III del gen supresor de tumores, p53, ya que hay varios ensayos en fase avanzada. Hay que tener en cuenta que esta estrategia de tratamiento se oferta a personas con enfermedad avanzada y sin otras opciones de tratamiento, por lo que los resultados pueden ser infravalorados.

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En el tratamiento de enfermedades monogénicas, aunque al inicio de la terapia génica se esperaba mucho, no se dispone de estrategias de transferencia eficientes y no se ha conseguido curar a ningún paciente. Además, sería preciso iniciar el tratamiento también en niños. En el caso de las enfermedades infecciosas la mayoría de los estudios son para el tratamiento del VIH. En las enfermedades cardiovasculares, los resultados obtenidos en los últimos años brindan esperanza de lograr un tratamiento, incluso antes que en otras indicaciones. De acuerdo con los resultados obtenidos en los ensayos realizados hasta el momento no parece que la terapia génica produzca demasiados efectos adversos, pero es necesario ser cauteloso ya que una respuesta inmunitaria excesiva o imprevista puede producir efectos muy graves.

XIV. Conclusiones finales

14. CONCLUSIONES FINALES Antes de poder considerar la terapia génica como un tratamiento establecido se debe continuar investigando las bases moleculares de las enfermedades y es necesario realizar estudios en fase III donde se compare este tratamiento con terapéuticas cuya seguridad y eficacia estén demostradas. Es preciso también investigar para lograr sistemas de transferencia seguros, ya que el riesgo de transmisión de infecciones es un obstáculo para la terapia génica.

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dified

Retr

oviru

ses t

o Intr

oduc

e Ch

emoth

erap

y Res

istan

ce S

eque

nces

into

Norm

al He

matop

oietic

Cell

s for

Che

mopr

otecti

on D

uring

the

Ther

apy o

f Bre

ast C

ance

r: A

Pilot

Tria

l. Hu

m Ge

ne

Ther

1996

Feb

10;7(

3):40

1-16

. (PR

OTOC

OLO)

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Deis

sero

th A,

MD

And

erso

n Can

cer C

enter

, Ho

uston

, Tex

as.

Títul

o/Obje

tivo:

Use o

f a S

afety-

Modif

ied R

etrov

iruse

s to I

ntrod

uce

Chem

other

apy R

esist

ance

Seq

uenc

es

into N

orma

l Hem

atopo

ietic

Cells

for

Chem

opro

tectio

n Dur

ing th

e The

rapy

of

Brea

st Ca

ncer

: A P

ilot T

rial.

I

Cánc

er de

mam

a, cá

ncer

de

ovar

io.

Prote

cción

de cé

lulas

no

rmale

s

Gen:

Multi-

Drug

Res

istan

ce-1

(MDR

-1)

cDNA

. Ve

ctor:

Retro

virus

. Co

inter

venc

ión: P

aclita

xel (T

axol)

, In

vivo/i

n vitro

: In V

itro,

Ruta

o vía:

intra

veno

sa,

Celul

a dian

a: Cé

lulas

CD3

4+ au

tólog

as

de sa

ngre

perifé

rica,

Nº de

pacie

ntes:

20 (1

0 con

cánc

er de

ma

ma y

10 co

n cán

cer d

e ova

rio)

Fech

a: Ini

cio 07

-94,

Abier

to.

77-(1

994-

06)

58

Efec

tos ad

verso

s: Un

pacie

nte

desa

rrolló

fiebr

e, qu

e se r

esolv

ió en

24

hora

s. Ef

ecto:

0/10

posit

ivos p

ara e

l vec

tor?

MDR-

1 pos

trans

plante

emple

ando

el

métod

o de s

uspe

nsión

. 5/8

posit

ivos

para

el ve

ctor?

MDR

-1 po

stran

splan

te em

plean

do el

méto

do de

facto

r de

crecim

iento

estro

mal. N

o se c

onsig

uió

eficie

ncia

en la

tran

sfere

ncia.

ÚL

TIMOS

AVAN

CES E

N TER

APIA

GÉNIC

A

95

ÚL

TIMOS

AVAN

CES E

N TER

APIA

GÉNIC

A

96

CÁ

NC

ER

(2 d

e 19

)

PUB

LIC

AC

IÓN

PR

OT

OC

OL

O

FASE

PA

TO

LO

GÍA

PR

INC

IPIO

D

ET

AL

LE

S PR

OT

OC

OL

O

NIH

# W

ILE

Y#

RE

SUL

TA

DO

S

Deve

reux

S. C

orne

y C, M

acdo

nald

C, W

atts M

, Su

llivan

A, G

oldsto

ne A

H et

al. F

easib

ility o

f mu

ltidru

g res

istan

ce (M

DR-1

) gen

e tra

nsfer

in

patie

nts un

derg

oing h

igh-d

ose t

hera

py an

d pe

riphe

ral b

lood s

tem ce

ll tra

nspla

ntatio

n for

lym

phom

a. G

ene T

her 1

998 M

ar;5(

3):40

3-8.

(73)

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Dev

ereu

x S,

Univ.

Coll

ege L

ondo

n Med

ical S

choo

l, Lo

ndon

, UK.

Tí

tulo/O

bjetiv

o: Tr

ansfe

r of th

e Hum

an

Multi-

drug

Res

istan

ce G

ene i

nto th

e Ha

emop

oietic

Cell

s of P

atien

ts Un

derg

oing H

igh D

ose T

hera

py an

d Au

tolog

ous S

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rans

planta

tion

for M

align

ant L

ymph

oma.

I II

Linfom

a

Prote

cción

de cé

lulas

no

rmale

s

Gen:

Multi-

Drug

Res

istan

ce-1

(MDR

-1)

cDNA

, Ve

ctor:

Retro

virus

, Co

inter

venc

ión: Q

uimiot

erap

ia a a

ltas

dosis

. In

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n vitro

: In V

itro,

Ruta

o vía:

Tra

nspla

nte de

méd

ula ós

ea,

Célul

a dian

a: CD

34+P

BC,

Nº de

pacie

ntes:

3, Fe

cha:

Inicio

10-9

5, Ce

rrado

07-9

6.

59

Efec

tos ad

verso

s: NR

, Ef

ecto:

No e

viden

cia de

tran

sfere

ncia

“in vi

vo”,

aunq

ue en

3/3 e

l pre

impla

nte

fue po

sitivo

.

Tait D

L, Ob

ermi

ller P

S, R

edlin

-Fra

zier S

, Jen

sen R

A,

Welc

sh P

, Dan

n J, K

ing M

C, Jo

hnso

n DH,

Holt

JT. A

ph

ase I

trial

of re

trovir

al BR

CA1s

v gen

e the

rapy

in

ovar

ian ca

ncer

. Clin

Can

cer R

es 19

97;3(

11):1

959-

68. (2

1)

Tait D

L, Ob

ermi

ller P

S, H

atmak

er A

R, R

edlin

-Fra

zier

S, H

olt JT

. Ova

rian c

ance

r BRC

A1 ge

ne th

erap

y: Ph

ase I

and I

I trial

diffe

renc

es in

immu

ne re

spon

se

and v

ector

stab

ility.

Clin

Canc

er R

es 19

99

Jul;5

(7);1

708-

14. (2

2)

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Holt

JT, C

linica

l Re

sear

ch C

enter

at V

ande

rbilt

Unive

rsity

Medic

al Ce

nter,

Nash

ville,

Te

nnes

see;

USA.

Tí

tulo/O

bjetiv

o: Ov

arian

Can

cer G

ene

Ther

apy w

ith B

RCA-

1.

I II

Cánc

er de

ovar

io,

Cánc

er de

pros

tata y

cá

ncer

de m

ama.

Gene

Add

ition

Gen:

BRCA

-1

Vecto

r: Re

trovir

us

Coint

erve

nción

: Ning

una

In viv

o/in v

itro: In

Vivo

Ru

ta o v

ía: A

dmini

strac

ión in

trape

ritone

al (g

uiada

por u

ltraso

nidos

) Cé

lula d

iana:

Célul

as tu

mora

les

autól

ogas

, Nº

de pa

ciente

s: 12

?. Fe

cha:

Inicio

03-9

6, Ab

ierto.

149-

(199

3-06

)

13

1

Efec

tos ad

verso

s: En

3/12

perito

nitis.

Ef

ecto:

Tra

nsfer

encia

gené

tica e

n tod

os. P

rese

ncia

de ve

ctor e

n 8/12

. An

ticue

rpos

en 3/

11. 5

-10%

de cé

lulas

tra

nsdu

cidas

. Ef

ecto

clínic

o: En

3 pa

ciente

s re

ducc

ión de

l tumo

r. E

n 3 pa

ciente

s es

tabiliz

ación

de la

enfer

meda

d. CO

MPLE

TAR

Habib

NA,

Ding

SF,

el-M

asry

R, M

itry R

R, H

onda

K,

Mich

ail N

E, et

al. P

relim

inary

repo

rt: th

e sho

rt-ter

m eff

ects

of dir

ect p

53 D

NA in

jectio

n in p

rimar

y he

patoc

ellula

r car

cinom

as. C

ance

r Dete

ct.Pr

ev.

1996

;20(2

):103

-7. (1

4)

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Hab

ib NA

, Ha

mmer

smith

Hos

pital,

Lond

on, U

K;

Títul

o/Obje

tivo:

Stud

y sho

rt ter

m eff

ects

of dir

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%# D

NA in

jectio

n in

prim

ary h

epato

cellu

lar ca

rcino

mas.

II

Cánc

er he

pátic

o pos

t-he

patiti

s.

Gene

Add

ition/

Repla

ceme

nt

Gen:

p53,

Vecto

r: Na

ked D

NA;

Coint

erve

nción

: Ning

una,

In viv

o/in v

itro: In

Vivo

; Ru

ta o v

ía: In

tratum

oral;

Cé

lula d

iana:

Tumo

r; Nº

de pa

ciente

s: 15

; Fe

cha:

Inicio

07-9

4; Ce

rrado

04-9

5.

108

Efec

tos ad

verso

s: No

toxic

idad.

Efec

to: N

ivel d

e AFP

en sa

ngre

bajo

o no

rmali

zado

en 3/

5. Ef

ecto

clínic

o: Di

sminu

ción d

el vo

lumen

tumo

ral 7

5-90

% en

3/5.

Clay

man G

L, El

-Nag

gar A

K, Li

ppma

n SM,

He

nder

son Y

C, F

rede

rick M

, Mer

ritt JA

, et a

l. Ad

enov

irus-m

ediat

ed p5

3 gen

e tra

nsfer

in pa

tients

wi

th ad

vanc

ed re

curre

nt he

ad an

d nec

k squ

amou

s ce

ll car

cinom

a. J.C

lin O

ncol

1998

;16(6

):222

1-32

. (15)

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Prin

cipal

inves

tigato

r: Cl

ayma

n G, M

D An

derso

n Can

cer C

enter

, Hou

ston,

Texa

s; US

A.

Títul

o/Obje

tivo:

Clini

cal P

rotoc

ol for

Mo

difica

tion o

f Tum

or S

uppr

esso

r Ge

ne E

xpre

ssion

in H

ead a

nd N

eck

Squa

mous

Cell

Car

cinom

a (HN

SCC)

wi

th an

Ade

novir

us V

ector

Exp

ress

ing

Wild

-type

p53.

I

Carci

noma

de cé

lulas

es

camo

sas d

e cab

eza y

cu

ello.

Gene

Adit

tion/

Repla

ceme

nt (in

p53 +

/- mu

tated

tumo

rs)

Gen:

p53 c

DNA;

Ve

ctor;

Aden

oviru

s; Co

inter

venc

ión: N

ingun

a, In

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n vitro

: In V

ivo;

Ruta

o vía:

Intra

tumor

al;

Célul

a dian

a: Cé

lulas

tumo

rales

au

tólog

as,

Nº de

pacie

ntes:

33 (3

4);

Fech

a: Ini

cio 09

-95,

Abier

to.

96-(1

994-

12)

38

Efec

tos ad

verso

s: Do

lor en

el lu

gar d

e la

inyec

ción,

fiebr

e, ce

falea

. “He

alth

care

prov

iders:

p53 A

b neg

ative

” Ef

ecto:

expr

esión

del g

en p5

3 en l

as

biops

ias tu

mora

les a

pesa

r de l

a re

spue

sta de

antic

uerp

os.

Biod

istrib

ution

– all

p53 d

etecte

d in

blood

and u

rine i

n dos

e dep

ende

nt fas

hion &

spec

trum.

Ef

ecto

clínic

o: en

18 pa

ciente

s (co

n tum

ores

no re

seca

bles y

1 re

seca

ble),

2/17 c

on tu

more

s no r

esec

ables

PR

(remi

sión p

arcia

l), 6/1

7 SD

y 9/17

PD

(pro

gres

ión de

la en

ferme

dad?

). 1

pacie

nte co

n les

ión re

seca

ble C

R (re

misió

n com

pleta)

CÁ

NC

ER

(3 d

e 19

)

PUB

LIC

AC

IÓN

PR

OT

OC

OL

O

FASE

PA

TO

LO

GÍA

PR

INC

IPIO

D

ET

AL

LE

S PR

OT

OC

OL

O

NIH

# W

ILE

Y#

RE

SUL

TA

DO

S

Roth

JA, N

guye

n D, L

awre

nce D

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emp B

L, Ca

rrasc

o CH,

Fer

son D

Z et

al. R

etrov

irus-m

ediat

ed

wild-

type p

53 ge

ne tr

ansfe

r to t

umor

s of p

atien

ts wi

th lun

g can

cer [

see c

omme

nts].

Nat M

ed

1996

;2(9)

:985-

91. (1

6)

Roth

JA, S

wish

er S

G, M

errit

JA, L

awre

nce D

D,

Kemp

BL,

Carra

sco C

H et

al. G

ene t

hera

py fo

r non

-sm

all ce

ll lun

g can

cer:

a pre

limina

ry re

port

of a

phas

e I tr

ial of

aden

ovira

l p53

gene

repla

ceme

nt.

Semi

n Onc

ol 19

98;25

(3 S

uppl

8):33

-7. (1

7)

Roth

JA. M

odific

ation

of tu

mor s

uppr

esso

r gen

e ex

pres

sion i

n non

-small

cell l

ung c

ance

r (NS

CLC)

wi

th a r

etrov

iral v

ector

expr

essin

g wild

type (

norm

al)

p53.

Hum

Gene

The

r 199

6 May

1;7(7

):861

-74.

(PRO

TOCO

LO)

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Roth

JA, T

he

Unive

rsity

of Te

xas M

D An

derso

n Ca

ncer

Cen

ter, H

ousto

n, Te

xas;

USA.

Tí

tulo/O

bjetiv

o: Cl

inica

l Pro

tocol

for

Modif

icatio

n of O

ncog

ene a

nd T

umor

Su

ppre

ssor

Gen

e Exp

ress

ion in

Non

-Sm

all C

ell Lu

ng C

ance

r (NS

CLC)

.

I

Cánc

er de

pulm

ón de

cé

lulas

no pe

queñ

as.

Gene

Rep

lacem

ent (

in p5

3 muta

nt pa

tients

)

Gen:

p53 c

DNA;

Ve

ctor:

Retro

virus

; Co

inter

venc

ión: N

ingun

a In

vivo/i

n vitro

: In V

ivo;

Ruta

o vía:

Intra

tumor

al;

Célul

a dian

a: Cé

lulas

tumo

rales

au

tólog

as,

Nº de

pacie

ntes:

9; Fe

cha:

Inicio

01-9

5, Ab

ierto.

31-(1

994-

03)

23

0

Efec

tos ad

verso

s: No

efec

tos tó

xicos

. No

viru

s en l

as cé

lulas

norm

ales.

Co

mplic

acion

es re

lacion

adas

con e

l pr

oced

imien

to en

3 pa

ciente

s. Ef

ecto:

Pre

senc

ia de

“tra

ns ge

ne” e

n 3/8

. In si

tu en

5/6 >

3/%-2

0% 2>

50%

. Ap

optos

is en

6/7.

Efec

to clí

nico:

Regr

esión

tumo

ral s

ólo

en tu

more

s end

obro

nquia

les

locali

zado

s. Re

gres

ión en

3.

Enfer

meda

d esta

ble en

3.

Roth

JA, S

wish

er S

G, M

errit

JA, L

awre

nce D

D,

Kemp

BL,

Carra

sco C

H et

al. G

ene t

hera

py fo

r non

-sm

all ce

ll lun

g can

cer:

a pre

limina

ry re

port

of a

phas

e I tr

ial of

aden

ovira

l p53

gene

repla

ceme

nt.

Semi

n Onc

ol 19

98;25

(3 S

uppl

8):33

-7.ç

Swish

er S

G, R

oth JA

, Nem

unait

is J,

Lawr

ence

DD,

Ke

mp B

L, Ca

rrasc

o CH

et al.

Ade

novir

us-m

ediat

ed

p53 g

ene t

rans

fer in

adva

nced

non-

small

-cell l

ung

canc

er. J

Natl

Can

cer I

nst 1

999;9

1(9)

:763-

71. (1

8)

Roth

JA. M

odific

ation

of tu

mor s

uppr

esso

r gen

e ex

pres

sion a

nd in

ducti

on of

apop

tosis

in no

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all

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ung c

ance

r (NS

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with

an ad

enov

irus v

ector

ex

pres

sing w

ildtyp

e p53

and c

isplat

in. H

um G

ene

Ther

1996

May

20;7(

8):10

13-3

0. (P

ROTO

COLO

)

Princ

ipal in

vesti

gado

r: Ro

th JA

, The

Un

iversi

ty of

Texa

s MD

Ande

rson

Canc

er C

enter

, Hou

ston,

Texa

s; US

A.

Títul

o/Obje

tivo:

Clini

cal P

rotoc

ol for

Mo

difica

tion o

f Tum

or S

uppr

esso

r Ge

ne E

xpre

ssion

and I

nduc

tion o

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optos

is in

Non-

Small

Cell

Lung

Ca

ncer

(NSC

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ith an

Ade

novir

us

Vecto

r Exp

ress

ing W

ildtyp

e p53

and

Cisp

latin.

.

I

Cánc

er de

pulm

ón de

cé

lulas

no pe

queñ

as

Gene

Rep

lacem

ent (

in p5

3 muta

ted pa

tients

)

Gene

: p53

cDNA

; Ve

ctor:

Aden

oviru

s; Co

inter

venc

ión: N

ingun

a, In

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n vitro

: In V

ivo;

Ruta

o vía:

Intra

tumor

al;

Célul

a dian

a: Cé

lulas

tumo

rales

au

tólog

as,

Nº de

pacie

ntes:

53;

Fech

a: Ini

cio 09

-95,

Cerra

do?

79-(1

994-

06)

23

1

Efec

tos ad

verso

s: Mí

nimos

efec

tos

adve

rsos.

Efec

to: P

rese

ncia

del v

ector

en 18

/21.

Pres

encia

del g

en en

12/26

. Apo

ptosis

en

11/24

. Ef

ecto

clínic

o: PR

2/25

, SD

16/25

, PD

7/25.

Roch

litz C

F, Ja

ntsch

eff P

, Bon

gartz

G, D

ietric

h PY,

Qu

iquer

ez A

L, Sc

hatz

C, e

t al. G

ene t

hera

py w

ith

cytok

ine-tr

ansfe

cted x

enog

eneic

cells

in m

etasta

tic

tumor

s. Ad

v.Exp

Med

Biol

1998

;451:5

31-7

. (23)

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Dor

val T

, Dep

t. de

biolo

gie cl

iniqu

e, Ins

titut C

urie,

Pa

ris, F

ranc

e;

I II

Cánc

er m

etastá

sico

Inmun

otera

pia

Gen:

IL-2;

Vecto

r: Re

trovir

us;

Coint

erve

nción

: NR;

In

vivo/i

n vitro

: In V

itro;

Ruta

o via:

Intra

tumor

al;

Célul

a dian

a: Tu

mor;

Nº de

pacie

ntes:

9; Fe

cha:

Inicia

do, A

bierto

.

63

Efec

tos ad

verso

s: Es

caso

s y le

ves.

2/9 pa

ciente

s des

arro

llaro

n bajo

s niv

eles d

e anti

cuer

pos c

ontra

las

célul

as xe

nogé

nicas

Ef

ecto:

Se o

bser

vó ev

idenc

ia de

inc

reme

nto de

la in

munid

ad lo

cal y

alt

erac

iones

mon

oclon

ales d

el re

perto

rio T

CR en

los l

infoc

itos

sang

uíneo

s y tu

mora

les. 1

/9 PR

(in

cluye

ndo r

educ

ción d

e dos

me

tástas

is no

inye

ctada

s, dis

tantes

) y

4/9 S

D du

rante

3-9 m

eses

.

ÚL

TIMOS

AVAN

CES E

N TER

APIA

GÉNIC

A

97

ÚL

TIMOS

AVAN

CES E

N TER

APIA

GÉNIC

A

98

CÁ

NC

ER

(4 d

e 19

)

PUB

LIC

AC

IÓN

PR

OT

OC

OL

O

FASE

PA

TO

LO

GÍA

PR

INC

IPIO

D

ET

AL

LE

S PR

OT

OC

OL

O

NIH

# W

ILE

Y#

RE

SUL

TA

DO

S

Nabe

l GJ,

Nabe

l EJ,

Yang

ZY,

Fox

BA,

Plau

tz GE

, Ga

o X et

al.D

irect

gene

tran

sfer w

ith D

NA-lip

osom

e co

mplex

es in

mela

noma

: exp

ress

ion, b

iolog

ic ac

tivity

, and

lack

of to

xicity

in hu

mans

. Pr

oc.N

atl.A

cad.S

ci.U.

S.A.

1993

Dec

1;90

(23)

:1130

7-11

. (54)

Im

muno

thera

py of

mali

gnan

cy by

in vi

vo ge

ne

trans

fer in

to tum

ors.

Hum

Gene

The

r 199

2 Au

g;3(4

):399

-410

. (PR

OTOC

OLO)

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Nab

el GJ

, Un

iversi

ty of

Mich

igan,

Ann A

rbor

, Mi

chiga

n; US

A.

Títul

o/Obje

tivo:

Immu

nothe

rapy

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Malig

nanc

y by I

n Vivo

Gen

e Tra

nsfer

int

o Tum

ors.

I

Melan

oma,

Aden

ocar

cinom

a.

Inmun

otera

pia

Gene

: HLA

-B7,

Beta-

2 Micr

oglob

ulin

cDNA

; Ve

ctor:

Catio

nic Li

poso

me C

omple

x, DC

-Ch

ol;

Coint

erve

nción

: Ning

una;

In viv

o/in v

itro: In

Vivo

; Ru

ta o v

ía: In

tratum

oral,

inye

cción

dir

ecta.

Cé

lula d

iana:

Célul

as tu

mora

les

autól

ogas

Nº

de pa

ciente

s: 5;

Fech

a: Ini

cio 04

-92,

Cerra

do 11

-92-

13-(1

992-

02)

18

6

Efec

tos ad

verso

s: Re

acció

n loc

al.

Efec

to: A

ctivid

ad cl

ínica

1 PR

. Se

detec

tó re

spue

sta in

mune

a HL

A-B7

.

Bowm

an L,

Gro

ssma

nn M

, Rill

D, B

rown

M, Z

hong

W

Y, A

lexan

der B

, et a

l. IL-

2 ade

nove

ctor-

trans

duce

d auto

logou

s tum

or ce

lls in

duce

antitu

mor

immu

ne re

spon

ses i

n pati

ents

with

neur

oblas

toma.

Bloo

d 199

8;92(

6):19

41-9

. (24)

Ph

ase I

stud

y of c

ytokin

e-ge

ne m

odifie

d auto

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s ne

urob

lastom

a cell

s for

trea

tmen

t of

relap

sed/r

efrac

tory n

euro

blasto

ma. H

um G

ene T

her

1992

Dec

;3(6)

:665-

76. (

PROT

OCOL

O)

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Bre

nner

MK,

St.

Jude

Chil

dren

's Re

sear

ch H

ospit

al,

Memp

his, T

enne

ssee

; USA

. Tí

tulo/O

bjetiv

o: Ph

ase I

Stud

y of

Cytok

ine-G

ene M

odifie

d Auto

logou

s Ne

urob

lastom

a Cell

s for

Tre

atmen

t of

Relap

sed/R

efrac

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euro

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ma.

I

Relap

sed-

refra

ctory;

Ne

urob

lastom

a.

Inmun

otera

pia

Gen:

Inter

leukin

-2 (I

L-2)

cDNA

; Ve

ctor:

Retro

virus

; Co

inter

venc

ión: N

ingun

a; In

vivo/i

n vitro

: In V

itro;

Ruta

o vía:

Inye

cción

subc

utane

a, Cé

lula d

iana:

Célul

as tu

mora

les

autól

ogas

,; Nº

de pa

ciente

s: 12

; Fe

cha:

Inicio

09-9

2, Ab

ierto.

18-(1

992-

06)

24

Efec

tos ad

verso

s: Re

accio

nes l

ocale

s. Ef

ecto:

Res

pues

ta clí

nica e

n 2

pacie

ntes (

en 1

CR y

en el

otro

PR)

Bern

s AJ,

Clift

S, C

ohen

LK, D

oneh

ower

RC,

Dra

noff

G, H

auda

KM

et al.

Pha

se I s

tudy o

f non

-repli

catin

g au

tolog

ous t

umor

cell i

njecti

ons u

sing c

ells p

repa

red

with

or w

ithou

t GM-

CSF

gene

tran

sduc

tion i

n pa

tients

with

meta

static

rena

l cell

carci

noma

. Hum

Ge

ne T

her 1

995 M

ar;6(

3):34

7-68

. (PR

OTOC

OLO)

Si

mons

JW, J

affee

EM,

Web

er C

E, Le

vitsk

y HI,

Nelso

n WG,

Car

ducc

i MA

et al.

Bioa

ctivit

y of

autol

ogou

s irra

diated

rena

l cell

carci

noma

vacc

ines

gene

rated

by ex

vivo

gran

ulocy

te-ma

croph

age

colon

y-stim

ulatin

g fac

tor ge

ne tr

ansfe

r. C

ance

r Res

19

97 A

pr 15

;57(8

):153

7-46

. (51)

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Sim

ons J

, Jo

hns H

opkin

s Onc

ology

Cen

ter,

Baltim

ore,

Maryl

and;

USA.

Tí

tulo/O

bjetiv

o: Ph

ase I

Stud

y of N

on-

Repli

catin

g Auto

logou

s Tum

or C

ell

Injec

tions

Usin

g Cell

s Pre

pare

d With

or

With

out G

ranu

locyte

-Mac

roph

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y Stim

ulatin

g Fac

tor G

ene

Tran

sduc

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n Pati

ents

with

Metas

tatic

Rena

l Cell

Car

cinom

a.

I

Cánc

er re

nal

Inmun

otera

pia

Gen:

Gran

ulocy

te-Ma

croph

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olony

St

imula

ting F

actor

(GM-

CSF)

cDNA

; Ve

ctor:

Retro

virus

; Co

inter

venc

ión: N

ingun

a;

In viv

o/in v

itro: In

Vitro

, Ru

ta o v

ía: In

yecc

ión su

bcuta

nea;

Célul

a dian

a: Cé

lulas

tumo

rales

au

tólog

as;

Nº de

pacie

ntes:

18;

Fech

a: Ini

cio 01

-94,

Abier

to.

40-(1

993-

03)

25

4

Efec

tos ad

verso

s: No

toxic

idad

limita

nte de

dosis

, sólo

reac

cione

s loc

ales.

Linfad

enop

atía e

n un

pacie

nte.

Efec

to: R

eacc

iones

DTH

? Si

gnific

ativa

s. Re

spue

sta cl

ínica

- 1 P

R.

Seigl

er H

F, D

arro

w TL

, Abd

el-W

ahab

Z, G

anga

valli

R, B

arbe

r J. A

phas

e I tr

ial of

huma

n gam

ma

inter

feron

tran

sduc

ed au

tolog

ous t

umor

cells

in

patie

nts w

ith di

ssem

inated

mali

gnan

t mela

noma

. Hu

m Ge

ne T

her.

1994

Jun;5

(6):7

61-7

7. (4

8)

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Seig

ler H

F,

Duke

Univ

ersit

y Med

ical C

enter

, Du

rham

, Nor

th Ca

rolin

a; US

A.

Títul

o/Obje

tivo:

A Ph

ase I

Tria

l of

Huma

n Gam

ma In

terfer

on-T

rans

duce

d Au

tolog

ous T

umor

Cell

s in P

atien

ts W

ith D

issem

inated

Mali

gnan

t Me

lanom

a.

I

Melan

oma

Inmun

otera

pia

Gen:

Gamm

a Inte

rfero

n (IF

Ng) c

DNA;

Ve

ctor:

Retro

virus

; Co

inter

venc

ión: N

ingun

a; In

vivo/i

n vitro

: In V

itro;

Ruta

o vía:

Inye

cción

subc

utane

a; Cé

lula d

iana:

Célul

as tu

mora

les

autól

ogas

; Nº

de pa

ciente

s: 13

, Fe

cha:

Inicio

09-9

3, Ab

ierto.

43-(1

993-

06)

24

7

Efec

tos ad

verso

s: NR

. Ef

ecto:

8/13

demo

strar

on re

spue

sta Ig

G;

13/13

demo

strar

on re

spue

sta Ig

M.

Resp

uesta

clini

ca: 2

PR.

