Leucemia Linfática CrónicaValeria Villa Bustamante.

DefiniciónLa leucemia linfática crónica (LLC) es un síndrome linfoproliferativo (sobrevida prolongada por inhibición patológica de la apoptosis) crónico que se caracteriza por la acumulación de linfocitos en sangre periférica, médula ósea, ganglios linfáticos, bazo y otros tejidos.

EpidemiologíaLa LLC es más frecuente en individuos caucásicos y la variedad más frecuente es de tipo B 90%. Es más común en hombres que en mujeres, aumentado su incidencia con la edad. Habitualmente afecta a personas mayores de 60 años (20% a < 65 años) y muy pocos casos en niños. En los EEUU y en Europa alcanza el 30% de todos los casos de leucemia.

Según información del MINSAL (DEIS) en Chile entre 1999 y 2007, se diagnosticaron 170 a 188 LLC por año; 20 % eran menores de 15 años.

Tasas de supervivencia > 15 años: 70 %

EtiopatogeniaLa etiología es desconocida, no se ha encontrado asociación entre factores de exposición, radiaciones ionizantes, agentes químicos o virus y la aparición de la enfermedad; pero si hay alteraciones cromosómicas en el 80% de los casos: deleción del brazo largo del cromosoma 13 (50%), trisomía del cromosoma 12 (10%-30%), deleción del cromosoma 11 (10%-20%), deleción del cromosoma 17 (10%). También aparecen deleciones en el cromosoma 6 y translocaciones en el cromosoma 14.

Manifestaciones clínicasMás del 80% de los pacientes se diagnostica por un análisis rutinario o de forma casual, ya que suelen ser asintomáticos. En el resto de los casos suele haber: astenia, adenopatías e infecciones repetidas; puede haber esplenomegalia o hepatomegalia. A diferencia de los otros linfomas la fiebre, sudoración nocturna y pérdida de peso no son frecuentes.

Clasificación morfológicaSe describen 3 tipos de LLC:

Forma típica: con un 90% de células pequeñas Forma prolinfocítica: se observa entre un 11% y 54% de prolinfocitos Forma atípica: morfología heterogénea con menos de un 10% de prolinfocitos.

Prolinfocito: mide entre 11- 15µm de diámetro, núcleo esférico y ocupa la mayor parte de la célula, cromatina condensada y se observa nucléolo. El citoplasma pierde hiperbasofilia.

Diagnóstico

Leucemia linfática crónica (Hernández y col)

Se debe realizar:

Hemograma completo: linfocitosis absoluta (>5000 /µl), anemia, neutropenia, trombocitopenia (etapas tardías). Al frotis: linfocitosis de apariencia madura, presencia de células friables.

Test de Coombs directo: detectan anticuerpo que están unidos a los eritrocitos, produciendo aglutinación.

Inmunotipificación por citometría de flujo: Ig superficie + débil, Ig citoplasmática -, CD5+, CD19++, CD23+; niveles bajos de CD20 y CD79.

Inmunoglobulinas plasmáticas: pan hipogamaglobulinemia, paraproteína monoclonal en el 5% de los casos.

Médula ósea: linfocitosis (>25%). Existen 4 patrones de infiltración medular: nodular, intersticial, mixto (los 3 no difusos) y no difuso. El patrón difuso se relaciona con un pobre pronóstico, las formas no difusas, se asocian a un buen pronóstico.

Citogenética (FISH): Utiliza sondas de DNA marcadas con un fluoróforo para detectar anomalías génicas. ~50% de los casos presenta anomalías, incluida trisomía 12, 13, 14q+,11. Esto nos permite diferenciar de otras patologías linfoproliferativas.

ZAP70: Proteína expresada en linfocitos T que participan en la activación del receptor del linfocito desencadenando la respuesta inmune. Esta proteína no se expresa en linfocitos B normales, pero sí en LLC-B que no tienen mutaciones en los genes de la IgVH. La expresión de esta está asociada a una evolución más agresiva.

Otros exámenes:

- Exámenes de función renal y hepática, LDH, uricemia, calcemia, fosfemia. - Colesterol LDH- Rx tórax - Ecotomografía abdominal (o TAC solo en caso de dudas frente al compromiso

hepatoesplénico).

También existe otra confirmación de diagnóstico, Grupo internacional de trabajo de LLC (1989):

1. Linfocitosis sobre 10.000 x µL con linfocitos de aspecto maduro. 2. Aspirado de médula ósea con más de 30% de linfocitos.3. Linfocitosis periférica que expresa fenotipo B consistente con LLC.

El diagnóstico se confirma si al criterio 1 se le agrega el 2 o el 3. Si la linfocitosis es menos a 10.000 x µl se deben presentar los criterios 2 y 3.

