lista de abreviaturas - CORE
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UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DEL ESTADO DE MÉXICO PROGRAMA DE MAESTRÍA Y DOCTORADO EN CIENCIAS AGROPECUARIAS Y RECURSOS NATURALES EVALUACIÓN CLÍNICA DE LA GABAPENTINA COMO MONOTERAPIA EN PERROS CON EPILEPSIA IDIOPÁTICA TESIS QUE PARA OBTENER EL GRADO DE MAESTRA EN CIENCIAS AGROPECUARIAS Y RECURSOS NATURALES PRESENTA: MVZ. Esp. ELIZABETH AVILEZ GARCIA El Cerrillo Piedras Blancas, Toluca, Estado de México, julio 2015.
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UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DEL ESTADO DE MÉXICO
PROGRAMA DE MAESTRÍA Y DOCTORADO EN CIENCIAS
AGROPECUARIAS Y RECURSOS NATURALES
EVALUACIÓN CLÍNICA DE LA GABAPENTINA COMO
MONOTERAPIA EN PERROS CON EPILEPSIA IDIOPÁTICA
TESIS
QUE PARA OBTENER EL GRADO DE MAESTRA EN CIENCIAS
AGROPECUARIAS Y RECURSOS NATURALES
PRESENTA:
MVZ. Esp. ELIZABETH AVILEZ GARCIA
El Cerrillo Piedras Blancas, Toluca, Estado de México, julio
2015.
UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DEL ESTADO DE MÉXICO
PROGRAMA DE MAESTRÍA Y DOCTORADO EN CIENCIAS
AGROPECUARIAS Y RECURSOS NATURALES
EVALUACIÓN CLÍNICA DE LA GABAPENTINA COMO
MONOTERAPIA EN PERROS CON EPILEPSIA IDIOPÁTICA
TESIS
QUE PARA OBTENER EL GRADO DE MAESTRA EN CIENCIAS
AGROPECUARIAS Y RECURSOS NATURALES
PRESENTA:
MVZ. Esp. ELIZABETH AVILEZ GARCIA
COMITÉ DE TUTORES
D en C. JOSÉ ANTONIO IBANCOVICHI CAMARILLO
D en C. JOSÉ MAURO VICTORIA MORA
D en C. MARCO ANTONIO DE PAZ CAMPOS
El Cerrillo Piedras Blancas, Toluca, Estado de México, julio
2015.
Agradecimientos
Deseo expresar mi agradecimiento a las personas que colaboraron en la realización
de este trabajo.
A los doctores José Antonio Ibancovichi Camarillo, Alejandro Quijano, Samuel
Chait, Carlos Acevedo y José Mauro Victoria Mora por su apoyo, amistad y
enseñanzas.
Al laboratorio ALPHA-CHEM, en especial a sus colaboradores.
Al MVZ. Eduardo García Sánchez por su exhaustiva colaboración con el trabajo
de campo.
A Karina Barrera por su apoyo y amabilidad.
Al Hospital Veterinario para Pequeñas Especies de la UAEMex por las
facilidades brindadas.
Dedicatorias
A Dios nuestro señor todopoderoso
que dispone de todo para un fin,
gracias por todo lo que has colocado
con justa precisión en mi camino.
A mis abuelos Ofelia
García Rogel y Heriberto
García Quinto en el cielo.
Con un infinito amor desde el
fondo de mi ser a mi lucecita
hermosa Sara Elizabeth García
Avilez que ha estado aquí desde
el primer latido de su corazón
siguiéndome en este viaje por ti y
para ti.
Al MVZ. Eduardo García Sánchez continuando aún a la
distancia a través de los ojos de nuestra hija, siempre
habrá un lugar especial para ti en mi corazón.
A mis papas cómplices de
mis sacrificios y fruto de los
suyos.
A todos los animales que contribuyeron a través de su
padecimiento a la salud y confort de otros. En especial y en
memoria de Kisha.
A los propietarios que incansablemente colaboraron y
lucharon con fe en la recuperación de sus mascotas.
i
Contenido
RESUMEN .................................................................................................................................. ix
SUMMARY .................................................................................................................................. x
CAPITULO I ..................................................................................................................................... 1
INTRODUCCIÓN ......................................................................................................................... 1
CAPITULO II .................................................................................................................................... 3
REVISIÓN DE LITERATURA .......................................................................................................... 3
1. Epilepsia ................................................................................................................................. 3
2. Epidemiología ........................................................................................................................ 3
3. Terminología .......................................................................................................................... 5
4. Anatomía cerebrocortical normal y conectividad .................................................................... 5
5. Fisiopatología Básica De La Excitabilidad Neuronal ............................................................... 10
6. Epileptogénesis .................................................................................................................... 15
7. Etiología ............................................................................................................................... 20
8. Clasificación De La Epilepsia ................................................................................................. 24
9. Clasificación de las convulsiones........................................................................................... 25
10. Características clínicas de la epilepsia idiopática ............................................................... 29
11. Evaluación diagnóstica ..................................................................................................... 32
11.1 Historia clínica .................................................................................................................. 32
11.2 Examen físico y neurológico ............................................................................................. 34
11.3 Exámenes diagnósticos ..................................................................................................... 37
12. Principios de la terapia antiepiléptica ............................................................................... 39
12.1 Inicio del tratamiento ........................................................................................................... 41
12.2 Elección del fármaco anticonvulsivo ................................................................................. 45
12.3 Dosis ................................................................................................................................ 46
12.4 Monitorización de la terapia anticonvulsiva ...................................................................... 46
12.5 Interrupción de la terapia anticonvulsiva ........................................................................... 49
ii
13. Fármacos anticonvulsivos ................................................................................................. 50
13.1 Fenobarbital ..................................................................................................................... 51
13.2 Primidona ......................................................................................................................... 53
13.3 Bromuro de Potasio .......................................................................................................... 53
13.4 Gabapentina ..................................................................................................................... 56
13.5 Felbamato ........................................................................................................................ 59
13.6 Benzodiazepinas ............................................................................................................... 60
13.7 Levetiracetam .................................................................................................................. 61
13.8 Zonisamida ....................................................................................................................... 63
13.9 Nuevos anticonvulsivos ........................................................................................................ 65
14. Drogas contraindicadas .................................................................................................... 67
15. Epilepsia refractaria .......................................................................................................... 69
16. Tratamientos alternos de la epilepsia idiopática ............................................................... 71
16.1 Cirugía .............................................................................................................................. 71
16.2 Acupuntura ...................................................................................................................... 71
16.3 Homeopatía ..................................................................................................................... 72
16.4 Estimulación vagal ............................................................................................................ 73
17. Estatus epiléptico y terapia anticonvulsiva de emergencia ................................................ 73
CAPITULO III ................................................................................................................................. 79
JUSTIFICACIÓN ......................................................................................................................... 79
CAPITULO IV ................................................................................................................................ 80
HIPÓTESIS ............................................................................................................................. 80
CAPITULO V ................................................................................................................................. 81
OBJETIVO GENERAL ........................................................................................................... 81
OBJETIVOS PARTICULARES .............................................................................................. 81
CAPITULO VI ................................................................................................................................ 82
MATERIAL Y MÉTODO ....................................................................................................... 82
iii
CAPITULO VII ............................................................................................................................... 88
RESULTADOS ....................................................................................................................... 88
1 ARTÍCULO CIENTÍFICO .................................................................................................... 88
CAPITULO VIII .............................................................................................................................. 96
DISCUSIÓN GENERAL ......................................................................................................... 96
CAPITULO IX ............................................................................................................................... 104
CONCLUSIONES ................................................................................................................. 104
CAPITULO X................................................................................................................................ 105
SUGERENCIAS .................................................................................................................... 105
CAPITULO XI ............................................................................................................................... 106
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS .................................................................................... 106
iv
EI Epilepsia idiopática
ANOVA Análisis de varianza de una vía
GBP Gabapentina
G GBP Grupo gabapentina
G FB Grupo fenobarbital
PO Por vía oral
ILAE Liga Internacional contra la Epilepsia
AC Anticonvulsivos
BID Dos veces al día
TID Tres veces al día
FAS Fosfatasa alcalina
ALT Alanino Amino Transferasa
AST Aspartato Amino Transferasa
TPM Topiramato
LCR Líquido cefalorraquídeo
t ½ Vida media de un fármaco
IV Vía intravenosa
IM Vía intramuscular
FB Fenobarbital
NMDA N-metil-D-Aspartato
AMPA Ácido propiónico alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol
v
Br Bromuro
BrK Bromuro de potasio
BrNa Bromuro de sodio
SNC Sistema Nervioso Central
Cl Na Cloruro de sodio
EEG Electroencefalografía
KA Kainato
FDA Food and Drug Administration
TABLAS
vi
Página
Tabla 1.
(Revisión de
Literatura)
Causas comunes de convulsiones en perros y
predisposición racial
21
Tabla 2
(Revisión de
Literatura)
Clasificación de las convulsiones, según su
apariencia clínica, en perros
27
Tabla 3
(Revisión de
Literatura)
Eventos paroxismales no epilépticos que podrían
emular un ataque epiléptico
35
Tabla 4
(Revisión de
Literatura)
Manejo del estatus epiléptico 76
FIGURAS
vii
Figura Página
Figura 1. Ilustración de una neurona piramidal y sus componentes. Tomado
de (March, 1998). 6
Figura 2. Ilustración representativa de las 6 láminas cerebrocorticales y las
características del tipo de neuronas presentes en cada una. Tomado
de (De Lahunta et al, 2009).
7
Figura 3. Neocorteza, que muestra algunos componentes celulares del
entorno neural donde una convulsión ha iniciado. La excitación y
la inhibición pre-alimentación. En la lámina IV la neurona tálamo-
receptiva en "A" se activa por fibras talámicas entrantes. Esta
neurona, a su vez, envía proyecciones axonales excitatorias de las
neuronas B y C. La neurona piramidal B, excita otras neuronas,
incluyendo las neuronas piramidales de las láminas V/VI (D)
(excitación). Interneuronas no espinosas GABAérgicas “C” envían
proyecciones inhibidoras a la neurona “B” (inhibición).
Modificada de (March, 1998).
9
Figura 4. Sinapsis glutamatérgicas y GABAérgicas. El glutamato se libera
presinápticamente por las neuronas excitatorias para activar
postsinápticamente los receptores en las espinas dendríticas de
NMDA, AMPA, y kainato (KA). El glutamato es absorbido por
los astrocitos presinápticos. Los astrocitos convierten el glutamato
en glutamina o α-ketoglutarato que luego se recicla de nuevo al
axón terminal para la reconversión de nuevo a glutamato.
Receptores de GABA están situados en los ejes dendríticos y en el
soma celular. El receptor GABAA también contiene sitios de unión
para las benzodiazepinas y los barbitúricos que aumentan el flujo
de cloruro a través de los canales de cloro. Tomada de (March,
1998).
14
Figura 5. Ilustración del proceso de la epileptogénesis. Tomado de (Cross y
Cavazos, 2007) 16
Figura 6. Los diversos aspectos de la epileptogénesis después de la injuria
cerebral inicial y la evolución de la lesión inicial precipitante en la 17
viii
epilepsia crónica. Un insulto inicial en forma de lesión en la
cabeza o el estatus epiléptico generalmente conduce a una serie de
cambios celulares y moleculares en el hipocampo. Un aumento
transitorio en la proliferación de células madre/progenitoras
neurales se produce inmediatamente después de un estatus
epiléptico que resulta en neurogénesis anormal. Una multitud de
alteraciones en el medio de la circunvolución dentada y el
hipocampo subcampos CA1 y CA3 conducen a una
reorganización sináptica anormal, la pérdida de la inhibición
funcional por el sistema GABAérgico y alteración de la
plasticidad todo esto aumenta el proceso de epileptogénesis.
Colectivamente, estos cambios contribuyen a la aparición de
convulsiones espontáneas recurrentes. Tomado de (Acharya et al,
2005).
ix
RESUMEN
La epilepsia idiopática en personas como animales es un padecimiento neurológico crónico
común, el cual se manifiesta con convulsiones recurrentes. El tratamiento tiene como
objetivo el control de las convulsiones: disminución de las mismas, frecuencia e intensidad
con mínimos efectos adversos a través del uso de fármacos anticonvulsivos. Debido a que
generalmente el tratamiento la mayoría de las veces es de por vida se requiere un fármaco
eficaz, seguro, de bajo costo y carente de restricciones para su venta. En este estudio se
comparo la eficacia de gabapentina como monoterapia en perros diagnosticados
clínicamente con epilepsia idiopática. Se utilizaron 30 perros los cuales se distribuyeron de
manera aleatoria en 3 grupos de 10 pacientes cada uno para recibir dosis de 30 mg/kg/día,
60 mg/kg/día por vía oral cada 8 horas de gabapentina respectivamente y comparando con
fenobarbital 4 mg/kg/día por vía oral cada 12 horas. Se evaluó el número de convulsiones,
severidad, duración y efectos adversos del fármaco antes y por un período de 3 meses.
x
SUMMARY
Idiopathic epilepsy in people and animals is a common chronic neurological
disorder, which is manifested by recurrent seizures. Treatment aims to control
seizures: reduced the same frequency and intensity with minimal adverse effects
through the use of anticonvulsants. Because usually the treatment most often is an
effective drug for life, safe, inexpensive and devoid of restrictions for sale is
required. In this study the effectiveness of gabapentin as monotherapy in dogs
clinically diagnosed with idiopathic epilepsy was compared. 30 dogs which were
distributed at random into 3 groups of 10 patients each to receive a dose of 30
mg/kg/day used, 60 mg/kg/day orally every 8 hours respectively gabapentin and
phenobarbital comparing 4 mg/kg/day for every 12 hours oral route. The number of
seizures, severity, duration, and adverse drug effects before and for a period of three
months was evaluated.
1
CAPITULO I
INTRODUCCIÓN
La epilepsia se define según la liga Internacional contra la epilepsia (ILAE) como una
condición neurológica crónica caracterizada por convulsiones epilépticas recurrentes (Goiz,
et al., 2008; Licht, et al., 2002; Radulovic, et al., 1995). Mismas que no son provocadas, no
existe anomalía cerebral (o no se puede identificar) a menudo implica una predisposición
familiar o genética (Knowles, 1998). En perros flúctua desde 0.5% a 5.7% de las consultas
(Holliday y Colette, 1998; Licht, et al., 2002; March, 1998).
La terapéutica va enfocada a la disminución de la frecuencia y severidad de las
convulsiones con la administración de antiepilépticos (Andrews y Fischer, 1994; Govendir,
et al., 2005). En donde se encuentre un equilibrio razonable entre el control de las
convulsiones y los efectos secundarios de los fármacos antiepilépticos (Knowles, 1998). La
gabapentina es un anticonvulsionante con un perfil farmacocinético favorable, caracterizada
por la ausencia de unión a proteínas plasmáticas y no interacción con otros fármacos
(Andrews y Fischer, 1994; Muscas, et al., 2000). El preciso mecanismo de acción de la
gabapentina no es conocido, se cree que inhibe los canales de sodio dependientes de voltaje
y se une a un canal de calcio en el cerebro, pero la importancia de estas acciones y los
efectos anticonvulsivos de la gabapentina todavía no se han aclarado (Podell,1998).