CÁ

NC

ER

(5 d

e 19

)

PUB

LIC

AC

IÓN

PR

OT

OC

OL

O

FASE

PA

TO

LO

GÍA

PR

INC

IPIO

D

ET

AL

LE

S PR

OT

OC

OL

O

NIH

# W

ILE

Y#

RE

SUL

TA

DO

S

Nabe

l EG,

Yan

g Z, M

uller

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hang

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Gao

X,

Huan

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afety

and t

oxici

ty of

cathe

ter ge

ne

deliv

ery t

o the

pulm

onar

y vas

culat

ure i

n a pa

tient

with

metas

tatic

melan

oma.

Hum

Gene

The

r 19

94;5(

9):10

89-9

4. (5

5)

Nabe

l GJ,

Gord

on D

, Bish

op D

K, N

ickolo

ff BJ,

Yang

ZY

, Aru

ga A

et al

. Immu

ne re

spon

se in

huma

n me

lanom

a afte

r tra

nsfer

of an

allog

eneic

clas

s I

major

histo

comp

atibil

ity co

mplex

gene

with

DNA

-lip

osom

e com

plexe

s. Pr

oc N

atl A

cad S

ci U

S A

1996

;93(2

6):15

388-

93. (5

6)

Nabe

l GJ,

Chan

g AE,

Nab

el EG

, Plau

tz GE

, En

sming

er W

, Fox

BA

et al.

Immu

nothe

rapy

fo

canc

er by

dire

ct ge

ne tr

ansfe

r into

tumor

s. H

um

Gene

The

r 199

4 Jan

;5(1)

:57-7

7. (P

ROTO

COLO

)

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Nab

el GJ

, Un

iversi

ty of

Mich

igan M

edica

l Cen

ter,

Ann A

rbor

, Mich

igan;

USA.

Tí

tulo/O

bjetiv

o: Im

muno

thera

py fo

r Ca

ncer

by D

irect

Gene

Tra

nsfer

into

Tumo

rs.

I

Melan

oma m

etastá

sico

Inmun

otera

pia

Gen:

HLA-

B7, B

eta-2

Micr

oglob

ulin

cDNA

; Ve

ctor:

Catio

nic Li

poso

me C

omple

x; Co

inter

venc

ión: N

ingun

a; In

vivo/i

n vitro

: In V

ivo;

Ruta

o vía:

Intra

tumor

al;

Célul

a dian

a: Cé

lulas

tumo

rales

au

tólog

as

Nº de

pacie

ntes:

10;

Fech

a: Ini

cio 09

-93,

Abier

to.

45-(1

993-

06)

18

7

Efec

tos ad

verso

s: Bi

en to

lerad

o. No

se

obse

rvaro

n ano

malía

s en l

os

pará

metro

s bioq

uímico

s sér

icos.

No

se de

tectar

on an

ticue

rpos

anti-D

NA en

los

pacie

ntes n

i se o

bser

vó ev

idenc

ia clí

nica d

e auto

inmun

idad.

Efec

to: La

migr

ación

de la

s célu

las T

de

ntro d

e las

lesio

nes t

ratad

as

aume

ntó en

6/7 e

xami

nado

s, y l

a re

activ

idad d

e los

linfoc

itos i

nfiltra

ntes

de tu

more

s se i

ncre

mentó

en 2/

2 an

aliza

dos.

Se ob

servó

inhib

ición

loca

l de

l cre

cimien

to tum

oral

en 2

pacie

ntes,

uno d

e ello

s mos

tró

remi

sión p

arcia

l.

Rubin

J, C

harb

onea

u JW

, Rea

ding C

, Kov

ach J

S.

Phas

e I st

udy o

f immu

nothe

rapy

of he

patic

me

tastas

es of

color

ectal

carci

noma

by di

rect

gene

tra

nsfer

. Hum

.Gen

e The

r. 19

94;5(

11):1

385-

99. (5

7)

Rubin

J, G

alanis

E, P

itot H

C, R

ichar

dson

RL,

Burch

PA

. Cha

rbon

eau J

W et

al. P

hase

I stud

y of

immu

nothe

rapy

of he

patic

meta

stase

s of c

olore

ctal

carci

noma

by di

rect

gene

tran

sfer o

f an a

lloge

neic

histoc

ompa

tibilit

y anti

gen,

HLA-

B7. G

ene T

her

1997

;4(5)

:419-

25. (5

8)

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Rub

in J,

Mayo

Cl

inic,

Roch

ester

, Minn

esota

; USA

. Tí

tulo/O

bjetiv

o: Ph

ase I

Stud

y of

Immu

nothe

rapy

of A

dvan

ced

Color

ectal

Car

cinom

a by D

irect

Gene

Tr

ansfe

r into

Hepa

tic M

etasta

ses.

I

Cánc

er de

colon

, Me

tástas

is he

pátic

as.

Inmun

otera

pia

Gen:

HLA-

B7, B

eta-2

Micr

oglob

ulin

cDNA

; Ve

ctor:

Catio

nic Li

poso

me C

omple

x; Co

inter

venc

ión: N

ingun

a, In

vivo/i

n vitro

: In V

ivo;

Ruta

o vía:

Intra

tumor

al;

Célul

a dian

a: Cé

lulas

tumo

rales

au

tólog

as,

Nº de

pacie

ntes:

15;

Fech

a: Ini

cio 05

-94,

Cerra

do 03

-95

64-(1

993-

12)

23

2

Efec

tos ad

verso

s: No

se ob

servó

tox

icida

d sev

era.

No ca

mbios

en lo

s pa

ráme

tros b

ioquím

icos y

he

matol

ógico

s. En

3/15

pacie

ntes

dolor

en el

luga

r de l

a biop

sia

(SOR

ENES

S???

) Ef

ecto:

Se o

bser

vó tr

ansfe

renc

ia gé

nica e

n 14/1

5 pac

ientes

. En 5

/15

pacie

ntes e

stabil

izació

n de l

a en

ferme

dad d

uran

te el

estud

io, pe

ro

no re

spue

sta cl

ínica

objet

iva.

Stop

eck A

T, H

ersh

EM,

Akp

oriay

e ET,

Har

ris D

T,

Grog

an T

, Ung

er E

et al

. Pha

se I s

tudy o

f dire

ct ge

ne

trans

fer of

an al

logen

eic hi

stoco

mpati

bility

antig

en,

HLA-

B7, in

patie

nts w

ith m

etasta

tic m

elano

ma. J

Clin

On

col 1

997 J

an;15

(1):3

41-9

. (59)

He

rsh E

M, A

kpor

iaye E

, Har

ris D

, Stop

eck A

T, U

nger

EC

, War

neke

J et

al. P

hase

stud

y of im

muno

thera

py

of ma

ligna

nt me

lanom

a by d

irect

gene

tran

sfer.

Hum

Gene

The

r 199

4 Nov

;5(11

):137

1-84

. (60)

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Her

sh E

, Ar

izona

Can

cer C

enter

, Tuc

son,

Arizo

na; U

SA.

Títul

o/Obje

tivo:

Phas

e I S

tudy o

f Im

muno

thera

py of

Mali

gnan

t Me

lanom

a by D

irect

Gene

Tra

nsfer

.

I

Melan

oma

Inmun

otera

pia

Gen:

HLA-

B7; B

eta-2

Micr

oglob

ulin

cDNA

; Ve

ctor:

Catio

nic Li

poso

me C

omple

x; Co

inter

venc

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ingun

a; In

vivo/i

n vitro

: In V

ivo;

Ruta

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Intra

tumor

al, in

yecc

ión

direc

ta.

Célul

a dian

a: Cé

lulas

tumo

rales

au

tólog

as,

Nº de

pacie

ntes:

14??

??

Fech

a: Ini

cio 02

-94,

Cerra

do: 0

3-95

.

72-(1

994-

03)

11

8

Efec

tos ad

verso

s: Lo

cales

, re

lacion

ados

con l

as

biops

ias/in

yecc

iones

(dolo

r, he

morra

gia, n

eumo

tórax

, hipo

tensió

n).

Efec

to: E

xpre

sión d

e la p

roteí

na H

LA-

B7 en

la m

ayor

ía. 7

pacie

ntes t

uvier

on

resp

uesta

tumo

ral, 6

PR

y 1 C

R (e

nferm

edad

loca

lizad

a)

ÚL

TIMOS

AVAN

CES E

N TER

APIA

GÉNIC

A

99

ÚL

TIMOS

AVAN

CES E

N TER

APIA

GÉNIC

A

100

CÁ

NC

ER

(6 d

e 19

)

PUB

LIC

AC

IÓN

PR

OT

OC

OL

O

FASE

PA

TO

LO

GÍA

PR

INC

IPIO

D

ET

AL

LE

S PR

OT

OC

OL

O

NIH

# W

ILE

Y#

RE

SUL

TA

DO

S

Soiffe

r R, L

ynch

T, M

ihm M

, Jun

g K, R

huda

C,

Schm

olling

er JC

et al

. Vac

cinati

on w

ith irr

adiat

ed

autol

ogou

s mela

noma

cells

engin

eere

d to s

ecre

te hu

man g

ranu

locyte

-mac

roph

age c

olony

-stim

ulatin

g fac

tor ge

nera

tes po

tent a

ntitum

or im

munit

y in

patie

nts w

ith m

etasta

tic m

elano

ma. P

roc N

atl A

cad

Sci U

S A

1998

;95(2

2):13

141-

6. (5

2)

Dran

off G

, Soif

fer R

, Lyn

ch T

, Mihm

M, J

ung K

, Ko

leasa

r K et

al. A

phas

e I st

udy o

f vac

cinati

on w

ith

autol

ogou

s, irr

adiat

ed m

elano

ma ce

lls en

ginee

red t

o se

crete

huma

n gra

nuloc

yte-m

acro

phag

e colo

ny

stimu

lating

facto

r. Hu

m Ge

ne T

her 1

997 J

an

1;8(1

):111

-23.

(PRO

TOCO

LO)

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Dra

noff G

, Dan

a Fa

rber

Can

cer I

nstitu

te, B

oston

, Ma

ssac

huse

tts; U

SA.

Títul

o/Obje

tivo:

A Ph

ase I

Stud

y of

Vacc

inatio

n with

Auto

logou

s, Irr

adiat

ed

Melan

oma C

ells E

ngine

ered

to

Secre

te Hu

man G

ranu

locyte

-Ma

croph

age C

olony

Stim

ulatin

g Fa

ctor.

I

Melan

oma

Inmun

otera

pia

Gen:

Gran

ulocy

te-Ma

croph

age C

olony

St

imula

ting F

actor

cDNA

(GM-

CSF)

; Ve

ctor:

Retro

virus

; Co

inter

venc

ión: N

ingun

a In

vivo/i

n vitro

: In V

itro;

Ruta

o vía:

Inye

cción

subc

utáne

a Cé

lula d

iana:

Célul

as tu

mora

les

autól

ogas

, Nº

de pa

ciente

s: 26

; Fe

cha:

Inicio

11-9

4, Ab

ierto.

93-(1

994-

11)

65

Efec

tos ad

verso

s: Re

acció

n loc

al.

Efec

to: T

ras l

a vac

unac

ión in

filtra

ción

celul

ar y

destr

ucció

n tum

oral

en 11

/16

pacie

ntes.

Célul

as T

citot

óxica

s an

timela

noma

y re

spue

sta de

an

ticue

rpos

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ionad

o con

la

destr

ucció

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oral.

No s

e obje

tiva

resp

uesta

clíni

ca.

Bowm

an L,

Gro

ssma

nn M

, Rill

D, B

rown

M, Z

hong

W

Y, A

lexan

der B

et al

. IL-

2 ade

nove

ctor-t

rans

duce

d au

tolog

ous t

umor

cells

indu

ce an

titumo

r immu

ne

resp

onse

s in p

atien

ts wi

th ne

urob

lastom

a. Bl

ood

1998

;92(6

):194

1-9.

Bren

ner M

K, H

eslop

H, K

ranc

e R, H

orow

itz M

, St

rothe

r D, N

uchte

rn J

et al.

Pha

se I s

tudy o

f ch

emok

ine an

d cyto

kine g

ene-

modif

ied au

tolog

ous

neur

oblas

toma c

ells f

or tr

eatm

ent o

f re

lapse

d/refr

actor

y neu

robla

stoma

using

an

aden

ovira

l vec

tor. H

um G

ene T

her 2

000 J

ul 1;1

1(10

):147

7-88

. (PR

OTOC

OLO)

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Bre

nner

MK,

St.

Jude

Chil

dren

's Re

sear

ch H

ospit

al,

Memp

his, T

enne

ssee

; USA

. Tí

tulo/O

bjetiv

o: Ph

ase I

Stud

y of

Cytok

ine G

ene M

odifie

d Auto

logou

s Ne

urob

lastom

a Cell

s for

Tre

atmen

t of

Relap

sed/R

efrac

tory N

euro

blasto

ma

Using

an A

deno

viral

Vecto

r.

I

Neur

oblas

toma

Inmun

otera

pia

Gen:

Inter

leukin

-2 cD

NA;

Vecto

r: Ad

enov

irus.

Coint

erve

nción

: Ning

una,

In

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n vitro

: In V

itro;

Ruta

o vía:

Inye

cción

subc

utáne

a;;

Célul

a dian

a Célu

las tu

mora

les

autól

ogas

(no i

rradia

das)

Nº de

pacie

ntes:1

0;?

Fech

a: Ini

cio 11

-95?

, Abie

rto.

133-

(199

5-11

)

27

Efec

tos ad

verso

s: Le

ves.

La m

ayor

ía de

los p

acien

tes m

ialgia

y re

spue

sta

en el

luga

r de l

a iny

ecció

n. E

n ning

ún

pacie

nte se

cultiv

ó ade

novir

us co

n ca

pacid

ad de

repli

cació

n??

Efec

to: R

espu

esta

inflam

atoria

loca

l mo

dera

da y

resp

uesta

antitu

mora

l es

pecíf

ica (a

nticu

erpo

s anti

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ales

Ig G)

e inc

reme

nto de

célul

as T

cit

otóxic

as qu

e “ma

tan” c

élulas

tum

orale

s autó

logas

. Clín

icame

nte:

5/10 p

acien

tes tu

viero

n res

pues

ta tum

oral:

1 CR

, 1PR

y 3 e

stabil

izació

n de

la en

ferme

dad.

CÁ

NC

ER

(7 d

e 19

)

PUB

LIC

AC

IÓN

PR

OT

OC

OL

O

FASE

PA

TO

LO

GÍA

PR

INC

IPIO

D

ET

AL

LE

S PR

OT

OC

OL

O

NIH

# W

ILE

Y#

RE

SUL

TA

DO

S

Rose

nber

g SA,

Zha

i Y, Y

ang J

C, S

chwa

rtzen

trube

r DJ

, Hwu

P, M

arinc

ola F

M et

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ing pa

tients

wi

th me

tastat

ic me

lanom

a usin

g rec

ombin

ant

aden

oviru

ses e

ncod

ing M

ART-

1 or g

p100

mela

noma

an

tigen

s. J N

atl C

ance

r Ins

t 199

8;90(

24):1

894-

900.

(63)

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Ros

enbe

rg S

A,

Natio

nal In

stitut

es of

Hea

lth, B

ethes

da,

Maryl

and;

USA.

Tí

tulo/O

bjetiv

o: Ph

ase I

Tria

l in

Patie

nts w

ith M

etasta

tic M

elano

ma of

Im

muniz

ation

with

a Re

comb

inant

Aden

oviru

s Enc

oding

the M

ART-

1 Me

lanom

a Anti

gen.

I

Melan

oma

Inmun

otera

pia

Gen:

MART

-1 M

elano

ma A

ntige

n; Ve

ctor:

Aden

oviru

s; Co

inter

venc

ión: N

ingun

a, In

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n vitro

: In V

ivo;

Ruta

o vía:

Inye

cción

subc

utáne

a; Cé

lula d

iana:

Tumo

r; Nº

de pa

ciente

s: 33

; Fe

cha:

Inicio

12-9

5, Ab

ierto.

140-

(199

5-12

)

22

1

Efec

tos ad

verso

s: La

admi

nistra

ción

es se

gura

. Se o

bser

varo

n alto

s nive

les

de an

ticue

rpos

neutr

aliza

ntes e

n los

su

eros

pretr

atami

ento.

Ef

ecto:

1/16

pacie

ntes q

ue re

cibier

on

sólo

MART

-1 ob

tuvier

on C

R: S

e ob

servó

algu

nas r

espu

estas

clíni

cas

adicc

ionale

s en o

tros p

acien

tes qu

e re

cibier

on ta

mbién

trata

mien

to co

n IL-

2 , se

gura

mente

en re

lación

con l

a cit

okina

. No s

e con

siguó

inmu

nizac

ión

dura

dera

debid

o a M

ART-

1, se

gura

mente

relac

ionad

o con

los

antic

uerp

os ne

utrali

zante

s pr

eexis

tentes

. Gl

eich L

L, Gl

uckm

an JL

, Arm

stron

g S, B

idding

er

PW, M

iller M

A, B

alakri

shna

n K, e

t al. A

lloan

tigen

ge

ne th

erap

y for

squa

mous

cell c

arcin

oma o

f the

head

and n

eck:

resu

lts of

a ph

ase-

1 tria

l. Ar

ch.O

tolar

yngo

l.Hea

d.Nec

k Sur

g. 19

98

Oct;1

24(1

0):10

97-1

04. (6

1)

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Gluc

kman

JL,

Unive

rsity

of Ci

ncinn

ati M

edica

l Ce

nter,

Cinc

innati

, Ohio

; USA

. Tí

tulo/O

bjetiv

o: Al

lovec

tin-7

in th

e Tr

eatm

ent o

f Squ

amou

s Cell

Ca

rcino

ma of

the H

ead a

nd N

eck.

I

Carci

noma

de cé

lulas

es

camo

sas d

e cab

eza y

cu

ello.

Inmun

otera

pia

Gen:

HLA-

B7; B

eta-2

Micr

oglob

ulin

cDNA

; Ve

ctor:

Catio

nic Li

poso

me C

omple

x; Co

inter

venc

ión: N

R,

In viv

o/in v

itro: In

Vivo

; Ru

ta o v

ía: In

yecc

ión in

tratum

oral

direc

ta,

Célul

a dian

a: Cé

lulas

tumo

rales

au

tólog

as,

Nº de

pacie

ntes:

18;

Fech

a: Ini

cio 12

-95,

Cerra

do.

142-

(199

5-12

)

10

2

Efec

tos ad

verso

s: No

efec

tos tó

xicos

. Ef

ecto:

Res

pues

ta clí

nica:

4 PR.

Schw

artze

ntrub

er D

J, Hw

u P, M

arinc

ola F

M,

Topa

lian S

L, Re

stifo

NP, S

eipp C

A, E

inhor

n JH,

et

al. Im

muniz

ing pa

tients

with

meta

static

mela

noma

us

ing re

comb

inant

aden

oviru

ses e

ncod

ing M

ART-

1 or

gp10

0 mela

noma

antig

ens.

J.Natl

.Can

cer I

nst

1998

;90(2

4):18

94-9

00. (6

4)

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Ros

enbe

rg S

A,

Natio

nal In

stitut

es of

Hea

lth, B

ethes

da,

Maryl

and;

USA.

Tí

tulo/O

bjetiv

o: Ph

ase I

Tria

l in

Patie

nts w

ith M

etasta

tic M

elano

ma of

Im

muniz

ation

with

a Re

comb

inant

Aden

oviru

s Enc

oding

the G

P100

Me

lanom

a Anti

gen.

I

Melan

oma m

etastá

sico

Inmun

otera

pia

Gen:

GP10

0 Mela

noma

Anti

gen;

Vecto

r: Ad

enov

irus;

Coint

erve

nción

: Con

curre

nt Int

erleu

kin-2

Th

erap

y; In

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n vitro

: In V

ivo;

Ruta

o vía:

: Inye

cción

subc

utáne

a o

intra

musc

ular,

Célul

a dian

a: Cé

lulas

tumo

rales

au

tólog

as;

Nº de

pacie

ntes:

7; Fe

cha:

Inicio

04-9

6, Ab

ierto.

165-

(199

6-11

)??

22

4

Efec

tos ad

verso

s: Un

pacie

nte tu

vo

una e

levac

ión le

ve y

trans

itoria

de la

s tra

nsam

inasa

s hep

ática

s sólo

desp

ués

de la

prim

era i

nyec

ción d

e ade

novir

us

gp10

0. No

tras

la se

gund

a iny

ecció

n. No

otro

s efec

tos se

cund

arios

, salv

o lig

ero e

ritema

en el

luga

r de l

a iny

ecció

n. Ef

ecto:

No r

espu

esta

clínic

a en 6

pa

ciente

s que

recib

ieron

solo

gp10

0, pe

ro 1

CR en

un pa

ciente

que r

ecibi

ó iny

eccio

nes d

e gp1

00 +

IL-2

. Poc

a ev

idenc

ia de

inmu

nizac

ión co

ntra l

os

epito

pos d

e gp1

00, s

egur

amen

te de

bido a

los e

levad

os tít

ulos d

e an

ticue

rpos

neutr

aliza

ntes

antia

deno

virus

prein

muniz

ación

.

ÚL

TIMOS

AVAN

CES E

N TER

APIA

GÉNIC

A

101

ÚL

TIMOS

AVAN

CES E

N TER

APIA

GÉNIC

A

102

CÁ

NC

ER

(8 d

e 19

)

PUB

LIC

AC

IÓN

PR

OT

OC

OL

O

FASE

PA

TO

LO

GÍA

PR

INC

IPIO

D

ET

AL

LE

S PR

OT

OC

OL

O

NIH

# W

ILE

Y#

RE

SUL

TA

DO

S

Galan

is E,

Her

sh E

M, S

topec

k AT,

Gon

zalez

R,

Burch

P, S

pier C

et al

. Imm

unoth

erap

y of A

dvan

ced

Malig

nanc

y by D

irect

Gene

Tra

nsfer

of an

Int

erleu

kin-2

DNA

/DMR

IE/D

OPE

Lipid

Comp

lex:

Phas

e I/II

Expe

rienc

e. J C

lin O

ncol

1999

;17(1

0):33

13-2

3. (2

5)

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Her

sh E

M,

Arizo

na C

ance

r Cen

ter, T

ucso

n, Ar

izona

; USA

. Tí

tulo/O

bjetiv

o: Ph

ase I

/II Tr

ial of

Int

erleu

kin-2

DNA

/DMR

IE/D

OPE

Lipid

Comp

lex as

an Im

muno

thera

peuti

c Ag

ent in

Can

cer b

y Dire

ct Ge

ne

Tran

sfer.

I II

Melan

oma m

etastá

sico,

carci

noma

rena

l y

sarco

ma

Inmun

otera

pia

Gen:

Inter

leukin

-2 cD

NA;

Vecto

r: Ca

tionic

Lipo

some

Com

plex;

Coint

erve

nción

: Ning

una,

In viv

o/in v

itro: In

Vivo

; Ru

ta o v

ía: In

yecc

ión in

tratum

oral

direc

ta,

Célul

a dian

a: Cé

lulas

tumo

rales

au

tólog

as,

Nº de

pacie

ntes:

24 (f

ase I

) + 52

(3 fa

se

I/II);

Fech

a: Ini

cio 01

-97,

Abier

to.

169-

(199

6-11

)

12

2

Efec

tos ad

verso

s: No

toxic

idad g

rado

4.

1 pa

ciente

grad

o 3 de

toxic

idad,

pero

la m

ayor

ía de

pacie

ntes s

íntom

as

cons

titucio

nales

leve

s. Ef

ecto:

En 3

/45 pa

ciente

s eva

luable

s en

los e

studio

s en f

ase I

/II se

co

nsigu

ió re

spue

sta pa

rcial.

Ade

más

en 11

/47 se

estab

ilizó l

a enfe

rmed

ad

dura

nte 3

a 18 m

eses

y co

ntinu

ando

.

Sand

a MG,

et al

. Rec

ombin

ant v

accin

ia-PS

A (P

ROST

VAC)

can i

nduc

e a pr

ostat

e-sp

ecific

im

mune

resp

onse

in an

drog

en-m

odula

ted hu

man

pros

tate c

ance

r. Ur

ology

1999

;53(2

):260

-6. (6

5)

Inves

tigad

or pr

incipa

l: San

da M

G,

Unive

rsity

of Mi

chiga

n Uro

logy C

linics

, An

n Arb

or, M

ichiga

n; US

A.

Títul

o/Obje

tivo:

A Ph

ase I

/II Cl

inica

l Tr

ial E

valua

ting t

he S

afety

and

Biolo

gical

Acivi

ty of

Reco

mbina

nt Va

ccini

a-PS

A Va

ccine

in P

atien

ts wi

th Se

rolog

ical R

ecur

renc

e of P

rosta

te Ca

ncer

Foll

owing

Rad

ical

Pros

tatec

tomy.

I II

Aden

ocar

cinom

a de

prós

tata

Inmun

otera

pia

Gen:

Antíg

eno p

rostá

tico e

spec

ífico

(PSA

); Ve

ctor:

Vacc

inia V

irus;

Coint

erve

nción

: Ning

una;

In viv

o/in v

itro: In

Vivo

; Ru

ta o v

ía: In

yecc

ión in

tradé

rmica

; Cé

lula d

iana:

Epite

lio de

la pi

el;

Nº de

pacie

ntes:

6 Fe

cha:

Inicio

05-9

7, Ab

ierto,

176-

(199

7-02

)

23

7

Efec

tos ad

verso

s: Mí

nima t

oxici

dad.

Efec

to: S

e pue

de in

ducir

en lo

s pa

ciente

s res

pues

ta co

ntra e

l PSA

(d

etecc

ión de

antic

uerp

os Ig

G an

ti PS

A) a

travé

s de l

a inm

uniza

ción c

on

vacu

na de

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.

McAn

eny D

, Rya

n CA,

Bea

zley R

M, K

aufm

an H

L. Re

sults

of a

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e I tr

ial of

a re

comb

inant

vacc

inia

virus

that

expr

esse

s car

cinoe

mbryo

nic an

tigen

in

patie

nts w

ith ad

vanc

ed co

lorec

tal ca

ncer

. Ann

Sur

g On

col 1

996;3

(5):4

95-5

00. (6

6)

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Kau

fman

HL,

Albe

rt Ei

nstei

n Can

cer C

enter

, Bro

nx,

New

York;

USA

. Tí

tulo/O

bjetiv

o: Ph

ase I

Clin

ical T

rial o

f a R

ecom

binan

t ALV

AC-C

EA-B

7 Va

ccine

in th

e Tre

atmen

t of A

dvan

ced

Color

ectal

Car

cinom

a.

I

Cánc

er co

lorec

tal

Inmun

otera

pia

Gen:

Carci

noem

bryo

nic A

ntige

n; B7

.1 (C

D80)

; Ve

ctor:

Cana

rypox

Viru

s; Co

inter

venc

ión: N

ingun

a; In

vivo/i

n vitro

: In V

ivo;

Ruta

o vía:

Intra

derm

al Sc

arific

ation

; Cé

lula d

iana:

Célul

as tu

mora

les

autól

ogas

; Nº

de pa

ciente

s: 17

; Fe

cha:

Inicio

11-9

7, Ab

ierto.

207-

(199

7-08

)

33

0

Efec

tos ad

verso

s: Se

obse

rvaro

n re

accio

nes l

eves

, loca

les y

sistém

icas.

No ev

idenc

ia de

enfer

meda

d au

toinm

une.

Efec

to: La

may

oría

de lo

s pac

ientes

de

mostr

aron

prog

resió

n del

tumor

.

Stop

eck A

T, H

ersh

EM,

Akp

oriay

e ET,

Har

ris D

T,

Grog

an T

, Ung

er E

et al

. Pha

se I s

tudy o

f dire

ct ge

ne

trans

fer of

an al

logen

eic hi

stoco

mpati

bility

antig

en,

HLA-

B7, in

patie

nts w

ith m

etasta

tic m

elano

ma.

J.Clin

.Onc

ol. 19

97;15

(1):3

41-9

.

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Gon

zales

R,

Unive

rsity

of Co

lorad

o Can

cer C

enter

, De

nver

, Colo

rado

; USA

. Tí

tulo/O

bjetiv

o: Co

mpas

siona

te Us

e Pr

otoco

l for R

etrea

tmen

t with

Al

lovec

tin-7

Immu

nothe

rapy

for

Metas

tatic

Canc

er by

Dire

ct Ge

ne

Tran

sfer.

I II

Melan

oma

Inmun

otera

pia

Gen:

HLA-

B7; b

2-Ma

croglo

bulin

cDNA

; Ve

ctor:

Catio

nic Li

poso

me C

omple

x; Co

inter

venc

ión: N

ingun

a; In

vivo/i

n vitro

: In V

ivo;

Ruta

o vía:

Inye

cción

intra

tumor

al dir

ecta;

Cé

lula d

iana:

Célul

as tu

mora

les

autól

ogas

; Nº

de pa

ciente

s: 17

; Fe

cha:

Inicio

09-9

7, Ab

ierto.

210-

(199

7-09

)

33

5

Efec

tos ad

verso

s: Re

lacion

ados

con

los as

pecto

s téc

nicos

de la

s iny

eccio

nes/b

iopsia

s. Ef

ecto:

El 9

3% de

las b

iopsia

s de

spué

s de l

a ter

apia

conte

nían H

LA-

B/ pl

asmi

d DNA

, mRN

A o p

roteí

na.