Es característico la presencia de pequeños linfocitos con núcleo de cromatina madura con grumos, escaso citoplasma y tendencia a romperse al realizarla extensión sanguínea, formando estructuras llamadas Sombras de Gumprecht (fragilidad de los linfocitos provoca su ruptura).

Tratamiento y pronósticoEl tratamiento varía dependiendo la clínica, tratamiento para las complicaciones infecciosas, inmunológicas o hemorrágicas con corticoesteroides, esplenectomía, quimioterapia combinada, trasplante de progenitores hematopoyéticos, etc. La LLC es una enfermedad que hasta ahora no es curable.

Más de un 80% de los pacientes no precisa tratamiento en el momento del diagnóstico. En la práctica clínica habitual, las recomendaciones para iniciar tratamiento incluyen la presencia de al menos uno de los siguientes criterios:

- Sintomatología constitucional, empeoramiento progresivo de la anemia o de la trombocitopenia de origen no inmunitario,

- Esplenomegalia progresiva o 47 cm por debajo del reborde costal, - Crecimiento progresivo de las linfadenopatías o la presencia de una de éstas 48–10 cm - Linfocitosis progresiva (definida como el aumento superior al 50% en 2 meses o la

duplicación linfocitaria en un período inferior a 6 meses)

Para el pronóstico podemos evaluar distintos parámetros, como por ejemplo la etapificación de RAI y Binet.

El sistema de clasificación de RAI consta de 5 estadios dependiendo de la progresión de la enfermedad: acumulación de los linfocitos en sangre periférica, médula ósea, ganglios linfáticos, bazo e hígado con consecuencia de trombocitopenia y anemia.

Hematología, fisiopatología y diagnóstico (I. Palomo y col.)

Y el método de Binet el cual los clasifica según el número de tejido linfoide afectado, si el paciente tiene o no anemia o plaquetopenia.

Hematología, fisiopatología y diagnóstico (I. Palomo y col.)

Mutación de gen de la cadena pesada, región variable de la inmunoglobulina (IgVH). Mutado mediana de sobrevida >20 a 25 años. No mutado mediana de sobrevida de 8 a 10 años.

ZAP-70. propuesta como sustituta del estado mutacional. La positividad al ZAP-70, en pacientes no tratados y que son asintomáticos (>30%) se relaciona con sobrevida más desfavorable (6–10 años). Un ZAP-70 negativo se relaciona con mediana de sobrevida > de 15 años.

Anomalías cromosómicas (por FISH). Deleción 13q- es favorable (mediana de sobrevida de 17 años). La trisomía 12 y 11q- : pronóstico intermedio (mediana sobrevida 9 a 11 años). Deleción 11 q: relacionado gen ATM: pronóstico adverso. Deleción 17p relacionado con la mutación del gen p53 y con tasas de respuestas precarias y cortas con las terapias habituales.

Inmunofenotipo CD38. Glicoproteína presente durante casi todo el desarrollo del linfocito B, comenzando a disminuir en las células maduras. Participa en procesos como apoptosis, proliferación y diferenciación. La positividad CD38 (>30%) se correlaciona con un pronóstico desfavorable, pero existe una tasa de 30% de falsos positivos y 50% de falsos negativos donde se utiliza el estado mutacional IgVH como método de referencia para el pronóstico.

AUGE

Corresponde a una patología incorporada al AUGE junto con los síntomas que la designen.

Bibliografía

Hernández, J. 2010. Leucemia linfática crónica. Elsevier Doyma.

Hernández, P. 1999. Leucemia linfoide crónica. Aspectos clínicos y biológicos. Revista Cubana de Hematología, Inmunología y Hemoterapia.

Palomo, I. 2013.Síndromes Linfoproliferativos Crónicos. Pages 333-340. Hematología, fisiopatología y diagnóstico. Universidad de Talca, Talca, Chile.

Sarmiento, M. 2002. Evolución de la leucemia linfática crónica. Valor predictivo del inmunofenotipo, el CD23 soluble y la morfología. Medicina (Buenos Aires).

http://www.cancer.org/acs/groups/cid/documents/webcontent/002303-pdf.pdf

http://www.fcarreras.org/es/leucemia-linfatica-cronica_380574

http://www.sld.cu/galerias/pdf/sitios/hematologia/llcarreglado.pdf

http://web.minsal.cl/portal/url/item/7221fa2ff9d5c9c5e04001011f016052.pdf (guía clínica Leucemia en personas mayores de 15 años y más)

http://www.sochihem.cl/bases/arch1196.pdf (guía clínica de SOCHIHEM)