2
En dos estudios clínicos realizados en perros la gabapentina demostró su eficacia en la
epilepsia refractaria al añadirse a la terapia convencional, basada en fenobarbital y/o
bromuro de potasio mostrando efectos adversos leves consistentes en ataxia y sedación
moderadas (Goiz et al., 2008; Platt et al., 2006).
Sin embargo, se desconoce su efecto al ser usada como monoterapia en perros lo que
podría redundar, en caso de ser efectiva, en considerarla como terapia inicial al ser segura y
carecer de restricciones para su venta. En humanos el perfil de seguridad de la gabapentina
y la ausencia de de interacciones hacen que sea un fármaco indicado en epilepsias de
reciente diagnóstico, tanto en monoterapia como en politerapia (Sancho, 2002).
3
CAPITULO II
REVISIÓN DE LITERATURA
1. Epilepsia
La epilepsia es tan antigua como lo es la propia humanidad. Fue descrita por primera vez
hace cerca de 3 mil años en Acadiano, Mesopotamia (actual Irak). Las crisis convulsivas se
atribuían al dios de la Luna. En los comienzos del siglo XVII, William Gilbert describió el
fenómeno eléctrico responsable de la epilepsia, descartando la teoría mística y sobrenatural.
La palabra epilepsia deriva del griego ëpilamvanein (ataque, convulsión) (Goldensohn,
1997).
Según la ILAE, la epilepsia se define como una condición neurológica crónica que se
manifiesta con convulsiones epilépticas recurrentes (Goiz et al., 2008). Dicho de otra
manera es un grupo heterogéneo de condiciones que comúnmente se manifiestan como
convulsiones recurrentes (Thomas, 2010; Yacubian, 2008). La cual puede convertirse en
progresiva con relación a los disturbios cognitivos, frecuencia y gravedad de los eventos
críticos (Yacubian, 2008).
2. Epidemiología
Es una de las enfermedades neurológicas más frecuentes en la práctica clínica en humanos,
afecta aproximadamente 1 a 2% de la población mundial (Purves et al., 2004; Ren, 2009) y
se ha estimado que 2 a 4 millones de personas en Estados Unidos aproximadamente 1 de 50
niños y 1 de 100 adultos son afectadas (Steven, 2001).
4
Se estima que la incidencia de epilepsia en perros referida por hospitales de enseñanza es
igual a la de humanos 1 a 2%. La prevalencia de la enfermedad en los perros es difícil de
establecer por problemas con el diagnóstico y reporte de solo algunos animales con
criterios específicos para epilepsia idiopática (Bunch, 1983). Sin embargo según
publicaciones se estima un rango de 0.5 y 4.1% siendo los machos más afectados (Bielfelt
et al, 1971; Falco et al, 1974; Wallace, 1975; Cunningham y Farnbach, 1988; Lane y
Bunch, 1990). En perros es la causa más común de convulsiones recurrentes generalizadas
(Jaggy y Bernardini, 1998; Jaggy et al., 1998; Croft, 1965). Ya que el 14% de los perros
que acuden a consulta presentan convulsiones como signo neurológico (Palmer, 1972) y de
este porcentaje el 80% es reconocido como epilepsia idiopática (Schwartz y Porsche, 1994).
Una predisposición familiar a la epilepsia idiopática ha sido descrita, y es basada en la alta
incidencia de la enfermedad en razas específicas (Van velden, 1968; Martinek y Horak,
1970; Bielfelt et al., 1971; Falco et al., 1974; Wallace, 1975; Cunningham y Farnbach,
1988). 25 a 30 razas de perros (de aproximadamente 150 razas reconocidas por el American
Kennel Club) se informó presentaron una alta prevalencia de convulsiones. Estos incluyen
algunas razas populares (por ejemplo, Beagle, Cocker Spaniel, Pastor Alemán, Golden
Retriever, Labrador Retriever y Poodle), así como de las menos comunes (por ejemplo,
Bernés de la montaña, Keeshonds y San Bernardo) (Shell, 1993a; Kathmann et al, 1999).
5
3. Terminología
CONVULSIÓN. Trastorno de la función cerebral con características de paroxismo
transitorio, con tendencia recurrente y terminación espontánea generalmente con
manifestaciones motoras (Bagley, 2005).
CRISIS EPILÉTICA. Crisis cerebral que resulta de una descarga neuronal excesiva. Puede
dividirse en generalizadas, focales, o focales con generalización secundaria (Pellegrino,
2003a).
STATUS EPILÉPTICO. Convulsión continúa que dura más de 5 minutos; es la estimación
del tiempo necesario para causar daño cerebral o también se considera status 2 ó más
convulsiones discretas sin recuperación total de la conciencia entre convulsión y
convulsión. Estos casos son urgencias neurológicas (Thomas, 2010).
CONVULSIONES EN RACIMO. (CLUSTER) Dos o más convulsiones que ocurren en un
período corto (minutos a horas), en este caso el paciente recobra la conciencia entre
convulsiones. Otros autores consideran convulsiones en racimo si ocurren dos o más crisis
en un período de 24 horas o en dos o tres días. También llamadas convulsiones seriadas,
convulsiones agudas repetitivas (Knowles, 1998).
4. Anatomía cerebrocortical normal y conectividad
Disfunción cerebrocortical es la causa primaria de la epileptogénesis en animales. El
conocimiento de la anatomía normal de la corteza cerebral y la citoarquitectura es
fundamental para la comprensión de la epilepsia. La función normal del sistema nervioso
6
central (SNC) se basa en la iniciación y la transmisión de impulsos excitatorios de una
región a otra, la mayoría de las neuronas en el cerebro son excitatorias y utilizan el
glutamato como su neurotransmisor excitatorio. En la corteza cerebral, las principales
neuronas glutamaérgicas son neuronas piramidales, por la forma más o menos piramidal de
sus cuerpos celulares figura 1 (March, 1998).
Figura 1. Ilustración de una neurona piramidal y sus componentes. Tomado de
(March, 1998)
7
Figura 2. Ilustración representativa de las 6 láminas cerebrocorticales y las
características del tipo de neuronas presentes en cada una. Tomado de (De Lahunta et
al, 2009)
8
Dentro de las 6 láminas cerebrocorticales, muchas neuronas piramidales residen en las
láminas 2, 3 y 5, 6. (De Lahunta et al, 2009; Kandel y Schwartz, 1991) (Figura 2). Los
procesos dendríticos y el soma de las neuronas piramidales reciben e integran las señales de
entrada o aferentes. Si se despolariza la neurona a un nivel suficiente por entradas aferentes
excitatorias, un potencial de acción se genera en la región del soma axonal y se propaga
debajo por el axón primario y colateral. Neuronas piramidales de la lámina 2 y 3 envían
proyecciones axonales a otras áreas corticales y neuronas piramidales de la lámina 5 y 6
(Figura 3). Neuronas piramidales en las láminas 5 y 6 proyectan a las áreas subcorticales
(Kandel y Schwartz, 1991; Blume, 1993; Conners, 1998).
9
Figura 3. Neocorteza, que muestra algunos componentes celulares del entorno neural
donde una convulsión ha iniciado. La excitación y la inhibición pre-alimentación. En
la lámina IV la neurona tálamo-receptiva en "A" se activa por fibras talámicas
entrantes. Esta neurona, a su vez, envía proyecciones axonales excitatorias de las
neuronas B y C. La neurona piramidal B, excita otras neuronas, incluyendo las
neuronas piramidales de las láminas V/VI (D) (excitación). Interneuronas no
espinosas GABAérgicas “C” envían proyecciones inhibidoras a la neurona “B”
(inhibición). (Modificada de March, 1998)
C
B
A
D
10
Normalmente, las neuronas piramidales corticales son excitadas por el tálamo-cortical
(fibras aferentes originadas en el tálamo y proyectadas a la corteza) o aferentes procedentes
de otra área cortical. La principal vía de excitación es indirecta en combinación con
interneuronas espinosas glutamaérgicas en la lámina 4 que reciben la información aferente
y, a su vez, excitan neuronas piramidales vecinas de las láminas 2, 3 y 5, 6. (Kandel y
Schwartz, 1991; Conners, 1998) las neuronas estrelladas espinosas también pueden excitar
o inhibir las interneuronas que, a su vez, inhiben neuronas vecinas (Figura 3). (Conners,
1998).
Muchas neuronas inhibitorias también envían axones colaterales a más neuronas
piramidales distantes en zonas corticales adyacentes. Esta inhibición lateral resulta en la
formación de un área inexcitable fuera de la zona blanco (target zone) aferente primaria
llamado "inhibidor marginal” (Fenner, 1989). Otra forma de inhibición de las neuronas
piramidales es "inhibición por retroalimentación”. La activación de neuronas piramidales
excita a las interneuronas inhibitorias y estas a su vez inhiben por retroalimentación a las
neuronas piramidales que habían causado su activación (Conners, 1998; Knowles y Luders,
1993). Bajo circunstancias normales, todos estos circuitos inhibitorios locales y regionales
modulan la actividad dentro de la corteza cerebral y previenen la propagación anormal de la
actividad excitatoria (March, 1998).
5. Fisiopatología Básica De La Excitabilidad Neuronal
Las convulsiones son el resultado final de un estado de mayor excitabilidad neuronal y de
sincronización. La función normal del cerebro es mantener una excitabilidad integral
11
intrínseca de los conjuntos neuronales. Pequeños cambios en la excitabilidad neuronal del
circuito debido al aumento de excitabilidad inherente, el aumento de la excitación
recurrente o la inhibición recurrente deficiente puede ser todo lo que se requiere para que se
produzca la actividad epileptiforme. En otras palabras, un ligero aumento o reducción de la
función cerebrocortical normal podría inducir una convulsión (Meldrum, 1994). Por esta
razón, el conocimiento de las propiedades neuronales normales es la clave para la
comprensión de la epileptogénesis.
La neurona está polarizada en estado de reposo, el interior de la célula debe ser más
negativo que el exterior. Este potencial de membrana en reposo de aproximadamente -70
milivoltios se mantiene por una permeabilidad selectiva de la membrana plasmática a
ciertos iones, la retención de más aniones orgánicos en el interior de la célula que en su
parte exterior, y por la bomba de sodio-potasio dependiente de energía. La bomba de sodio
potasio expulsa fuera de la célula sodio e introduce potasio en una relación de 3:2. El
potencial transmembrana es requerido para mantener un nivel alto de potasio intracelular y
bajo extracelular. En reposo, la membrana celular es muy permeable al potasio y muy poco
permeable al sodio y otros cationes (Heinemann y Eder, 1998). Al cambiar la
permeabilidad de la célula por el sodio o el calcio el resultado es flujo de cargas positivas y
un estado de despolarización. Una onda de despolarización se propaga posteriormente a
otras partes de la célula en forma de un potencial postsináptico excitatorio o potencial de
acción (Heinemann y Eder, 1998; Kimura, 1989). Si la membrana plasmática se hace
permeable selectivamente al anión cloruro, la célula se hiperpolariza debido al flujo de una
12
carga negativa, y el potencial postsináptico inhibitorio es generado. Se logra el mismo
estado de hiperpolarización si se activan los canales de salida de potasio (pérdida
intracelular de cargas positivas), sin embargo, en circunstancias normales, la activación de
este flujo se retrasa con respecto a la activación de las corrientes de cloruro. Muchos de los
canales iónicos en las membranas plasmáticas neuronales actúan con un ligando
dependiente de voltaje. Los neurotransmisores liberados presinápticamente activan los
canales iónicos por ligandos postsinápticos mientras que los cambios en la polarización de
la membrana activan una variedad de canales iónicos dependientes de voltaje. Otros canales
pueden ser inhibidos por cambios en los niveles de calcio intracelular. La distribución de
los tipos de canales varía según la región de la neurona. Por ejemplo, las regiones
postsinápticas de las espinas dendríticas pueden contener canales de iones que se inhiben
por ligandos para glutamato o ácido gama-aminobutírico (GABA) o por cambios de voltaje.
Los canales de sodio cerrados por el glutamato incluyen el kainato (KA) y ácido propiónico
alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol (AMPA) y subtipos de canales N-metil-D-
aspartato (NMDA) (Heinemann y Eder, 1998).
Los receptores (NMDA), median el flujo de los canales de sodio y calcio y son también
activados por el glutamato. En general, los canales de NMDA son activados por un umbral
más alto que los canales que no pertenecen a este grupo, lo cual contribuye a los
componentes posteriores del potencial postsináptico (Kandel y Schwartz, 1991). Un
importante canal de calcio dependiente de voltaje también existe en la estructura dendrítica
y se activa cuando la despolarización parcial celular se lleva a cabo. La entrada de calcio a
13
través de estos canales da como resultado un aumento en la despolarización celular dentro
de los procesos dendríticos (Conners, 1998).
Los receptores GABAA postsinápticos cierran los canales de cloruro en la región del soma
celular y ejes dendríticos. El GABA es el principal neurotransmisor inhibidor del cerebro y
sus acciones resultan en la generación de un potencial de acción inhibitorio postsináptico.
Los receptores de GABAB postsinápticos son una puerta hacia el exterior de los canales de
potasio en las dendritas. Los canales de potasio y calcio dependientes de voltaje también se
encuentran localizados en los procesos dendríticos y axonales (Fig. 4) (Heinemann y Eder,
1998; MacDonald, 1998).
14
Figura 4. Sinapsis glutamaérgicas y gabaérgicas. El glutamato se libera en la
membrana presináptica por las neuronas excitatorias para activar postsinápticamente
los receptores en las espinas dendríticas de NMDA, AMPA, y kainato. El glutamato es
absorbido por los astrocitos presinápticos. Los astrocitos convierten el glutamato en
glutamina o α-ketoglutarato que luego se recicla de nuevo al axón terminal para la
reconversión de nuevo a glutamato. Receptores de GABA están situados en los ejes
dendríticos y en el soma celular. El receptor GABAA también contiene sitios de unión
para las benzodiacepinas y los barbitúricos que aumentan el flujo de cloruro a través
de los canales de cloro. Tomada de (March, 1998).
15
La suma espacial y temporal del potencial excitatorio post sináptico en la zona dendrítica
de una neurona puede despolarizar la célula o el "umbral" y conducir a la generación de un
potencial de acción en la región inicial. Aquí, la membrana es rica en canales de sodio
dependientes de voltaje sensibles a diferentes niveles de despolarización. El flujo de sodio
genera un potencial de acción que se propaga a lo largo del axón y, finalmente, llega al
axón terminal o sitio presináptico. Los canales de calcio dependientes de voltaje que aquí
participan en la liberación de neurotransmisores. Si la neurona es de tipo glutamaérgico, el
glutamato es liberado, atravesando la hendidura sináptica, y activa los receptores de
glutamato a nivel postsináptico. La recaptación de glutamato se lleva a cabo por los
astrocitos residentes y por los mecanismos presinápticos (Figura 4) (Kandel y Schwartz,
1991; Heinemann y Eder, 1998; Knowles y Luders, 1993).