7/17 p

acien

tes re

spue

sta pa

rcial

(dism

inució

n de n

ódulo

loca

l)

CÁ

NC

ER

(9 d

e 19

)

PUB

LIC

AC

IÓN

PR

OT

OC

OL

O

FASE

PA

TO

LO

GÍA

PR

INC

IPIO

D

ET

AL

LE

S PR

OT

OC

OL

O

NIH

# W

ILE

Y#

RE

SUL

TA

DO

S

Borys

iewicz

LK, F

iande

r A, N

imak

o M, M

an S

, W

ilkins

on G

W, W

estm

orela

nd D

et al

. A re

comb

inant

vacc

inia v

irus e

ncod

ing hu

man p

apillo

mavir

us ty

pes

16 an

d 18,

E6 an

d E7 p

rotei

ns as

immu

nothe

rapy

for

cervi

cal c

ance

r [se

e com

ments

]. Lan

cet

1996

;347(

9014

):152

3-7.

(67)

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Bor

ysiew

icz LK

, De

pt. of

Med

icine

, Coll

ege o

f Me

dicine

, Univ

. of W

ales,

Card

iff, U

K;

Títul

o/Obje

tivo:

Stud

y clin

ical a

nd

envir

onme

ntal s

afety

and b

iolog

ical

effec

t of a

vacc

inia v

irus v

ector

co

ntaini

ng th

e gen

es en

codin

g HPV

E6

and E

7.

I II

Carci

noma

cervi

cal

Inmun

otera

pia

Gen:

HPV;

Ve

ctor:

Poxv

irus;

Coint

erve

nción

: NR;

In

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n vitro

: In V

ivo;

Ruta

o vía:

NR;

Cé

lula d

iana:

NR;

Nº de

pacie

ntes:

8; Fe

cha:

Inicio

09-9

5, Ab

ierto.

18

Efec

tos ad

verso

s: No

efec

tos

secu

ndar

ios im

porta

ntes.

Se re

cupe

ró

virus

vivo

de la

ropa

en el

luga

r de l

a iny

ecció

n, pe

ro no

de ot

ros s

itios,

ni de

la

garg

anta

ni de

las l

esion

es

genit

ales.

Efec

to: 3/

8 pac

ientes

demo

strar

on un

a re

spue

sta es

pecíf

ica de

antic

uerp

os

contr

a HPV

. Los

8 pa

ciente

s de

sarro

llaro

n una

resp

uesta

contr

a la

vacu

na. 1

de lo

s 3 pa

ciente

s va

lorab

les pr

esen

taba c

élulas

T

citotó

xicas

espe

cífica

s con

tra H

PV.

Belli

F, M

asch

eron

i L, G

allino

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enisa

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rienti

F,

Melan

i C et

al. A

ctive

immu

nizati

on of

meta

static

me

lanom

a pati

ents

with

IL-2 o

r IL-

4 gen

e tra

nsfec

ted, a

lloge

neic

melan

oma c

ells.

Adv.E

xp

Med B

iol 19

98;45

1:543

-5. (2

6)

�Bell

i F, A

rienti

F, S

ule-S

uso J

, Clem

ente

C,

Masc

hero

ni L,

Catte

lan A

et al

. Acti

ve im

muniz

ation

of

metas

tatic

melan

oma p

atien

ts wi

th int

erleu

kin-2

tra

nsdu

ced a

lloge

neic

melan

oma c

ells:

evalu

ation

of

effica

cy an

d tole

rabil

ity [p

ublis

hed e

rratum

appe

ars i

n Ca

ncer

Immu

nol Im

muno

ther 1

997 O

ct;45

(2):1

19].

Canc

er Im

muno

l Immu

nothe

r 199

7;44(

4):19

7-20

3. (2

7)

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Cas

cinell

i N,

Natio

nal C

ance

r Ins

titute,

Mila

no, It

aly.

Títul

o/Obje

tivo:

Stud

y safe

ty an

d bio

logica

l effe

ct of

allog

eneic

tumo

r ce

lls tr

ansd

uced

with

a re

trovir

al ve

ctor

conta

ining

the I

L-2 g

ene;

I II

Melan

oma m

etastá

sico

Inmun

otera

pia

Gen:

IL-2;

Vecto

r: Re

trovir

us;

Coint

erve

nción

: NR;

In

vivo/i

n vitro

: In V

itro;

Ruta

o vía:

Sub

cután

ea;

Célul

a dian

a: Tu

mor;

Nº de

pacie

ntes:

8; Fe

cha:

Inicia

do, A

bierto

.

30

Efec

tos ad

verso

s: Le

ves,

incluy

endo

fie

bre y

erite

ma en

el lu

gar d

e la

inyec

ción.

Efec

to: 3/

8 SD,

5/8 P

D. E

n 2 de

los 8

pa

ciente

s se i

ncre

mentó

la fr

ecue

ncia

de lo

s pre

curso

res C

TL es

pecíf

icos d

el tum

or.

ÚL

TIMOS

AVAN

CES E

N TER

APIA

GÉNIC

A

103

ÚL

TIMOS

AVAN

CES E

N TER

APIA

GÉNIC

A

104

CÁ

NC

ER

(10

de 1

9)

PUB

LIC

AC

IÓN

PR

OT

OC

OL

O

FASE

PA

TO

LO

GÍA

PR

INC

IPIO

D

ET

AL

LE

S PR

OT

OC

OL

O

NIH

# W

ILE

Y#

RE

SUL

TA

DO

S

Nabe

l GJ,

Gord

on D

, Bish

op D

K, N

ickolo

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Yang

ZY

, Aru

ga A

et al

. Immu

ne re

spon

se in

huma

n me

lanom

a afte

r tra

nsfer

of an

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eneic

clas

s I

major

histo

comp

atibil

ity co

mplex

gene

with

DNA

-lip

osom

e com

plexe

s. Pr

oc N

atl A

cad S

ci U.

S.A

1996

;93(2

6):15

388-

93.

Nabe

l GJ,

Chan

g AE,

Nab

el EG

, Plau

tz GE

, En

sming

er W

, Fox

BA

et al.

Immu

nothe

rapy

for

canc

er by

dire

ct ge

ne tr

ansfe

r into

tumor

s. Hu

m Ge

ne T

her 1

994;5

(1):5

7-77

.

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Cha

ng A

E,

Univ.

of M

ichiga

n, An

n Arb

or, U

SA;

Títul

o/Obje

tivo:

Stud

y safe

ty an

d bio

logica

l effe

ct of

the H

LA-B

7/b2m

ge

nes i

n a lip

id ve

ctor;

I

Melan

oma

Inmun

otera

pia

Gen:

HLA-

B7 / b

2m;

Vecto

r: Lip

ofecti

on

Coint

erve

nción

: NR;

In

vivo/i

n vitro

: In V

ivo;

Ruta

o vía:

Intra

tumor

al;

Célul

a dian

a: Tu

mor;

Nº de

pacie

ntes:

10 ;

Fech

a: Ini

ciado

, Abie

rto.

35??

???

Efec

tos ad

verso

s: No

toxic

idad

apar

ente.

No s

e evid

enció

fenó

meno

au

toinm

une n

i se d

etecta

ron

antic

uerp

os an

ti-DNA

. No s

e ob

serva

ron c

ambio

s en l

os pa

ráme

tros

bioqu

ímico

s sér

icos d

e la f

unció

n he

pátic

a, re

nal, p

ancre

ática

o ca

rdíac

a. Ef

ecto:

El g

en se

expr

esó e

n el lu

gar

de la

inye

cción

(9/10

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ntes).

Au

mentó

la m

igrac

ión de

célul

as T

o la

reac

tivida

d de l

os lin

focito

s infi

ltrante

s de

tumo

res e

n 9/9

pacie

ntes.

Regr

esión

loca

l del

tumor

en 2/

10

pacie

ntes (

1 PR)

.7/14

pacie

ntes

tratad

os en

un lu

gar in

depe

ndien

te mo

strar

on re

gres

ión lo

cal e

mplea

ndo

el mi

smo p

rotoc

olo.

O'Ro

urke

MG,

Sch

midt

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'Rou

rke T

R, E

llem

KA.

Immu

nothe

rapy

, inclu

ding g

ene t

hera

py, fo

r me

tastat

ic me

lanom

a. Au

st N

Z J S

urg

1997

;67(1

2):83

4-41

. (53)

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Elle

m KA

, Qu

eens

land C

ance

r Fun

d Res

earch

Un

it, Qu

eens

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nstitu

te of

Medic

al Re

sear

ch, B

ancro

ft, Ce

ntre B

risba

ne,

Austr

alia;

Títul

o/Obje

tivo:

Stud

y safe

ty an

d bio

logica

l effe

ct of

autol

ogou

s tum

or

cells

tran

sduc

ed w

ith th

e GM-

CSF

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in a

retro

viral

vecto

r.

I

Melan

oma

Inmun

otera

pia

Gen:

GM-C

SF;

Vecto

r: Re

trovir

us;

Coint

erve

nción

: NR;

In

vivo/i

n vitro

: In V

itro;

Ruta

o vía:

Sub

cután

ea e

intra

dérm

ica;

Célul

a dian

a: Tu

mor;

Nº de

pacie

ntes:

10;

Fech

a: Ini

ciado

, Abie

rto.

74

Efec

tos ad

verso

s: El

evac

ión de

la

prote

ína C

reac

tiva.

Mínim

os ef

ectos

se

cund

arios

apar

te de

prur

ito en

el

lugar

de la

inye

cción

. Ef

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Res

pues

ta loc

al de

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as

dend

rítica

s. A

umen

to de

la re

activ

idad

DHT

en la

s célu

las tu

mora

les

inyec

tadas

. Inc

reme

nto en

sang

re de

los

prec

urso

res d

e célu

las T

cit

otóxic

as? d

uran

te 3-

4 sem

anas

.

Tsan

g KY,

Zar

emba

S, N

ierod

a CA,

Zhu

MZ,

Ha

milto

n JM,

Sch

lom J.

Gen

erati

on of

huma

n cy

totox

ic T

cells

spec

ific fo

r hum

an ca

rcino

embr

yonic

an

tigen

epito

pes f

rom

patie

nts im

muniz

ed w

ith

reco

mbina

nt va

ccini

a-CE

A va

ccine

[see

comm

ents]

. J N

atl C

ance

r Ins

t 199

5;87(

13):9

82-9

0. (6

8)

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Ham

ilton J

M,

Labo

rator

y of T

umor

Immu

nolog

y and

Bi

ology

, Nati

onal

Canc

er In

stitut

e, Na

tiona

l Insti

tutes

of H

ealth

, Beth

esda

, US

A;

Títul

o/Obje

tivo:

Stud

y safe

ty an

d bio

logica

l effe

ct of

a vac

cinia

virus

ve

ctor c

ontai

ning t

he C

EA ge

ne.

I

Cánc

er de

mam

a, pu

lmón

y c

olore

ctal.

Inmun

otera

pia

Gen:

CEA;

Ve

ctor:

Poxv

irus;

Coint

erve

ntion

: NR;

In

vivo/i

n vitro

: In V

ivo;

Ruta

o vía:

Intra

dérm

ica;

Célul

a dian

a: Ep

itelio

de la

piel;

Nº

de pa

ciente

s: 26

; Fe

cha:

Inicia

do, A

bierto

.

109

Efec

tos ad

verso

s: Mí

nimos

. Ef

ecto:

Indu

cción

de re

spue

sta

espe

cífica

de cé

lulas

T ci

tolític

as al

CE

A en

dona

ntes v

acun

ados

.

CÁ

NC

ER

(11

de 1

9)

PUB

LIC

AC

IÓN

PR

OT

OC

OL

O

FASE

PA

TO

LO

GÍA

PR

INC

IPIO

D

ET

AL

LE

S PR

OT

OC

OL

O

NIH

# W

ILE

Y#

RE

SUL

TA

DO

S

Roch

litz C

F, Ja

ntsch

eff P

, Bon

gartz

G, D

ietric

h PY,

Qu

iquer

ez A

L, Sc

hatz

C, M

ehtal

i M, C

ourtn

ey M

, Ta

rtour

E, D

orva

l T, e

t al. G

ene t

hera

py w

ith

cytok

ine-tr

ansfe

cted x

enog

eneic

cells

in m

etasta

tic

tumor

s. Ad

v.Exp

Med

Biol

1998

;451:5

31-7

.

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Her

rman

n R,

Kanto

nssp

ital, B

asel,

Abt.

fur

Onko

logie,

Bas

el, S

witze

rland

; Tí

tulo/O

bjetiv

o: St

udy s

afety

and

biolog

ical e

ffect

of xe

noge

neic

fibro

blasts

tran

sduc

ed w

ith th

e IL-

2 ge

ne;

I II

Cánc

er m

etastá

sico

Inmun

otera

pia

Gen:

IL-2;

Vecto

r: Tr

ansfe

ction

; Co

inter

venc

ión: N

R;

In viv

o/in v

itro: In

Vitro

; Ru

ta o v

ía: In

tratum

oral;

Cé

lula d

iana:

NR;

Nº de

pacie

ntes:

9; Fe

cha:

Inicia

do, A

bierto

.

117

Efec

tos ad

verso

s: Le

ves.

Efec

to: 1/

9 pac

ientes

PR

y 4 S

D.

Mack

iewicz

A, G

orny

A, L

aciak

M, M

alick

i J, M

uraw

a P,

Now

ak J

et al.

Gen

e the

rapy

of hu

man m

elano

ma.

Immu

nizati

on of

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nts w

ith au

tolog

ous t

umor

cells

ad

mixe

d with

allog

eneic

mela

noma

cells

secre

ting

inter

leukin

6 an

d solu

ble in

terleu

kin 6

rece

ptor.

Hum

Gene

The

r 199

5 Jun

;6(6)

:805-

11. (4

2)

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Mac

kiewi

cz A

, Un

iv. S

choo

l of M

edica

l scie

nces

at

Grea

tpolan

d, Ca

ncer

Cen

trer,

Polan

d. Tí

tulo/O

bjetiv

o: St

udy s

afety

and

biolog

ical e

ffect

of all

ogen

eic tu

mor

cells

tran

sduc

ed w

ith IL

-6/sI

L-6R

;

I II

Melan

oma

Inmun

otera

pia

Gen:

IL-6 /

sIL-

6R;

Vecto

r: Tr

ansfe

ction

; Co

inter

venc

ión: N

R;

In viv

o/in v

itro: In

Vitro

; Ru

ta o v

ía: S

ubcu

tánea

; Cé

lula d

iana:

Tumo

r; Nº

de pa

ciente

s: 30

??

Fech

a: Ini

cio 11

-93?

, Abie

rto.

168

Efec

tos ad

verso

s: NR

. Ef

ecto:

Pote

ntes r

eacc

iones

DHT

e inf

iltrac

ión de

célul

as T

en la

s me

tástas

is dis

tales

de la

piel

en la

ma

yoría

de lo

s pac

ientes

.

Mack

ense

n A, V

eelke

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ahn M

, Wittn

ebel

S,

Beck

er D

, Koh

ler G

et al

. Ind

uctio

n of tu

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pecif

ic cy

totox

ic T

lymph

ocyte

s by i

mmun

izatio

n with

au

tolog

ous t

umor

cells

and i

nterle

ukin-

2 gen

e tra

nsfec

ted fib

robla

sts. J

Mol

Med 1

997;7

5(4)

:290-

6. (2

8)

Merte

lsman

n R, L

indem

ann A

, Boe

hm T

, Br

enns

cheid

t U, F

rank

e B, K

ulmbu

rg P

et al

. Pilo

t stu

dy fo

r the

evalu

ation

of T

-cell-m

ediat

ed tu

mor

immu

nothe

rapy

by ci

tokine

gene

tran

sfer in

patie

nts

with

malig

nant

tumor

s. J M

ol Me

d 199

5;73(

4):20

5-6.

(29)

Ve

elken

H, M

acke

nsen

A, L

ahn M

, Koh

ler G

, Bec

ker

D, F

rank

e B et

al. A

phas

e-I c

linica

l stud

y of

autol

ogou

s tum

or ce

lls pl

us in

terleu

kin-2

gene

-tra

nsfec

ted al

logen

eic fib

robla

sts as

a va

ccine

in

patie

nts w

ith ca

ncer

. Int J

Can

cer 1

997;7

0(3)

:269-

77.

(30)

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Mer

telsm

ann R

, De

pt. of

Med

icine

I (H

aema

tolog

y/Onc

ology

), Un

iversi

ty Me

dical

Centr

e Fre

iburg

, Fr

eibur

g, Ge

rman

y; Tí

tulo/O

bjetiv

o: St

udy s

afety

and

biolog

ical e

ffect

of au

tolog

ous t

umor

ce

lls an

d allo

gene

ic fib

robla

sts

trans

duce

d with

the I

L-2 g

ene.

I II

Melan

oma

Inmun

otera

pia

Gen:

IL-2;

Vecto

r: Lip

ofecti

on;

Coint

erve

nción

: NR;

In

vivo/i

n vitro

: In V

itro;

Ruta

o vía:

Sub

cután

ea;

Célul

a dian

a: Tu

mor (

autól

ogas

), fib

robla

stos (

alogé

nico)

; Nº

de pa

ciente

s: 14

; Fe

cha:

Cerra

do.

180

Efec

tos ad

verso

s: No

toxic

idad

sistém

ica. 3

/15 pa

ciente

s refe

rían

fatiga

en un

grad

o men

or (t

oxici

dad d

e la

OMS

grad

o I).

No c

ambio

s sis

témico

s en l

a fun

ción h

epáti

ca o

rena

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e obs

erva

ron p

arám

etros

de

inflam

ación

. Ef

ecto:

Incre

mento

de la

resp

uesta

de

las cé

lulas

T an

titumo

r en v

ivo en

alg

unos

pacie

ntes.

1 pa

ciente

SD

dura

nte 5

mese

s. Di

ficult

ad pa

ra

enco

ntrar

sufic

ientes

célul

as

autól

ogas

.

Nemu

naitis

J, F

ong T

, Bur

rows

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ruce

J, P

eters

G,

Ogno

skie

N et

al. P

hase

I tria

l of in

terfer

on ga

mma

retro

viral

vecto

r adm

iniste

red i

ntratu

mora

lly w

ith

multip

le co

urse

s in p

atien

ts wi

th me

tastat

ic me

lanom

a . H

um G

ene T

her 1

999;1

0(8)

:1289

-98.

(49)

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Nem

unait

is J,

Texa

s Onc

ology

, Dall

as, U

SA;

Títul

o/Obje

tivo:

Stud

y safe

ty an

d bio

logica

l effe

ct of

autol

ogou

s tum

or

cells

tran

sduc

ed w

ith a

retro

viral

vecto

r co

ntaini

ng th

e IFN

-gam

ma ge

ne;

I

Melan

oma

Inmun

otera

pia

Gen:

IFNg

; Ve

ctor:

Retro

virus

; Co

inter

venc

ión: N

R;

In viv

o/in v

itro: In

Vitro

; Ru

ta o v

ía: S

ubcu

tánea

; Cé

lula d

iana:

Tumo

r; Nº

de pa

ciente

s: 58

; Fe

cha:

Inicia

do, A

bierto

.

190

Efec

tos ad

verso

s: No

efec

tos

adve

rsos g

rado

III/IV

. No s

e dete

ctó

virus

con c

apac

idad d

e rep

licac

ión.

Efec

to: 8!

17 re

spue

sta el

evad

a de

antic

uerp

os an

titumo

rales

. Inye

cción

ún

ica: 1

/9 SD

, 8/9

PD. In

yecc

iones

mú

ltiples

: 8/8

SD.

ÚL

TIMOS

AVAN

CES E

N TER

APIA

GÉNIC

A

105

ÚL

TIMOS

AVAN

CES E

N TER

APIA

GÉNIC

A

106

CÁ

NC

ER

(12

de 1

9)

PUB

LIC

AC

IÓN

PR

OT

OC

OL

O

FASE

PA

TO

LO

GÍA

PR

INC

IPIO

D

ET

AL

LE

S PR

OT

OC

OL

O

NIH

# W

ILE

Y#

RE

SUL

TA

DO

S

Nemu

naitis

J, F

ong T

, Rob

bins J

M, E

delm

an G

, Ed

ward

s W, P

aulso

n RS

et al.

Pha

se I t

rial o

f int

erfer

on-g

amma

(IFN

-gam

ma) r

etrov

iral v

ector

ad

minis

tered

intra

tumor

ally t

o pati

ents

with

metas

tatic

melan

oma.

Can

cer G

ene T

her

1999

;6(4)

:322-

30. (5

0)

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Nem

unait

is J,

Texa

s Onc

ology

, Dall

as, U

SA;

Títul

o/Obje

tivo:

Stud

y safe

ty an

d bio

logica

l effe

ct of

autol

ogou

s tum

or

cells

tran

sduc

ed w

ith a

retro

viral

vecto

r co

ntaini

ng th

e IFN

-gam

ma ge

ne.

I

Melan

oma

Inmun

otera

pia

Gen:

IFNg

; Ve

ctor:

Retro

virus

; Co

inter

venc

ión: N

R;

In viv

o/in v

itro: In

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; Ru

ta o v

ía: S

ubcu

tánea

; Cé

lula d

iana:

Tumo

r; Nº

de pa

ciente

s: 13

; Fe

cha:

Inicia

do, A

bierto

.

191

Efec

tos ad

verso

s: No

se ob

servó

tox

icida

d atrib

uida a

l vec

tor de

IFN-

g. Ef

ecto:

3/5 p

acien

tes S

D y p

arec

e que

se

prolo

ngó s

u sup

erviv

encia

. 1/5

reac

tivida

d DHT

a las

célul

as

autól

ogas

de m

elano

ma. D

ificult

ad

para

estab

lecer

las l

íneas

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ares

au

tólog

as de

mela

noma

y só

lo un

a mi

noría

de lo

s pac

ientes

fuer

on

inyec

tados

.

Casc

inelli

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oa R

, Par

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i G, A

rienti

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elli F

, Be

rnen

go M

G et

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ctive

immu

nizati

on of

me

tastat

ic me

lanom

a pati

ents

with

inter

leukin

-4

trans

duce

d, all

ogen

eic m

elano

ma ce

lls. A

phas

e I-II

stu

dy. H

um G

ene T

her 1

994 A

ug;5(

8):10

59-6

4. (P

ROTO

COLO

) Be

lli F,

Mas

cher

oni L

, Gall

ino G

, Len

isa L,

Arie

nti F

, Me

lani C

et al

. Acti

ve im

muniz

ation

of m

etasta

tic

melan

oma p

atien

ts wi

th IL-

2 or I

L-4 g

ene

trans

fected

, allo

gene

ic me

lanom

a cell

s. Ad

v Exp

Me

d Biol

1998

;451:5

43-5

. Ar

ienti F

, Bell

i F, N

apoli

tano F

, Sulé

-Sus

o J,

Mazz

occh

i A, G

allino

GF

et al.

Vac

cinati

on of

me

lanom

a pati

ents

with

inter

leukin

4 ge

ne-

trans

duce

d allo

gene

ic me

lanom

a cell

s. Hu

m Ge

ne

Ther

1999

Dec

10;10

(18)

:2907

-16.

Erra

tum in

: Hum

Ge

ne T

her 2

000 A

pr 10

;11(6

):981

. San

anton

io C

[corre

cted t

o San

tanton

io C]

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Par

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i G,

Onco

logia

Sper

imen

tale D

, Nati

onal

Canc

er In

stitut

e, Mi

lano,

Italy;

Tí

tulo/O

bjetiv

o: St

udy s

afety

and

biolog

ical e

ffect

of all

ogen

eic tu

mor

cells

tran

sduc

ed w

ith a

vecto

r co

ntaini

ng th

e IL-

4 gen

e; RE

VISA

R TI

TULO

I II

Melan

oma m

etastá

sico

Inmun

otera

pia

Gen:

IL-4;

Vecto

r: Re

trovir

us;

Coint

erve

nción

: NR

In viv

o/in v

itro: In

Vitro

; Ru

ta o v

ía: S

ubcu

tánea

; Cé

lula d

iana:

Tumo

r; Nº

de pa

ciente

s: 7?

; Fe

cha:

Inicio

02-9

4, Ce

rrado

01-9

7.

Efec

tos a

dver

sos:

Leve

s, inc

luyen

do

fiebr

e y

erite

ma e

n el

lugar

de

la iny

ecció

n. 204

Efec

to: 3/

7 SD,

4/7 P

D.

Robin

son B

W, M

ukhe

rjee S

A, D

avids

on A

, Mor

ey S

, Mu

sk A

W, R

amsh

aw I e

t al. C

ytokin

e gen

e the

rapy

or

infus

ion as

trea

tmen

t for s

olid h

uman

canc

er. J

Im

muno

ther 1

998;2

1(3)

:211-

7. (3

1)

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Rob

inson

BW

, Tu

lane U

niv. S

choo

l of M

edici

ne, N

ew

Orlea

ns, U

SA;

Títul

o/Obje

tivo:

Stud

y safe

ty an

d bio

logica

l effe

ct of

intra

tumor

al inj

ectio

n of IL

-2 cD

NA in

a po

xviru

s ve

ctor;

I II

Meso

teliom

a

Inmun

otera

pia

Gen t

rans

ferido

: IL-2

; Ve

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Poxv

irus;

Coint

erve

nción

: NR;

In

vivo/i

n vitro

: In V

itro;

Ruta

o vía:

Intra

tumor

al;

Célul

a dian

a: Tu

mor;

Nº de

pacie

ntes:

7; Fe

cha:

Inicia

do, A

bierto

.

215

Efec

tos ad

verso

s: Mí

nimos

, apa

rte de

lig

era f

iebre

. No e

viden

cia de

dis

emina

ción s

istém

ica de

l viru

s ni

disfun

cione

s org

ánica

s ni c

ambio

s en

los pa

ráme

tros b

ioquím

icos s

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incre

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s tra

nsito

rios,

mode

rado

s de

l recu

ento

total

de gl

óbulo

s blan

cos.

Efec

to: E

xpre

sión d

e mRN

A en

los

tumor

es. N

o reg

resió

n del

tumor

en 6

pacie

ntes.

CÁ

NC

ER

(13

de 1

9)

PUB

LIC

AC

IÓN

PR

OT

OC

OL

O

FASE

PA

TO

LO

GÍA

PR

INC

IPIO

D

ET

AL

LE

S PR

OT

OC

OL

O

NIH

# W

ILE

Y#

RE

SUL

TA

DO

S

Scha

dend

orf D

, Cza

rnetz

ki BM

, Witig

B. In

terleu

kin-

7, int

erleu

kin-1

2, an

d GM-

CSF

gene

tran

sfer in

pa

tients

with

meta

static

mela

noma

. J M

ol Me

d 19

95;73

(9):4

73-7

. (43)

Mo

ller P

, Sun

Y, D

orbic

T, A

lijagic

S, M

akki

A,

Jurg

ovsk

y K et

al. V

accin

ation

with

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gene

-mo

dified

autol

ogou

s mela

noma

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can e

nhan

ce

the an

ti-mela

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can e

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ce th

e anti

-me

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a lyti

c acti

vity i

n per

ipher

al blo

od of

patie

nts

with

a goo

d clin

ical p

erfor

manc

e stat

us: a

clini

cal

phas

e I st

udy.

Br J

Canc

er 19

98;77

(11)

:1907

-16.

(44)

Su

n Y, J

urgo

vsky

K, M

oller

P, A

lijagic

S, D

orbic

T,

Geor

gieva

J et

al. V

accin

ation

with

IL-1

2 gen

e-mo

dified

autol

ogou

s mela

noma

cells

: pre

clinic

al re

sults

and a

first

clinic

al ph

ase I

stud

y. Ge

ne T

her

1998

;5(4)

:481-

90. (4

5)

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Sch

aden

dorf

D,

DKFZ

/Klin

ikum

Mann

heim

, Der

mato-

Onko

logie,

Hau

s 24,

Mann

heim

, Ge

rman

y; Tí

tulo/O

bjetiv

o: St

udy s

afety

and

biolog

ical e

ffect

of au

tolog

ous t

umor

ce

lls tr

ansd

uced

by th

e IL-

7, IL-

12 or

GM

-CSF

gene

s by u

se of

a ge

ne gu

n;

I II

Melan

oma

Inmun

otera

pia

Gene

IL-7

/ IL-

12 or

GM-

CSF;

Ve

ctor:

Gene

Gun

; Co

inter

venc

ión: N

ingun

a; In

vivo/i

n vitro

: In V

itro;

Ruta

o vía:

Sub

cután

ea;

Célul

a dian

a: Tu

mor;

Nº de

pacie

ntes:1

8; Fe

cha:

Inicia

do, A

bierto

.

240

Efec

tos ad

verso

s: Co

n IL-

12 no

tox

icida

d may

or, s

alvo l

igera

fiebr

e.

Con I

L-7 n

o tox

icida

d may

or, s

alvo

liger

a fieb

re.

Efec

to: S

ólo co

n IL-

12: s

e obs

ervó

re

spue

sta es

pecíf

ica de

célul

as T

an

titumo

rales

. 1/6

resp

uesta

clíni

ca

meno

r. Só

lo co

n IL-

7: re

spue

sta es

pecíf

ica de

cé

lulas

T an

titumo

rales

en 3/

7, en

2 de

ell

os re

spue

sta cl

ínica

men

or.