6. Epileptogénesis
Secuencia de eventos que convierten un circuito neuronal normal en un circuito
hiperexcitable de larga duración (Munjal et al, 2008) (Figura 5).
16
También se define como el proceso que conduce al desarrollo de la epilepsia. Parece actuar
por un mecanismo único, es decir, la modulación de la liberación sináptica de
neurotransmisores mediante la unión a la proteína de la vesícula sináptica, SV2A (Lynch et
al., 2004; Gillard et al., 2006). La figura 6 ilustra los principales procesos epileptogénicos
que surgen después de una lesión inicial capaz de desencadenar la aparición de
convulsiones motoras recurrentes. La lesión cerebral como resultado de las crisis es un
proceso dinámico que comprende múltiples factores que contribuyen a la muerte neuronal
esto incluye factores genéticos y excitotoxicidad que conduce a alteraciones en el
metabolismo electrolítico intracelular, alteraciones mitocondriales, estrés oxidativo, la
retirada del factor de crecimiento o el agotamiento y aumento de la concentración de
citoquinas (Ferriero, 2005; Acharya et al, 2008).
Figura 5. Ilustración del proceso de la epileptogénesis.
Tomado de (Cross y Cavazos, 2007)
17
Figura 6. Los diversos aspectos de la epileptogénesis después de la injuria cerebral inicial y la evolución de la lesión
inicial precipitante en la epilepsia crónica. Un insulto inicial en forma de lesión en la cabeza o el estatus epiléptico
generalmente conduce a una serie de cambios celulares y moleculares en el hipocampo. Un aumento transitorio en
la proliferación de células madre / progenitoras neurales se produce inmediatamente después de un estatus
epiléptico que resulta en neurogénesis anormal. Una multitud de alteraciones en el medio de la circunvolución
dentada y el hipocampo subcampos CA1 y CA3 conducen a una reorganización sináptica anormal, la pérdida de la
inhibición funcional por el sistema GABAérgico y alteración de la plasticidad todo esto, aumenta el proceso de
epileptogénesis. Colectivamente, estos cambios contribuyen a la aparición de convulsiones espontáneas recurrentes.
Tomado de (Acharya et al, 2005).
18
La actividad convulsiva surge como secuela de la actividad eléctrica hipersincrónica
anormal que se deriva de un grupo localizado de neuronas en la corteza cerebral o de toda
la corteza en colaboración con estructuras subcorticales. La epilepsia es, ante todo, una
consecuencia de un desequilibrio entre mecanismos excitatorios e inhibitorios a nivel
cerebral. Los factores que intervienen en epileptogénesis son: la neuroplasticidad, la
plasticidad sináptica, la disminución de la actividad del GABA (ácido gamma amino
butírico), aumento de la actividad del glutamato, nueva formación de circuitos excitadores,
alteraciones del receptor, canalopatías de iones, la disfunción de las células de la glia,
disgenesia cortical y patologías de origen intracraneal (Berendt, 2007; Urbanska et al,
1998). Se han detectado bajos niveles de GABA y altos de glutamato en líquido
cefalorraquídeo de perros epilépticos independiente de la relación de tiempo de la actividad
convulsiva reciente. Elevaciones de glutamato no están relacionados a si las convulsiones
son de carácter focal o generalizada (Podell y Hadjiconstantinou, 1999).
Durante un ataque de epilepsia, grandes poblaciones de neuronas en partes seleccionadas
del sistema nervioso central abandonan su actividad normal y comienzan a disparar en
sincronía periódica. Esta actividad patológica es sincronizada y transmitida de una neurona
a la siguiente principalmente a través de la transmisión glutamaérgica excitatoria, aunque
sinapsis GABA-érgicas también dan forma a la hiperexcitabilidad relacionada con las
convulsiones (Doherty y Dingledine, 2002). Independientemente de la causa primaria,
sinápticamente el glutamato liberado actúa sobre receptores ionotrópicos y metabotrópicos
19
lo cual parece jugar un papel importante en el inicio y la propagación de la actividad
convulsiva (Chapman, 2000; Meldrum, 1994).
Canales de Ca2+ dependientes de voltaje son críticos para la función nerviosa. Mediante el
acoplamiento los cambios en el potencial de membrana permiten la afluencia de un
segundo mensajero'' Ca2+, los canales de calcio dependientes de voltaje representan la
principal vía para la traducción de señales eléctricas en los eventos bioquímicos que inician
los procesos clave como liberación de neurotransmisores, la excitabilidad celular y la
expresión génica. (Johnston et al, 1996; Catterall, 2000). Las convulsiones sin control
conducen a la excitotoxicidad (March, 1998). El daño cerebral causado por las
convulsiones puede aumentar la excitabilidad inherente de las neuronas glutamaérgicas por
alteración en el número, distribución y sensibilidad de receptores al glutamato, o por
alteración de la sensibilidad de los canales de calcio dependientes de voltaje y en
consecuencia incrementar la excitabilidad neuronal. Puede ocurrir una reorganización
sináptica en los circuitos neuronales, ya que los axones excitatorios dañados desarrollan el
crecimiento de ramas colaterales axonales que forman conexiones aberrantes con otras
neuronas excitatorias o con procesos dendríticos de la misma neurona que sufrió el daño
(Badawy et al, 2009; March, 1998), esto último genera un mecanismo auto propagación. La
progresión de desórdenes convulsivos puede ocurrir por mecanismos de potencialización a
largo plazo, el fenómeno de Kindling, que se refiere al incremento de excitabilidad
neuronal y el potencial para que ocurra la actividad convulsiva en regiones no afectadas
inicialmente con estimulación repetida (March, 1998). Los estímulos excitatorios
20
persistentes en áreas corticales conectadas al foco primario, refuerzan las sinapsis
excitatorias y ocasionan la aparición de nuevos focos epileptogénicos autónomos por
reclutamiento neuronal adicional. Si el foco secundario se desarrolla en un área
cerebrocortical homóloga en el hemisferio opuesto, se le conoce como foco de espejo, este
foco puede también desarrollar actividad epiléptica independientemente del foco primario
(Bollinger-Schmitz y Kline, 2000; March, 1998; Badawy et al, 2009).
7. Etiología
Un aspecto importante dentro de la epilepsia es que son pocos los casos en los que se
identifica su etiología, en seres humanos; entre 55 y 85% de los casos se llega a precisar la
causa. En la tabla 1 se presentan las causas que comúnmente originan convulsiones en
perros, así como su predisposición que existe en cuanto a la raza (Goiz et al, 2008).
Actualmente, la etiología de la EI en los perros no se ha dilucidado, pero es probable que,
en común con algunas epilepsias en los seres humanos, estén relacionadas con mutaciones
de proteínas en la membrana celular de la neurona; llamadas canalopatías (Kaneko et al,
2002; Muller et al, 2003; Bernard et al, 2004). Con la falta de pruebas diagnósticas
específicas, el diagnóstico clínico de la EI se basa en la exclusión de otras posibles causas
de convulsiones (Oliver et al, 1997; Knowles, 1998; Thomas, 2010).
21
Tabla 1. Causas comunes de convulsiones en perros y predisposición racial. Tomado De Goiz et al,
2008
CAUSAS INTRACRANEALES EDAD DE APARICIÓN
DE LA PRIMERA CRISIS
Epilepsia idiopática Pastor Alemán, San Bernardo, Setter Irlandés,
Golden, Keeshond, Labrador, Husky Siberiano,
Cocker Spaniel, Beagle, Poodle Estándar y
miniatura, Fox Terrier, Border Collie
1-5 años
Condiciones Idiopáticas Síndrome de Cocker Springer Spaniel, Golden
Retriever
3 meses a 3 años
Epilepsia Sintomática Problemas congénitos hereditarios
Hidrocefalia: Chihuahua, Boston Terrier, Maltés,
Yorkshire Terrier, Chow Chow, Pomerania, Poodle
miniatura
Lisencefalia: Lhasa Apso, Fox Terrier, Setter
irlandés
Porencefalos
Enfermedades metabólicas de almacenamiento
(lisosómicas): Beagle, Basset Hound, Poodle, Setter
Inglés, Chihuahua, Cocker Spaniel, Pointer Alemán
Neoplasia primaria
Meningiomas: Razas Dolicocefálicas
Tumor de células gliales: Razas Braquicéfalas
< 1 año
>5 años
>5 años
22
Neoplasia secundaria: Metástasis de tumores
cerebrales
Parásitos: Migraciones aberrantes de Cuterebra o
Dirofilaria.
Inflamatorio:
Distemper
Rabia
Encefalitis fúngica: razas grandes
Encefalitis por protozoarios
Encefalitis bacteriana
Meningoencefalitis por rickettsias
Toxoplasmosis
Meningoencefalitis granulomatosa: Poodle y Terrier
Encefalitis del pug
Trauma craneocefálico
Vasculopatías (isquemia)
Malformaciones arteriovenosas
Deficiencias nutricionales (tiamina)
Cualquier edad
Cualquier edad pero
usualmente 1 año
>1 año
Cualquier edad
1-8 años
1-7 años
Cualquier edad
Cualquier edad >5 años
Jóvenes
Cualquier edad
Epilepsia criptogénica Cualquier edad
Principalmente <1 año y
>5 años
23
CAUSAS EXTRACRANEALES
Síndromes Especiales Metabólico
Hipoglicemia (dieta); Razas pequeñas
Hipoglicemia (insulinoma)
Hipocalcemia
Encefalopatia hepática
Anastomosis portocava congénito (Yorkshire
Terrier, Schnauzer miniatura, Lhasa Apso, Shih Tzu,
Labrador Retriever, Setter Irlandés)
Hiperlipoproteinemia
Crisis urémica
Hipoxia
Eritrocitosis
Hiperlipidemia: Schanauzer miniatura
< 1 año
>5 años
Cualquier edad > 1 año
>5 años
<1 año
>1 año, cualquier edad
2-7 años
Tóxico
Plomo, organofosforados, etilenglicol,
organoclorados, carbamatos, estricnina,
metaldehído, etc.
Cualquier edad
24
8. Clasificación De La Epilepsia
La clasificación de la epilepsia está basada en su etiología. Incluye tres categorías: epilepsia
sintomática, epilepsia reactiva y probable epilepsia idiopática (anteriormente conocida
como criptogénica lo que significa oculto) (March et al, 1998; Pellegrino, 2003a).
La epilepsia sintomática ocurre como consecuencia de un daño estructural identificado del
sistema nervioso central (trauma cerebral, hidrocefalia, encefalitis, neoplasias). En las
personas una causa común es cambios en la micro estructura de la corteza cerebral por
ejemplo trastornos de la migración. La reactiva es consecuencia de un daño metabólico o
tóxico. Cuando se sospecha de epilepsia sintomática o reactiva pero no se identifica la
causa se denomina criptogénica (March et al, 1998).
El término epilepsia idiopática se refiere a la epilepsia de causa desconocida y en donde se
ha descartado un problema metabólico, tóxico y sin daño estructural o patología cerebral
identificable. En seres humanos se asocia a un componente genético. Los animales que
sufren de epilepsia idiopática aparecen clínica y neurológicamente normales durante el
período interictal (Raymond et al, 1995).
25
9. Clasificación de las convulsiones
Las manifestaciones clínicas de crisis epilépticas se relacionan directamente con la cantidad
y distribución anormal de la actividad eléctrica en el cerebro. Las crisis epilépticas pueden
ser clasificadas como convulsiones focales (anteriormente conocido como convulsiones
parciales), convulsiones focales con generalización secundaria y crisis generalizadas
primarias ó tónico-clónicas.
En las convulsiones focales, se plantea una actividad eléctrica anormal en un grupo de
neuronas localizadas en un área específica del cerebro (un foco epiléptico), y los signos
clínicos reflejan las funciones del área involucrada (Berendt et al, 2004). Cuando la
conciencia no se halla alterada se conoce como focal simple y cuando está alterada como
focal compleja. Este tipo de convulsiones debe alertar al clínico a buscar la etiología
(tumores, malformaciones congénitas o encefalitis focal), ya que es muy probable que se
encuentren asociadas con un daño cerebral estructural (Bagley, 2005). Una característica
importante es que rara vez muestran un aura o pródromos antes de presentarse (Shell,
1993a).También pueden presentarse como una forma abortiva de una convulsión tónico-
clónica generalizada después el tratamiento con fármacos antiepilépticos en el caso de
epilepsia idiopática (Knowles, 1998).
En las convulsiones tónico-clónicas o generalizadas primarias, hay un estallido repentino de
actividad eléctrica anormal en los dos hemisferios cerebrales. En donde el paciente pierde
la conciencia de manera repentina, con presencia de opistotónos y manifestaciones de
convulsiones generalizadas.
26
Una crisis epiléptica se puede dividir en dos fases: el ictus (actividad convulsiva) y la fase
postictal (restablecimiento de la función normal cerebral). La fase ictal puede consistir en
convulsión generalizada, convulsión focal, o una convulsión focal con generalización
secundaria (Berendt, 2007). Esta fase es el acontecimiento real de la convulsión que, si es
generalizada, existe pérdida de la conciencia, actividad tónico-clónica (contracción
muscular persistente con períodos de contracción muscular/relajación alterna), y otros
eventos motores involuntarios (Podell, 1996; De Lahunta et al, 2009; MacNamara, 1994)
como movimientos de remo y nado (automatismos) también se pueden ver, pero por lo
general sigue la fase clónica. La fase ictal tiene una duración aproximada de 30 a 90
segundos en la mayoría de los casos. La fase postictal es el período que ocurre
inmediatamente después de una convulsión. La duración de la fase postictal varía de
minutos a días y puede no tener ninguna relación con la gravedad y duración del episodio.
Los animales comúnmente manifiestan agotamiento físico, inactividad, inquietud,
desorientación, apetito o sed excesiva. También puede ocurrir ataxia, déficit propioceptivo,
demencia, pérdida transitoria de la respuesta al reflejo de amenaza e incluso ceguera
transitoria que puede durar horas a días para volver a la normalidad (Podell, 1996;
MacNamara, 1994). Si se presentan señales asimétricas persistentes como: marcha circular,
hemiparesia, ceguera unilateral, alteraciones sensitivas faciales unilaterales, disminución de
la propiocepción consciente en un lado del cuerpo a menudo indican una lesión estructural
(De Lahunta et al, 2009).
27
En algunos casos, el ictus puede ser precedido por una fase pródromica que se conoce como
aura ó período preictal; este puede tener una duración variable de horas a días. En seres
humanos se han observado cambios de comportamiento como ansiedad, e irritabilidad. En
los perros el signo prodrómico que comúnmente se observa es inquietud la cual puede durar
de horas a días (Berendt, 2007). También podemos observar que el animal muestra
hiperexcitabilidad, lamido excesivo, salivación, recurre a ocultarse o por el contrario
presentan búsqueda de atención. Las fases prodrómicas son consideradas tradicionalmente
como un fenómeno pre-ictal ó aura ya que por medio de electroencefalografía (EEG) la
actividad cerebral no se puede registrar y esta es anormal. Tabla 2.
TABLA 2. Clasificación de las convulsiones, según su apariencia clínica, en perros
(modificado de bollinger-schmitz y kline, march y pellegrino) tomado de goiz et al, 2008.