Tursz

T, C

esne

AL,

Balde

yrou P

, Gau

tier E

, Opo

lon

P, S

chatz

C et

al. P

hase

I stud

y of a

reco

mbina

nt ad

enov

irus-m

ediat

ed ge

ne tr

ansfe

r in lu

ng ca

ncer

pa

tients

. J N

atl C

ance

r Ins

t 199

6;88(

24):1

857-

63. (3

2)

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Tur

sz T

, Unit

e Im

muno

thera

pie, In

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Gus

tave

Rous

sy, V

illejui

f, Fra

nce;

Títul

o/Obje

tivo:

Stud

y safe

ty, to

xicity

an

d biol

ogica

l effe

ct of

intra

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al inj

ectio

n of a

n ade

novir

al ve

ctor

conta

ining

the I

L-2 g

ene.

I

Cánc

er de

pulm

ón de

cé

lulas

no pe

queñ

as

Inmun

otera

pia

Gen:

IL-2;

Vecto

r: Ad

enov

irus;

Coint

erve

nción

: NR;

In

vivo/i

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: In V

ivo;

Ruta

o vía:

Intra

tumor

al;

Célul

a dian

a: Tu

mor;

Nº de

pacie

ntes:

7;

Fech

a: Ini

cio 01

-97,

Cerra

do?

273

Efec

tos ad

verso

s: NR

. Sólo

por e

l ve

ctor a

deno

viral:

Efec

tos le

ves;

sang

rado

dura

nte la

bron

cosc

opia

(2

pacie

ntes)

y fieb

re (4

pacie

ntes).

Ef

ecto:

NR.

Sólo

el ve

ctor a

deno

viral:

4/6

resp

uesta

antitu

mora

l loca

l. St

aff

(per

sona

l??) n

egati

vo de

infec

ción p

or

aden

oviru

s rec

ombin

ante

a lo l

argo

del

estud

io.

Hui K

M, A

ng P

T, H

uang

L, T

ay S

K. P

hase

I stud

y of

immu

nothe

rapy

of cu

taneo

us m

etasta

ses o

f hum

an

carci

noma

using

allog

eneic

and x

enog

eneic

MHC

DN

A-lip

osom

e com

plexe

s. Ge

ne T

her.

1997

;4(8)

:783-

90.

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Hui

KM, C

ellula

r an

d Mole

cular

Res

earch

, Nati

onal

Canc

er C

entre

, Sing

apor

e Gen

eral

Hosp

ital, O

utram

Roa

d, Si

ngap

ore;

Títul

o/Obje

tivo:

Stud

y safe

ty an

d bio

logica

l effe

ct of

HLA-

A2, H

LA-B

13

or H

-2K(

k) ge

nes i

n a lip

id ve

ctor;

I

NSCL

C cu

taneo

us

metas

tases

or ax

illary

lymph

node

s, me

lanom

a, br

east

cutan

eous

me

tastas

es or

axilla

ry lym

ph no

des.

Inmun

otera

pia

Gen:

HLA-

A2 o

HLA-

B13 o

H-2

K(k);

Ve

ctor:

Lipofe

ction

; Co

inter

venc

ión: N

R;

In viv

o/in v

itro: In

Vivo

; Ru

ta o v

ía: In

tratum

oral;

? Cé

lula d

iana:

Tumo

r; Nº

de pa

ciente

s: 9;

Fech

a: Ini

cio 10

-93,

Cerra

do 10

-95?

?

303

Efec

tos ad

verso

s: No

efec

tos

secu

ndar

ios si

gnific

ativo

s. Ef

ecto:

Fue

rte re

spue

sta lo

cal e

n los

nó

dulos

trata

dos.

6/8 pa

ciente

s tra

tados

con H

LA-A

2 tuv

ieron

una

resp

uesta

tumo

ral lo

cal, e

n 2 de

ellos

se

obse

rvó un

a reg

resió

n com

pleta

del

nódu

lo.

ÚL

TIMOS

AVAN

CES E

N TER

APIA

GÉNIC

A

107

ÚL

TIMOS

AVAN

CES E

N TER

APIA

GÉNIC

A

108

CÁ

NC

ER

(14

de 1

9)

PUB

LIC

AC

IÓN

PR

OT

OC

OL

O

FASE

PA

TO

LO

GÍA

PR

INC

IPIO

D

ET

AL

LE

S PR

OT

OC

OL

O

NIH

# W

ILE

Y#

RE

SUL

TA

DO

S

Hui K

M, A

ng P

T, H

uang

L, T

ay S

K. P

hase

I stud

y of

immu

nothe

rapy

of cu

taneo

us m

etasta

ses o

f hum

an

carci

noma

using

allog

eneic

and x

enog

eneic

MHC

DN

A-lip

osom

e com

plexe

s. Ge

ne T

her.

1997

;4(8)

:783-

90. (6

2)

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Hui

KM, C

ellula

r an

d Mole

cular

Res

earch

, Nati

onal

Canc

er C

entre

, Sing

apor

e Gen

eral

Hosp

ital, O

utram

Roa

d, Si

ngap

ore;

Títul

o/Obje

tivo:

Stud

y safe

ty an

d bio

logica

l effe

ct of

HLA-

A2, H

LA-B

13

or H

-2K(

k) ge

nes i

n a lip

id ve

ctor;

I II

Cánc

er de

ovar

io y

cervi

cal c

on m

etásta

sis

cután

eas

Inmun

otera

pia

Gen t

rans

ferido

: HLA

-A2 o

HLA

-B13

o H-

2K(k)

; Ve

ctor:

Lipofe

ction

; Co

inter

venc

ión: N

R;

In viv

o/in v

itro; In

Vivo

Ru

ta o v

ía: In

tratum

oral

Célul

a dian

a: Tu

mor;

Nº de

pacie

ntes:

10;

Fech

a: Ini

cio 01

-95,

Abier

to.

304

Efec

tos ad

verso

s: No

efec

tos

secu

ndar

ios si

gnific

ativo

s. Ef

ecto:

Fue

rte re

spue

sta lo

cal e

n los

nó

dulos

trata

dos.

6/8 pa

ciente

s tra

tados

con H

LA-A

2 tuv

ieron

una

resp

uesta

tumo

ral lo

cal, e

n 2 de

ellos

se

obse

rvó un

a reg

resió

n com

pleta

del

nódu

lo.

Bowm

an LC

, Gro

ssma

nn M

, Rill

D, B

rown

M, Z

hong

W

Y, A

lexan

der B

et al

. Inter

leukin

-2 ge

ne-m

odifie

d all

ogen

eic tu

mor c

ells f

or tr

eatm

ent o

f rela

psed

ne

urob

lastom

a. Hu

m Ge

ne T

her 1

998;9

(9):1

303-

11.

(33)

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Bow

man L

C.

Títul

o/Obje

tivo:

Stud

y safe

ty an

d bio

logica

l effe

ct of

IL-2 g

ene-

modif

ied

allog

eneic

tumo

r cell

s in r

elaps

ed

neur

oblas

toma.

I II

Neur

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toma

Inmun

otera

pia

Gen:

IL-2;

Vecto

r: Ad

enov

irus;

Coint

erve

nción

: Ning

una;

In viv

o/in v

itro: In

Vitro

; Ru

ta o v

ía: S

ubcu

tánea

; Cé

lula d

iana:

Célul

as tu

mora

les

alogé

nicas

; Nº

de pa

ciente

s: 12

; Fe

cha:

Resu

ltado

s pub

licad

os en

1998

.

Efec

tos ad

verso

s: Ind

urac

ión y

prur

ito

en el

luga

r de l

a iny

ecció

n. Lim

itada

, pe

ro si

gnific

ativa

, mon

ocito

sis

perifé

rica.

Efec

to: 1

PR (>

90%

), 7 e

stabil

izació

n de

la en

ferme

dad y

4 pr

ogre

sión d

e la

enfer

meda

d en r

espu

esta

sólo

a la

vacu

na. E

fectos

infer

iores

comp

arad

os

con l

os de

l estu

dio pr

evio

con c

élulas

au

tólog

as de

neur

oblas

toma.

Atkin

s MB,

Rob

ertso

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Gord

on M

, Lotz

e MT,

De

Coste

M, D

uBois

JS et

al. P

hase

I eva

luatio

n of

intra

veno

us re

comb

inant

huma

n inte

rleuk

in 12

in

patie

nts w

ith ad

vanc

ed m

align

ancie

s. Cl

in Ca

ncer

Re

s 199

7;3(3

):409

-17.

(46)

Lo

tze M

T, Z

itvog

el L,

Camp

bell R

, Rob

bins P

D, E

lder

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alusz

czak

C et

al. C

ytokin

e gen

e the

rapy

of

canc

er us

ing in

terleu

kin-1

2: mu

rine a

nd cl

inica

l trial

s. An

n.N.Y

.Aca

d.Sci.

1996

;795:4

40-5

4. (4

7)

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Lotz

e MT,

Un

iversi

ty of

Pitts

burg

h Can

cer

Institu

te, P

ittsbu

rgh,

Penn

sylva

nia;

USA.

Tí

tulo/O

bjetiv

o: IL-

12 G

ene T

hera

py

Using

Dire

ct Inj

ectio

n of T

umor

s with

Ge

netic

ally E

ngine

ered

Auto

logou

s Fib

robla

sts (A

Pha

se II

Stud

y).

II?

Melan

oma,

cánc

er de

ca

beza

y cu

ello.

Inmun

otera

pia

Gene

: Inter

leukin

-12 c

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/ Neo

mycin

Ph

osph

otran

sfera

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NA;

Vecto

r: Re

trovir

us;

Coint

erve

nción

: Ning

una;

In viv

o/in v

itro: In

Vitro

; Ru

ta o v

ía: In

yecc

ión in

tratum

oral;

Cé

lula d

iana:

Fibro

blasto

s autó

logos

; Nº

de pa

ciente

s: 40

Fe

cha:

Inicio

01-9

8, Ab

ierto.

27-(1

998-

01)

34

6

Efec

tos ad

verso

s: No

efec

tos

adve

rsos s

ignific

ativo

s. Ef

ecto:

2/13

mos

traro

n red

ucció

n del

tumor

loca

l, 2/13

redu

cción

del tu

mor

en lu

gare

s no i

nyec

tados

(3

melan

oma,

1 cán

cer d

e cab

eza y

cu

ello)

CÁ

NC

ER

(15

de 1

9)

PUB

LIC

AC

IÓN

PR

OT

OC

OL

O

FASE

PA

TO

LO

GÍA

PR

INC

IPIO

D

ET

AL

LE

S PR

OT

OC

OL

O

NIH

# W

ILE

Y#

RE

SUL

TA

DO

S

Oldfi

eld E

H, R

am Z

, Culv

er K

W, B

laese

RM,

De

Vroo

m HL

, And

erso

n WF.

Gen

e the

rapy

for t

he

treatm

ent o

f bra

in tum

ors u

sing i

ntra-

tumor

al tra

nsdu

ction

with

the t

hymi

dine k

inase

gene

and

intra

veno

us ga

ncicl

ovir.

Hum.

Gene

The

r. 19

93;4(

1):39

-69.

Ram

Z, C

ulver

KW

, Osh

iro E

M, V

iola J

J, De

Vroo

m HL

, Otto

E et

al. T

hera

py of

mali

gnan

t bra

in tum

ors

by in

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oral

impla

ntatio

n of r

etrov

iral v

ector

-pr

oduc

ing ce

lls [s

ee co

mmen

ts]. N

at Me

d 199

7 De

c;3(1

2):13

54-6

1. (6

)

Oldfi

eld E

H, R

am Z

, Culv

er K

W,

Blae

se R

M, D

eVro

om H

L, An

derso

n W

F. G

ene t

hera

py fo

r the

trea

tmen

t of

brain

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rs us

ing in

tra-tu

mora

l tra

nsdu

ction

with

the t

hymi

dine k

inase

ge

ne an

d intr

aven

ous g

ancic

lovir.

Hum.

Gene

The

r. 19

93;4(

1):39

-69.

Ram

Z, C

ulver

KW

, Osh

iro E

M, V

iola

JJ, D

eVro

om H

L, Ot

to E

et al.

The

rapy

of

malig

nant

brain

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rs by

int

ratum

oral

impla

ntatio

n of r

etrov

iral

vecto

r-pro

ducin

g cell

s [se

e co

mmen

ts]. N

at Me

d 199

7 De

c;3(1

2):13

54-6

1.

I

Tumo

res c

ereb

rales

Pro-

fárma

co

Gen:

Herp

es S

imple

x Viru

s Thy

midin

e Ki

nase

cDNA

; Ve

ctor:

Retro

virus

; Co

inter

venc

ión: G

ancic

lovir;

In viv

o/in v

itro: In

Vivo

, Ru

ta o v

ía: In

tratum

oral;

Cé

lula d

iana:

Célul

as tu

mora

les

autól

ogas

; Nº

de pa

ciente

s: 15

Fe

cha:

Inicio

08-9

2, Ce

rrado

12-9

4.

19-(1

992-

06)

19

8

Efec

tos ad

verso

s: 2 p

acien

tes

hemo

rragia

intra

tumor

al y d

éficit

s ne

uroló

gicos

? Ef

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No s

e dete

ctaro

n viru

s con

ca

pacid

ad de

repli

cació

n en l

as

mues

tras d

e san

gre d

e 13 p

acien

tes.

Supe

rvive

ncia

del v

ector

el dí

a 7,

limita

da tr

ansfe

renc

ia ge

nétic

a. Ef

ecto

clínic

o: De

tectad

a acti

vidad

an

titumo

ral (v

olume

n tum

oral)

en 5

de

los tu

more

s peq

ueño

s. Se

nece

sita

perfe

ccion

amien

to en

el tr

asnp

orte?

y dis

tribuc

ión.

Trea

t J, K

aiser

LR, S

terma

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Litzk

y L, D

avis

A,

Wils

on JM

et al

. Tre

tmen

t of a

dvan

ced m

esoth

eliom

a wi

th the

reco

mbina

nt ad

enov

irus H

5.010

RSVT

K: a

phas

e 1 tr

ial (B

B-IN

D 62

74).

Hum

Gene

The

r 19

96;7(

16):2

047-

57.

Ster

man D

H, T

reat

J, Lit

zky L

A, A

min K

M, C

oonr

od

L, Mo

lnar-K

imbe

r K et

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deno

virus

-med

iated

he

rpes

simp

lex vi

rus t

hymi

dine k

inase

/ganc

iclov

ir ge

ne th

erap

y in p

atien

ts wi

th loc

alize

d ma

ligna

ncy:r

esult

s of a

phas

e I cl

inica

l trial

in

malig

nant

meso

thelio

ma. H

um G

ene T

her

1998

;9(7)

:1083

-92.

(7)

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Albe

lda S

M,

Unive

rsity

of Pe

nnsy

lvania

Med

ical

Cente

r, Ph

ilade

lphia,

Pen

nsylv

ania;

US

A.

Títul

o/Obje

tivo:

Trea

tmen

t of

Adva

nced

Mes

otheli

oma w

ith th

e Re

comb

inant

Aden

oviru

s H5

.010R

SVTK

: A P

hase

I Tria

l.

I

Meso

teliom

a pleu

ral

avan

zado

.

Pro-

fárma

co

Gen:

Herp

es S

imple

x Viru

s Thy

midin

e Ki

nase

(TK)

cDNA

; Ve

ctor:

Aden

oviru

s; Co

inter

venc

ión: G

ancic

lovir;

In viv

o/in v

itro: In

Vivo

; Ru

ta o v

ía: In

traple

ural;

Cé

lula d

iana:

Célul

as tu

mora

les

autól

ogas

; Nº

de pa

ciente

s: 21

?; Fe

cha:

Inicio

01-9

5; Ab

ierto.

90-(1

994-

09)

3

Efec

tos ad

verso

s: Lim

itado

s. Fie

bre,

anem

ia, el

evac

ión tr

ansit

oria

de

enzim

as he

pátic

os, e

rupc

ión cu

tánea

, re

spue

sta in

flama

toria

sistém

ica

tempo

ral a

altas

dosis

, fuer

te re

spue

sta in

mune

intra

pleur

al.

Efec

to: T

rans

feren

cia gé

nica e

n 11/2

0, en

relac

ión co

n la d

osis.

Efec

to clí

nico:

NR.

Izquie

rdo M

, Cor

tes M

L, Ma

rtin V

, de F

elipe

P,

Izquie

rdo J

M, P

erez

-Higu

eras

A, P

az JF

, Isla

A,

Blaz

quez

MG.

Gen

e the

rapy

in br

ain tu

mour

s: im

plica

tions

of th

e size

of gl

ioblas

toma o

n its

cura

bility

. Acta

Neu

roch

ir.Sup

pl.(W

ien.)

1997

;68:11

1-7.

(8)

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Izq

uierd

o M,

Dpto

Biolo

gía M

olecu

lar/C

entro

Bi

ología

Mole

cular

Sev

ero O

choa

, Un

iversi

dad A

utóno

ma de

Mad

rid,

Madr

id, E

spañ

a. Tí

tulo/O

bjetiv

o: Co

mbina

tion o

f gen

e the

rapy

& su

rger

y of la

rge t

umor

s;

I II

Gliob

lastom

a

Pro-

fárma

co

Gen:

TK,

Vecto

r: Re

trovir

al Ve

ctor P

rodu

cing C

ells;

Coint

erve

nción

: Ning

una;

In viv

o/in v

itro: In

Vivo

; Ru

ta o v

ía: In

tratum

oral;

Cé

lula d

iana:

Tumo

r; Nº

de pa

ciente

s: 2;?

??

Fech

a: Ini

ciado

, Abie

rto.

139

Efec

tos ad

verso

s: NR

. Ef

ecto:

Los d

os pa

ciente

s sólo

cre

cimien

to re

sidua

l del

tumor

. Vivo

s 11

-27 m

eses

desp

ués d

el tra

tamien

to.

ÚL

TIMOS

AVAN

CES E

N TER

APIA

GÉNIC

A

109

ÚL

TIMOS

AVAN

CES E

N TER

APIA

GÉNIC

A

110

CÁ

NC

ER

(16

de 1

9)

PUB

LIC

AC

IÓN

PR

OT

OC

OL

O

FASE

PA

TO

LO

GÍA

PR

INC

IPIO

D

ET

AL

LE

S PR

OT

OC

OL

O

NIH

# W

ILE

Y#

RE

SUL

TA

DO

S

Klatz

mann

D. G

ene t

hera

py fo

r meta

static

mali

gnan

t me

lanom

a: ev

aluati

on of

toler

ance

to in

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oral

injec

tion o

f cell

s pro

ducin

g rec

ombin

ant r

etrov

iruse

s ca

rrying

the h

erpe

s sim

plex v

irus t

ype 1

thym

idine

kin

ase g

ene,

to be

follo

wed b

y gan

ciclov

ir ad

minis

tratio

n. Hu

m Ge

ne T

her 1

996 J

an

20;7(

2):25

5-67

. (9)

Klatz

mann

D, C

herin

P, B

ensim

on G

, Boy

er O

, Co

utellie

r A, C

harlo

tte F

et al

. A ph

ase I

/II do

se-

esca

lation

stud

y of h

erpe

s sim

plex v

irus t

ype 1

thy

midin

e kina

se “s

uicide

” gen

e the

rapy

for

metas

tatic

melan

oma.

Stud

y Gro

up on

Gen

e Th

erap

y of M

etasta

tic M

elano

ma. H

um G

ene T

her

1998

;9(17

):258

5-94

. (10)

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Klat

zman

n D,

CERV

I, Hos

pital

Pitie

-Salp

etrier

e, Pa

ris, F

ranc

e. Tí

tulo/O

bjetiv

o: Sa

fety a

nd do

se

esca

lation

, tumo

ricida

l effe

ct;

I II

Melan

oma

Pro-

fárma

co

Gen t

rans

ferido

: HSV

-TK;

Ve

ctor:

Retro

viral

Vecto

r Pro

ducin

g Cell

s; Co

inter

venc

ión: N

ingun

a; In

vivo/i

n vitro

: In V

ivo;

Ruta

o vía:

Intra

tumor

al;

Célul

a dian

a: Tu

mor;

Nº de

pacie

ntes:

8; Fe

cha:

Inicio

01-9

5, Ce

rrado

???

142

Efec

tos ad

verso

s: Le

ves,

reac

ción

inflam

atoria

de la

piel.

Ef

ecto:

Tra

nsge

n en 3

/6, tít

ulos b

ajos.

Efec

to clí

nico:

>50%

de ne

crosis

(h

istolo

gía) e

n 3/8.

En t

odos

los

pacie

ntes p

rogr

esión

de la

en

ferme

dad.

Klatz

mann

D et

al. A

phas

e I/II

study

of he

rpes

sim

plex v

irus t

ype 1

thym

idine

kina

se

&quo

t;suic

ide&q

uot;g

ene t

hera

py fo

r rec

urre

nt gli

oblas

toma.

Stud

y Gro

up on

Gen

e The

rapy

for

Gliob

lastom

a. Hu

m Ge

ne T

her 1

998;9

(17)

:2595

-604

. (1

1)

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Klat

zman

n D,

CERV

I, Hos

pital

Pitie

-Salp

etrier

e, Pa

ris, F

ranc

e. Tí

tulo/O

bjetiv

o: Sa

fety &

toxic

ity,

quali

ty of

life.

I II

Gliob

lastom

a

Pro-

fárma

co

Gen t

rans

ferido

: HSV

-TK;

Ve

ctor:

Retro

viral

Vecto

r Pro

ducin

g Cell

s; Co

inter

venti

on: N

ingun

a?;

In viv

o/in v

itro: In

Vivo

; Ru

ta o v

ía: In

tratum

oral;

Cé

lula d

iana:

Tumo

r; Nº

de pa

ciente

s: 12

;??

Fech

a: Ini

cio 03

-94,

Abier

to.

143

Efec

tos ad

verso

s: No

seve

ros.

Efec

to clí

nico:

A los

4 me

ses d

el tra

tamien

to, 4/

12 no

recu

rrenc

ia. U

n pa

ciente

sin r

ecur

renc

ia tra

s 2,8

años

.

Sand

mair A

M, Lo

imas

S, P

uran

en P

, Immo

nen A

, Ko

ssila

M, P

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en M

et al

. Thy

midin

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se ge

ne

thera

py fo

r hum

an m

align

ant g

lioma

, usin

g re

plica

tion-

defic

ient r

etrov

iruse

s or a

deno

virus

es.

Hum

Gene

The

r 200

0 Nov

1;11

(16)

:2197

-205

. (12)

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Yla-

Hertt

uala

S,

Molec

ular M

edici

ne, U

niv. o

f Kuo

pio,

Kuop

io, F

inlan

d; Tí

tulo/O

bjetiv

o: Th

ymidi

ne ki

nase

gene

the

rapy

for h

uman

mali

gnan

t glio

ma,

using

repli

catio

n-de

ficien

t retr

oviru

ses

or ad

enov

iruse

s.

I II

Gliob

lastom

a

Gen:

HSV-

TK +

LacZ

Ve

ctor:

Retro

viral

vecto

r pro

ducin

g cell

s; Co

inter

venc

ión: N

R;

In viv

o/in v

itro: In

Vivo

; Ru

ta o v

ía: In

tratum

oral;

Cé

lula d

iana:

Tumo

r; Nº

de pa

ciente

s: 22

(retr

oviru

s en 8

tum

ores

de 7

pacie

ntes,

aden

oviru

s par

a 7 t

umor

es de

7 pa

ciente

s y un

grup

o co

ntrol

de 7

pacie

ntes)

Fech

a: Ini

cio 01

-95,

Abier

to.

297

Efec

tos ad

verso

s: 4 d

e los

pacie

ntes a

los

que s

e iny

ecta

aden

oviru

s: inc

reme

nto si

gnific

ativo

de an

ticue

rpos

an

ti-ade

novir

us, y

2 de

ellos

reac

ción

febril

de co

rta du

ració

n. Inc

reme

nto de

las

crisi

s epil

éptic

as en

2 pa

ciente

s. Ef

ecto:

Los t

iempo

s de s

uper

viven

cia

medio

s par

a los

grup

os de

retro

virus

, ad

enov

irus y

contr

ol fue

de 7,

4, 15

y 8,3

mes

es re

spec

tivam

ente.

Las

difer

encia

s en l

os tie

mpos

de

supe

rvive

ncia

entre

los g

rupo

s de

aden

oviru

s y re

trovir

us fu

e sign

ificati

vo

(p<0

,012)

.

CÁ

NC

ER

(17

de 1

9)

PUB

LIC

AC

IÓN

PR

OT

OC

OL

O

FASE

PA

TO

LO

GÍA

PR

INC

IPIO

D

ET

AL

LE

S PR

OT

OC

OL

O

NIH

# W

ILE

Y#

RE

SUL

TA

DO

S

Herm

an JR

, Adle

r HL,

Aguil

ar-C

ordo

va E

, Roja

s-Ma

rtinez

A, W

oo S

, Tim

me T

L et a

l. In s

itu ge

ne

thera

py fo

r ade

noca

rcino

ma of

the p

rosta

te: a

phas

e I c

linica

l trial

. Hum

Gen

e The

r 199

9 May

1;1

0(7)

:1239

-49.

(13)

Inves

tigad

or pr

incipa

l: car

dino P

T,

Baylo

r Coll

ege o

f Med

icine

, Hou

ston,

Texa

s; US

A.

Títul

o/Obje

tivo:

Phas

e I S

tudy o

f Ad

enov

iral V

ector

Deli

very

of the

HSV

-tk

Gene

and t

he In

trave

nous

Ad

minis

tratio

n of G

ancic

lovir i

n Men

wi

th Lo

cal R

ecur

renc

e of P

rosta

te Ca

ncer

after

Rad

iation

The

rapy

.

I

Cánc

er de

prós

tata

Pro-

Fárm

aco

Gen:

Herp

es S

imple

x Viru

s Thy

midin

e Ki

nase

(TK)

cDNA

; Ve

ctor:

Aden

oviru

s Co

inter

venc

ión: G

ancic

lovir;

In viv

o/in v

itro: In

Vivo

; Ru

ta o v

ía: In

tratum

oral;

Cé

lula d

iana:

Célul

as tu

mora

les

autól

ogas

; Nº

de pa

ciente

s: 18

; Fe

cha:

Inicio

01-9

6, Ab

ierto.

144-

(199

6-01

)

23

8

Efec

tos ad

verso

s: S

e obs

ervó

tox

icida

d míni

ma (g

rado

1-2)

en 4

pacie

ntes.

Un pa

ciente

al qu

e se

admi

nistró

dosis

máx

ima d

esar

rolló

tro

mboc

itope

nia gr

ado 4

y he

patot

oxici

dad g

rado

3 re

versi

ble

espo

ntane

amen

te.

Efec

to: E

n 3 pa

ciente

s se l

ogró

re

spue

sta ob

jetiva

, doc

umen

tada p

or

un de

scen

so de

los n

iveles

séric

os de

PS

A de

l 50%

o má

s,de f

orma

ma

ntenid

a de 6

mes

es a

1 año

. Ma

rkert

JM, M

edloc

k MD,

Rab

kin S

D, G

illesp

ie GY

, To

do T

, Hun

ter W

D et

al. C

ondit

ionall

y rep

licati

ng

herp

es si

mplex

viru

s muta

nt, G

207 f

or th

e tre

atmen

t of

malig

nant

gliom

a: re

sults

of a

phas

e I tr

ial.

Gene

Ther

2000

May

;7(10

):867

-74.

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Mar

kert

J, Un

iversi

ty of

Alab

ama,

Birm

ingha

m,

Alab

ama;

USA.

Tí

tulo/O

bjetiv

o: A

Dose

Esc

alatin

g Ph

ase I

Stud

y of th

e Tre

atmen

t of

Malig

nant

Gliom

a with

G20

7, a

Gene

ticall

y Eng

ineer

ed H

SV-1

.

I

Tumo

res c

ereb

rales

: Gl

ioblas

toma

Vecto

r-Dire

cted C

ell Ly

sis

Gen:

G207

HSV

-1

Vecto

r: He

rpes

Sim

plex V

irus T

ype I

; Co

inter

venc

ión:

In viv

o/in v

itro: In

Vivo

; Ru

ta o v

ía: In

yecc

ión in

tratum

oral;

Cé

lula d

iana:

Célul

as tu

mora

les

autól

ogas

; Nº

de pa

ciente

s: 21

? Fe

cha:

Inicio

06-9

8, Ce

rrado

235-

(199

8-02

)

35

5

Efec

tos ad

verso

s: Ni

ngún

pacie

nte

desa

rrolló

ence

falitis

por H

SV.

Efec

to: E

viden

cia ra

diogr

áfica

y ne

urop

atológ

ica su

gesti

va de

activ

idad

antitu

mora

l y pr

esen

cia a

largo

plaz

o de

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vira

l en a

lguno

s cas

os.

Sting

l G, B

rock

er E

B, M

ertel

sman

n R, W

olff K

, Sc

hreib

er S

, Kam

pgen

E et

al. P

hase

I stud

y to t

he

immu

nothe

rapy

of m

etasta

tic m

align

ant m

elano

ma

by a

canc

er va

ccine

cons

isting

of au

tolog

ous c

ance

r ce

lls tr

ansfe

cted w

ith th

e hum

an IL

-2 ge

ne. H

um

Gene

The

r 199

6 Mar

1;7(

4):55

1-63

. (34)

Sc

hreib

er S

, Kam

pgen

E, W

agne

r E, P

irkha

mmer

D,

Trck

a J, K

orsc

han H

et al

. Immu

nothe

rapy

of

metas

tatic

malig

nant

melan

oma b

y a va

ccine

co

nsist

ing of

autol

ogou

s inte

rleuk

in 2-

trans

fected

ca

ncer

cells

: outc

ome o

f a ph

ase I

stud

y. Hu

m Ge

ne

Ther

1999

Apr

10;10

(6):9

83-9

3. (3

5)

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Stin

gl G,

Dep

t of

Derm

atolog

y, Un

iv. of

Vien

na

Medic

al Sc

hool,

Vien

na, A

ustria

; Tí

tulo/O

bjetiv

o: St

udy s

afety

and

biolog

ical e

ffect

of au

tolog

ous t

umor

ce

lls tr

ansd

uced

with

an ad

enov

iral

vecto

r con

tainin

g the

IL-2

gene

.

I

Melan

oma

Inmun

otera

pia

Gen t

rans

ferido

: IL-2

; Ve

ctor:

Othe

r tra

nsfec

tions

; Co

inter

venc

ión: N

R;

In viv

o/in v

itro: In

Vitro

; Ru

ta o v

ía: S

ubcu

tánea

; Cé

lula d

iana:

Tumo

r; Nº

de pa

ciente

s: 15

; Fe

cha:

Inicio

01-9

4, Ce

rrado

01-9

7.

26

7

Efec

tos ad

verso

s: En

gene

ral b

ien

toler

ado.

Reac

cione

s loc

ales l

eves

en

todos

(erite

ma, in

dura

ción y

prur

ito);

algun

os sí

ntoma

s sim

ilare

s a la

gripe

. Ef

ecto:

En n

ingun

o de l

os pa

ciente

s re

gres

ión pa

rcial

o com

pleta,

pero

en

5 de e

llos p

eriod

os de

estab

ilizac

ión

de la

enfer

meda

d 3 d

e los

pacie

ntes r

ecibi

eron

más

de

las 4

vacu

nacio

nes p

lanea

das y

su

supe

rvive

ncia

media

fue d

e 15,7

+ 3,

5 me

ses c

ompa

rado

con 7

,8 +

4,6

mese

s par

a la c

ohor

te co

mplet

a de

pacie

ntes.

ÚL

TIMOS

AVAN

CES E

N TER

APIA

GÉNIC

A

111

ÚL

TIMOS

AVAN

CES E

N TER

APIA

GÉNIC

A

112

CÁ

NC

ER

(18

de 1

9)

PUB

LIC

AC

IÓN

PR

OT

OC

OL

O

FASE

PA

TO

LO

GÍA

PR

INC

IPIO

D

ET

AL

LE

S PR

OT

OC

OL

O

NIH

# W

ILE

Y#

RE

SUL

TA

DO

S

Sun Y

, Jur

govs

ky K

, Moll

er P

, Alija

gic S

, Dor

bic T

, Ge

orgie

va J

et al.

Vac

cinati

on w

ith IL

-12 g

ene-

modif

ied au

tolog

ous m

elano

ma ce

lls: p

recli

nical

resu

lts an

d a fir

st cli

nical

phas

e I st

udy.

Gene

The

r 19

98 A

pr;5(

4):48

1-90

.

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Sch

aden

dorf

D,

Dept

of On

colog

y and

Hem

atolog

y, Hu

mbold

t Univ

. / Vi

rchow

-Klin

ikum,

Be

rlin, G

erma

ny;

Títul

o/Obje

tivo:

Stud

y safe

ty an

d bio

logica

l effe

ct of

autol

ogou

s LAK

ce

lls tr

ansd

uced

by IL

-7, IL

-12 a

nd

GM-C

SF ge

nes

I II

Melan

oma

Inmun

otera

pia

Gen:

IL-7 /

IL-1

2 / G

M-CS

F;

Vecto

r: Ge

ne G

un;

Coint

erve

nción

: NR;

In

vivo/i

n vitro

: In V

itro;

Ruta

o vía:

Intra

veno

sa;

Célul

a dian

a: LA

K;

Nº de

pacie

ntes:

NR;

Fech

a: Ini

ciado

.

249

Efec

tos ad

verso

s: No

se ob

servó

tox

icida

d may

or, s

ólo fie

bre l

igera

. Ef

ecto:

Se o

bser

van c

ambio

s inm

unoló

gicos

indu

cidos

por la

va

cuna

ción,

inclus

o en u

n gru

po de

pa

ciente

s enfe

rmos

term

inales

. Esto

s ca

mbios

se pu

eden

inter

preta

r com

o un

incre

mento

de la

resp

uesta

inmu

ne

antitu

mora

l. Ca

scine

lli N,

Foa

R, P

armi

ani G

, Arie

nti F

, Bell

i F,

Bern

engo

MG

et al.

Acti

ve im

muniz

ation

of

metas

tatic

melan

oma p

atien

ts wi

th int

erleu

kin-4

tra

nsdu

ced,

allog

eneic

mela

noma

cells

. A ph

ase I

-II

study

. Hum

Gen

e The

r 199

4 Aug

;5(8)

:1059

-64.

Arien

ti F, B

elli F

, Nap

olitan

o F, S

ule-S

uso J

, Ma

zzoc

hi A,

Gall

ino G

F et

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accin

ation

of

melan

oma p

atien

ts wi

th int

erleu

kin 4

gene

-tra

nsdu

ced a

lloge

neic

melan

oma c

ells.

Hum

Gene

Th

er 19

99 D

ec 10

;10(1

8):29

07-1

6. [E

rratum

in: H

um

Gene

The

r 200

0 Apr

10;11

(6):9

81. S

anan

tonio

C [co

rrecte

d to S

antan

tonio

C]] (4

1)

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Cas

cinell

i N,

Natio

nal C

ance

r Ins

titute,

Mila

no, It

aly;

Títul

o/Obje

tivo:

Activ

e Imm

uniza

tion o

f Me

tastat

ic Me

lanom

a Pati

ents

with

Inter

leukin

-4 T

rans

fected

, Allo

gene

ic Me

lanom

a Cell

s, A

Phas

e I-II

Stud

y.

I II

Melan

oma m

etastá

sico

Inmun

otera

pia

Gen:

IL-4;

Vecto

r: Re

trovir

us;

Coint

erve

nción

: NR;

In

vivo/i

n vitro

: In V

itro;

Ruta

o vía:

Sub

cután

ea;

Célul

a dian

a: Tu

mor;

Nº de

pacie

ntes:

12;

Fech

a: Ini

cio 03

-94,

Cerra

do 08

-95.

29

Efec

tos ad

verso

s: La

toxic

idad

sistém

ica y

local

fue le

ve, c

onsis

tiend

o en

fiebr

e tra

nsito

ria y

erite

ma,

indur

ación

en el

luga

r de l

a iny

ecció

n. Ef

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Aum

ento

de la

resp

uesta

inm

une e

spec

ífica,

pero

sólo

en un

a pe

queñ

a fra

cción

de pa

ciente

s inm

uniza

dos.

Osan

to S,

Bro

uwen

styn N

, Vae

ssen

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igdor

CG,

Me

lief C

J, Sc

hrier

PI. I

mmun

izatio

n with

inter

leukin

-2

trans

fected

mela

noma

cells

. A ph

ase I

- II s

tudy i

n pa

tients

with

meta

static

mela

noma

. Hum

.Gen

e The

r. 19

93;4(

3):32

3-30

. Os

anto

S, S

chiph

orst

PP,

Weij

l NI, D

ijkstr

a N, V

an

Wee

s A, B

rouw

enste

in N

et al.

Vac

cinati

on of

me

lanom

a pati

ents

with

an al

logen

eic, g

eneti

cally

mo

dified

inter

leukin

2-pr

oduc

ing m

elano

ma ce

ll line

. Hu

m Ge

ne T

her 2

000 M

ar 20

;11(5

):739

-50.

(36)

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Osa

nto S

, De

partm

ent o

f Clin

ical O

ncolo

gy,

Leide

n Univ

. Med

ical C

enter

, Leid

en,

The N

ether

lands

; Tí

tulo/O

bjetiv

o: St

udy s

afety

and

biolog

ical e

ffect

of all

ogen

eic tu

mor

cells

tran

sduc

ed w

ith th

e IL-

2 gen

e;

I II

Melan

oma

Inmun

otera

pia

Gen:

IL-2;

Vecto

r: Tr

ansfe

ction

; Co

inter

venc

ión: N

R;

In viv

o/in v

itro: In

Vitro

; Ru

ta o v

ía: S

ubcu

tánea

; Cé

lula d

iana:

Tumo

r; Nº

de pa

ciente

s: 35

; Fe

cha:

Inicio

02-9

2, Ce

rrado

1996

.

200

Efec

tos ad

verso

s: Le

ves.

Ef

ecto:

En 3

pacie

ntes c

ambio

s inf

lamato

rios e

n metá

stasis

dista

les,

necro

sis o

apop

tosis.

En 2

pacie

ntes

regr

esión

comp

leta o

casi

comp

leta

(CR

y PR)

de m

etásta

sis su

bcutá

neas

e i

ntrac

utáne

as. E

n 7 pa

ciente

s es

tabiliz

ación

de m

etásta

sis en

tejid

os

bland

os.

CÁ

NC

ER

(19

de 1

9)

PUB

LIC

AC

IÓN

PR

OT

OC

OL

O

FASE

PA

TO

LO

GÍA

PR

INC

IPIO

D

ET

AL

LE

S PR

OT

OC

OL

O

NIH

# W

ILE

Y#

RE

SUL

TA

DO

S

Stew

art A

K, L

assa

m N

J, G

raha

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L,

Gau

ldie

J, A

ddis

on C

L, B

aile

y D

J et a

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ph

ase

I stu

dy o

f ade

novi

rus m

edia

ted

gene

tra

nsfe

r of i

nter

leuk

in 2

cD

NA

into

m

etas

tatic

bre

ast c

ance

r or m

elan

oma.

H

um G

ene

Ther

199

7;8(

11):1

403-

14. (

37)

Stew

art A

K, L

assa

m N

J, Q

uirt

IC, B

aile

y D

J, R

otst

ein

LE, K

rajd

en M

et a

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deno

vect

or-m

edia

ted

gene

del

iver

y of

in

terle

ukin

-2 in

met

asta

tic b

reas

t can

cer

and

mel

anom

a: re

sults

of a

pha

se 1

cl

inic

al tr

ial.

Gen

e Th

er 1

999

Mar

;6(3

):350

-63.

(38)

Inve

stig

ador

prin

cipa

l: St

ewar

t A

K, D

epar

tmen

t of

Med

icin

e,To

ront

o H

ospi

tal,

Toro

nto,

Ont

ario

, Can

ada;

Tí

tulo

/Obj

etiv

o: S

tudy

safe

ty

and

biol

ogic

al e

ffec

t of

intra

tum

oral

inje

ctio

n of

an

aden

ovira

l vec

tor c

onta

inin

g th

e IL

-2 g

ene;

I

Cán

cer d

e m

ama

y m

elan

oma

Inm

unot

erap

ia

Gen

: IL-

2;

Vec

tor:

Ade

novi

rus;

C

oint

erve

nció

n: N

R;

In v

ivo/

in v

itro:

In V

ivo;

R

uta

o ví

a: In

tratu

mor

al;

Cél

ula

dian

a: T

umor

; N

º de

paci

ente

s: 7

; Fe

cha:

Inic

iado

, Abi

erto

.

264

Efec

tos a

dver

sos:

Infla

mac

ión

loca

l en

el lu

gar d

e la

in

yecc

ión

(60%

pac

ient

es)

Efec

to: R

egre

sión

loca

l in

com

plet

a de

l tum

or e

n el

lu

gar d

e la

inye

cció

n en

el

24%

de

los p

acie

ntes

, per

o no

se

obs

ervó

resp

uest

a cl

inic

a co

nven

cion

al.

ÚL

TIMOS

AVAN

CES E

N TER

APIA

GÉNIC

A

113

ÚL

TIMOS

AVAN

CES E

N TER

APIA

GÉNIC

A

114

EN

FER

ME

DA

DE

S M

ON

OG

ÉN

ICA

S (1

de

7)

PUB

LIC

AC

IÓN

PR

OT

OC

OL

O

FASE

PA

TO

LO

GÍA

PR

INC

IPIO

D

ET

AL

LE

S PR

OT

OC

OL

O

NIH

# W

ILE

Y#

RE

SUL

TA

DO

S

Bord

ignon

C, M

avilio

F, F

erra

ri G,

Ser

vida

P, U

gazio

AG

, Nota

rang

elo L

D et

al. T

rans

fer o

f the

ADA

gen

e int

o bo

ne

marro

w ce

lls

and

perip

hera

l blo

od

lymph

ocyte

s for

the

treatm

ent o

f pati

ents

affec

ted b

y AD

A-de

ficien

t SCI

D. H

um G

ene

Ther

199

3;4(4

):513

-20

. (97)

Bo

rdign

on C

, Nota

rang

elo L

D, N

obili

N, F

erra

ri G,

Ca

saro

ti G,

Pan

ina P

et

al. G

ene

thera

py i

n pe

riphe

ral b

lood

lymph

ocyte

s an

d bo

ne m

arro

w for

AD

A-im

muno

defic

ient

patie

nts.

Scien

ce19

95;27

0(52

35):4

70-5

.

Títul

o/Obje

tivo:

Stud

y of s

urviv

al an

d pe

rsiste

nce i

n vivo

of au

tolog

ous

perip

hera

l bloo

d lym

phoc

ytes a

nd

bone

mar

row

cells

after

in vi

tro tr

ansfe

r of

the A

DA ge

ne w

ith re

trovir

al ve

ctors.

(98)

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Bor

digno

n C,

Istitu

to Sc

ientifi

co H

S Ra

ffaell

e, Mi

lan,

Italy.

I II

ADA-

SCID

(In

muno

defic

iencia

co

mbina

da se

vera

debid

o al

défic

it de a

deno

sin

deam

inasa

)

Gene

ad

dition

/Rep

lacem

ent

Gen:

ADA

/ Neo

R;

Vecto

r: Re

trovir

us;

Coint

erve

nción

: NR,

In

vivo/i

n vitro

: In V

itro;

Ruta

o vía:

Intra

veno

sa;

Célul

a dian

a: Lin

focito

s de s

angr

e pe

riféric

a y cé

lulas

de m

édula

ósea

? Nº

de pa

ciente

s: 3;

Fech

a: Ini

cio 03

-92,

Abier

to.

15

Efec

tos ad

verso

s: Ni

ngun

o (re

sulta

dos

preli

mina

res e

n 2 pa

ciente

s).

Efec

to: D

etecta

bles A

DA y

linfoc

itos T

cir

culan

tes. N

orma

lizac

ión de

l re

cuen

to de

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itos p

erifé

ricos

, mi

togen

and a

ntige

n-ind

uced

T

lymph

ocyte

proli

ferati

on an

d anti

gen-

spec

ific an

tibod

y pro

ducti

on. C

linica

l eff

ects

not e

valua

ted.

Onod

era M

, Arig

a T, K

awam

ura N

, Kob

ayas

hi I,

Ohtsu

M, Y

amad

a M et

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ucce

ssful

perip

hera

l T-

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ocyte

-dire

cted g

ene t

rans

fer fo

r a pa

tient

with

seve

re co

mbine

d imm

une d

eficie

ncy c

ause

d by

aden

osine

deam

inase

defic

iency

. Bloo

d 19

98;91

(1):3

0-6.

(99)

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Sak

iyama

Y,

Teine

-Keij

inkai

Hops

pital,

Cen

ter fo

r Pe

diatric

s, Sa

ppor

o, Ja

pan;

Títul

o/Obje

tivo:

Stud

y of s

urviv

al an

d pe

rsiste

nce i

n vivo

of au

tolog

ous

perip

hera

l lymp

hocy

tes fr

om A

DA-

SCID

patie

nts af

ter in

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tran

sfer o

f the

ADA

gene

with

a re

trovir

al ve

ctor.

I II

ADA-

SCID

Gene

Ad

dition

/Rep

lacem

ent

Gen:

ADA;

Ve

ctor:

Retro

virus

; Co

inter

venc

ión: N

R;

In viv

o/in v

itro: In

Vivo

; Ru

ta o v

ía: In

trave

nosa

; Cé

lula d

iana:

PBL;

Nº de

pacie

ntes:

10;

Fech

a: Ini

cio 02

-95,

Cerra

do 03

-97

235

Efec

tos ad

verso

s: Ni

ngun

o (re

sulta

dos

preli

mina

res d

e 1 pa

ciente

tras

18

mese

s) Ef

ecto:

Acti

vidad

ADA

detec

table

en

una p

ropo

rción

cons

idera

ble de

cé

lulas

T ci

rculan

tes e

incre

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de

diver

sas f

uncio

nes i

nmun

es.

Efec

to clí

nico n

o eva

luado

.

Hoog

erbr

ugge

PM,

Vos

sen J

M, B

euse

chem

VW

, Va

lerio

D. T

reatm

ent o

f pati

ents

with

seve

re

comb

ined i

mmun

odefi

cienc

y due

to ad

enos

ine

deam

inase

(ADA

) defi

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y by a

utolog

ous

trans

planta

tion o

f gen

etica

lly m

odifie

d bon

e mar

row

cells

. Hum

Gen

e The

r 199

2 Oct;

3(5)

:553-

8. (1

00)

Hoog

erbr

ugge

PM,

van B

, Fisc

her A

, Deb

ree M

, le

Deist

F, P

erign

on JL

et al

. Bon

e mar

row

gene

tra

nsfer

in th

ree p

atien

ts wi

th ad

enos

ine de

amina

se

defic

iency

. Gen

e The

r 199

6;3(2

):179

-83.

(101

)

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Vale

rio D

, Int

roge

ne B

V, Le

iden,

The

Nethe

rland

s; Tí

tulo/O

bjetiv

o: St

udy o

f sur

vival

and

persi

stenc

e in v

ivo of

autol

ogou

s pe

riphe

ral ly

mpho

cytes

from

ADA

-SC

ID pa

tients

after

in vi

tro tr

ansfe

r of

the A

DA ge

ne w

ith a

retro

viral

vecto

r.

I II

ADA-

SCID

Gene

Ad

dition

/Rep

lacem

ent

Gen:

ADA

Vecto

r: Re

trovir

us;

Coint

erve

nción

: NR;

In

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n vitro

: In V

itro;

Ruta

o vía:

Tra

nspla

nte de

méd

ula ós

ea;

Célul

a dian

a: CD

34+B

MC;

Nº de

pacie

ntes:

3; Fe

cha:

Inicio

03-9

3, Ce

rrado

.

277

Efec

tos ad

verso

s: Ni

ngun

o. Ef

ecto:

Efec

tos cl

ínico

s no e

valua

dos.

Tras

6 me

ses n

o se d

etecta

ron c

élulas

qu

e con

tenían

el ve

ctor e

n ning

ún

pacie

nte en

sang

re pe

riféric

a y se

de

tectó

en m

édula

ósea

en só

lo 1.

Kohn

DB,

Wein

berg

KI, N

olta J

A, H

eiss L

N, Le

narsk

y C,

Cro

oks G

M et

al. E

ngra

ftmen

t of g

ene-

modif

ied

umbil

ical c

ord b

lood c

ells i

n neo

nates

with

aden

osine

de

amina

se de

ficien

cy. N

at.Me

d. 19

95;1(

10):1

017-

23.

(102

)

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Koh

n DB,

Ch

ildre

ns H

ospit

al, Lo

s Ang

eles.

Títul

o/Obje

tivo:

In viv

o sur

vival

in AD

A-SC

ID pa

tients

expr

essin

g leu

kocy

tes

after

reinf

usion

of au

tolog

ous C

D34+

ste

m ce

lls fr

om um

bilica

l cor

d bloo

d co

necte

d in v

itro w

ith a

retro

viral

vecto

r.

I

ADA-

SCID

Gene

Ad

dition

/Rep

lacem

en

Gen:

ADA;

Ve

ctor:

Retro

virus

; Co

inter

venc

ión: N

R;

In viv

o/in v

itro: In

vitro

; Ru

ta o v

ía: In

trave

nosa

; Cé

lula d

iana:

CD34

+ cell

s fro

m co

rd

blood

(auto

logou

s);

Nº de

pacie

ntes:

3; Fe

cha:

NR

Efec

tos ad

verso

s: Ni

ngun

o. Ef

ecto:

Pre

senc

ia en

sang

re, tr

as 2

años

, de c

élulas

mon

onuc

leare

s que

ex

pres

an en

algu

na ex

tensió

n ADA

. No

detec

tado i

ncre

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en fu

ncion

es

inmun

es. E

fecto

clínic

o no e

valua

ble.

EN

FER

ME

DA

DE

S M

ON

OG

ÉN

ICA

S (2

de

7)

PUB

LIC

AC

IÓN

PR

OT

OC

OL

O

FASE

PA

TO

LO

GÍA

PR

INC

IPIO

D

ET

AL

LE

S PR

OT

OC

OL

O

NIH

# W

ILE

Y#

RE

SUL

TA

DO

S

Malec

h HL,

Maple

s PB,

Whit

ing-T

heob

ald N

, Lint

on

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ekhs

aria

S et

al. P

rolon

ged p

rodu

ction

of

NADP

H ox

idase

-corre

cted g

ranu

locyte

s afte

r gen

e the

rapy

of ch

ronic

gran

uloma

tous d

iseas

e. Pr

oc N

atl

Acad

Sci

U S

A 19

97 O

ct 28

;94(2

2):12

133-

8. (1

08)

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Male

ch H

, Na

tiona

l Insti

tutes

of H

ealth

, Beth

esda

, Ma

rylan

d; US

A.

Títul

o/Obje

tivo:

Gene

The

rapy

Ap

proa

ch fo

r Chr

onic

Gran

uloma

tous

Dise

ase.

I

Enfer

meda

d gr

anulo

matos

a cró

nica

Gene

Ad

dition

/Rep

lacem

ent

Gen:

p47p

hox;

Vecto

r: Re

trovir

us;

Coint

erve

nción

: Ning

una;

In viv

o/in v

itro: In

Vitro

; Ru

ta o v

ía: In

trave

nosa

; Cé

lula d

iana:

G-CS

F Mo

bilize

d CD3

4+

Autol

ogou

s Per

ipher

al Bl

ood C

ells;

Nº de

pacie

ntes:

5; Fe

cha:

Inicio

04-9

5, Ab

ierto.

104-

(199

5-03

)

17

0

Efec

tos ad

verso

s: Ni

ngun

o. Ef

ecto:

Se d

etecta

ron e

n san

gre

perifé

rica g

ranu

locito

s con

el ge

n co

rregid

o, en

los 5

pacie

ntes m

ás de

6 m

eses

tras

la in

fusión

. ¿? E

fecto

clínic

o no e

valua

ble.

Bouc

her R

C, K

nowl

es M

R, Jo

hnso

n LG,

Olse

n JC,

Pi

ckles

R, W

ilson

JM et

al. G

ene t

hera

py fo

r cys

tic

fibro

sis us

ing E

1-de

leted

aden

oviru

s: a p

hase

I tria

l in

the na

sal c

avity

. The

Univ

ersit

y of N

orth

Caro

lina

at Ch

apel

Hill.

Hum

Gene

The

r 199

4 May

;5(5)

:615-

39. (7

4)

Know

les M

R, H

ohne

ker K

W, Z

hou Z

, Olse

n JC,

No

ah T

L, Hu

PC

et al.

A co

ntroll

ed st

udy o

f ad

enov

iral-v

ector

-med

iated

gene

tran

sfer in

the

nasa

l epit

heliu

m of

patie

nts w

ith cy

stic f

ibros

is [se

e co

mmen

ts]. N

Eng

l J M

ed 19

95;33

3(13

):823

-31.

(75)

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Bou

cher

RC,

Un

iversi

ty of

North

Car

olina

, Cha

pel

Hill,

North

Car

olina

; USA

. Tí

tulo/O

bjetiv

o: Ge

ne T

hera

py fo

r Cy

stic F

ibros

is Us

ing E

1 Dele

ted

Aden

oviru

s: A

Phas

e I T

rial in

the

Nasa

l Cav

ity.

I

Fibro

sis qu

ística

Gene

Rep

lacem

ent

Gen:

Cysti

c Fibr

osis

Tran

smem

bran

e Co

nduc

tance

Reg

ulator

(CFT

R) cD

NA;

Vecto

r: Ad

enov

irus,

Coint

erve

nción

: Ning

una;

In viv

o/in v

itro: In

Vivo

; Ru

ta o v

ía: In

trana

sal;

Célul

a dian

a: Cé

lulas

del e

piteli

o nas

al;

Nº de

pacie

ntes:

12;

Fech

a: Ini

cio 01

-94,

Cerra

do 10

-94

42-(1

993-

03)

19

Efec

tos ad

verso

s: A

altas

dosis

se

obse

rvó un

a infl

amac

ión no

habit

ual.

Efec

to: N

o se p

rodu

jo un

a con

exión

sig

nifica

tiva e

n el tr

ansp

orte

de

cloru

ro.

Crys

tal R

G, M

cElva

ney N

G, R

osen

feld M

A, C

hu C

S,

Mastr

ange

li A, H

ay JG

et al

. Adm

inistr

ation

of an

ad

enov

irus c

ontai

ning t

he hu

man C

FTR

cDNA

to th

e re

spira

tory t

ract

of ind

ividu

als w

ith cy

stic f

ibros

is [se

e co

mmen

ts]. N

at Ge

net 1

994 S

ep;8(

1):42

-51.

(76)

Cr

istal

RG, M

astra

ngeli

A, S

ande

rs A,

Coo

ke J,

King

T,

Gilb

ert F

et al

. Eva

luatio

n of r

epea

t adm

inistr

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of

a rep

licati

on de

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t, rec

ombin

ant a

deno

virus

co

ntaini

ng th

e nor

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ystic

fibro

sis tr

ansm

embr

ane

cond

uctan

ce re

gulat

or cD

NA to

the a

irway

s of

indivi

duals

with

cysti

c fibr

osis.

Hum

Gen

e The

r 199

5 Ma

y;6(5

):667

-703

. (PR

OTOC

OLO)

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Crys

tal R

G,

New

York

Hosp

ital-C

orne

ll Med

ical

Cente

r, Ne

w Yo

rk, N

ew Y

ork;

USA.

Tí

tulo/O

bjetiv

o: Ev

aluati

on of

Rep

eat

Admi

nistra

tion o

f a R

eplic

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De

ficien

t, Rec

ombin

ant A

deno

virus

Co

ntaini

ng th

e Nor

mal C

ystic

Fibr

osis

Tran

smem

bran

e Con

ducta

nce

Regu

lator

cDNA

to th

e Airw

ays o

f Ind

ividu

als w

ith C

ystic

Fibr

osis.

I

Fibro

sis qu

ística

Gene

Rep

lacem

ent

Gen:

Cysti

c Fibr

osis

Tran

smem

bran

e Co

nduc

tance

Reg

ulator

(CFT

R) cD

NA;

Vecto

r: Ad

enov

irus;

Coint

erve

nción

: Ning

una;

In viv

o/in v

itro: In

Vivo

; Ru

ta o v

ía: In

trana

sal, A

dmini

strac

ión en

el

tracto

resp

irator

io (B

ronc

osco

pia);

Célul

a dian

a: Cé

lulas

del e

piteli

o nas

al y

célul

as de

l epit

elio r

espir

atorio

; Nº

de pa

ciente

s: 4?

, Fe

cha:

Inicio

: 11-

94, A

bierto

.

85-(1

994-

09)

48

Efec

tos ad

verso

s: A

altas

dosis

se

obse

rvó un

sínd

rome

sisté

mico

y pu

lmon

ar tr

ansit

orio,

posib

lemen

te me

diado

por la

inter

leukin

a-6.

Efec

to: N

o se m

ostró

efec

to clí

nico.

Zabn

er J,

Che

ng S

H, M

eeke

r D, L

auns

pach

J,

Balfo

ur R

, Per

ricon

e MA

et al.

Com

paris

on of

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-lip

id co

mplex

es an

d DNA

alon

e for

gene

tran

sfer t

o cy

stic f

ibros

is air

way e

pithe

lia in

vivo

. J.C

lin.In

vest.

19

97 S

ep 15

;100(

6):15

29-3

7. (7

7)

Whit

eway

AJ;

Pren

tice H

G, A

nder

son R

J. Re

spon

se

to “P

olarity

influ

ence

s the

effic

iency

of re

comb

inant

aden

oass

ociat

ed vi

rus i

nfecti

on in

diffe

renti

ated

airwa

y epit

helia

. Hum

Gen

e The

r 199

9 Jun

10

;10(9

):155

3-7.

(CAR

TA) (7

8)

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Wels

h MJ,

Howa

rd H

ughe

s Med

ical In

stitut

e, Un

iversi

ty of

Iowa C

olleg

e of M

edici

ne,

Iowa C

ity, Io

wa; U

SA.

Títul

o/Obje

tivo:

Catio

nic Li

pid

Media

ted G

ene T

rans

fer of

CFT

R:

Safet

y of a

Sing

le Ad

minis

tratio

n to t

he

Nasa

l Epit

helia

.