I. CONVULSIONES GENERALIZADAS
A. Convulsión (bilateral con signos motores con o sin pérdida de la conciencia; gran
mal
1. Tónico-clónicas- más común
2. Tónica
3. Clónica
4. Mioclónica- raro, tremores musculares involuntarios
28
B. No-convulsivo (usualmente sin ningún componente de movimiento, afecta la
conciencia; petit mal o crisis de ausencia (típicamente en humanos).
1. Raro o raramente reconocidas, breves períodos de pérdida de la conciencia.
Los animales parecen tener la mirada fija
2. Atónica (caídas)
II. CONVULSIONES PARCIALES
A. Focal - Simple
1. Frecuentemente presenta signos focales unilaterales sin pérdida de la
conciencia
2. Común, signos de movimiento, los movimientos involuntarios usualmente se ven
en una parte del cuerpo (bigotes, orejas y tics en ojos).
3. Signos Autonómicos (vómito, piloerección, dilatación pupilar, taquipnea,
incontinencia urinaria, etc.)
4. Signos psicológicos, desarrollan cambios de comportamiento (agresividad)
5. Pueden presentar aura
B. Convulsión focal compleja ó psicomotor
1. Usualmente presentan signos psicológicos con cambios de comportamiento
29
(ceguera aparente, parecen mantener la mirada fija, pérdida de apetito,
agresividad, actitudes obsesivas, taquipnea, miedo, anorexia o hiperexia,
tremores, caminar en círculos, incoordinación, vocalización, chasquido de
mandíbula, aullidos, lamido incontrolable y estereotipias.
2. Estados alterados de la conciencia
3. Automatismo (vómito, diarrea) ictal o postictal
4. Origen temporal o frontotemporal y las descargas con frecuencia son bilaterales
III. Convulsiones focales con generalización secundaria (pueden ocurrir con convulsión
focal simple o compleja)
1. Común
10. Características clínicas de la epilepsia idiopática
La mayoría de los perros con epilepsia idiopática sufren su primer convulsión entre 1 y 5
años de edad, aunque en ocasiones las convulsiones pueden ocurrir antes de los 6 meses o a
los 10 años de edad, y comúnmente se observan convulsiones tónico-clónicas (Podell et al,
1995; Heynold et al, 1997; Jaggy y Bernardini, 1998)
Cualquier raza, incluyendo perros mestizos puede verse afectados. Basado en estudios
genéticos la epilepsia idiopática afecta a un gran número de razas como: Beagle, Belga de
30
Tervuren, Keeshond, Dachshund, British alsaciano, Labrador retriever, Golden Retriever,
Pastor de Shetland, Setter irlandés, Vizsla, Bernés de la montaña y Cocker Springer
Spaniel. Existen factores genéticos en otras razas predispuestas a la epilepsia sin embargo
no existen estudios genéticos publicados (Patterson et al, 2005; Cunningham y Farnbach,
1988; Kathmann et al, 1999).
En el pasado, las crisis tónico-clónicas generalizadas fueron consideradas el tipo de
convulsión más común en perros con epilepsia idiopática, algunos autores incluso
informaron convulsiones focales de inicio de aparición inconstante con un diagnóstico de la
epilepsia idiopática. Sin embargo, observaciones recientes revelan claramente que los
perros con epilepsia idiopática pueden tener una variedad de crisis focales de inicio,
incluyendo convulsiones con generalización secundaria, y algunos individuos pueden tener
más de un tipo de convulsión (Jaggy y Bernardini, 1998; Paterson et al, 2003) La
frecuencia de las crisis varían enormemente, desde varios al día a uno por año (Podell et al,
1995; Heynold et al, 1997). Las convulsiones son más comunes durante el reposo y el
sueño (Pakozdy et al, 2008) y rara vez cuando el paciente está activo (Jaggy y Bernardini,
1998; Center, 1986).
El aura o la fase preictal es difícil de caracterizar en los perros (Thomas, 2000). Muchos
propietarios se percatan de un comportamiento extraño antes de una convulsión y pueden
esconderse, presentar agitación y vómitos, puede durar algunos segundos hasta un
promedio de 3 a 12 horas (Heynold et al, 1997). Los signos clínicos ordinarios incluyen
31
ansiedad seguida de miedo, micción, búsqueda del dueño, ladridos sin control (Holliday et
al, 1970; Jaggy y Bernardini, 1998), salivación, mirada fija, temblores y vómitos (Heynold
et al, 1997). Algunas razas en especial el Pastor Alemán, Setter Irlandés, y San Bernardo,
tienen frecuentemente convulsiones continuas y luego un período posictal con depresión; se
ha mencionado que en estas razas puede ser difícil controlar el padecimiento con
medicación (Heynold et al, 1997; Jaggy y Bernardini, 1998). De la misma manera las razas
grandes frecuentemente presentan convulsiones en racimo o status epiléptico, una
condición que puede ser difícil de controlar (Knowles, 1998). Cabe mencionar que ya se
conoce el genoma de la raza bóxer y hay informes de una mutación en epilepsia canina en
el gen Epm2b que causa epilepsia fatal (Lohi et al, 2005). Las convulsiones ocurren
generalmente en ambos sexos con la misma frecuencia; sin embargo, los machos parecen
ser afectados con mayor frecuencia en EI (Heynold et al 1997) y especialmente en el
Labrador Retriever. Algunos estudios indican que la relación entre machos y hembras es de
3.5:1 y hasta 5:1.8 (Knowles, 1998; Bollinger-Schmitz y Kline, 2000).
Aunque la mayoría convulsiones parecen ocurrir de forma espontánea, se pueden precipitar
por una variedad de factores. En pacientes humanos, la privación del sueño, el estrés
emocional, la menstruación, medicamentos y enfermedades concurrentes son
desencadenantes (Haut et al, 2007). Factores similares precipitan las convulsiones en
algunos animales. Las convulsiones reflejas son las convulsiones que pueden ser
provocadas por estímulos o eventos específicos. El desencadenante común en las personas
es el reflejo de luz, producido por un televisor. Otros pueden ser la inmersión en agua
32
caliente, la lectura y ciertos sonidos. El disparador es específico y la latencia entre el factor
desencadenante y la convulsión es corto (segundos o minutos) (Zifkin y Andermann, 1987).
Thomas, 2010 ha evaluado varios perros que sufrieron convulsiones asociado con sonidos
como el motor de la cortadora de césped, paseos en automóvil o visitas al médico
veterinario.
La epilepsia idiopática es poco común en gatos, en comparación con los perros, por lo que
tenemos menos datos para la epilepsia felina. En los gatos no se ha documentado una base
genética ó etiológica y por lo general se cree que sea sintomática, en comparación con los
perros. Sin embargo, la epilepsia idiopática también se presenta en los gatos. En un estudio,
la mayoría de los gatos con epilepsia idiopática tuvieron su primer ataque entre 1 y 5 años
de edad (Schriefl et al, 2008).
11. Evaluación diagnóstica
11.1 Historia clínica
Una historia clínica detallada y precisa constituye la base del diagnóstico. La descripción
por el propietario con respecto a las características de las crisis convulsivas, frecuencia,
duración, conducta del paciente entre convulsiones así como el registro de las mismas es
indispensable. Es importante preguntar acerca de los signos focales al inicio de la
convulsión, como movimiento o giro de la cabeza hacia un lado o sacudidas de una
extremidad. Cualquier anomalía antes y después la convulsión debe investigarse. También
33
es importante determinar si los eventos ocurren en un momento determinado del día o en
asociación con situaciones tales como la alimentación, sueño, reposo o ejercicio (Thomas,
2000; Pellegrino, 2003a).
Debido a que el médico nunca podrá ver el episodio en la mayoría de los casos, la
observación del propietario es importante. Puede ser de ayuda pedir al propietario una
filmación del episodio convulsivo. Preguntar acerca de la aparición de convulsiones en la
historia familiar del paciente, lesiones o enfermedades importantes, estado de vacunación,
dieta y la exposición potencial a toxinas (Pellegrino, 2003a). Preguntar acerca de cualquier
medicamento recetado o adquirido por venta libre. Cualquier anomalía interictal tales como
cambios en hábitos de comportamiento, de la marcha, del apetito, de peso, o para dormir. El
cliente es a menudo la mejor persona para identificar los cambios sutiles en la personalidad
o comportamientos que no son evidentes para el médico en la sala de examen. (Thomas,
2000; Pellegrino, 2003a). Poner énfasis especial en los signos, edad de inicio,
características y clasificación de las convulsiones, un cuestionario otorgado a los
propietarios donde describa las convulsiones, incluyendo sus fases descritas (Jaggy y
Bernardini, 1998). Por último, es esencial que el médico entienda el estilo de vida y la
relación de la mascota con el cliente. El pronóstico para la epilepsia depende en gran
medida del nivel de atención que el cliente está dispuesto y es capaz de proporcionar así
como el impacto de la enfermedad de su mascota en la familia (Knowles, 1998).
34
11.2 Examen físico y neurológico
Un examen físico completo es importante para detectar signos de enfermedad sistémica que
podría sugerir una causa subyacente de convulsiones. Realizar un examen neurológico
completo para detectar cualquier déficit neurológico persistente. Las lesiones cerebrales a
menudo causar alteraciones focales, relativamente sutiles como el retraso de
posicionamiento propioceptivo sobre un lado o ceguera en un campo visual. Es importante
tener cuidado al interpretar el examen poco tiempo después de una convulsión, debido a
que cualquier déficit generalizado, tales como ataxia, depresión o ceguera puede ser el
resultado de trastornos postictales lo cual no es necesariamente una causa de enfermedad
cerebral subyacente. Repetir el examen en 24 a 48 horas puede ser necesario para
determinar si los déficits neurológicos persisten (Knowles, 1998).
La evaluación del diagnóstico está diseñado para responder a dos preguntas: (1) El paciente
tiene convulsiones, y (2) en caso afirmativo, ¿cuál es la causa de las convulsiones?, las
convulsiones son reconocidas por su aparición espontánea, signos estereotipados, curso
temporal autolimitado y signos postictales (Podell et al, 1995). Los trastornos que pueden
confundirse con convulsiones aparecen en la Tabla 3.
35
Tabla 3. Eventos paroxismales no epilépticos que podrían simular un ataque
epiléptico. Tomado y modificado (Thomas, 2010; Knowles, 1998; Bagley, 2005)
Criterio de diferenciación
Narcolepsia / Cataplexia Pérdida de la conciencia y parálisis flácida
pasajera
Puede acelerarse por emoción o
alimentación
Sin fase postictal
Síncope Generalmente asociado con ejercicio o
emoción
Pérdida parcial o completa de la conciencia
Sin actividad motora
Sin fase postictal
Patología respiratoria o cardiovascular
asociada (y signos clínicos eventualmente)
Ataque vestibular Signos asociados de involucramiento
vestibular (cabeza inclinada, nistagmos,
giros y/o ataxia asimétrica)
Sin pérdida de la conciencia
Miastenia gravis Debilidad/ rigidez inducida por ejercicio
Condición mental normal
36
Sin fase postictal
Foco doloroso
Dolor de cuello
Examen físico
Vocalización, rigidez cervical y tremor, no
hay pérdida de la conciencia
Encefalopatía hepática Comportamiento anormal, depresión, ataxia
suele durar una hora o más
Ácidos biliares elevados y otras
anormalidades de laboratorio
Se presenta comúnmente post prandial
Temblor de cabeza idiopática Temblor de la cabeza espontánea, sin
pérdida de la conciencia,
La marcha y el comportamiento normales,
con una duración de varios minutos
Es más común en bulldog inglés, doberman
pinscher, boxer, y labrador
Síndrome de temblor generalizado Temblor generalizado espontáneo sin
pérdida de conciencia o signos autonómicos
Síndrome de temblor sensible a esteroides es
más común en jóvenes y de razas pequeña
Antecedentes de exposición a micotoxinas
(moho, productos lácteos, metaldehído, o
insecticida)
Debilidad por ejercicio Ataque inducido por ejercicio
Cifosis, temblor, colapso sin pérdida de la
conciencia
Mioclonos El mioclono episódico o continua
contracción súbita de un solo músculo o
grupo muscular, puede ser rítmica
37
Puede persistir con el sueño o la anestesia
Desordenes compulsivos Desencadenados por situaciones de
ansiedad, conflicto o frustración
Estimulación, vueltas en círculo, ladrido
rítmico, persiguen objetos reales o
imaginarios, lamido, masticación, tirar del
pelo, sin pérdida de conocimiento
Historia detallada del comportamiento
puede identificar situaciones
desencadenantes
El diagnóstico para epilepsia idiopática se lleva a cabo basado en la edad típica de inicio, la
falta de anomalías en el período interictal, y la exclusión de otras causas. Epilepsia
sintomática debe sospecharse cuando (1) las convulsiones comienzan antes del primero o
después de los cinco años de edad, (2) el paciente sufre convulsiones focales, (3) hay una
aparición súbita de múltiples ataques, o (4) no se detectaron anomalías en el período
interictal, en la historia clínica, y exámenes de laboratorio (Podell et al, 1995).
11.3 Exámenes diagnósticos
Los exámenes de laboratorio clínico deben incluir: hemograma completo, bioquímica
sanguínea completa, urianálisis, electrólitos. Realizar estos exámenes en todos los pacientes
incluyendo aquellos que presentan déficits neurológicos interictales.
Los exámenes de laboratorio adicionales es la determinación de ácidos biliares para excluir
condiciones metabólicas y en animales jóvenes para identificar o descartar puentes porto-
sistémicos. Determinación de amoníaco en sangre para descartar encefalopatía hepática,
38
determinación de insulina para el caso de insulinoma y niveles de hormona tiroidea para
excluir hipotiroidismo (Goiz et al, 2008; Knowles, 1998; Thomas, 2010).
La determinación de plomo en sangre se realiza en pacientes con posible exposición al
plomo, en pacientes de zonas con alta incidencia a presentar intoxicación, y en animales
menores de 1 año de edad.
Los estudios de imagenología cerebral (tomografía computarizada o resonancia magnética)
así como el análisis de líquido cefalorraquídeo se indican en pacientes con déficits
neurológicos interictal, convulsiones focales, convulsiones refractarias al tratamiento
farmacológico, aparición de convulsiones en menores de 1 un año y mayores de 5 años de
edad, y en gatos con convulsiones recurrentes (Chag et al, 2006). Estos estudios también
son recomendados cuando el propietario quiere saber con precisión si existe lesión cerebral
progresiva en su mascota. Muchos propietarios en ocasiones consideran que el costo de
estos estudios vale la pena, incluso cuando los resultados son normales ya que esto puede
ayudar a entender la causa de las convulsiones de su mascota (Chag et al, 2006).
El electroencefalograma constituye una prueba confirmatoria de la epilepsia en perros. Con
él se pretende definir y clasificar el tipo de crisis, cuantificar las descargas epileptiformes y
localizar el foco epileptógenico. Actualmente existe un sistema de registro
electroencefalográfico con 12 electrodos que incorporan electrodos especiales para obtener
trazos de la actividad eléctrica de la región temporal, no solo de la neocorteza sino también
39
de la paleocorteza (lóbulo piriforme y cuerpo amigdalino) y de la arquicorteza (hipocampo)
(Pellegrino, 2003b).