I

Fibro

sis qu

ística

Gene

Rep

lacem

ent

Gen:

Cysti

c Fibr

osis

Tran

smem

bran

e Co

nduc

tance

Reg

ulator

(CFT

R) cD

NA;

Vecto

r: Ca

tionic

Lipo

some

Com

plex;

Coint

erve

nción

: Ning

una;

In viv

o/in v

itro: In

Vivo

; Ru

ta o v

ía: A

dmini

strac

ión in

trana

sal;

Célul

a dian

a: Cé

lulas

del e

piteli

o nas

al;

Nº de

pacie

ntes:

12;

Fech

a: Ini

cio 09

-95,

Abier

to.

127-

(199

5-09

)

28

9

Efec

tos ad

verso

s: NR

. Ef

ecto:

Cor

recc

ión pa

rcial

del d

efecto

en

el tr

ansp

orte

de cl

orur

o.

ÚL

TIMOS

AVAN

CES E

N TER

APIA

GÉNIC

A

115

ÚL

TIMOS

AVAN

CES E

N TER

APIA

GÉNIC

A

116

EN

FER

ME

DA

DE

S M

ON

OG

ÉN

ICA

S (3

de

7)

PUB

LIC

AC

IÓN

PR

OT

OC

OL

O

FASE

PA

TO

LO

GÍA

PR

INC

IPIO

D

ET

AL

LE

S PR

OT

OC

OL

O

NIH

# W

ILE

Y#

RE

SUL

TA

DO

S

Bello

n G, M

ichel-

Calem

ard L

, Tho

uven

ot D,

Ja

gnea

ux V

, Poit

evin

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alcus

C et

al. A

eros

ol ad

minis

tratio

n of a

reco

mbina

nt ad

enov

irus

expr

essin

g CFT

R to

cysti

c fibr

osis

patie

nts: a

phas

e I

clinic

al tria

l. Hum

.Gen

e The

r 199

7 Jan

1;8(

1):15

-25.

(79)

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Bell

on G

, Unit

e Pn

eumo

logie

Pedia

trique

, CH

Lyon

Su

d, Ho

p. De

brou

sse,

Lyon

, Fra

nce;

Títul

o/Obje

tivo:

To st

udy s

afety

(toxic

ity) a

nd ef

ficac

y (CF

TR

expr

essio

n in b

ronc

hii)

I II

Fibro

sis qu

ística

Gene

Rep

lacem

ent

Gen:

Cysti

c Fibr

osis

Tran

smem

bran

e Co

nduc

tance

Reg

ulator

(CFT

R) cD

NA;

Vecto

r: Ad

enov

irus;

Coint

erve

nción

: NR;

In

vivo/i

n vitro

: In V

ivo;

Ruta

o vía:

Intra

bron

quial

; Cé

lula d

iana:

Epite

lio re

spira

torio;

Nº

de pa

ciente

s: 6?

; Fe

cha:

Inicio

08-9

4; Ab

ierto

9

Efec

tos ad

verso

s: NR

. Ef

ecto:

Dete

ctada

expr

esión

de C

FTR.

Caple

n NJ,

Alton

EW

, Midd

leton

PG,

Dor

in JR

, St

even

son B

J, Ga

o X et

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iposo

me-m

ediat

ed

CFTR

gene

tran

sfer t

o the

nasa

l epit

heliu

m of

patie

nts w

ith cy

stic f

ibros

is [se

e com

ments

] [pu

blish

ed er

ratum

appe

ars i

n Nat

Med 1

995

Mar;1

(3):2

72]. N

at Me

d 199

5 Jan

;1(1)

:39-4

6. (8

0)

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Ged

des D

M,

Roya

l Bro

mpton

Nat.

Hea

rt &

Lung

Ho

spita

l, Lon

don,

UK;

Títul

o/Obje

tivo:

Stud

y safe

ty an

d eff

ects

of tra

nsfer

of lip

osom

es -

CFTR

to

the na

sal e

pithe

lium.

I II

Fibro

sis qu

ística

Gene

Rep

lacem

ent

Gen:

Cysti

c Fibr

osis

Tran

smem

bran

e Co

nduc

tance

Reg

ulator

(CFT

R) cD

NA;

Vecto

r: DN

A lip

osom

e com

plex;

Coint

erve

nción

: NR;

In

vivo/i

n vitro

: In V

ivo;

Ruta

o vía:

Intra

nasa

l; Cé

lula d

iana:

Epite

lio na

sal;

Nº de

pacie

ntes:

15;

Fech

a: Ini

cio 08

-93,

Cerra

do 19

94?

98

Efec

tos ad

verso

s: NR

Ef

ecto:

Res

tablec

imien

to pa

rcial

del

defec

to de

clor

uro.

Gill D

R, S

outhe

rn K

W, M

offor

d KA,

Sed

don T

, Hua

ng

L, So

rgi F

et al

. A pl

aceb

o-co

ntroll

ed st

udy o

f lip

osom

e-me

diated

gene

tran

sfer t

o the

nasa

l ep

itheli

um of

patie

nts w

ith cy

stic f

ibros

is. G

ene T

her.

1997

;4(3)

:199-

209.

(81)

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Higg

ins C

F,

Hamm

ersm

ith H

ospit

al, M

RC C

linica

l Sc

ience

s Cen

tre, L

ondo

n, UK

; Tí

tulo/O

bjetiv

o: Pl

aceb

o con

trolle

d stu

dy to

stud

y safe

ty an

d effic

acy o

f ad

minis

tartio

n in v

ivo of

lipos

ome

CFTR

cDNA

to na

sal e

pithe

lium

(sing

le do

se) o

f pati

ents

with

cysti

c fib

rosis

.

I II

Fibro

sis qu

ística

Gene

Rep

lacem

ent

Gen:

Cysti

c Fibr

osis

Tran

smem

bran

e Co

nduc

tance

Reg

ulator

(CFT

R) cD

NA;

Vecto

r: Lip

ofecti

on;

Coint

erve

nción

: NR;

In

vivo/i

n vitro

: In V

ivo;

Ruta

o vía:

Intra

nasa

l; Cé

lula d

iana:

Epite

lio na

sal;

Nº de

pacie

ntes:

12;

Fech

a: Ini

cio 05

-95,

Cerra

do.

128

Efec

tos ad

verso

s: NR

. Ef

ecto:

Se i

ncre

mentó

el tr

ansp

orte

nasa

l de c

lorur

o y la

prote

ína C

FTR

fue de

tectad

a en 2

pacie

ntes 1

5 días

de

spué

s de l

a adm

inistr

ación

.

Gill D

R, S

outhe

rn K

W, M

offor

d KA,

Sed

don T

, Hua

ng

L, So

rgi F

et al

. A pl

aceb

o-co

ntroll

ed st

udy o

f lip

osom

e-me

diated

gene

tran

sfer t

o the

nasa

l ep

itheli

um of

patie

nts w

ith cy

stic f

ibros

is. G

ene T

her.

1997

;4(3)

:199-

209.

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Higg

ins C

F,

Hamm

ersm

ith H

ospit

al, M

RC C

linica

l Sc

ience

s Cen

tre, L

ondo

n, UK

; Tí

tulo/O

bjetiv

o: St

udy s

afety

and e

ffect

(on C

FTR

expr

essio

n) of

repe

ated

dose

s of li

poso

mes-C

FTR

comp

lex

admi

nister

ed in

trana

sally

.

I II

Fibro

sis qu

ística

Gene

Rep

lacem

ent

Gen:

Cysti

c Fibr

osis

Tran

smem

bran

e Co

nduc

tance

Reg

ulator

(CFT

R) cD

NA;

Vecto

r: Lip

ofecti

on;

Coint

erve

nción

: NR;

In

vivo/i

n vitro

: In V

ivo;

Ruta

o vía:

Intra

nasa

l; Cé

lula d

iana:

Epite

lio na

sal;

Nº de

pacie

ntes:

11;

Fech

a: Ini

ciado

, Cer

rado

06-9

7

129

Efec

tos ad

verso

s: NR

. Ef

ecto:

Con

exión

tran

sitor

ia de

l tra

nspo

rte de

clor

uro e

n dos

pa

ciente

s.

Chad

wick

SL,

King

ston H

D, S

tern M

, Coo

k RM,

O'

Conn

or B

J, Lu

kass

on M

et al

. Safe

ty of

a sing

le ae

roso

l adm

inistr

ation

of es

calat

ing do

ses o

f the

catio

nic lip

id GL

-67/D

OPE/

DMPE

-PEG

5000

for

mulat

ion to

the l

ungs

of no

rmal

volun

teers

[publi

shed

erra

tum ap

pear

s in G

ene T

her 1

998

Apr;5

(4):5

69]. G

ene T

her 1

997;4

(9):9

37-4

2. (8

2)

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Alto

n E, R

oyal

Brom

pton N

ation

al He

art a

nd Lu

ng

Hosp

ital, L

ondo

n, UK

; Tí

tulo/O

bjetiv

o: Te

st sa

fety o

f cati

onic

lipid

/ CFT

R cD

NA gi

ven i

n vivo

as

aero

sol to

the b

ronc

hii.

I

Fibro

sis qu

ística

Gene

Rep

lacem

ent

Gen:

Cysti

c Fibr

osis

Tran

smem

bran

e Co

nduc

tance

Reg

ulator

(CFT

R) cD

NA;

Vecto

r: Ca

tionic

lipids

; Co

inter

venc

ión: N

R;

In viv

o/in v

itro: In

Vivo

; Ru

ta o v

ía: In

trabr

onqu

ial;

Célul

a dian

a: Ep

itelio

resp

irator

io;

Nº de

pacie

ntes:

15;

Fech

a: Ini

cio 11

-96,

Cerra

do 05

-97

195

Efec

tos ad

verso

s: Ni

ngun

o. Ef

ecto:

NR

EN

FER

ME

DA

DE

S M

ON

OG

ÉN

ICA

S (4

de

7)

PUB

LIC

AC

IÓN

PR

OT

OC

OL

O

FASE

PA

TO

LO

GÍA

PR

INC

IPIO

D

ET

AL

LE

S PR

OT

OC

OL

O

NIH

# W

ILE

Y#

RE

SUL

TA

DO

S

Porte

ous D

J, Do

rin JR

, McL

achla

n G, D

avids

on-

Smith

H, D

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on H

, Stev

enso

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t al. E

viden

ce

for sa

fety a

nd ef

ficac

y of D

OTAP

catio

nic lip

osom

e me

diated

CFT

R ge

ne tr

ansfe

r to t

he na

sal e

pithe

lium

of pa

tients

with

cysti

c fibr

osis.

Gen

e The

r 199

7 Ma

r;4(3

):210

-8. (8

3)

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Por

teous

D,

Wes

tern G

ener

al Ho

spita

l, MRC

Hu

man G

eneti

cs U

nit, E

dinbu

rgh,

UK;

Títul

o/Obje

tivo:

Admi

nister

CFT

R cD

NA-lip

osom

e vec

tor to

nasa

l ep

itheli

um at

sing

le do

se to

stud

y sa

fety a

nd ef

fects

in pa

tients

with

cy

stic f

ibros

is.

I II

Fibro

sis qu

ística

Gene

Rep

lacem

ent

Gen:

Cysti

c Fibr

osis

Tran

smem

bran

e Co

nduc

tance

Reg

ulator

(CFT

R) cD

NA;

Vecto

r: Lip

ofecti

on;

Coint

erve

nción

: NR;

In

vivo/i

n vitro

: In V

ivo;

Ruta

o vía:

Intra

nasa

l: Cé

lula d

iana:

Epite

lio na

sal;

Nº de

pacie

ntes:

16;

Fech

a: Ini

cio 06

-95,

Cerra

do.

207

Efec

tos ad

verso

s: NR

. Ef

ecto:

Se d

etectó

CFT

R AD

N/AR

N en

va

rios p

acien

tes y

algun

os

incre

mento

s en e

l tran

spor

te de

clo

ruro

, que

dura

ban 4

sema

nas

desp

ués d

el tra

tamien

to.

Know

les M

R, N

oone

PG,

Hoh

neke

r K, J

ohns

on LG

, Bo

uche

r RC,

Efth

imiou

J et

al. A

doub

le-bli

nd,

place

bo co

ntroll

ed, d

ose r

angin

g stud

y to e

valua

te the

safet

y and

biolo

gical

effica

cy of

the l

ipid-

DNA

comp

lex G

R213

487B

in th

e nas

al ep

itheli

um of

Adu

lt Pa

tients

with

Cys

tic F

ibros

is. H

um G

ene T

her 1

998

Jan 2

0;9(2

):249

-69.

(84)

No

one P

G, H

ohne

ker K

W, Z

hou Z

, Joh

nson

LG, F

oy

C, G

ipson

C et

al. S

afety

and b

iolog

ical e

fficac

y of a

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id-CF

TR co

mplex

for g

ene t

rans

fer in

the n

asal

epith

elium

of ad

ult pa

tients

with

cysti

c fibr

osis.

Mol

Ther

2000

Jan;1

(1):1

05-1

4. (8

5)

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Noo

ne P

G,

Unive

rsity

of No

rth C

aroli

na at

Cha

pel

Hill,

North

Car

olina

; USA

. Tí

tulo/O

bjetiv

o: A

Doub

le-Bl

ind,

Plac

ebo C

ontro

lled,

Dose

Ran

ging

Stud

y to E

valua

te the

Safe

ty an

d Bi

ologic

al Ef

ficac

y of th

e Lipi

d-DN

A Co

mplex

GR2

1348

7B in

the N

asal

Epith

elium

of A

dult P

atien

ts wi

th Cy

stic

Fibro

sis.

I

Fibro

sis qu

ística

Gene

Rep

lacem

ent

Gen:

Cysti

c Fibr

osis

Tran

smem

bran

e Co

nduc

tance

Reg

ulator

(CFT

R) cD

NA;

Vecto

r: Ca

tionic

Lipo

some

Com

plex;

Coint

erve

nción

: Ning

una;

In viv

o/in v

itro: In

Vivo

; Ru

ta o v

ía: A

dmini

strac

ión in

trana

sal;

Célul

a dian

a: Cé

lulas

del e

piteli

o nas

al;

Nº de

pacie

ntes:

11;

Fech

a: Ini

cio 05

-97,

Cerra

do?

186-

(199

7-04

)

30

6

Efec

tos ad

verso

s: No

se re

gistra

ron.

Efec

to: E

l epit

elio t

ratad

o con

el ve

ctor

no m

ostró

un in

creme

nto si

gnific

ativo

en

el tr

ansp

orte

de cl

orur

o med

iado

por C

FTR.

No s

e pro

duce

evide

ncia

estab

le de

tran

sfere

ncia

gené

tica e

l ep

itelio

nasa

l med

iante

medic

iones

fis

iológ

icas o

mole

cular

es.

Hay J

G, M

cElva

ney N

G, H

eren

a J, C

rystal

RG.

Mo

difica

tion o

f nas

al ep

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al po

tentia

l diffe

renc

es

of ind

ividu

als w

ith cy

stic f

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is co

nseq

uent

to loc

al ad

minis

tratio

n of a

norm

al CF

TR cD

NA ad

enov

irus

gene

tran

sfer v

ector

. Hum

Gen

e The

r 19

95;6(

11):1

487-

96. (8

6)

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Hay

JG,

Divis

ion of

Pulm

onar

y and

Criti

cal

Care

Med

icine

, The

New

Yor

k Ho

spita

l-Cor

nell M

edica

l Cen

ter, N

ew

York;

USA

. Tí

tulo/O

bjetiv

o: St

udy e

ffect

(chlor

ide

trans

port)

of in

trana

sal a

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strati

on

of ad

enov

irus-C

FTR

vecto

r.

I II

Fibro

sis qu

ística

Gene

Rep

lacem

ent

Gen:

CFTR

; Ve

ctor:

Aden

oviru

s; Co

inter

venc

ión: N

ingun

a; In

vivo/i

n vitro

: In V

ivo;

Ruta

o vía:

Intra

nasa

l; Cé

lula d

iana:

Epite

lio na

sal;

Nº de

pacie

ntes:

9; Fe

cha:

Cerra

do 19

95

Efec

tos ad

verso

s: No

estud

iados

(d

osis

única

). Ef

ecto:

Nor

maliz

ación

parci

al de

l tra

nspo

rte de

clor

uro h

asta

2 sem

anas

de

spué

s de l

a adm

inistr

ación

.

Zabn

er J,

Cou

ture L

A, G

rego

ry RJ

, Gra

ham

SM,

Smith

AE,

Wels

h MJ.

Aden

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s-med

iated

gene

tra

nsfer

tran

sientl

y cor

rects

the c

hlorid

e tra

nspo

rt de

fect in

nasa

l epit

helia

of pa

tients

with

cysti

c fib

rosis

. Cell

1993

;75(2

):207

-16.

(87)

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Zab

ner J

, Ho

ward

Hug

hes M

edica

l Insti

tute,

Depa

rtmen

t of In

terna

l Med

icine

and

Phys

iolog

y and

Biop

hysic

s, Un

iversi

ty of

Iowa C

ollag

e of M

edici

ne, Io

wa,

USA.

Tí

tulo/O

bjetiv

o: Ge

ne th

erap

y for

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c fib

rosis

using

aden

oviru

s vec

tor to

re

place

defec

tive C

FTR

gene

in na

sal

epith

elia.

I II

Fibro

sis qu

ística

Gene

Rep

lacem

ent

Gen:

CFTR

; Ve

ctor:

Aden

oviru

s; Co

inter

venc

ion: N

ingun

a; In

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n vitro

: In vi

vo;

Ruta

o vía:

Intra

nasa

l; Cé

lula d

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Célul

as ep

itelia

les de

las

vías a

érea

s; Nº

de pa

ciente

s: 3;

Fech

a: Ce

rrado

1993

Efec

tos ad

verso

s: NR

. Ef

ecto:

Déb

iles s

ignos

de ex

pres

ión

génic

a.

ÚL

TIMOS

AVAN

CES E

N TER

APIA

GÉNIC

A

117

ÚL

TIMOS

AVAN

CES E

N TER

APIA

GÉNIC

A

118

EN

FER

ME

DA

DE

S M

ON

OG

ÉN

ICA

S (5

de

7)

PUB

LIC

AC

IÓN

PR

OT

OC

OL

O

FASE

PA

TO

LO

GÍA

PR

INC

IPIO

D

ET

AL

LE

S PR

OT

OC

OL

O

NIH

# W

ILE

Y#

RE

SUL

TA

DO

S

Gros

sman

M, R

ader

DJ,

Mulle

r DW

, Kola

nsky

DM,

Ko

zarsk

y K, C

lark B

J et a

l. A pi

lot st

udy o

f ex v

ivo

gene

ther

apy f

or ho

mozy

gous

fami

lial

hype

rchole

stero

laemi

a [se

e com

ments

]. Nat

Med

1995

;1(11

):114

8-54

. (90)

Ra

per S

E, G

ross

man M

, Rad

er D

J, Th

oene

JG,

Clar

k BJ,

Kolan

sky D

M et

al. S

afety

and f

easib

ility o

f liv

er-d

irecte

d ex v

ivo ge

ne th

erap

y for

homo

zygo

us

familia

l hyp

erch

oleste

rolem

ia [se

e com

ments

]. Ann

Su

rg 19

96 F

eb;22

3(2)

:116-

26. (9

1)

Wils

on JM

, Gro

ssma

n M, R

aper

SE,

Bak

er JR

Jr,

Newt

on R

S, T

hoen

e JG.

Ex v

ivo ge

ne th

erap

y of

familia

l hyp

erch

oleste

rolem

ia. H

um G

ene T

her 1

992

Apr;3

(2):1

79-2

22 (9

2) (

RESU

LTAD

OS??

??)

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Wils

on JM

, Un

iversi

ty of

Penn

sylva

nia M

edica

l Ce

nter,

Phila

delph

ia, P

enns

ylvan

ia;

USA.

Tí

tulo/O

bjetiv

o: Ex

Vivo

Gen

e The

rapy

of

Fami

lial H

yper

chole

stero

lemia.

I

Hipe

rcoles

terole

mia

familia

r

Gene

Rep

lacem

ent

Gen:

Low

Dens

ity Li

popr

otein

Rece

ptor

(LDL

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NA;

Vecto

r: Re

trovir

us;

Coint

erve

nción

: Ning

una;

In viv

o/in v

itro: In

Vitro

; Ru

ta o v

ía: In

trahe

pátic

a, ca

téter

en la

ve

na po

rta;

Célul

a dian

a: He

patoc

itos;

Nº de

pacie

ntes:

5; Fe

cha:

Inicio

11-9

1, Ce

rrado

03-9

4.

12-(1

991-

10)

29

3

Efec

tos ad

verso

s: Ni

ngun

o. Ef

ecto:

In vi

vo el

catab

olism

o de L

DL

dismi

nuyó

como

med

ia un

55%

. Los

va

lores

indiv

iduale

s muy

varia

bles.

¿I

nsuff

ician

t?. P

roce

dimien

tos

quirú

rgico

s OK.

Dunb

ar C

, Koh

n D. R

etrov

iral m

ediat

ed tr

ansfe

r of

the cD

NA fo

r hum

an gl

ucoc

ereb

rosid

ase i

nto

hema

topoie

tic st

em ce

lls of

patie

nts w

ith G

auch

er

disea

se. A

phas

e I st

udy.

Hum.

Gene

The

r. 19

96;7(

2):23

1-53

. (88)

Du

nbar

CE,

Koh

n DB,

Sch

iffman

n R, B

arton

NW

, No

lta JA

, Esp

lin JA

et al

. Retr

ovira

l tran

sfer o

f the

gluco

cere

bros

idase

gene

into

CD34

+ ce

lls fr

om

patie

nts w

ith G

auch

er di

seas

e: in

vivo d

etecti

on of

tra

nsdu

ced c

ells w

ithou

t mye

loabla

tion.

[In P

roce

ss

Citat

ion]. H

um G

ene T

her 1

998;9

(17)

:2629

-40.

(89)

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Kar

lsson

S,

Natio

nal In

stitut

es of

Hea

lth, B

ethes

da,

Maryl

and;

USA.

Tí

tulo/O

bjetiv

o: Re

trovir

al Me

diated

Tr

ansfe

r of th

e cDN

A for

Hum

an

Gluc

ocer

ebro

sidas

e into

He

matop

oietic

Stem

Cell

s of P

atien

ts wi

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uche

r Dise

ase.

I

Enfer

meda

d de G

auch

er

Gene

Rep

lacem

ent

Gen:

Gluc

ocer

ebro

sidas

e (GC

) cDN

A;

Vecto

r: Re

trovir

us;

Coint

erve

nción

: Ning

una;

In viv

o/in v

itro: In

Vitro

; Ru

ta o v

ía: T

rans

plante

de m

édula

ósea

; Cé

lula d

iana:

Célul

as C

D34+

autól

ogas

de

sang

re pe

riféric

a; Nº

de pa

ciente

s: 3;

Fech

a: Ini

cio 09

-93,

Cerra

do 04

-97.

Retira

do.

47-(1

993-

06)

14

0

Efec

tos ad

verso

s: NR

. Ef

ecto:

Se m

uestr

a tra

nsfer

encia

gé

nica e

n 2 pa

ciente

s, en

uno d

e ello

s du

ra m

ás de

un m

es tr

as la

infus

ión. E

l niv

el de

efec

to (<

0,02%

) dem

asiad

o ba

jo pa

ra es

pera

r ben

eficio

clíni

co.

Hsue

h JL.

Clini

cal p

rotoc

ol of

huma

n gen

e tra

nsfer

for

hemo

philia

B. H

um.G

ene T

her.

1992

Oc

t;3(5

):543

-52.

(94)

Qi

u X, L

u D, Z

hou J

, Wan

g J, Y

ang J

, Men

g P,

Hsue

h JL.

Impla

ntatio

n of a

utolog

ous s

kin fib

robla

st ge

netic

ally m

odifie

d to s

ecre

te clo

tting f

actor

IX

partia

lly co

rrects

the h

emor

rhag

ic ten

denc

ies in

two

hemo

philia

B pa

tients

. Chin

Med

J (E

ngl) 1

996

Nov;1

09(1

1):83

2-9.

(95)

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Hsu

eh JL

, Ins

titute

of Ge

netic

s, Fu

dan U

niv.

Shan

ghai,

Chin

a; Tí

tulo/O

bjetiv

o: St

udy f

easa

bility

of

gene

tran

sfer o

f facto

r IX

gene

using

a re

trovir

al ve

ctor a

nd au

tolog

ous

fibro

blasts

co...t

ed in

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befor

e re

turn t

o the

patie

nts.

I II

Hemo

filia B

Gene

Rep

lacem

ent

Gen:

Facto

r IX;

Ve

ctor:

Retro

virus

; Co

inter

venc

ión: N

R;

In viv

o/in v

itro: In

Vivo

; Ru

ta o v

ía: S

ubcu

tánea

; Cé

lula d

iana:

Fibro

blasto

s;

Nº de

pacie

ntes:

4; Fe

cha:

Inicio

12-9

1, Ce

rrado

06-9

5.

134

Efec

tos ad

verso

s: NR

. Ef

ecto:

Nive

l plas

mátic

o de f

actor

IX

dupli

cado

, per

sistie

ndo d

uran

te má

s de

un añ

o. La

capa

cidad

de

coag

ulació

n se i

ncre

mentó

en am

bos

pacie

ntes.

EN

FER

ME

DA

DE

S M

ON

OG

ÉN

ICA

S (6

de

7)

PUB

LIC

AC

IÓN

PR

OT

OC

OL

O

FASE

PA

TO

LO

GÍA

PR

INC

IPIO

D

ET

AL

LE

S PR

OT

OC

OL

O

NIH

# W

ILE

Y#

RE

SUL

TA

DO

S

The A

DA hu

man g

ene t

hera

py cl

inica

l pro

tocol.

Hu

m.Ge

ne T

her.

1990

;1(3)

:327-

62. (1

03)

Blae

se R

M, C

ulver

KW

, Mille

r AD,

Car

ter C

S,

Fleish

er T

, Cler

ici M

et al

. T ly

mpho

cyte-

direc

ted

gene

ther

apy f

or A

DA-S

CID:

initia

l trial

resu

lts af

ter 4

year

s. S

cienc

e 199

5;270

(523

5):47

5-80

. (104

) Du

nbar

C, C

hang

L, M

ullen

C, R

amse

y WJ,

Carte

r C,

Koh

n D et

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reatm

ent o

f sev

ere c

ombin

ed

immu

node

ficien

cy di

seas

e (SC

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ue to

aden

osine

de

amina

se de

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cy w

ith au

tolog

ous l

ymph

ocyte

s tra

nsdu

ced w

ith a

huma

n ADA

gene

. Hum

Gen

e Th

er 19

99 F

eb 10

;10(3

):477

-88.

(105

) Ko

hn D

B, H

ersh

field

MS, C

arbo

naro

D, S

higeo

ka A

, Br

ooks

J, S

mogo

rzews

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M et

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lymp

hcyte

s wi

th a n

orma

l ADA

gene

accu

mulat

e afte

r tra

nspla

ntatio

n of tr

ansd

uced

autol

ogou

s umb

ilical

cord

bloo

d CD3

4+ ce

lls in

ADA

-defi

cient

SCID

ne

onate

s. Na

t Med

1998

Jul;4

(7):7

75-8

0. (1

06)

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Blae

se R

M,

Natio

nal In

stitut

es of

Hea

lth, B

ethes

da,

Maryl

and;

USA.

Tí

tulo/O

bjetiv

o: Tr

eatm

ent o

f Sev

ere

Comb

ined I

mmun

e Defi

cienc

y (SC

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due t

o Ade

nosin

e Dea

mina

se (A

DA)

Defic

iency

with

Auto

logou

s Ly

mpho

cytes

Tra

nsdu

ced w

ith th

e Hu

man A

DA G

ene:

An E

xper

imen

tal

Stud

y.

I

Inmun

odefi

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ia se

vera

co

mbina

da de

bido a

la

defic

iencia

de

aden

osind

eami

nasa

.

Gene

Rep

lacem

ent

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Aden

osine

Dea

mina

se (A

DA)

cDNA

, Neo

mycin

Pho

spho

trans

feras

e (N

eoR)

cDNA

; Ve

ctor:

Retro

virus

; Co

inter

venc

ión: N

ingun

a; In

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n vitro

: In V

itro;

Ruta

o vía:

Intra

veno

sa;

Célul

a dian

a: Cé

lulas

autól

ogas

de

sang

re pe

riféric

a, cé

lulas

CD3

4+

autól

ogas

de sa

ngre

perifé

rica,

sang

re

del c

ordó

n, cé

lulas

de la

plac

enta;

Nº

de pa

ciente

s: 6;

Fe

cha:

Inicio

09-9

0, Ab

ierto.

2-(1

990-

07)

14

Efec

tos ad

verso

s: Ni

ngun

o. Ef

ecto:

Clar

o inc

reme

nto in

muno

lógico

en

ambo

s pac

ientes

, afec

tando

al

recu

ento

de cé

lulas

T ci

rculan

tes y

las

resp

uesta

s de c

élulas

T y

B. E

fecto

clínic

o no e

valua

do.

Roth

DA, T

awa N

E Jr,

O’B

rien J

M, T

reco

DA,

Seld

en

RF. N

onvir

al tra

nsfer

of th

e gen

e enc

oding

co

agula

tion f

actor

VIII

in pa

tients

with

seve

re

hemo

philia

A. N

Eng

J Me

d 200

1 Jun

7;3

44(2

3):17

35-4

2. (9

3)

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Roth

DA,

Beth

Isr

ael D

eaco

ness

Med

ical C

enter

, Bo

ston,

Mass

achu

setts

; USA

. Tí

tulo/O

bjetiv

o: A

Phas

e I S

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Stud

y of

Autol

ogou

s Tra

nsfec

ted H

uman

Fib

robla

sts P

rodu

cing H

uman

Fac

tor

VIII i

n Pati

ents

with

Seve

re H

emop

hilia

A.