12. Principios de la terapia antiepiléptica
Los anticonvulsivos son agentes farmacológicos utilizados para reducir la frecuencia de las
crisis epilépticas. "Antiepiléptico" es un nombre inapropiado, ya que estos fármacos son
eficaces como tratamiento sintomático de las convulsiones, es decir, los síntomas de la
epilepsia, no como tratamiento de la epilepsia en sí. Se les llama más exactamente
anticonvulsivos, pero este término no ha ganado la aceptación y la nomenclatura tradicional
sigue utilizando antiepiléptico en todo el mundo. La selección de un AC se hace en base a
la eficacia para el tipo específico de síndrome convulsivo o epilepsia, farmacocinética,
efectos secundarios, intervalo de dosificación, y costo (Brodie y Dichter, 1996; Dichter y
Brodie, 1996). Desafortunadamente muchos anticonvulsivos utilizados en medicina
humana no pueden ser prescritos en medicina veterinaria por su inapropiada
farmacocinética y efectos hepatotóxicos (Podell, 1998).
Según Podell, (1998) y (2009) y Dowling (1999) estos son 10 los principios estratégicos a
seguir para una terapia anticonvulsiva:
1. EL CEREBRO ES SIMILAR A OTROS ÓRGANOS EN EL CUERPO. Se enferma
y se recupera, similar a otros sistemas. Las crisis epilépticas son un signo de enfermedad.
Por lo tanto, todas las crisis epilépticas deben tomarse en serio.
40
2. ESTAR SEGURO DE QUE HAN OCURRIDO ATAQUES EPILÉPTICOS. Es
esencial para determinar un diagnóstico positivo de que se ha producido un ataque
epiléptico. Muchos eventos pueden simular ataques epilépticos. La mayoría de las
convulsiones son paroxísticas en su aparición, generalizadas, de corta duración
generalmente de 30 a 90 segundos y son seguidos por un cambio de comportamiento que
puede durar segundos a horas.
3. IDENTIFICAR LA ETIOLOGÍA. El aspecto más importante del tratamiento consiste
en establecer la causa subyacente. Así como realizar diagnósticos diferenciales en términos
de prevalencia según la edad de inicio de la convulsión.
4. SIEMPRE TRATAR LA ENFERMEDAD DE BASE. Convulsiones sintomáticas o
reactivas se pueden ver como un signo de la enfermedad en general. Este signo
potencialmente puede ser eliminado o reducido en gran medida dirigiendo la terapia
específica para el diagnóstico primario.
5. INSTAURAR TRATAMIENTO TEMPRANO EN EL CURSO DE LA
ENFERMEDAD. Iniciar la terapia anticonvulsiva de forma temprana puede ser
fundamental para controlar mejor las convulsiones.
6. COMENZAR CON EL AC APROPIADO. Limitar la ingesta total de AC es una
ventaja y un objetivo en el tratamiento de perros epilépticos. Con cualquier fármaco AC,
equilibrar el control de las crisis y la calidad de vida del animal iniciando con monoterapia.
41
7. CONTROLAR LAS CONCENTRACIONES DE SUERO. El objetivo de vigilar los
medicamentos es el de establecer un plan individual para mantener un equilibrio entre la
eficacia del tratamiento a largo plazo y la calidad de la vida del paciente siguiendo
estrategias.
8. SABER CÓMO Y CUÁNDO AJUSTAR LA DOSIS. Basado en la medición de
concentraciones séricas, signos de toxicidad y control de las convulsiones.
9. VERIFICAR CUMPLIMIENTO ADECUADO POR PARTE DEL DUEÑO. En
posología y monitorización. Todos los propietarios deben ser enviados a casa con un
calendario especializado para registrar los acontecimientos convulsivos, los efectos
adversos y los cambios en la dosificación del fármaco.
10. SABER CUÁNDO Y CÓMO AGREGAR O CAMBIAR MEDICAMENTOS. Los
medicamentos anticonvulsivos deben ser cambiados cuando no se observa ninguna mejora
en el control de las convulsiones a pesar de haber alcanzado máximas concentraciones en
suero y/o cuando los efectos tóxicos se están desarrollando.
12.1 Inicio del tratamiento
La decisión de iniciar la terapia AC se basa en la etiología subyacente, el tipo de crisis,
frecuencia y evaluación del diagnóstico (Podell, 2009). Pacientes con un solo ataque, o
ataques aislados separados por largos periodos de tiempo generalmente no requieren
tratamiento diario de mantenimiento. El tratamiento está indicado para pacientes con crisis
frecuentes, una tendencia hacia el aumento de la frecuencia o gravedad de las convulsiones,
42
cualquier episodio o antecedente de estatus epiléptico no provocado, tiene o ha presentado
convulsiones en racimo (cluster) independientemente de la frecuencia o un trastorno
subyacente progresivo responsable de las convulsiones. Así mismo los que han
experimentado más de una convulsión por mes (Muñana, 2009; Thomas, 2000; Heynold et
al, 1997).
Según Pellegrino (2003a) y Thomas (2000), la terapia debe iniciar basado en la frecuencia
y gravedad de las convulsiones, en las características del electroencefalograma interictal y
la preocupación del propietario. Según Knowles (1998), para evaluar la eficacia del
tratamiento de forma práctica recomienda que se inicie después de la segunda convulsión
aislada, si el intervalo entre convulsiones es menor de 6 a 8 semanas. Sin embargo si se
toma en cuenta el fenómeno de Kindling ó actividad inducida (término que se refiere a un
modelo en el cual la aplicación repetida de estimulaciones eléctricas, al principio
subconvulsivas, de manera local en una región del cerebro (por ejemplo, la amígdala),
acaban por desencadenar (después de 10 a 15 estimulaciones) intensas convulsiones tónico-
clónicas generalizadas de manera secundaria). Una vez establecida, esta sensibilidad
incrementada (ignición o activación inducida) la estimulación eléctrica persiste durante
toda la vida del animal (Laurence et al, 2006) así como la formación de focos de espejo la
terapia se debe considerar después de la primera o segunda convulsión (Bollinger-Schmitz
y Kline, 2000).
43
Razones para iniciar monoterapia según Podell (2009) son: 1) lesión estructural
identificable, presente; 2) Ha presentado estatus epiléptico; 3) Más de 3 ataques
generalizados que hayan ocurrido dentro de un período de 24 horas; 4) Dos o más
convulsiones en racimo dentro de un período de un año; 5) Dos o más convulsiones
aisladas en un período de 6 meses; 6) El primer ataque fue una semana después de un
traumatismo craneal; 7) Eventos ictales prolongados (> 5 minutos), independientemente de
la frecuencia; y 8) período post-ictal prolongado y severo.
Aunque el tratamiento sea temprano, el pronóstico es desconocido; sin embargo, un estudio
sugiere que los perros tratados precozmente en el curso de la epilepsia tienen mejores
resultados a largo plazo en el control de sus convulsiones en comparación con los perros
que se les permite tener una gran cantidad de convulsiones antes de que el tratamiento sea
instaurado (Heynold et al, 1997). Como regla general, se prefiere la monoterapia, ya que
tiende a evitar las complicaciones que pueden surgir de las interacciones entre
medicamentos y facilita el tratamiento por parte de los propietarios (Muñana, 2009).
12.2. Educación de los propietarios
Es importante para el médico que atiende explicar que la reducción de la frecuencia de las
convulsiones y la duración es probable, pero que el cese de la actividad convulsiva es poco
probable. Se ha probado que lograr un estado libre de ataques sin efectos secundarios
inaceptables por los fármacos se obtiene en menos de la mitad de los pacientes. A pesar de
ello, la finalidad de un estado libre de ataques por un paciente en particular es siempre un
44
objetivo clínico. (Podell, 1998). La clave para el éxito del tratamiento de la epilepsia es el
cumplimiento del tratamiento por parte del propietario (Knowles, 1998). Y la mejor manera
de promover el cumplimiento es la educación. Ellos deben entender los objetivos de la
terapia y los efectos secundarios del tratamiento. Los efectos secundarios leves son
comunes cuando se empieza el tratamiento con medicamentos anticonvulsivos. Estos a
menudo se resuelven después de un par de semanas de tratamiento. Si los propietarios
entienden esto, son menos propensos a alarmarse e interrumpir el tratamiento antes de
tiempo. Los propietarios tienen que ser consientes de la necesidad de una administración
regular de la medicación. Ellos necesitan saber qué hacer si se olvida una dosis en general,
se da la dosis olvidada tan pronto como se dio cuenta del error, por lo tanto la siguiente
dosis debe administrarse normalmente. Mantener el tratamiento de manera constante, así
como el propietario debe saber cómo obtener medicamento si este se pierde o se termina.
La interrupción repentina del medicamento puede precipitar convulsiones y debe evitarse a
toda costa (Thomas, 2010; Pellegrino, 2003a). Los propietarios no deben alterar el
tratamiento sin la autorización del médico. Algunos propietarios pueden alterar la dosis con
base en una evaluación a corto plazo debido a una buena respuesta o por la presencia de
efectos secundarios. Si el propietario no está totalmente comprometido con el tratamiento
prescrito, es poco probable observar un buen resultado. El propietario y el médico deben
discutir a fondo estos factores y decidir juntos cuándo y si debe iniciarse un tratamiento,
considerando los riesgos y beneficios de dar o no un tratamiento (Thomas, 2010). Por
último el clínico debe informar que existe un 20-30% de casos en los que las crisis no son
45
controladas adecuadamente aún con tratamiento de uno o varios fármacos (Pellegrino,
2003a; Bollinger-Schtmitz y Kline, 2000) y saber que los perros pueden morir como
consecuencia de convulsiones recurrentes (Shell, 1993b).
12.2 Elección del fármaco anticonvulsivo
La elección del tratamiento depende de la eficacia, seguridad y precio. Basado en clínica la
experiencia y la información farmacocinética, fenobarbital o bromuro de potasio son los
fármacos de elección inicial para perros con epilepsia idiopática (Dewey, 2006; Boothe;
2001; Podell, 1998). Ambos son relativamente seguros, eficaces, y de bajo costo y la
mayoría de los veterinarios están familiarizados con su uso. Es mejor utilizar un único
fármaco en lugar de una combinación de fármacos para la terapia inicial. Las desventajas
de utilizar múltiples agentes incluyen aumento del costo, la necesidad de vigilar e
interpretar las concentraciones séricas de múltiples fármacos, interacciones potenciales con
medicamentos, y esquemas complicados de dosificación. Sin embargo, algunos pacientes
obtienen mejores resultados con la combinación de fármacos que la utilización de uno solo.
Si el primer fármaco es ineficaz porque se observa pobre control de las crisis o presencia de
efectos secundarios, puede justificarse añadir un segundo fármaco. Si esto no tiene éxito,
una combinación de fármacos puede proporcionar un control óptimo (Thomas, 2010;
Knowles, 1998). Una vez que se tomó la decisión de iniciar una terapia a largo plazo es
fundamental saber el promedio del período interictal y tener conocimiento básico de la
farmacocinética y toxicología de los anticonvulsivos que comúnmente son utilizados en
medicina veterinaria (Knowles, 1998).
46
12.3 Dosis
Debido a las variaciones que pueden existir en la absorción, la distribución, y la velocidad
del metabolismo entre los pacientes, las recomendaciones de dosis publicadas solo sirven
como una guía general. Debido a la sensibilidad a los efectos secundarios y la falta de
inducción metabólica antes del tratamiento, la mayoría de los pacientes que inician por
primera vez con el tratamiento deben iniciar con la dosis mínima. Si es necesario, la dosis
se valora incrementándola lentamente hasta que las convulsiones se controlan o se alcanza
la dosis máxima tolerada. La dosis terapéutica para cualquier paciente debe ser
determinada, hasta cierto punto, por ensayo y error (Knowles, 1998; Podell, 1998).
Por otro lado, los pacientes con crisis frecuentes o graves a menudo se manejan mejor
comenzando con la dosis superior o con la utilización de una dosis carga. Una vez que las
convulsiones son controladas, puede ser necesario ajustar la dosis para reducir al mínimo
los efectos secundarios (Thomas, 2010; Knowles, 1998).
12.4 Monitorización de la terapia anticonvulsiva
Con cualquier medicamento que se utilice se debe dar oportunidad para que este actúe y no
debe ser descartado prematuramente. Los fármacos anticonvulsivos comúnmente utilizados
deben administrarse durante varias semanas o más antes de observar el efecto máximo
terapéutico. Además, puede tomar varios meses para evaluar adecuadamente el control de
las crisis en un paciente que tiene convulsiones separadas por largos períodos de tiempo.
Una causa común de pobre control de las crisis es no maximizar la dosis antes de descartar
el fármaco. (Boothe, 1998; Thomas, 2010).
47
La monitorización de las concentraciones séricas es útil para determinar la dosis óptima
(Schwartz-Porsche, 1985; Boothe, 1998; Morton y Honhold, 1988) y está indicada en
varias situaciones:
(1) Cuando el estado de equilibrio se alcanza después de iniciar el tratamiento, cambio de
dosis, o inmediatamente después de una dosis de carga. Esto proporciona una línea base
para orientar los futuros cambios en la dosis de acuerdo a las circunstancias clínicas.
(2) Cuando las convulsiones no se controlan a pesar de una dosis aparentemente adecuada.
Esto ayuda determinar la necesidad de ajustar la dosis antes de añadir un segundo fármaco.
(3) Cuando se producen signos de toxicidad relacionados con la dosis correlacionándolos
con la concentración en sangre.
(4) Cada 6 a 12 meses para verificar que los cambios en la farmacocinética no han causado
concentraciones en sangre fuera del rango previsto. En la mayoría de los casos, un único
nivel medido justo antes de una dosis es suficiente (Thomas, 2010). Aunque, Knowles
(1998) sugiere que las concentraciones deben medirse cuando clínicamente se requieran y
no de forma rutinaria cada 6 a 12 meses.
(5) Medir los niveles de AC es también fundamental en casos de insuficiencia hepática o la
enfermedad renal (Knowles, 1998).
Si el intervalo de dosificación es mayor al 33% de la vida media plasmática, el muestreo
puede realizarse (4-5 horas después de haber administrado el medicamento), junto con una
48
muestra basal se puede determinar la concentración terapéutica, niveles tóxicos ó sub
terapéuticos así como concentraciones mínimas que permitan la estimación de la vida
media de modo que el intervalo de dosificación sea modificado si es necesario (Boothe,
1998). Se prefieren las muestras en ayunas ya que la lipemia puede interferir con las
mediciones. No deben utilizarse tubos separadores de suero porque la silicona produce que
el fármaco presente falsos niveles bajos (Podell, 2009; Boothe et al, 1996).
Después de determinar las concentraciones séricas el clínico debe corregirla si es necesario,
en base a la siguiente fórmula:
La dosis total debe ser dividida. Esta fórmula es utilizada para fármacos con un
parámetro de farmacocinética lineal, pero no para bromuro de potasio que no posee
esta propiedad (Podell, 1998).
Los rangos terapéuticos publicados son sólo una aproximación, ya que se basan en los
datos retrospectivos de un pequeño número de pacientes. Aunque la mayoría de los
pacientes alcanzan niveles dentro del rango esperado, algunos lo hacen muy por debajo del
límite inferior, mientras que otros pueden obtener beneficios en niveles por encima del
límite superior y sin efectos tóxicos. Los pacientes se denominan ''tratados'' cuando los
Concentración deseada
__________________ X Dosis actual en mg del = Nueva dosis en mg total por día
Concentración actual anticonvulsivo por día
49
ataques son controlados y ''tóxicos'' cuando sufren efectos secundarios relacionados con la
dosis, independientemente de lo que se imprima en el informe del laboratorio, por lo que
los resultados son siempre interpretados tomando en cuenta el control de las crisis y los
efectos secundarios (Thomas, 2000; Thomas, 2010; Knowles, 1998).
12.5 Interrupción de la terapia anticonvulsiva
Este tema es muy relevante en la epilepsia debido a su naturaleza crónica que requiere
muchos años de tratamiento, y la creciente conciencia de hepatotoxicidad relacionada con
AC a largo plazo. La decisión de suspender la terapia se debe hacer con tanto cuidado como
la decisión de empezar, en pacientes humanos que están libres de crisis durante 2 o más
años se considera como un factor para disminuir la medicación progresivamente. En su
caso los que tienen la mayor probabilidad de permanecer libres de medicamento son los que
tuvieron una corta duración de la epilepsia y los que no tienen lesiones cerebrales
estructurales (O´Dell y Shinnar, 2001). Desafortunadamente, la falta de información sobre
los riesgos de recurrencia en los animales hace imposible predecir qué pacientes pueden
dejar de recibir la medicación. El mayor riesgo de la interrupción del tratamiento es la
recurrencia, lo cual es muy probable durante la retirada o dentro de varios meses después de
suspender la terapia. Si las convulsiones se repiten, la instauración nuevamente del
tratamiento generalmente recupera el control de las convulsiones (Thomas, 2010; Knowles,
1998). Según la experiencia de Thomas (2010) la mayoría de los perros con EI requieren
tratamiento de por vida. Actualmente, no ha sido posible identificar a los animales que
permanecen libres de crisis después de que los anticonvulsivos se han descontinuado.
50
No obstante, debido a que la medicación a largo plazo puede ocasionar una mayor
incidencia de efectos tóxicos, los animales que han estado libres de convulsiones durante 8
meses a 24 meses son candidatos para la retirada de la terapia. Cuando se retiran los AC,
estos deben ser reducidos lentamente y progresivamente durante un período de 6 meses a 1
año (Thomas, 2010; Knowles, 1998). La interrupción brusca, en el caso de fenobarbital o
primidona, puede resultar en convulsiones o estatus epiléptico como fenómeno de
"retirada". Según la experiencia de Knowles (1998) los perros que sufren recaídas durante
la retirada de medicamentos tienen mayor probabilidad que esto ocurra dentro de los
primeros dos meses.
13. Fármacos anticonvulsivos
El tratamiento reduce los signos clínicos de la enfermedad pero no cura la causa (Bollinger-
Schmitz y Kline, 2000). El objetivo de un tratamiento con anticonvulsivos es restaurar la
vida normal del paciente por medio del control completo de las convulsiones disminuyendo
los efectos adversos de los fármacos (Knowles, 1998; Pellegrino, 2003a; Dowling, 1999).
En ocasiones no es posible la eliminación completa de las crisis pero se debe lograr reducir
la frecuencia, severidad y duración al punto que sean aceptables para los propietarios
(Bollinger-Schmitz y Kline, 2000; Pellegrino, 2003a). La mayoría de los autores considera
que una convulsión aislada cada 6 u 8 semanas es aceptable y que el control de las
convulsiones es un aumento del 100% de la duración del período interictal (50% de
disminución en la frecuencia de las convulsiones sin efectos adversos de los fármacos)
(Knowles, 1998). Los clientes deben mantener un registro donde incluya fecha,
51
características de cada convulsión y cualquier efecto secundario del fármaco ya que es
indispensable en la evaluación de la terapia (Thomas, 2010). El control de las convulsiones
con efectos secundarios mínimos se puede lograr en 60% a 80% de los pacientes epilépticos
tratados con fenobarbital. Este resultado es similar a lo observado en seres humanos, donde
un control completo de convulsiones con mínimos efectos secundarios se puede conseguir
en aproximadamente 70% a 80% de los pacientes con la administración de un solo fármaco;
las combinaciones de AC permiten un 10% a 15% adicional para lograr control de las
convulsiones sin efectos secundarios significativos (Schwartz-Porsche et al, 1985).
Actualmente existen mejores fármacos con menos efectos adversos que se pueden
combinar para tratar la epilepsia refractaria.
13.1 Fenobarbital
El fenobarbital (FB) es el medicamento que comúnmente es utilizado en la medicina
veterinaria, para el control de las convulsiones en perros (Thomas, 2003; Podell, 1998;
Boothe, 2001) debido a su bajo costo y alta efectividad de 60-80% en el control de
convulsiones en perros con epilepsia. (Schwartz-Porsche et al, 1985; Boothe, 2001). Su
mecanismo de acción incluye incremento de la sensibilidad neuronal al GABA, efecto
antiglutamato y disminución interneuronal de calcio (Thomas, 2010; Podell, 1998). La
mayoría de los perros tratados con FB tienen una buena calidad de vida (Lord y Podell,
1999). La dosis de inducción lenta es de 2-4 mg/kg/día dividida dos veces al día (BID) o
tres veces al día (TID). Si está indicado, la dosis puede aumentarse lentamente hasta 18-20
52
mg/kg dividida BID o TID. Debemos alcanzar una concentración fenobarbital en el suero
de 15-45 µg/ml inmediatamente antes de cada dosis subsiguiente de medicamento. Se
requerirán de 7 a 18 días para lograr una concentración estable en el suero con una dosis de
mantenimiento sostenidas (Boothe, 1998). Las concentraciones de fenobarbital en el suero
deben ser monitorizadas con el fin de evaluar el tratamiento. Si se utilizan dosis de 4
mg/kg/día o mayores para iniciar la terapia con bromuro de potasio, algunos perros
desarrollan depresión, letargia ó ataxia aproximadamente durante un mes. Por lo general
este efecto se resuelve y podemos administrar una dosis mayor sin que ocurra sedación
(Dayrell-Hart at al, 1991). Algunos perros desarrollan poliuria, polidipsia y polifagia,
particularmente a dosis altas. La fosfatasa alcalina del suero (FAS) y la alanino amino
transferasa del suero (ALT) aumentarán por lo general durante el tratamiento. Es
recomendable monitorizar por lo menos una vez al año la concentración sanguínea de
fenobarbital, química sanguínea y hemograma. Cambios bruscos en el aumento de las
concentraciones de ALT, AST y FAS por lo general indican hepatotoxicidad. Se ha
documentado ampliamente que este medicamento tiene efectos hepatotóxicos fatales en los
perros, así como neutropenia, anemia y trombocitopenia (Dewey, 2006; Jacobs et al, 1998).
Algunos perros presentan hiperxcitación paradójica que se resuelve con el aumento de la
dosis (Bollinger-Schmitz y Kline, 2000).
El FB es el medicamento de elección en gatos con múltiples episodios de convulsiones. La
dosis recomendada es 1.5 a 2.5 mg/kg por vía oral cada 12 horas. No se ha documentado
53
hepatotoxicidad en gatos, pero se ha reportado hipersensibilidad cutánea y supresión de
médula ósea (Bailey y Dewey, 2009).
13.2 Primidona
La primidona es metabolizada en el hígado para convertirse en ácido
fenoxietilmalonilamida y finalmente fenobarbital. Los niveles de fenobarbital deben ser
monitorizados en los perros a los cuales se preescribe primidona ya que se puede
correlacionar mejor con la eficacia anticonvulsiva. Los mismos efectos secundarios
producidos por fenobarbital se observan con el uso de primidona. No existe una ventaja
evidente de la primidona sobre el uso de fenobarbital como fármaco anticonvulsivo de
primera elección (Bollinger-Schmitz y Kline, 2000; Pellegrino, 2003a). La tasa de
conversión de primidona a fenobarbital es aproximadamente 4:1. Por lo tanto, el uso de 250
mg de primidona equivale al uso de 60 mg de fenobarbital. La conversión de primidona a
fenobarbital debe ocurrir lentamente (1/4 de la dosis cada mes). En perros, el uso de este
medicamento ha producido lesión hepática progresiva, lo cual ocurre con mayor frecuencia
en comparación con fenobarbital (Knowles, 1998).
13.3 Bromuro de Potasio
El bromuro (Br) es una sal de haluro que se ha utilizado principalmente como un
complemento eficaz del fenobarbital en los perros, pero este está ganando popularidad
como un anticonvulsivo de primera elección en esta especie (Thomas, 2003; Podell, 1998;
Podell y Fenner, 1993). La mayoría de los perros tratados con FB que reciben Br como
54
terapia adicional al menos presentan una reducción del 50% en la frecuencia de las crisis
convulsivas (Podell y Fenner, 1993). Además, la reducción o la eventual interrupción de FB
se pueden conseguir en algunos perros después de la adición de la terapia con Br (Thomas,
2010). El Br ha demostrado ser eficaz como un único agente anticonvulsivo, pero no posee
la eficacia del FB. Con la excepción de los efectos sobre el hígado, los efectos secundarios
de la terapia con Br son similares a los de fenobarbital (Boothe et al, 2002). El Br se
administra generalmente como sal de potasio (BrK). La forma de bromuro de sodio (BrNa)
contiene más Br por gramo; por lo tanto, la dosis debe disminuirse en un 15% en
comparación con la dosis de BrK (Thomas, 2010).
El mecanismo anticonvulsivo de Br se cree que es atribuible a su competencia con iones
cloruro; el ion Br hiperpolariza las membranas neuronales después de atravesar los canales
neuronales (Podell y Fenner, 1993). Se excreta por vía renal, y por tanto es una buena
opción para los pacientes con enfermedad hepática (por ejemplo, puentes portosistémicos).
Los iones Br compiten con los iones de cloruro para la reabsorción por los túbulos renales
(Boothe, 2001). La t 1/2 de eliminación de BrK es de 24 días en perros; por esta razón la
concentración sérica estable se alcanza hasta 80-120 días con una dosis de mantenimiento
(Thomas, 2003; Boothe, 2001; Podell y Fenner, 1993). La dosis de mantenimiento inicial
de BrK por vía oral es de 35 mg/kg dividido en dos dosis al día. Por lo general se
administra una dosis de carga durante un período de 5 días para alcanzar rápidamente una
concentración sérica. La dosis de carga sugerida por Dewey (2006) es de 125 mg/kg
dividido en dos dosis al día.
55
Para la dosis de carga se utiliza líquido como vehículo porque es fácil disminuir la dosis si
hay efectos indeseables, y las cápsulas se utilizan para mantenimiento. En estatus
epiléptico, se puede dar un protocolo de carga en 24 horas de 100 mg/kg administradas
cada 4 horas por vía intrarectal. Una solución de BrNa estéril puede también ser utilizado
para cargas por vía intravenosa. Una solución de BrNa al 3% en agua estéril se administra
en infusión continua a una dosis de 900 mg/kg durante 24 horas (Dewey et al, 1999). Los
niveles séricos de Br deben obtenerse dentro 1 semana si se ha administrado una dosis de
carga, posteriormente al mes de la dosis carga, y 3 meses después de la administración de la
dosis de mantenimiento. El rango terapéutico de concentración sérica de Br es de 1 a 3
mg/ml (Thomas, 2003). Para los perros que ya están recibiendo fenobarbital, el rango
terapéutico para Br es menor (0,8-2,4 mg/ml) (Trepanier at al, 1998). Las dietas altas en
cloruro disminuyen la vida t1/2 de Br en perros por tanto para mantener la concentración
sérica dentro del intervalo terapéutico es necesario incrementar la dosis; este fenómeno se
cree que es atribuible a la competencia entre el Br y los iones cloruro en la reabsorción
renal (Trepanier y Babish, 1995). Debido a que la mayoría de los equipos no pueden
distinguir entre cloruro y los iones bromuros, estos pueden dar lecturas elevadas de manera
errónea. (Boothe, 2001). Los efectos secundarios de BrK incluyen rigidez de las
extremidades pélvicas, ataxia, sedación, vómito, poliuria, polidipsia, polifagia con aumento
de peso, hiperactividad, y erupción cutánea. Con menor frecuencia, comportamiento
agresivo y pancreatitis se han reportado (Thomas, 2003; Podell, 1998). La pancreatitis se ha
sugerido que es más probable cuando KBr se utiliza en conjunción con FB (Gaskill y
56
Cribb, 2000). Si se presenta sedación profunda o ataxia, la diuresis con cloruro que
contiene 0,9% de NaCl se puede utilizar para acelerar la eliminación renal (Podell, 1998).
Dewey (2006) reportó pacientes con tos persistente que parece estar asociado con la terapia
ya que se resolvió después de la interrupción del tratamiento. En gatos se ha asociado con
una afección parecida al asma bronquial severo en 35% a 42% y es menos eficaz que en
perros (Wagner, 2001).
13.4 Gabapentina
La gabapentina, [(1-aminometil-ciclohexil)-ácido acético] es un análogo estructural del
ácido gama amino butírico (GABA), fue aprobado por primera vez en Estados Unidos
como agente adjunto para el tratamiento de convulsiones parciales en niños (Morris, 1999),
su mecanismo de acción no está bien establecido pero se cree que sus efectos
anticonvulsivos son; consecuencia del mejoramiento de la liberación y la acción del GABA
en el cerebro; y mediante la inhibición de los canales de sodio (Podell, 1998; Thomas,
2003; Dewey et al, 2004a; Johannessen et al, 2003). Sin embargo, estudios recientes,
sugieren que su actividad anticonvulsiva se debe principalmente a la inhibición de los
canales de calcio dependientes de voltaje en el cerebro al unirse a las subunidades α2δ-1,
siendo capaz de modular las corrientes de calcio, reduciendo la liberación de
neurotransmisores excitatorios (Sills, 2006; Gee et al, 1996; Maneuf et al, 2006; Kukanich
y Cohen, 2009; Hoof Van et al, 2002). También ha demostrado disminuir en menor
proporción los niveles de glutamato en el cerebro (Errante y Petroff, 2003). Tiene un perfil
57
farmacocinético favorable, caracterizado por la ausencia de unión a proteínas plasmáticas y
no tener interacción con otrps fármacos (Andrews y Fischer, 1994; Muscas, et al., 2000).