I

Hemo

filia A

Gene

Rep

lacem

ent

Gen:

Facto

r VIII

cDNA

; Ve

ctor:

Elec

tropo

ratio

n, Pl

asmi

d DNA

; Co

inter

venc

ión: N

ingun

a; In

vivo/i

n vitro

: In V

itro;

Ruta

o vía:

Impla

nte in

trape

ritone

al,

Célul

a dian

a: Fib

robla

stos a

utólog

os;

Nº de

pacie

ntes:

NR; 6

Da

te: S

tarted

06-9

8, Op

en

247-

(199

8-04

)

36

7

Efec

tos ad

verso

s: No

se re

gistra

ron

efecto

s adv

erso

s sev

eros

. Ef

ecto:

En 4

/6 pa

ciente

s los

nive

les

plasm

ático

s de l

a acti

vidad

del fa

ctor

VIII s

e inc

reme

ntaro

n res

pecto

a los

ob

serva

dos a

ntes d

el pr

oced

imien

to.

Esto

coinc

idía c

on un

a dism

inució

n en

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ngra

do, e

n el e

mpleo

de fa

ctor

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xóge

no o

ambo

s. En

el pa

ciente

co

n los

nive

les m

ás al

tos de

activ

idad

del fa

ctor V

III, lo

s cam

bios c

línico

s du

raro

n uno

s 10 m

eses

.

ÚL

TIMOS

AVAN

CES E

N TER

APIA

GÉNIC

A

119

ÚL

TIMOS

AVAN

CES E

N TER

APIA

GÉNIC

A

120

EN

FER

ME

DA

DE

S M

ON

OG

ÉN

ICA

S (7

de

7)

PUB

LIC

AC

IÓN

PR

OT

OC

OL

O

FASE

PA

TO

LO

GÍA

PR

INC

IPIO

D

ET

AL

LE

S PR

OT

OC

OL

O

NIH

# W

ILE

Y#

RE

SUL

TA

DO

S

Brigh

am K

L, La

ne K

B, M

eyric

k B, S

tecen

ko A

A,

Stra

ck S

, Can

non D

R et

al. T

rans

fectio

n of n

asal

muco

sa w

ith a

norm

al alp

ha1-

antitr

ypsin

gene

in

alpha

1-an

titryp

sin-d

eficie

nt su

bjects

: com

paris

on

with

prote

in the

rapy

. Hum

Gen

e The

r 200

0 May

1;1

1(7)

:1023

-32.

(96)

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Brig

ham

K,

Clini

cal R

esea

rch C

enter

at V

ande

rbilt

Unive

rsity

Medic

al Ce

nter,

Nash

ville,

Te

nnes

see;

USA.

Tí

tulo/O

bjetiv

o: Ex

pres

sion o

f an

Exog

enou

sly A

dmini

stere

d Hum

an

Alph

a-1-

Antitr

ypsin

Gen

e in t

he

Resp

irator

y Tra

ct of

Huma

ns.

I

Defic

iencia

de al

fa-1

antitr

ipsina

(AAT

)

Gene

Rep

lacem

ent

Gen:

Alph

a-1 A

ntitry

psin

(AAT

) cDN

A;

Vecto

r: Ca

tionic

Lipo

some

Com

plex;

Coint

erve

nción

: Ning

una;

In viv

o/in v

itro: In

Vivo

; Ru

ta o v

ía: In

trana

sal, A

dmini

strac

ión en

el

tracto

resp

irator

io (B

ronc

osco

pia);

Célul

a dian

a: Cé

lulas

del e

piteli

o nas

al y

célul

as de

l epit

elio r

espir

atorio

; Nº

de pa

ciente

s: 5;

Fech

a: Ini

cio 10

-94.

Cerra

do.

70-(1

994-

03)

28

Efec

tos ad

verso

s: NR

Ef

ecto:

Se o

bser

va qu

e la t

erap

ia gé

nica d

e AAT

es an

tiinfla

mator

ia.

Hoog

erbr

ugge

PM,

van B

euse

chem

VW

, Fisc

her A

, De

bree

M, le

Deis

t F, P

erign

on JL

. Bon

e mar

row

gene

tran

sfer in

thre

e pati

ents

with

aden

osine

de

amina

se de

ficien

cy. G

ene T

her

1996

Febr

;3(2)

:179-

83. (1

01)

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Hoo

gerb

rugg

e P,

Dep

t. of M

olecu

lar C

ell B

iolog

y, Me

dical

Facu

lty, L

eiden

Univ

ersit

y, Le

iden,

The N

ether

lands

; Tí

tulo/O

bjetiv

o: Bo

ne m

arro

w ge

ne

trans

fer in

thre

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ents

with

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osine

deam

inase

defic

iency

.

I II

Inmun

odefi

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ia se

vera

co

mbina

da po

r défi

cit de

ad

enos

in-de

amina

sa

(ADA

)

Gene

Rep

lacem

ent

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ADA

orige

n bov

ino co

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do co

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lietile

nglic

ol.

Vecto

r: Re

trovir

us;

Coint

erve

nción

: NR;

In

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n vitro

: In V

itro;

Ruta

o vía:

Tra

nspla

nte de

méd

ula ós

ea;

Célul

a dian

a: CD

34+B

MC;

Nº de

pacie

ntes:

3. Fe

cha:

Inicia

do, A

bierto

.

13

2

Efec

tos ad

verso

s: No

se ob

servó

tox

icida

d. Ef

ecto:

Los

gran

ulocit

os y

los

mono

citos

tran

sduc

idos p

rese

ntes e

n la

circu

lación

3 me

ses.

Gen e

n méd

ula

ósea

a los

6 me

ses e

n un p

acien

te. N

o se

detec

tó ex

pres

ión de

l gen

. Se

cree

que l

a falt

a de m

ieloa

blació

n (q

ue se

prod

ujo en

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elos a

nimale

s),

la ad

minis

tració

n de A

DA bo

vino y

el

bajo

núme

ro de

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as pr

ogen

itora

s tra

nsfer

idos p

udo h

aber

contr

ibuido

al

bajo

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ro de

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as tr

ansd

ucida

s en

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acien

tes.

Bajo

estas

cond

icion

es , n

o se

obse

rvó ve

ntajas

con l

a utili

zació

n de

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as pr

ogen

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s cor

regid

as

gené

ticam

ente.

Ca

vazz

ana-

Calvo

M, H

acein

-Bey

S, d

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t Bas

ile

G, G

ross

F, Y

von E

, Nus

baum

P et

al. G

ene t

hera

py

of hu

man s

ever

e com

bined

immu

node

ficien

cy

(SCI

D)-X

1 dise

ase.

Scien

ce 20

00 A

pr

28;28

8(54

66):6

69-7

2. (1

07)

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Alai

n Fisc

her,

Hosp

ital N

ecke

r-Enfa

nts M

alade

s, IN

SERM

Unit

429,

Paris

Ced

ex,

Fran

ce.

Títul

o/Obje

tivo:

Gene

The

rapy

of

Huma

n Sev

ere C

ombin

ed

Immu

node

ficien

cy (S

CID)

-X1 D

iseas

e.

I

Seve

re co

mbine

d im

muno

defic

iency

(SCI

D)-

X1

Gene

Rep

lacem

ent??

Gen:

Gamm

a C;

Vecto

r: Re

trovir

us;

Coint

erve

nción

: In

vivo/i

n vitro

: In V

itro;

Ruta

o vía:

Intra

veno

sa;

Célul

a dian

a: Cé

lulas

CD3

4+.

Nº de

pacie

ntes:

5; Fe

cha:

Inicia

do? A

bierto

.

427

Efec

tos ad

verso

s: No

han s

ido

obse

rvado

s efec

tos se

cund

arios

. Ef

ecto:

Tra

s un s

eguim

iento

de 10

me

ses s

e obs

erva

n célu

las T

y NK

qu

e exp

resa

n el tr

ansg

en ga

mma c

en

2 pac

ientes

. Los

recu

entos

y la

funció

n de

las c

élulas

T, B

y NK

inclu

yend

o las

re

spue

stas e

spec

íficas

a an

tígen

os

simila

r al d

e niño

s con

trol d

e la m

isma

edad

. Se

obse

rva m

ejoría

clíni

ca: m

enos

inf

eccio

nes,

crecim

iento

y des

arro

llo

psico

motor

norm

al.

EN

FER

ME

DA

DE

S IN

FEC

CIO

SAS

(1 d

e 4)

PUB

LIC

AC

IÓN

PR

OT

OC

OL

O

FASE

PA

TO

LO

GÍA

PR

INC

IPIO

D

ET

AL

LE

S PR

OT

OC

OL

O

NIH

# W

ILE

Y#

RE

SUL

TA

DO

S

Zhan

g R,

Yan

J, S

hahin

ian H

, Ami

n G,

Lu

Z, L

iu T

et

al.

Phar

maco

kineti

cs

of an

an

ti-hum

an

immu

node

ficien

cy

virus

an

tisen

seoli

gode

oxyn

ucleo

tide

phos

phor

othioa

te (G

EM 9

1) in

HI

V-inf

ected

su

bjects

. Cl

in Ph

arma

col

Ther

19

95;58

(1):4

4-53

.

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Zha

ng R

, De

partm

ent o

f Pha

rmac

ology

and

Toxic

ology

, Univ

ersit

y of A

labam

a at

Birm

ingha

m, U

SA.

(109

)

Títul

o/Obje

tivo:

Stud

y of

phar

maco

kineti

cs of

an an

ti-HIV

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tisen

se ol

igonu

cleoti

de

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phor

othioa

te in

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infec

ted

subje

cts.

I

Viru

s de

inmun

odefi

cienc

ia hu

mana

.

Antis

ense

oligo

nucle

otide

Gen:

Antis

ense

Ve

ctor:

None

; Co

inter

venc

ión: N

ingun

a; In

vivo/i

n vitro

: In V

ivo;

Ruta

o vía:

Intra

veno

sa;

Célul

a dian

a: NR

; Nº

de pa

ciente

s: 6;

Date:

NR.

Efec

tos ad

verso

s: Ni

ngun

a. Ef

ecto:

Des

crito

oligo

nucle

otido

(d

eriva

do fo

sfotio

dato)

relat

ivame

nte

estab

le en

plas

ma (b

ifásic

o, vid

a me

dia de

0,18

y 26

hora

s tra

s el fi

nal

de la

infus

ión).

No d

escri

to efe

cto

clínic

o.???

?

Ridd

ell S

R, E

lliott

M, L

ewins

ohn

DA,

Gilbe

rt MJ

, W

ilson

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anley

SA

et al.

T-ce

ll med

iated

rejec

tion

of ge

ne-m

odifie

d HI

V-sp

ecific

cy

totox

ic T

lymph

ocyte

s in

HIV-

infec

ted p

atien

ts. N

at Me

d 19

96

Feb;2

(2):2

16-2

3. (1

10)

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Ridd

ell S

R,

Fred

Hutc

hinso

n Can

cer R

esea

rch

Cente

r, Se

attle,

Was

hingto

n; US

A.

Títul

o/Obje

tivo:

Phas

e I S

tudy t

o Ev

aluate

the S

afety

of Ce

llular

Ad

optiv

e Imm

unoth

erap

y usin

g Au

tolog

ous U

nmod

ified a

nd

Gene

ticall

y Mod

ified C

D8+

HIV-

Spec

ific T

Cell

s in H

IV S

erop

ositiv

e Ind

ividu

als.

I

Viru

s de

inmun

odefi

cienc

ia hu

mana

Inmun

otera

pia

Gen:

Neom

ycin

Phos

photr

ansfe

rase

, He

rpes

Sim

plex V

irus T

hymi

dine K

inase

cD

NA;

Vecto

r: Re

trovir

us;

Coint

erve

ntion

: NR;

In

vivo/i

n vitro

: In V

itro;

Ruta

o vía:

Intra

veno

sa;

Célul

a dian

a: Lin

focito

s T C

D8+

citotó

xicos

alog

énico

s. Nº

de pa

ciente

s: 6;

Fech

a: Ini

cio 08

-95.

Abier

to.

119-

(199

5-08

)

21

1

Efec

tos ad

verso

s: Re

chaz

o de l

as

célul

as m

odific

adas

gené

ticam

ente.

Ef

ecto:

NR.

Macg

rego

r RR

, Bo

yer

JD,

Ugen

KE,

Lac

y KE

, Gl

uckm

an S

J, Ba

gara

zzi M

L et a

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t hum

an tr

ial of

a

DNA-

base

d va

ccine

for

tre

atmen

t of

huma

n im

muno

defic

iency

viru

s typ

e 1

infec

tion:

safet

y an

d ho

st re

spon

se. J

Infec

t Dis

1998

;178(

1):92

-100

. (111

)

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Mac

greg

or R

R,

Depa

rtmen

ts of

Medic

ine an

d of

Patho

logy a

nd La

bora

tory M

edici

ne,

Unive

rsity

of Pe

nnsy

lvania

Sch

ool o

f Me

dicine

, Phil

adelp

hia, U

SA;

Títul

o/Obje

tivo:

Phas

e I st

udy t

o ev

aluate

safet

y and

immu

ne

resp

onse

s of H

IV pa

tients

to a

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vacc

ine ha

rbou

ring e

nv an

d rev

gene

s fro

m HI

V vir

us.

I

Viru

s de l

a inm

unod

eficie

ncia

huma

na.

Inmun

otera

pia/D

NA

vacc

ine

Gen:

HIV

env/r

ev;

Vecto

r: CM

V pr

omote

r plas

mid;

Coint

erve

nción

: Ning

una;

In viv

o/in v

itro: In

vivo

; Ru

ta o v

ía: In

yecc

ión in

trave

nosa

; Cé

lula d

iana:

Linfoc

itos s

angu

íneos

; Nº

de pa

ciente

s: 15

; Fe

cha:

Repo

rt su

bmitte

d octo

ber 1

997

Efec

tos ad

verso

s: Ni

ngun

o. Ef

ecto:

NR:

Ugen

KE,

Nyla

nd S

B, B

oyer

JD, V

idal C

, Ler

a L,

Rash

eid S

et al

. DNA

vacc

inatio

n with

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-1

expr

essin

g con

struc

ts eli

cits i

mmun

e res

pons

es in

hu

mans

. Vac

cine 1

998;1

6(19

):181

8-21

. (112

)

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Uge

n KE,

De

partm

ent o

f Path

ology

and

Labo

rator

y Med

icine

, Univ

ersit

y of

Penn

sylva

nia S

choo

l of M

edici

ne,

Phila

delph

ia, U

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Títul

o/Obje

tivo:

Phas

e I st

udy t

o ev

aluate

the s

afety

and i

mmun

e re

spon

ses o

f HIV

patie

nts.

I

Viru

s de

inmun

odefi

cienc

ia hu

mana

Inmun

otera

pia/D

NA

vacc

ine.

Gen:

HIV

gp12

0; Ve

ctor:

CMV

prom

oter p

lasmi

d; Co

inter

venc

ión: N

ingun

a; In

vivo/i

n vitro

: In vi

vo;

Ruta

o vía:

Intra

musc

ular;

Célul

a dian

a: Lin

focito

s; Nº

de pa

ciente

s: 15

; Da

te: R

epor

ted 19

98

Efec

tos ad

verso

s: Ni

ngun

o. Ef

ecto:

Se h

a doc

umen

tado

resp

uesta

s inm

unes

contr

a el g

p120

y un

deriv

ado p

erifé

rico.

No se

ha

docu

menta

do ef

ecto

clínic

o.

ÚL

TIMOS

AVAN

CES E

N TER

APIA

GÉNIC

A

121

ÚLTIM

OS AV

ANCE

S EN T

ERAP

IA GÉ

NICA

122

EN

FER

ME

DA

DE

S IN

FEC

CIO

SAS

(2 d

e 4)

PUB

LIC

AC

IÓN

PR

OT

OC

OL

O

FASE

PA

TO

LO

GÍA

PR

INC

IPIO

D

ET

AL

LE

S PR

OT

OC

OL

O

NIH

# W

ILE

Y#

RE

SUL

TA

DO

S

Rose

ngar

t TK

, Le

e LY

, Pa

tel S

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anbo

rn T

A,

Parik

h M,

Ber

gman

GW

et a

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gioge

nesis

gen

e the

rapy

: ph

ase

I as

sess

ment

of dir

ect

intra

myoc

ardia

l ad

minis

tratio

n of

an

aden

oviru

s ve

ctor

expr

essin

g VE

GF 1

21 c

DNA

to ind

ividu

als

with

clinic

ally

signif

icant

seve

re c

oron

ary

arter

y dis

ease

. Circ

ulatio

n 199

9;100

(5):4

68-7

4. (1

13)

Rose

ngar

t TK,

Lee

LY,

Pate

l SR,

Klig

field

PD, O

kin

PM, H

acke

tt NR

et a

l. Si

x-mon

th as

sess

ment

of a

phas

e I

trial

of an

gioge

nic g

ene

thera

py f

or t

he

treatm

ent

of co

rona

ry ar

tery

disea

se u

sing

direc

t int

ramy

ocar

dial

admi

nistra

tion

of an

ad

enov

irus

vecto

r exp

ress

ing th

e VE

GF 1

21 c

DNA

[In P

roce

ss

Citat

ion]. A

nn S

urg 1

999;2

30(4

):466

-70.

(114

)

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Crys

tal R

G, T

he

New

York

Hosp

ital-C

orne

ll Med

ical

Cente

r, Ne

w Yo

rk, N

ew Y

ork;

USA.

Tí

tulo/O

bjetiv

o: Ph

ase I

Stud

y of D

irect

Admi

nistra

tion o

f a R

eplic

ation

-De

ficien

t Ade

novir

us V

ector

(A

dGVV

EGF1

21.10

) Con

tainin

g the

VE

GF12

1 cDN

A to

the Is

chem

ic My

ocar

dium

of Ind

ividu

als w

ith Li

fe Th

reate

ning D

iffuse

Cor

onar

y Arte

ry Di

seas

e.

I

Enfer

meda

d de l

as

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ias co

rona

rias.

Inyec

ción d

irecta

en el

mi

ocar

dio de

aden

oviru

s re

comb

inante

, que

ex

pres

a VEG

F, as

ociad

o a c

irugía

de by

pass

co

rona

rio em

plean

do

torac

otomí

a está

ndar

Es

timula

ción d

e VEG

F de

ne

oang

iogén

esis

con

incre

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de la

for

mació

n cola

teral.

Gen:

Vasc

ular E

ndoth

elial

Grow

th Fa

ctor

(VEG

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NA;

Vecto

r: Ad

enov

irus;

Coint

erve

nción

: Ning

una;

In viv

o/in v

itro: In

Vivo

; Ru

ta o v

ía: A

dmini

strac

ión ca

rdíac

a; Cé

lula d

iana:

Mioc

ardio

isqu

émico

; Nº

de pa

ciente

s: NR

; Fe

cha:

Inicio

12-9

7, Ab

ierto.

221-

(199

7-11

)

34

0

Efec

tos ad

verso

s: Ni

ngun

o. Ef

ecto:

La co

rona

riogr

afía y

la

escin

tigra

fía co

n Tec

necio

-99

mostr

aba i

ncre

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en la

mov

ilidad

de

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trícu

lo izq

uierd

o en l

a may

oría

de lo

s pac

ientes

. Tod

os lo

s pac

ientes

mo

strar

on un

incre

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en N

YHA

functi

on cl

ass q

ue se

refie

re a

la an

gina d

e pec

ho ev

aluad

o 30 d

ías

desp

ués d

el tra

tamien

to. N

o se h

a do

cume

ntado

la du

ració

n de l

a re

spue

sta cl

ínica

.

Loso

rdo

DW, V

ale P

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ymes

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Dun

ningto

n CH

, Es

akof

DD,

Mays

ky M

et

al. G

ene

thera

py f

or

myoc

ardia

l ang

iogen

esis:

initia

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resu

lts w

ith d

irect

myoc

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l inje

ction

of p

hVEG

F165

as

sole

thera

py

for

myoc

ardia

l isc

hemi

a. Ci

rculat

ion

1998

;98(2

5):28

00-4

. 115

)

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Isn

er JM

, Tuft

s Un

iversi

ty Sc

hool

of Me

dicine

, Bos

ton,

Mass

achu

setts

; USA

. Tí

tulo/O

bjetiv

o: Ge

ne T

hera

py fo

r My

ocar

dial A

ngiog

enes

is.

I

Enfer

meda

d de l

as

arter

ias co

rona

rias

Tran

sfere

ncia

gené

tica

de V

EGF

(phV

EGF1

65)

para

estim

ular la

an

giogé

nesis

e inc

reme

ntar la

form

ación

de

colat

erale

s emp

leand

o tor

acoto

mía

mínim

amen

te inv

asiva

e iny

ecció

n dire

cta de

na

ked D

NA en

el

mioc

ardio

.

Gen:

Vasc

ular E

ndoth

elial

Grow

th Fa

ctor

(VEG

F) cD

NA;

Vecto

r: Pl

asmi

d DNA

; Co

inter

venc

ión: N

ingun

a; In

vivo/i

n vitro

: In V

ivo;

Ruta

o vía:

Adm

inistr

ación

card

íaca;

Célul

a dian

a: Mi

ocar

dio is

quém

ico;

Nº de

pacie

ntes:

NR;

Fech

a: Ini

cio 06

-98,

Abier

to.

232-

(199

8-02

)

353

Efec

tos ad

verso

s: Ni

ngun

o. Ef

ecto:

Tod

os lo

s pac

ientes

pr

esen

taron

una d

isminu

ción

signif

icativ

a de a

ngina

(red

ucció

n de l

a ne

cesid

ad di

aria

de ni

trogli

cerin

a).

Datos

objet

ivos d

e red

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n de

isque

mia e

incre

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de la

func

ión

del v

entrí

culo

izquie

rdo e

mplea

ndo

SPEC

T co

n Tec

necio

-99.

Rose

ngar

t TK

, Le

e LY

, Pa

tel S

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anbo

rn T

A,

Parik

h M,

Ber

gman

GW

et a

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gioge

nesis

gen

e the

rapy

: ph

ase

I as

sess

ment

of dir

ect

intra

myoc

ardia

l ad

minis

tratio

n of

an

aden

oviru

s ve

ctor

expr

essin

g VE

GF 1

21 c

DNA

to ind

ividu

als

with

clinic

ally

signif

icant

seve

re c

oron

ary

arter

y dis

ease

. Circ

ulatio

n 199

9;100

(5):4

68-7

4. (1

13)

Rose

ngar

t TK,

Lee

LY,

Pate

l SR,

Klig

field

PD, O

kin

PM, H

acke

tt NR

et a

l. Si

x-mon

th as

sess

ment

of a

phas

e I

trial

of an

gioge

nic g

ene

thera

py f

or t

he

treatm

ent

of co

rona

ry ar

tery

disea

se u

sing

direc

t int

ramy

ocar

dial

admi

nistra

tion

of an

ad

enov

irus

vecto

r exp

ress

ing th

e VE

GF 1

21 c

DNA

[In P

roce

ss

Citat

ion]. A

nn S

urg 1

999;2

30(4

):466

-70.

(114

)

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Crys

tal R

G,

Corn

ell U

niver

sity M

edica

l Coll

ege,

New

York,

New

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k; US

A.

Títul

o/Obje

tivo:

Phas

e I S

tudy o

f Dire

ct Ad

minis

tratio

n of a

Rep

licati

on

Defic

ient A

deno

virus

Vec

tor

(AdG

VVEG

F121

.10) C

ontai

ning t

he

VEGF

121 c

DNA

to the

Isch

emic

Myoc

ardiu

m of

Indivi

duals

with

Diffu

se

Coro

nary

Arter

y Dise

ase V

ia Mi

nimall

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asive

Sur

gery.

I

Enfer

meda

d de l

as

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ias co

rona

rias

Inyec

ción d

irecta

en el

mi

ocar

dio de

aden

oviru

s re

comb

inante

que

expr

esa V

EGF

emple

ando

ciru

gía

mínim

amen

te inv

asiva

. Es

timula

ción d

e VEG

F de

ne

oang

iogén

esis

con

incre

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de la

for

mació

n cola

teral

Gen:

Vasc

ular E

ndoth

elial

Grow

th Fa

ctor

cDNA

; Ve

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Aden

oviru

s; Co

inter

venc

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ingun

a; In

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: In V

ivo;

Ruta

o vía:

Adm

inistr

ación

card

íaca;

Célul

a dian

a: Mi

ocar

dio is

quém

ico;

Nº de

pacie

ntes:

NR;

Fech

a: Ini

cio 08

-98,

Abier

to.

258-

(199

8-06

)

37

3

Efec

tos ad

verso

s: Ni

ngun

o. Ef

ecto:

La co

rona

riogr

afía y

la

escin

tigra

fía co

n Tec

necio

-99

mostr

aba i

ncre

mento

en la

mov

ilidad

de

l ven

trícu

lo izq

uierd

o en l

a may

oría

de lo

s pac

ientes

. Tod

os lo

s pac

ientes

mo

strar

on un

incre

mento

en N

YHA

functi

on cl

ass q

ue se

refie

re a

la an

gina d

e pec

ho ev

aluad

o 30 d

ías

desp

ués d

el tra

tamien

to. N

o valo

rado

s los

efec

tos cl

ínico

s a la

rgo p

lazo.

EN

FER

ME

DA

DE

S IN

FEC

CIO

SAS

(3 d

e 4)

PUB

LIC

AC

IÓN

PR

OT

OC

OL

O

FASE

PA

TO

LO

GÍA

PR

INC

IPIO

D

ET

AL

LE

S PR

OT

OC

OL

O

NIH

# W

ILE

Y#

RE

SUL

TA

DO

S

Laitin

en M

, Mak

inen K

, Man

ninen

H, M

atsi P

, Kos

sila

M, A

graw

al RS

et al

. Ade

novir

us-m

ediat

ed ge

ne

trans

fer to

lowe

r limb

arter

y of p

atien

ts wi

th ch

ronic

cri

tical

leg is

chem

ia. H

um G

ene T

her

1998

;9(10

):148

1-6.

(116

) La

itinen

M, H

artik

ainen

J, H

iltune

n MO,

Era

nen J

, Ki

viniem

i M, N

arva

nen O

et al

. Cath

eter-m

ediat

ed

vasc

ular e

ndoth

elial

grow

th fac

tor ge

ne tr

ansfe

r to

huma

n cor

onar

y arte

ries a

fter a

ngiop

lasty.

Hum

Ge

ne T

her 2

000 J

an 20

;11(2

):263

-70.

(117

)

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Yla-

Hertt

uala

S,

Molec

ular M

edici

ne, U

niv. o

f Kuo

pio,

Kuop

io, F

inlan

d; Tí

tulo/O

bjetiv

o: To

evalu

ate th

e safe

ty an

d fea

sibilit

y of c

ather

-med

iated

ad

enov

iral g

ene t

rans

fer in

huma

n pe

riphe

ral a

rterie

s.

I II

Enfer

meda

d de l

as

arter

ias co

rona

rias.

Admi

nistra

ción

intra

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ial di

recta

del

gen l

acZ

(beta

-ga

lactos

idasa

) med

iante

la pe

rfusió

n con

ballo

on

cathe

ter??

Gen:

LacZ

/ VEG

F;

Vecto

r: Lip

ofecti

on, A

deno

virus

; Co

inter

venc

ión: N

R In

vivo/i

n vitro

: In V

ivo;

Ruta

o vía:

Intra

arter

ial;

Célul

a dian

a: En

dotel

io ar

terial

; Nº

de pa

ciente

s: 8?

; Fe

cha:

Inicia

do, C

erra

do??

Sólo

se ha

n pub

licad

o los

resu

ltado

s co

n lac

Z.

299

Efec

tos ad

verso

s: No

se ha

n do

cume

ntado

efec

tos ad

verso

s se

vero

s. Ef

ecto:

La tr

ansfe

renc

ia ge

nétic

a se

reali

zó co

n éxit

o en 6

de lo

s 8

pacie

ntes.

La ef

icien

cia de

la

trans

feren

cia gé

nica o

sciló

entre

0.04

-5%

de to

das l

as cé

lulas

arter

iales

.

Isner

JM, W

alsh K

, Sym

es J,

Piec

zek A

, Tak

eshit

a S,

Lowr

y J et

al. A

rteria

l gen

e tra

nsfer

for t

hera

peuti

c an

gioge

nesis

in pa

tients

with

perip

hera

l arte

ry dis

ease

. Hum

Gen

e The

r 199

6 May

20;7(

8):95

9-88

. (1

18)

Isner

JM, P

iecze

k A, S

chain

feld R

, Blai

r R, H

aley L

, As

ahar

a T et

al. C

linica

l evid

ence

of an

gioge

nesis

aft

er ar

terial

gene

tran

sfer o

f phV

EGF1

65 in

patie

nt wi

th isc

haem

ic lim

b [se

e com

ments

]. Lan

cet

1996

;348(

9024

):370

-4. (1

19)

Isner

JM, B

aumg

artne

r I, R

auth

G, S

chain

feld R

, Bl

air R

, Man

or O

et al

. Tre

atmen

t of tr

ombo

angii

tis

oblite

rans

(Bue

rger

’s dis

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) by i

ntram

uscu

lar ge

ne

trans

fer of

vasc

ular e

ndoth

elial

grow

th fac

tor:

preli

mina

ry cli

nical

resu

lts. J

Vas

c Sur

g 19

98;28

(6):9

64-7

3. (1

20)

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Isn

er JM

, St.