Por lo general existe una buena absorción en perros y seres humanos, con concentraciones
séricas máximas que se producen entre 1 y 3 horas después de la ingestión. En seres
humanos, la absorción dependiente de la dosis, basándose en un mecanismo de transporte
de aminoácidos saturables en el tracto gastrointestinal; este proceso de transporte saturable
se cree que es la razón por lo cual sus efectos anticonvulsivos pueden durar más de lo que
se esperaría basado en la eliminación media del fármaco en el suero (Dewey et al, 2004a;
Boothe, 2001; Hidalgo-Cañadillas, 2004). La concentración plasmática en humanos es de
2.7 a 2.9 mg L. En las personas, prácticamente la totalidad de la dosis administrada por vía
oral se excreta sin cambios por la orina, sin metabolismo hepático. Sin embargo en los
perros, 30% a 40% de la dosis administrada por vía oral sufre metabolismo hepático a N-
metil-gabapentina (Podell, 1998; Radulovic et al, 1995; Vollmer et al, 1986). A pesar de
someterse a metabolismo hepático, no existe inducción enzimática en el hígado en esta
especie. La t ½ de la gabapentina en los perros es de 3 y 4 horas. El rango de dosis
recomendado de gabapentina para los perros es de 25 a 60 mg/kg de peso corporal dividido
en tres o cuatro dosis (Podell, 1998; Radulovic et al, 1995; Vollmer et al, 1986).
Dewey (2006) recomienda una dosis inicial de 10 mg/kg de peso corporal administrada
cada 8 horas. El rango terapéutico que se cree para los perros es de 4 a 16 mg/L (Bazil,
2002). Las concentraciones séricas de gabapentina rara vez se monitorizan en sangre en los
58
perros. No existen reportes de toxicidad a largo plazo para la gabapentina en los perros. El
fármaco parece ser bien tolerado por esta especie, y por lo general con pocos efectos
secundarios como sedación leve. En un estudio prospectivo se evaluó la gabapentina como
terapia complementaria para perros con convulsiones refractarias, no hubo una disminución
significativa en la frecuencia total de las convulsiones en un período de evaluación de 4
meses; sin embargo, 3 de los 17 perros evaluados no presentaron crisis durante este período
de tiempo, y otros 4 tenían por lo menos una disminución del 50% en la frecuencia de las
crisis (Govendir et al, 2005). En un estudio similar de 11 perros, 5 perros experimentaron
una reducción del 50% o más en la frecuencia de convulsiones después de adicionar la
gabapentina, y hubo una disminución significativa en la frecuencia de crisis en general
(Platt et al, 2006). Para ambos estudios, la sedación y la ataxia de las extremidades pélvicas
fueron los efectos secundarios que se presentaron con mayor frecuencia (Govendir et al,
2005; Platt et al, 2006). Debido a su corta t ½ en los perros, la gabapentina, probablemente
necesita ser administrada al menos cada 8 horas, y posiblemente cada 6 horas, para
mantener las concentraciones en suero dentro del rango terapéutico. No existen ensayos
clínicos de la gabapentina como monoterapia en perros, a diferencia de seres humanos
donde Brodie et al, (2002), en un estudio aleatorizado comparativo entre gabapentina y
lamotrigina en 291 pacientes demostró que ambos medicamentos son eficaces (76%
aproximadamente de pacientes libres de crisis para ambos grupos) con efectos secundarios
como mareo, decaimiento y cefaleas. Concluyeron que por su eficacia, tolerabilidad y corto
59
ajuste de dosis la gabapentina es un fármaco anticonvulsivo de primera línea en pacientes
de nuevo diagnóstico que cursen con crisis focales o tónico-clónicas generalizadas.
Sólo existe información anecdótica sobre el uso de gabapentina en los gatos. Una dosis oral
de 5 a 10 mg/kg administrada cada 8 a 12 horas se ha sugerido, pero no está basado en
datos publicados (Dewey, 2006; Siao, 2010).
13.5 Felbamato
El felbamato es un dicarbamato que ha demostrado eficacia para las convulsiones (focales)
y generalizadas en estudios de animales en experimentación y ensayos clínicos en seres
humanos (Dewey at al, 2004a; Theodore, 1997). Los mecanismos de acción propuestos
incluyen el bloqueo de la excitación de N-metil-D-aspartato (NMDA), la potenciación de la
inhibición neuronal mediada por GABA, y la inhibición de los canales de sodio y calcio.
También pueden ofrecer cierta protección a las neuronas de la hipoxia o lesión isquémica
(Schachter, 2007; Rho et al, 1994). Aproximadamente el 70% de la dosis administrada por
vía oral en los perros se excreta en la orina sin cambios; el resto sufre metabolismo
hepático. La t ½ de felbamato en perros es de aproximadamente 5 y 6 horas (rango: 4-8
horas) (Dewey et al, 2004a; Rho et al, 1994). La biodisponibilidad en los cachorros puede
ser sólo el 30% de los adultos. La t ½ de eliminación en los cachorros también es mucho
más corto que en los perros adultos (aproximadamente 2,5 horas) (Yang et al, 1992). En
perros se recomienda iniciar con una dosis de 15 mg/kg cada 8 horas. Se cree que el rango
terapéutico para la concentración de felbamato en plasma en perros es similar a la de
personas (20-100 µg/ml) pero el costo de la medición es alto (Podell, 1998; Dewey et al,
60
2004). Una ventaja importante de felbamato sobre fármacos anticonvulsivos estándar es
que no provoca sedación (Podell, 1998; Dewey, 2006). Debido a que el felbamato tiene
metabolismo hepático, la disfunción hepática es un efecto secundario potencial (Dewey et
al, 2004a; Dayrell-Hart et al, 1996). Se han encontrado varios perros que desarrollaron
queratoconjuntivitis seca después de la administración de felbamato (Dewey, 2006;
Ruehlmann et al, 2001).
En un estudio, 12 de 16 perros epilépticos refractarios experimentaron una reducción de la
frecuencia de las convulsiones después de iniciar el tratamiento con felbamato (Dayrell-
Hart et al, 1996). En otro estudio 6 perros con actividad convulsiva focal, experimentaron
una reducción sustancial en la frecuencia de las crisis cuando se utilizó como monoterapia;
2 de estos perros quedaron libres de crisis (Ruehlmann et al, 2001). Debido al desarrollo de
hepatotoxicidad, se recomienda que el análisis de bioquímica sérica se realice cada 6
meses, especialmente si se administra simultáneamente con bromuro de potasio (Podell,
1998).
13.6 Benzodiazepinas
Benzodiacepinas utilizadas en perros y gatos con trastornos convulsivos incluyen
diazepam, clonazepam, clorazepato, midazolam y lorazepam. Las benzodiazepinas ejercen
sus efectos anticonvulsivos mediante la mejora de la actividad de GABA en el cerebro. El
diazepam es ineficaz como un anticonvulsivo de mantenimiento oral en perros debido a su
corta t ½ de eliminación (2-4 horas) y la tendencia de los perros para desarrollar tolerancia
61
a su efecto anticonvulsivo (Frey et al, 1984; Scherkl et al, 1985). En contraste, el diazepam
es un anticonvulsivo oral eficaz en los gatos pero desafortunadamente, necrosis hepática
aguda mortal se ha asociado con el uso de diazepam oral en gatos (Boothe, 2001; Podell,
1998). El clonazepam es un fármaco anticonvulsivo oral de uso limitado en los perros
debido al rápido desarrollo de tolerancia a los efectos anticonvulsivos del fármaco.
Clorazepato tiene una media de eliminación entre 3 y 6 horas en perros después de la
administración oral, y el intervalo de dosis es de 0,5 a 1 mg/kg de peso corporal
administradas cada 8 horas (Boothe, 1998). Aunque el desarrollo de tolerancia a los efectos
anticonvulsivos de clorazepato es un problema menor en los perros que con diazepam o
clonazepam, sigue siendo un inconveniente potencial (Scherkl et al, 1985). La principal
indicación para el uso de clorazepato oral es como tratamiento a corto plazo en el hogar
para los perros que presentan convulsiones en racimo adicionado al fenobarbital (Boothe,
1998).
13.7 Levetiracetam
Levetiracetam es un medicamento anticonvulsivo que ha demostrado eficacia en el
tratamiento de los trastornos convulsivos focales y generalizados en las personas, así como
en varios modelos animales experimentales (Dewey et al, 2004a; Navarro et al, 2002).
Aunque generalmente se recomienda como un fármaco anticonvulsivo complementario
(Mohanraj et al, 2005), ha sido utilizado con éxito como monoterapia en personas (Alsaadi
et al, 2005). Su mecanismo de acción es desconocido; levetiracetam no parece afectar a vías
de neurotransmisores comunes (por ejemplo, el GABA, NMDA) o los canales iónicos (por
62
ejemplo, sodio, calcio) directamente (Schachter, 2007; Monhanraj et al, 2005; Strolin et al,
2004). Existe evidencia de que puede inhibir los canales de calcio. También puede actuar
interfiriendo con moduladores alostéricos negativos de GABA y glicina vías inhibitorias en
el cerebro (Hovinga, 2001). Recientemente se ha descubierto que el sitio de unión para el
levetiracetam en el cerebro es una proteína integral de membrana sináptica 2A llamada
proteína de vesícula (SV2A); la interacción del levetiracetam con esta proteína parece estar
asociada con su efecto anticonvulsivo (Lynch et al, 2004). El levetiracetam tiene
propiedades neuroprotectoras y puede aminorar el daño inducido por las convulsiones en el
cerebro. Tiene un efecto "antikindling", lo que puede disminuir la probabilidad de el
aumento de la frecuencia de convulsiones en el tiempo (Hanon y Klitgaard, 2000;
Klitgaard, 2001). Administrado por vía oral es aproximadamente 100% biodisponible en
perros, con una vida sérica ½ de 3 a 4 horas (Klitgaard, 2001). En los perros,
aproximadamente el 70% y el 90% de la dosis administrada se excreta sin cambios en la
orina; el resto del fármaco se hidroliza en el suero y otros órganos. No parece tener
metabolismo hepático apreciable en los seres humanos ni perros (Hovinga, 2001; Leppik,
2001; Volk et al, 2008). La concentración eficaz sérica de levetiracetam en personas es de 5
a 45 mg/ml. Debido a que no existe una relación clara entre la concentración del fármaco
en suero y su eficacia tiene un alto margen de seguridad, el control rutinario de rangos
terapéuticos no se recomienda para este medicamento en las personas (Johannessen et al,
2003; Hovinga, 2001). Dewey (2006) recomienda una dosis inicial de 20 mg/kg de peso
corporal administrada cada 8 horas en base a datos farmacocinéticos y experiencia clínica.
63
Esta dosis se puede aumentar en incrementos de 20 mg/kg hasta que se consigue la eficacia,
los efectos secundarios se hacen evidentes, o el fármaco se hace prohibitivo debido al costo.
Los datos de toxicidad a largo plazo para levetiracetam en los perros confirman que el
fármaco es seguro. En un informe reciente, el uso de levetiracetam como terapia adicional
en perros epilépticos se asoció con una reducción significativa (54%) en la frecuencia de
crisis, sin efectos secundarios aparentes (Steinberg y Faissler, 2004). Debido a la escasez de
efectos secundarios y la falta de metabolismo hepático, el levetiracetam es un
anticonvulsivo de elección para pacientes con disfunción hepática (Glass et al, 2005). En
gatos una dosis de 20 mg/kg administrados por vía oral cada 8 horas típicamente alcanza un
rango terapéutico dentro del intervalo recomendado para las personas. Sin embargo es
México es muy costoso.
13.8 Zonisamida
La zonisamida es un fármaco anticonvulsivo derivado de una sulfonamida recientemente
aprobada para uso humano; que ha demostrado eficacia en el tratamiento de las crisis
focales y generalizadas en las personas, con efectos secundarios mínimos (Dewey et al,
2004b; Oommen y Mathews, 1999). Se cree que algunos mecanismos de acción
anticonvulsivos son la obstrucción de los canales de sodio y calcio tipo T dependientes de
voltaje en el cerebro, la facilitación de la neurotransmisión serotonérgica y dopaminérgica
en el sistema nervioso central, barrido de radicales libres, mejora de las acciones de GABA
64
en el cerebro, la inhibición de glutamato y la inhibición de la actividad de la anhidrasa
carbónica (Schachter, 2007; Boothe y Perkins, 2008). La zonisamida se metaboliza
principalmente por las enzimas microsomales hepáticas, y el t ½ en los perros es de
aproximadamente 15 horas y los niveles séricos estables en 3 ó 4 días (Boothe y Perkins,
2008; Orito et al, 2008). En las personas, se ha demostrado que la eliminación t ½ de la
zonisamida es drásticamente menor en los pacientes que ya están recibiendo medicamentos
que estimulan las enzimas microsomales hepáticas en comparación con los pacientes que
no están recibiendo este tipo de fármacos (Leppik, 2004). Un fenómeno similar parece
ocurrir en perros (Orito et al, 2008). Cuando se utiliza como un complemento de la terapia
para los perros que ya están recibiendo medicamentos que requieren metabolismo hepático,
se recomienda una dosis inicial de zonisamida oral de 10 mg/kg de peso, administrado cada
12 horas. Este régimen de dosificación mantiene las concentraciones de zonisamida en
suero dentro del rango terapéutico reportado para las personas (10 a 40 mg/ml) cuando se
utiliza como complemento de la terapia. Para los perros que no reciben simultáneamente
fármacos que inducen las enzimas microsomales hepáticas, se recomienda iniciar la
zonisamida a una dosis de 5 mg/kg de peso corporal administrados cada 12 horas (Dewey
et al, 2004b). Las concentraciones de zonisamida séricas se miden después de 1 semana de
tratamiento. En un estudio, mínimos efectos secundarios ocurrieron en perros Beagle en
dosis diarias de hasta 75 mg/kg de peso corporal al día durante 1 año (Walker et al, 1988).
En otro estudio, la zonisamida disminuyó la frecuencia de convulsiones por lo menos 50%
en 7 de 12 perros con epilepsia idiopática refractaria. En este grupo, la reducción media en
65
la frecuencia de las crisis fue de 81.3%. En 6 de los 7 perros, la zonisamida fue capaz de
reducir las crisis 92,2% en promedio. Los efectos secundarios leves (por ejemplo, sedación
transitoria, ataxia y vómitos) se produjeron en 6 (50%) de los perros; ninguno de los efectos
secundarios se consideraron lo suficientemente graves como para interrumpir el tratamiento
zonisamida (Dewey at la, 2004). Otro estudio en perros epilépticos refractarios, 9 de 11
perros que recibieron zonisamida respondieron, con una mediana de reducción de
convulsiones de 92,9%; sedación transitoria y ataxia se observaron en seis perros
(Klopmann et al, 2007). En un estudio más reciente con 10 perros epilépticos de reciente
diagnóstico y utilizando zonisamida como monoterapia 6 respondieron favorablemente con
una reducción en la frecuencia de las crisis mayor al 50% (Chung et al, 2012). Según
Dewey (2006) ha utilizado zonisamida como un único fármaco anticonvulsivo en un gran
número de perros. Estos han sido casi exclusivamente a los pacientes de raza pequeña
cuyos propietarios deseaban evitar los efectos secundarios asociados con el bromuro y el
fenobarbital. Siendo eficaz, con pocos o ningún efecto secundario aparente.
13.9 Nuevos anticonvulsivos
13.9.1. TOPIRAMATO. El topiramato (TPM) es un antiepiléptico relativamente nuevo
utilizado en el tratamiento de la epilepsia humana. Es un monosacárido sulfamato-
sustituido que actúa sobre múltiples mecanismos de señalización, mejora la actividad
GABAérgica, mejora la inhibición de los canales de sodio y calcio, las corrientes de kainato
y las isoenzimas de la anhidrasa carbónica (Taverna et al. 1999; White et al. 2000; Zhang et
al. 2000).