Eliza

beth'

s Med

ical C

enter

, Tuft

s Un

iversi

ty, B

oston

, Mas

sach

usett

s; US

A.

Títul

o/Obje

tivo:

Arter

ial G

ene T

rans

fer

for T

hera

peuti

c Ang

iogen

esis

in Pa

tients

with

Per

ipher

al Ar

tery

Dise

ase.

I

Enfer

meda

d de a

rteria

s pe

riféric

as

Admi

nistra

ción

intra

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ial de

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re

comb

inante

con

¿hyd

roge

l/DNA

-coate

d ba

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cathe

ter? e

n la

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ia po

plitea

. Tr

ansfe

renc

ia de

l gen

VE

GF pa

ra es

timula

r la

forma

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e cola

terale

s.

Gen:

Vasc

ular E

ndoth

elial

Grow

th Fa

ctor

(VEG

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NA;

Vecto

r: Pl

asmi

d DNA

; Co

inter

venc

ión: N

ingun

a; In

vivo/i

n vitro

: In V

ivo;

Ruta

o vía:

Intra

arter

ial;

Célul

a dian

a: Cé

lulas

del e

ndote

lio

vasc

ular;

Nº de

pacie

ntes:

18

Fech

a: Ini

cio 11

-94,

Abier

to.

88-(1

994-

09)

13

7

Efec

tos ad

verso

s: Al

guno

s cas

os de

an

gioma

s en a

raña

y ed

ema.

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to: In

creme

nto de

la fo

rmac

ión de

co

later

ales,

aume

nto de

l flujo

sa

nguín

eo pe

riféric

o, cu

ració

n de l

as

úlcer

as en

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iembr

os y

riesg

o me

nor d

e amp

utació

n de l

os m

iembr

os

en la

may

oría

de lo

s pac

ientes

.

Isner

JM, W

alsh K

, Sym

es J,

Piec

zek A

, Tak

eshit

a S,

Lowr

y J et

al. A

rteria

l gen

e tra

nsfer

for t

hera

peuti

c an

gioge

nesis

in pa

tients

with

perip

hera

l arte

ry dis

ease

. Hum

Gen

e The

r 199

6;7(8

):959

-88.

(118

) Isn

er JM

, Wals

h K, R

osen

field

K, S

chain

feld R

, As

ahar

a T, H

ogan

K et

al. A

rteria

l gen

e the

rapy

for

reste

nosis

. Hum

Gen

e The

r 199

6 May

20;7(

8):98

9-10

11. (

BASE

DAT

OS W

ILEY

ESTA

PUB

LICAC

IÓN

COMO

PRO

TOCO

LO??

?) M

ISMA

QUE

LA O

TRA?

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Isn

er JM

, St.

Eliza

beth'

s Med

ical C

enter

, Tuft

s Un

iversi

ty Sc

hool

of Me

dicine

, Bos

ton,

Mass

achu

setts

; USA

. Tí

tulo/O

bjetiv

o: Ac

celer

ated R

e-en

dothe

lializ

ation

and R

educ

ed

Neoin

timal

Thick

ening

Foll

owing

Ca

theter

Tra

nsfer

of ph

VEGF

165.

I

Rees

tenos

is

Intra

arter

ial

admi

nistra

tion o

f nak

ed

plasm

id DN

A en

codin

g VE

GF to

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on-d

ilated

co

rona

ry ar

tery w

ith a

hydr

ogel/

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coate

d ba

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. Ex

amina

r si la

tra

nsfer

encia

de V

EGF

estim

ula de

nuev

o la

endo

teliza

ción y

redu

ce

el en

gros

amien

to de

la

íntim

a y ad

emás

, red

uce

la inc

idenc

ia de

re

esten

osis.

Gen:

Vasc

ular E

ndoth

elial

Grow

th Fa

ctor

(VEG

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NA;

Vecto

r: Pl

asmi

d DNA

; Co

inter

venc

ión: N

ingun

a; In

vivo/i

n vitro

: In V

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Ruta

o vía:

Intra

arter

ial;

Célul

a dian

a: Cé

lulas

del e

ndote

lio

vasc

ular;

Nº de

pacie

ntes:

11;

Fech

a: Ini

cio 08

-95,

Abier

to.

118-

(199

5-08

)

13

8

Efec

tos ad

verso

s: Ni

ngun

o. Ef

ecto:

Se r

edujo

la in

ciden

cia de

re

esten

osis

y el d

esar

rollo

de

hiper

plasia

de la

íntim

a.

ÚL

TIMOS

AVAN

CES E

N TER

APIA

GÉNIC

A

123

ÚL

TIMOS

AVAN

CES E

N TER

APIA

GÉNIC

A

124

EN

FER

ME

DA

DE

S IN

FEC

CIO

SAS

(4 d

e 4)

PUB

LIC

AC

IÓN

PR

OT

OC

OL

O

FASE

PA

TO

LO

GÍA

PR

INC

IPIO

D

ET

AL

LE

S PR

OT

OC

OL

O

NIH

# W

ILE

Y#

RE

SUL

TA

DO

S

Laitin

en M

, Mak

inen K

, Man

ninen

H, M

atsi P

, Kos

sila

M, A

graw

al RS

et al

. Ade

novir

us-m

ediat

ed ge

ne

trans

fer to

lowe

r limb

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y of p

atien

ts wi

th ch

ronic

cri

tical

leg is

chem

ia. H

um G

ene T

her 1

998 J

ul 1;9

(10)

:1481

-6.

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Yla-

Hertt

uala

S,

Molec

ular M

edici

ne, U

niv. o

f Kuo

pio,

Kuop

io, F

inlan

d; Tí

tulo/O

bjetiv

o: Ad

enov

irus-m

ediat

ed

gene

tran

sfer t

o low

er lim

b arte

ry of

patie

nts w

ith ch

ronic

critic

al leg

isc

hemi

a.

I II

Enfer

meda

d de a

rteria

s pe

riféric

as.

Ge

n: La

cZ / V

EGF;

Ve

ctor:

Lipofe

ction

; Co

inter

venc

ión: N

R;

In viv

o/in v

itro: In

Vivo

; Ru

ta o v

ía: In

traar

terial

; Cé

lula d

iana:

Endo

telio

arter

ial;

Nº de

pacie

ntes:

15;

Fech

a: Ini

cio 03

-96;

Abier

to.

298

Efec

tos ad

verso

s y ef

ecto

como

W

iley=

299

OT

RA

S E

NFE

RM

ED

AD

ES

PUB

LIC

AC

IÓN

PR

OT

OC

OL

O

FASE

PA

TO

LO

GÍA

PR

INC

IPIO

D

ET

AL

LE

S PR

OT

OC

OL

O

NIH

# W

ILE

Y#

RE

SUL

TA

DO

S

Aebis

cher

P, P

ocho

n NA

, Hey

d B,

Deg

lon N

, Jos

eph

JM, Z

urn

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t al.

Gene

ther

apy

for a

myotr

ophic

lat

eral

scler

osis

(ALS

) usin

g a

polym

er e

ncap

sulat

ed

xeno

genic

cell

line

eng

ineer

ed to

sec

rete

hCNT

F.

Hum

Gene

The

r 199

6 May

1;7(

7):85

1-60

. (122

) Ae

bisch

er P

, Sch

luep

M, D

eglon

N, J

osep

h JM

, Hirt

L, He

yd B

et a

l. Int

rathe

cal d

elive

ry of

CNTF

usin

g en

caps

ulated

gen

etica

lly m

odifie

d xe

noge

neic

cells

in

amyo

troph

ic lat

eral

scler

osis

patie

nts [p

ublis

hed

erra

tum a

ppea

rs in

Nat M

ed 1

996

Sep;2

(9):1

041].

Na

t Med

1996

Jun;2

(6):6

96-9

. (123

)

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Aeb

ische

r P,

Laus

anne

Univ

. Med

ical S

choo

l, Sw

itzer

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Títul

o/Obje

tivo:

Gene

The

rapy

for

Amyo

troph

ic La

teral

Scler

osis

(ALS

) Us

ing a

Polym

er E

ncap

sulat

ed

Xeno

gene

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ll Line

Eng

ineer

ed to

Se

crete

hCNT

F.

I II

Escle

rosis

later

al am

iotró

fica

Tera

pia gé

nica c

on

citok

inas

Gen:

CNTF

; Ve

ctor:

Tran

sfecti

on;

Coint

erve

nción

: NR;

In

vivo/i

n vitro

: In V

itro;

Ruta

o vía:

Intra

tecal;

Cé

lula d

iana:

Cell L

ine (B

HK);

Nº de

pacie

ntes:

12;

Fech

a: Ini

ciado

, Abie

rto.

Efec

tos ad

verso

s: En

2 pa

ciente

s tos

se

ca le

ve. N

o se o

bser

vó pé

rdida

de

peso

impo

rtante

en ni

ngún

pacie

nte ni

la

apar

ición

de re

spue

sta en

fase

ag

uda.

2 Ef

ecto:

Se p

udo o

bser

var d

osis

signif

icativ

as y

medib

les de

CNT

F en

el

sistem

a ner

vioso

centr

al du

rante

má

s de 1

7 sem

anas

. No f

ue

docu

menta

do el

efec

to clí

nico.

ÚL

TIMOS

AVAN

CES E

N TER

APIA

GÉNIC

A

125

ÚL

TIMOS

AVAN

CES E

N TER

APIA

GÉNIC

A

126

EN

SAY

OS

CL

ÍNIC

OS

DE

TE

RA

PIA

GÉ

NIC

A (1

de

4)

PUB

LIC

AC

IÓN

PR

OT

OC

OL

O

FASE

PA

TO

LO

GÍA

PR

INC

IPIO

D

ET

AL

LE

S PR

OT

OC

OL

O

NIH

# W

ILE

Y#

RE

SUL

TA

DO

S

Izquie

rdo M

, Cor

tes M

L, Ma

rtin V

, de F

elipe

P,

Izquie

rdo J

M, P

erez

-Higu

eras

A, P

az JF

, Isla

A,

Blaz

quez

MG.

Gen

e the

rapy

in br

ain tu

mour

s: im

plica

tions

of th

e size

of gl

ioblas

toma o

n its

cura

bility

. Acta

Neu

roch

ir.Sup

pl.(W

ien.)

1997

;68:11

1-7.

(124

)

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Izq

uierd

o M,

Dpto

Biolo

gía M

olecu

lar/C

entro

Bi

ología

Mole

cular

Sev

ero O

choa

, Un

iversi

dad A

utóno

ma de

Mad

rid,

Madr

id, E

spañ

a. Tí

tulo/O

bjetiv

o: Co

mbina

tion o

f gen

e the

rapy

& su

rger

y of la

rge t

umor

s;

I II

Gliob

lastom

a

Pro-

fárma

co (g

en su

icida

)

Gen:

Timidi

n Kina

sa de

l viru

s her

pes

simple

, Ve

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Retro

viral

Vecto

r Pro

ducin

g Cell

s; Co

inter

venc

ión: N

ingun

a?;

In viv

o/in v

itro: In

Vivo

; Ru

ta o v

ía: In

tratum

oral;

Cé

lula d

iana:

Tumo

r; Nº

de pa

ciente

s: 2;?

??

Fech

a: Ini

ciado

, Abie

rto.

139

Efec

tos ad

verso

s: NR

. Ef

ecto:

Los d

os pa

ciente

s sólo

cre

cimien

to re

sidua

l del

tumor

. Vivo

s 11

-27 m

eses

desp

ués d

el tra

tamien

to.

No

hay p

ublic

acion

es

Unicé

ntrico

, nac

ional.

Inv

estig

ador

princ

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r. Ab

ad, H

. Tr

ias i P

ujol d

e Bad

alona

(Bar

celon

a)

Patro

cinad

or: A

venti

s-Pha

rma

Títul

o/Obje

tivo:

Ensa

yo en

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I de l

a tol

eran

cia y

la efi

cacia

de in

yecc

iones

int

ratum

orale

s (IT

) de d

osis

crecie

ntes

de un

vecto

r ade

novír

ico qu

e con

tiene

el

gen p

53 de

tipo s

alvaje

(AD5

CMV-

p53)

en 24

pacie

ntes c

on ca

rcino

ma

color

recta

l ava

nzad

o per

o res

ecab

le.

I II

Carci

noma

color

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l av

anza

do

Gen s

upre

sor d

e tum

ores

Gen:

p53 c

ADN;

Ve

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Aden

oviru

s; Co

inter

venc

ión: N

ingun

a; In

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n vitro

: In V

ivo;

Ruta

o vía:

Intra

tumor

al;

Célul

a dian

a: Tu

mor;

Nº de

pacie

ntes:

24;

Situa

ción:

En m

arch

a.

Efec

tos ad

verso

s: No

se di

spon

e de

resu

ltado

s. Ef

ecto:

No s

e disp

one d

e res

ultad

os.

Jarra

d Go

odwi

n W

, Es

ser

D,

Clay

man

GL,

Nemu

naitis

J,

Yver

A,

Dreil

ing L

K. R

ando

mize

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ase

II St

udy

of Int

ratum

oral

Injec

tion

of Tw

o Do

sing

Sche

dules

Us

ing

a Re

plica

tion-

Defic

ient

Aden

oviru

s Ca

rrying

the

P53

Gene

(AD5

CMV-

P53)

in

Patie

nts w

ith R

ecur

rent/

Refra

ctory

Head

and

Nec

k Ca

ncer

. ASC

O 19

99. (1

25)

Multic

éntric

o, int

erna

ciona

l. Inv

estig

ador

es pr

incipa

les en

Esp

aña:

Dr. B

aselg

a (H.

Vall

e de H

ebró

n de

Barce

lona)

, Dr.

Díaz

-Rub

io (H

. Clín

ico

de M

adrid

), Dr

. Cor

tés (H

. 12 d

e Oc

tubre

de M

adrid

) y D

r. Ge

rmá (

I.C.O

de

Bar

celon

a)

Patro

cinad

or: A

venti

s-Pha

rma

Títul

o/Obje

tivo:

Ensa

yo en

fase

II,

multic

éntric

o abie

rto y

rand

omiza

do

para

evalu

ar la

efica

cia y

segu

ridad

de

dos r

egím

enes

de tr

atami

ento

del

Ad5C

MV-p

53 ad

minis

trado

a tra

vés d

e iny

eccio

nes i

ntratu

mora

les en

ca

rcino

ma es

camo

so de

cabe

za y

cuell

o.

II

Carci

noma

esca

moso

de

cabe

za y

cuell

o

Gen s

upre

sor d

e tum

ores

Gen:

p53 c

AD;

Vecto

r: Ad

enov

irus;

Coint

erve

nción

: Ning

una;

In viv

o/in v

itro: In

Vivo

; Ru

ta o v

ía: In

yecc

ión in

tratum

oral;

Cé

lula d

iana:

Tumo

r; Nº

de pa

ciente

s: 97

(en 7

1 se p

uede

va

lorar

la re

spue

sta de

l tumo

r) Si

tuació

n: Es

tudio

finali

zado

.

214-

(199

7-09

)

337

Efec

tos ad

verso

s: No

seve

ros.

Fiebr

e y e

scalo

fríos

de lig

ero a

mod

erad

o (6

3%) y

dolor

en el

luga

r de l

a iny

ecció

n (39

%).

Efec

to: 4/

71 C

R (2

confi

rmad

o po

biops

ia ab

ierta)

, 6/71

PR

(2 re

spue

sta

meno

r), 18

lesio

nes e

stable

s dur

ante

3-7 m

eses

. Me

joría

clínic

a de l

os sí

ntoma

s en 7

pa

ciente

s: me

jora d

e la i

nges

ta (n

=3),

mejor

a del

habla

(n=2

) y m

ejora

de la

mo

vilida

d del

cuell

o (n=

2)

EN

SAY

OS

CL

ÍNIC

OS

DE

TE

RA

PIA

GÉ

NIC

A (2

de

4)

PUB

LIC

AC

IÓN

PR

OT

OC

OL

O

FASE

PA

TO

LO

GÍA

PR

INC

IPIO

D

ET

AL

LE

S PR

OT

OC

OL

O

NIH

# W

ILE

Y#

RE

SUL

TA

DO

S

Cons

tela-

Figue

iras

M, B

ettich

er D

C, D

el Ca

mpo

JM,

Hitt

R, R

ochli

tz C,

Dho

ndt V

et a

l. A P

hase

II T

rial o

f AD

5CMV

-P53

as

a

Sing

le Ag

ent

in Re

curre

nt/Re

fracto

ry He

ad

and

Neck

Ca

ncer

Ex

amini

ng

Vecto

r Bi

odist

ributi

on

and

Horiz

ontal

Tr

ansm

ission

Und

er N

orma

l Life

Con

dition

s. AS

CO

1999

. (126

)

Multic

éntric

o, int

erna

ciona

l. Inv

estig

ador

es pr

incipa

les en

Esp

aña:

Dr. D

el Ca

mpo (

H. V

alle d

e Heb

rón d

e Ba

rcelon

a), D

r. Dí

az-R

ubio

(H. C

línico

de

Mad

rid),

Dr. C

ortés

(H. 1

2 Octu

bre

de M

adrid

), Dr

. Guil

lém (I

.V.O

de

Valen

cia),

Dr. G

ermá

(I.C

.O de

Ba

rcelon

a) y

Dr. C

onste

nla (H

. Mo

ntece

lo de

Pon

teved

ra)

Patro

cinad

or: A

venti

s-Pha

rma.

Títul

o/Obje

tivo:

Ensa

yo en

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II mu

lticén

trico,

abier

to y r

ando

miza

do

para

evalu

ar la

biod

istrib

ución

y tra

nsmi

sión,

efica

cia y

segu

ridad

de

dos r

egím

enes

de tr

atami

ento

del

Ad5C

MV-p

53 ad

minis

trado

med

iante

inyec

cione

s intr

atumo

rales

en 40

pa

ciente

s eva

luable

s con

carci

noma

es

camo

so de

cabe

za y

cuell

o av

anza

do.

II

Carci

noma

esca

moso

de

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za y

cuell

o

Gen s

upre

sor d

e tum

ores

Gen:

p53 c

ADN;

Ve

ctor:

Aden

oviru

s; Co

inter

venc

ión:

In viv

o/in v

itro:

Ruta

o vía:

Inye

cción

intra

tumor

al;

Célul

a dian

a: Tu

mor;

Nº de

pacie

ntes:

24;

Situa

ción:

Estud

io fin

aliza

do.

Efec

tos ad

verso

s: Do

lor, fi

ebre

, es

calof

ríos,

y ede

ma, d

e lige

ro a

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rado

en la

may

oría

de lo

s pa

ciente

s. No

efec

tos ad

verso

s se

vero

s. Ef

ecto:

No s

e disp

one d

e res

ultad

os.

No

hay p

ublic

acion

es

Multic

éntric

o, int

erna

ciona

l. Inv

estig

ador

es pr

incipa

les en

Esp

aña:

Dr. C

erva

ntes (

H. C

línico

de V

alenc

ia),

Dr. G

uillém

(I.V

.O de

Vale

ncia)

, Dr.

Corté

s (H.

12 O

ctubr

e de M

adrid

), Dr

. Ba

rnad

as (H

. Tria

s i P

ujol d

e Ba

dalon

a), D

r. Tr

igo (H

. Vall

de

Hebr

ón de

Bar

celon

a), D

r. Fo

nsec

a (H

. Clín

ico de

Sala

manc

a), D

r. Co

nsten

la (H

. Mon

tecelo

de

Ponte

vedr

a), D

r. Ca

rrato

(H. G

ener

al de

Elch

e)

Patro

cinad

or: A

venti

s-Pha

rma.

Títul

o/Obje

tivo:

Ensa

yo en

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III,

multic

éntric

o, ab

ierto

y ran

domi

zado

pa

ra co

mpar

ar la

supe

rvive

ncia

globa

l y s

egur

idad d

e la a

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strac

ión

intra

tumor

al se

mana

l de R

PR/IN

GN

(Ad5

CMV-

p53)

versu

s meto

trexa

te en

24

0 pac

ientes

con c

arcin

oma

esca

moso

de ca

beza

y cu

ello

recu

rrente

/refra

ctario

sin o

pción

ter

apéu

tica e

stánd

ar.

III

Carci

noma

esca

moso

de

cabe

za y

cuell

o re

curre

nte/re

fracta

rio

Gen s

upre

sor d

e tum

ores

Gen:

p53 c

ADN;

Ve

ctor:

Aden

oviru

s ser

otipo

5;

Coint

erve

nción

: Ning

una;

In viv

o/in v

itro: In

Vivo

; Ru

ta o v

ía: In

yecc

ión in

tratum

oral;

Cé

lula d

iana:

No re

gistra

do;

Nº de

pacie

ntes p

lanea

do: 2

40;

Situa

ción:

Estud

io en

mar

cha.

366-

(199

9-12

)

517

Efec

tos ad

verso

s: No

se di

spon

e de

resu

ltado

s. Ef

ecto:

No s

e disp

one d

e res

ultad

os.

ÚL

TIMOS

AVAN

CES E

N TER

APIA

GÉNIC

A

127

ÚL

TIMOS

AVAN

CES E

N TER

APIA

GÉNIC

A

128

E

NSA

YO

S C

LÍN

ICO

S D

E T

ER

API

A G

ÉN

ICA

(3 d

e 4)

PUB

LIC

AC

IÓN

PR

OT

OC

OL

O

FASE

PA

TO

LO

GÍA

PR

INC

IPIO

D

ET

AL

LE

S PR

OT

OC

OL

O

NIH

# W

ILE

Y#

RE

SUL

TA

DO

S

No

hay p

ublic

acion

es

Multic

éntric

o, int

erna

ciona

l. Inv

estig

ador

es pr

incipa

les en

Esp

aña:

Dr. G

uillém

(I.V

.O de

Vale

ncia)

, Dr.

Cons

tenla

(H. M

ontec

elo de

Po

nteve

dra)

, Dr.

Corté

s (H.

12 de

Oc

tubre

de M

adrid

), Dr

. Ger

má (I

.C.O

de

Bar

celon

a), D

r. Pé

rez G

ascó

n (H.

Cl

ínico

de B

arce

lona)

, Dr.

Lobo

(F

unda

ción J

imén

ez D

íaz de

Mad

rid)

Patro

cinad

or: A

venti

s-Pha

rma.

Títul

o/Obje

tivo:

Ensa

yo en

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III,

multic

éntric

o, ab

ierto

y ran

domi

zado

pa

ra co

mpar

ar la

efica

cia y

segu

ridad

de

Ad5

CMV-

P53 a

dmini

strad

o me

diante

inye

ccion

es in

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orale

s en

comb

inació

n con

quim

ioter

apia

versu

s quim

ioter

apia

en 28

8 pac

ientes

co

n car

cinom

a de c

élulas

esca

mosa

s de

cabe

za y

cuell

o rec

urre

nte.

III

Carci

noma

de cé

lulas

es

camo

sas d

e cab

eza y

cu

ello r

ecur

rente

Gen s

upre

sor d

e tum

ores

Gen:

p53 c

ADN;

Ve

ctor:

Aden

oviru

s ser

otipo

5;

Coint

erve

nción

: Ning

una;

In viv

o/in v

itro: In

vivo

; Ru

ta o v

ía: In

yecc

ión in

tratum

oral;

Cé

lula d

iana:

No re

gistra

do:

Nº de

pacie

ntes p

lanea

do:28

8 Si

tuació

n: Pl

anific

ado.

412-

(200

0-09

)

Ef

ectos

adve

rsos:

No se

disp

one d

e re

sulta

dos.

Efec

to: N

o se d

ispon

e de r

esult

ados

.

No

hay p

ublic

acion

es

Inves

tigad

ores

princ

ipales

: Jes

ús

Priet

o Valt

ueña

y Br

uno S

angr

o Gó

mez-A

cebo

(Clín

ica U

niver

sitar

ia de

Na

varra

) Lu

gar d

el es

tudio:

Clín

ica U

niver

sitar

ia y F

acult

ad de

Med

icina

de la

Un

iversi

dad d

e Nav

arra

. Pa

trocin

ador

: Anti

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os F

arma

. Tí

tulo/O

bjetiv

o: En

sayo

en fa

se I d

e la

terap

ia gé

nica d

el cá

ncer

de pá

ncre

as

media

nte la

admi

nistra

ción

intra

tumor

al de

TK9

9UN

(Vec

tor

aden

ovira

l por

tador

del g

en de

la

timidi

n kina

sa de

l viru

s her

pes s

imple

)

I

Cánc

er de

panc

reas

Pro-

fárma

co

Gen:

Timidi

n kina

sa de

l viru

s her

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simple

. Ve

ctor:

Aden

oviru

s. Co

inter

venc

ión: G

ancic

lovir.

In viv

o/in v

itro:

Ruta

o vía:

Intra

tumor

al. G

ancic

lovir v

ía int

rave

nosa

. Nº

de pa

ciente

s pre

visto:

12 (p

acien

tes

con c

ánce

r de p

ancre

as no

susc

eptib

les

de tr

atami

ento

con i

ntenc

ión cu

rativ

a)

Fech

a: Ini

cio en

abril

de 20

01. F

echa

pr

evist

a de f

inaliz

ación

: Sep

tiemb

re de

20

02.

Efec

tos ad

verso

s: Ef

ecto:

EN

SAY

OS

CL

ÍNIC

OS

DE

TE

RA

PIA

GÉ

NIC

A (4

de

4)

PUB

LIC

AC

IÓN

PR

OT

OC

OL

O

FASE

PA

TO

LO

GÍA

PR

INC

IPIO

D

ET

AL

LE

S PR

OT

OC

OL

O

NIH

# W

ILE

Y#

RE

SUL

TA

DO

S

No

hay p

ublic

acion

es

Inves

tigad

ores

princ

ipales

: Jes

ús

Priet

o Valt

ueña

y Br

uno S

angr

o Gó

mez-A

cebo

(Clín

ica U

niver

sitar

ia de

Na

varra

) Lu

gar d

el es

tudio:

Clín

ica U

niver

sitar

ia y F

acult

ad de

Med

icina

de la

Un

iversi

dad d

e Nav

arra

. Pa

trocin

ador

: Anti

biotic

os F

arma

. Tí

tulo/O

bjetiv

o: En

sayo

en fa

se I d

e la

terap

ia gé

nica d

el he

patoc

arcin

oma

media

nte la

admi

nistra

ción

intra

tumor

al de

l TK9

9UN

(vecto

r ad

enov

iral p

ortad

or de

l gen

de la

tim

idin k

inasa

del v

irus h

erpe

s sim

ple)

I

Hepa

tocar

cinom

a

Pro-

fárma

co

Gen:

Timidi

n kina

sa de

l viru

s her

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simple

. Ve

ctor:

Aden

oviru

s. Co

inter

venc

ión: G

ancic

lovir.

In viv

o/in v

itro:

Ruta

o vía:

Intra

tumor

al. A

dmini

strac

ión

intra

veno

sa de

ganc

iclov

ir. Nº

de pa

ciente

s pre

visto:

12 pa

ciente

s co

n hep

atoca

rcino

ma no

susc

eptib

les de

tra

tamien

to co

n inte

nción

cura

tiva.

Fech

a: Ini

ciado

? Pre

visto

inicio

en

febre

ro de

2001

y fin

aliza

ción e

n se

ptiem

bre d

e 200

2.

Efec

tos ad

verso

s: Ef

ecto:

No

hay p

ublic

acion

es

Inves

tigad

or pr

incipa

l: Ign

acio

Meler

o (C

línica

Univ

ersit

aria

de N

avar

ra)

Luga

r del

estud

io: C

línica

Univ

ersit

aria

y Fac

ultad

de M

edici

na de

la

Unive

rsida

d de N

avar

ra.

Patro

cinad

or: A

ntibio

ticos

Far

ma.

Títul

o/Obje

tivo:

Ensa

yo en

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I de l

a ter

apia

génic

a de c

arcin

omas

dig

estiv

os m

etastá

sicos

med

iante

la ad

minis

tració

n intr

atumo

ral d

e célu

las

dend

rítica

s autó

logas

tran

sfecta

das i

n vit

ro m

edian

te AF

-IL12

(vec

tor

aden

ovira

l por

tador

de lo

s gen

es de

la

inter

leuqu

ina 12

)

I

Carci

noma

s dige

stivo

s me

tastás

icos (

en

partic

ular c

ánce

r co

lorre

ctal, p

ancre

ático

, he

patoc

arcin

oma y

co

langio

carci

noma

)

Inmun

otera

pia

Gen:

Inter

leukin

a-12

Ve

ctor:

Aden

oviru

s Co

inter

venc

ión: N

o In

vivo/i

n vitro

: In vi

tro

Ruta

o vía:

Intra

tumor

al Cé

lula d

iana:

Nº

de pa

ciente

s: 15

pacie

ntes c

on

carci

noma

s dige

stivo

s meta

stásic

os.

Fech

a pre

vista

de in

icio:

Abril

de 20

01 y

finali

zació

n: no

viemb

re de

2002

.

ÚL

TIMOS

AVAN

CES E

N TER

APIA

GÉNIC

A

129

LTIMOS AVANCES EN TERAPIA GNICA - ivap.euskadi.eus · Terapia génica sin integración, en la que...

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