66
En los seres humanos, TPM ha servido como monoterapia tanto como adyuvante. Para el
tratamiento de las crisis epilépticas focales y generalizadas, así como ataques relacionados
con el síndrome de Lennox-Gastaut (Elterman et al. 1999; Glauser et al. 2000; Montouris et
al. 2000; Ritter et al. 2000). Los efectos adversos más comunes relacionados con el uso del
TPM en los seres humanos son somnolencia, mareos, dolor de cabeza, parestesia, fatiga,
pérdida de peso y anorexia (Guerrini et al. 2005; Naritoku et al. 2005). La medicación con
TPM también puede predisponer a nefrolitiasis por fosfato de calcio (Welch et al. 2006). En
un estudio de diez perros con epilepsia refractaria la eficacia del topiramato se evaluó
mediante la comparación de las convulsiones y frecuencia de convulsiones durante un
período retrospectivo de 2 meses a corto plazo y con un seguimiento de 6 meses. Cinco
perros (50%) respondieron a la terapia con topiramato durante el corto plazo de
seguimiento. Tres de los cinco perros mantuvieron la respuesta durante el seguimiento a
largo plazo. Pérdida de peso, sedación y la ataxia fueron los efectos adversos más comunes
de la terapia, los signos disminuyeron en unas semanas a meses a una sedación o ataxia
leve (Kiviranta et al, 2013).
13.9.2. IMIPETOÍN. Nuevo anticonvulsivo de uso veterinario que actúa por la potenciación
de GABA, ha demostrado ser un fármaco eficaz en el tratamiento de epilepsia, pero no
muestra mejores resultados de tratamiento que otros antiepilépticos. Se utiliza en dosis de
10 y 30 mg/kg/BID por vía oral. En un estudio de 226 perros 45% del grupo medicado con
imepitoín y 20% del grupo de fenobarbital fueron excluidos del estudio por falla en la
respuesta anticonvulsiva, la frecuencia media de convulsiones generalizadas, después de 20
67
semanas de tratamiento, se redujo de 2,3 convulsiones mensuales en el grupo de imepitoín
y de 2,4 convulsiones mensuales en el grupo de fenobarbital a 1,1 convulsiones mensuales
en ambos grupos. Se registraron poliuria, polidipsia y fatiga como principales efectos
clínicos adversos. Administrado por un período de 6 meses, no mostró inducción de
enzimas hepáticas los niveles de fosfatasa alcalina (FAS) y alanino amino transferasa
(ALT) se mantuvieron en rango. Actualmente se comercializa solo en Europa por
laboratorios Boeringher Ingelheim (Pexion)®. (EPAR, 2013).
14. Drogas contraindicadas
Hay un número de fármacos más antiguos que son generalmente ineficaces en perros,
principalmente debido a su corta eliminación t 1/2 en esta especie. Estos medicamentos se
sospecha que son tóxicos para los gatos también. Ellos incluyen fenitoína, carbamazepina,
ácido valproico, etosuximida (Thomas, 2003) y más recientemente medicamentos que se
han sugerido para su uso en perros incluyen vigabatrina, lamotrigina, oxcarbazepina,
tiagabina y topiramato (Speciale et al, 1991). Aunque hay información limitada sobre el uso
de estos fármacos en los perros, su eliminación corta t 1/2 en combinación con sus costos
predice que no pueden ser útiles para los perros.
Un estudio que evaluó la vigabatrina en perros epilépticos refractarios y la eficacia resultó
dudosa; además, 2 de los 14 perros que recibieron el fármaco desarrollaron anemia
hemolítica (Speciale, 1991).
68
La lamotrigina tiene una t 1/2 de eliminación de sólo 2 a 3 horas en perros y sufre
significativo metabolismo hepático a un compuesto potencialmente cardiotóxico. (Dewey et
al, 2004a; Rho et al, 1994)
La oxcarbazepina parece inducir su propio metabolismo hepático en los perros, y tiene una
t 1/2 de eliminación de sólo 1 hora después de 8 días de dosificación oral repetida (Schicht et
al, 1999).
Tiagabina tiene una t 1/2 de eliminación de aproximadamente 2 horas en perros y ha sido
causa de sedación marcada y discapacidad visual a dosis relativamente bajas (Reddy,
1998).
Ácido valproico, valproato ó valproato sódico actúa bloqueando los canales de sodio
dependientes de voltaje, facilitando la inhibión del GABA, y reduciendo el umbral de los
canales de calcio tipo T (Schachter, 2007). Es efectivo en humanos en todo tipo de
convulsiones pero en medicina veterinaria su uso está limitado debido a que es rápidamente
metabolizado en el perro (Loscher, 1981). Por lo tanto es usado como politerapia en
combinación con otros fármacos como fenobarbital cuando en monoterapia no es efectivo.
Además produce alopecia, vómitos y potencial hepatotoxicidad (Nafe et al, 1981).
Debido a falta de datos sobre toxicidad para los gatos, ningún medicamento antes
mencionado puede ser recomendado para el tratamiento de los trastornos convulsivos
felinos.
69
15. Epilepsia refractaria
En general, se considera epilepsia refractaria, a aquellos pacientes que a pesar del
tratamiento farmacológico adecuado, la calidad de vida del paciente se ve afectada por
crisis frecuentes o severas o efectos adversos de los medicamentos. (Devinsky, 1989) Las
definiciones precisas varían en función del contexto, pero hay tres principales
componentes: número de fármacos anticonvulsivos utilizados, frecuencia de las
convulsiones, y la duración no controlada del padecimiento. Los criterios clínicamente
útiles son la falta de respuesta a dos medicamentos anticonvulsivos, al menos una
convulsión por mes, y duración de al menos un año (Beleza, 2009). Dewey y otros (2004a),
consideran epilepsia refractaria perros con convulsiones no controladas a pesar de tener
niveles adecuados en suero de fenobarbital o bromuro de potasio, o perros en los que los
niveles séricos subterapéuticos no se pueden aumentar sin causar efectos secundarios
inaceptables. Podell y Fenner (1993) consideran que la epilepsia es refractaria cuando el
número y severidad de las convulsiones no ha cambiado durante al menos 4 meses de haber
iniciado la terapia con fenobarbital y las concentraciones séricas más bajas después de
haberse mantenido en el rango de referencia 20-40 µg/ml.
Aproximadamente el 25% de los perros tratados por epilepsia en los centros de referencia
no son bien controlados con fármacos anticonvulsivos, (Schwartz-Porsche, 1985; Podell y
Fenner, 1993; Farnbach, 1984). En pacientes con aparente epilepsia refractaria, es esencial
la búsqueda de errores en el diagnóstico o la gestión que pueden ser responsables del
fracaso del tratamiento. Errores de diagnóstico incluyen la falta de reconocimiento de
70
trastornos paroxísticos no epilépticos y las causas subyacentes de las convulsiones. Estos
deben ser evitados por una historia clínica meticulosa, una visión completa y adecuada del
uso de exámenes diagnósticos complementarios, como neuroimagen y el análisis del LCR.
Los errores en la terapia farmacológica incluye el uso de medicamentos ineficaces,
dosificación incorrecta e incumplimiento (Beleza, 2009). La actividad proconvulsivante de
los estrógenos debe tomarse en cuenta, ya que son a menudo pasados por alto en la revisión
de la historia médica de un perro. De vez en cuando una perra no está esterilizada y
experimenta un aumento en la frecuencia de convulsiones durante el estro o un perro
castrado que pueda estar en terapia con estrógenos para la incontinencia urinaria. Los
estrógenos pueden exacerbar las crisis en racimo y deben ser evitados (Monteiro et al,
2012). Aproximadamente el 30% y el 50% de los pacientes humanos con epilepsia no
cumplen con la terapia prescrita (Beleza, 2009). En pacientes veterinarios no se han
publicado datos similares, pero el incumplimiento en la dosificación es probablemente el
mayor problema en la medicina veterinaria. Una causa común de un mal control es el uso
de varios fármacos a los cuales no se les dio el tiempo suficiente de valoración, se han
cambiado rápido o las dosis no se han incrementado lo suficientemente debido al miedo a
los efectos adversos. La monitorización terapéutica es útil para identificar las
concentraciones sanguíneas bajas causadas por dosis insuficiente o incumplimiento. La
remisión a un neurólogo se debe considerar si el control no se consigue en un plazo
razonable de tiempo o si el diagnóstico es incierto (Thomas, 2010; Knowles, 1998).
71
16. Tratamientos alternos de la epilepsia idiopática
16.1 Cirugía
En los seres humanos, la cirugía es una opción terapéutica cada vez más aceptada para los
pacientes cuyas convulsiones no están bien controladas por los anticonvulsivos y son muy
frecuentes, graves, o ambas cosas y que interfieren con la calidad de vida de una persona
(Engel, 1989). La escisión cortical o lobectomía, seccionamiento del cuerpo calloso y
hemisferectomía es generalmente reservado (Adams et al, 1997; Engel, 1989). La eficacia
de la cirugía en perros con EI refractaria es desconocida. Hay un informe en el que se
realizó sección del cuerpo calloso en un pequeño número de perros con convulsiones
generalizadas médicamente refractarios con resultados alentadores a corto plazo (Thomas,
2000; Bagley et al, 1996)
16.2 Acupuntura
La acupuntura y otras manipulaciones se han utilizado para miles de años en el tratamiento
de la epilepsia humana en China, pero los resultados no han sido examinados
adecuadamente (Engel, 1989). La acupuntura se ha informado que es útil para controlar las
convulsiones en perros y gatos cuando los anticonvulsivos orales fallan. (Chrisman, 1995).
Y se ha descrito que ha sido efectiva en EI temprana además de aumentar la habilidad de la
carbamazepina aunque no para convulsiones por distemper canino (Sumano et al, 1987). En
perros involucra utilizar agujas de acupuntura situados en los meridianos de vesícula biliar,
vejiga urinaria, bazo-páncreas e hígado (Van Niekerk, 1988) y puntos extraordinarios,
incluyendo puntos auriculares o implantación de balines de oro en puntos de acupuntura
72
(Bagley, 2005). Según Knowles, 1998 se tiene una experiencia limitada con esta forma de
terapia, pero los resultados de unos pocos casos tienden a ser mixtos. Existe necesidad de
evaluar críticamente el papel de los enfoques terapéuticos "no tradicionales" en la gestión
de animales con EI.
16.3 Homeopatía
Debido a los efectos adversos de los fármacos comunes, medicamentos homeopáticos tales
como Absinthium, Artemisia vulgaris, Silicea, Calcarea arsenica y belladona se han
utilizado en el tratamiento de la epilepsia en seres humanos (Boericke, 2001). La belladona
200C, ha sido probada en perros como una alternativa eficaz sin presentar inducción de
enzimas específicas del hígado. En este estudio, 10 casos de perros con epilepsia idiopática
se utilizaron para la administración de belladona 200C en intervalos de 15 minutos durante
las convulsiones y fue asociada a la reducción de la actividad convulsiva dentro de la
primera hora. El número de ataques fue reducido a 2-3 durante las primeras 2 semanas
después de iniciar el tratamiento, reduciendo aún más a 0-1 en las siguientes dos semanas
manteniéndose así durante 2-8 meses de la terapia excepto en 2 perros en los cuales
después 15-25 días del cese de la terapia continuaron con convulsiones pero con la
reanudación de las belladona 200C, los ataques fueron nuevamente controlados (Varshney,
2007).
73
16.4 Estimulación vagal
También se ha recurrido a la estimulación del nervio vago utilizando un generador de pulso
similar a un marcapasos. El mecanismo anticonvulsivo no se ha comprendido del todo, pero
se cree que la estimulación de fibras aferentes del nervio vago probablemente modifica la
actividad eléctrica cerebral y disminuye la susceptibilidad a las convulsiones. Se ha
observado que esta técnica es efectiva para inhibir convulsiones inducidas
experimentalmente en perros (Thomas, 2000).
17. Estatus epiléptico y terapia anticonvulsiva de emergencia
Convulsiones en racimo y estatus epiléptico son dos condiciones de actividad convulsiva
que amenazan la vida y son difíciles de tratar tanto en perros como personas. Dewey (2006)
y Knowles (1998) consideran que las convulsiones en racimo incluyen dos o más eventos
convulsivos discretos dentro de un período de 24 horas. Una convulsión discreta implica
que el paciente se recupere por completo antes de experimentar un ataque posterior. El
estatus epiléptico es una actividad convulsiva continua que dura más de 5 minutos o
convulsiones recurrentes en donde el paciente no recupera la conciencia totalmente
(Thomas, 2010; Platt, 2002). Hay una superposición obvia que este tipo de actividad y
convulsiones en racimo puede progresar a un estatus epiléptico en algunos pacientes. La
actividad convulsiva que no se trata puede llevar a consecuencias graves, como hipertermia,
neumonía por aspiración, coagulación intravascular diseminada, y la lesión cerebral
permanente (Thomas, 2003; Podell, 1998; Platt y McDonnell, 2000). Es de vital
importancia en estos casos detener la actividad convulsiva y tratar cualquier problema
74
asociado con convulsiones (por ejemplo, edema cerebral), así como proporcionar
monitorización fisiológica. Muchos casos requieren sedación profunda o anestesia; estos
pacientes suelen necesitar intubación traqueal y estrecha vigilancia en una unidad de
cuidados intensivos (Bagley, 2005; Lahunta et al, 2009).
Diazepam intravenoso (0.5 a 2.0 mg/kg) es la opción inicial preferida para detener los
ataques debido a su rápido inicio de acción y seguridad. A pesar de esto, el diazepam a
menudo solo cesa de forma temporal la actividad convulsiva o no la detiene por completo.
Bolos de diazepam intravenoso se deben administrar si se requiere (Thomas, 2003). Si el
diazepam por vía intravenosa no detiene las convulsiones, otros fármacos (por ejemplo,
pentobarbital, fenobarbital) deben ser administrados. Otros medicamentos derivados de las
benzodiazepinas se han sugerido para el tratamiento de emergencia de las crisis en perros y
gatos, pero los datos clínicos en relación con estos medicamentos son insuficientes. Estos
medicamentos incluyen clonazepam, midazolam y lorazepam (Thomas, 2003; Platt y
McDonnell, 2000). Clonazepam en dosis de 0.05 a 0.2 mg/kg de peso corporal intravenosa
(Boothe, 2001; March et al, 2004). El midazolam puede ser más efectivo y algo más seguro
que las dosis equivalentes de diazepam; midazolam tiene un rápido inicio de acción y una
corta eliminación t 1/2 después de la administración intravenosa o intramuscular. La dosis
por vía intravenosa o por vía intramuscular para perros y gatos es de 0.066 a 0.22 mg/kg de
peso corporal (Court y Greenblatt, 1992; Lowenstein y Alldredge, 1998). El lorazepam
tiene una actividad más potente en los receptores de benzodiazepinas que el diazepam y
dura mucho más tiempo después de la administración intravenosa. En pacientes humanos
75
con estatus epiléptico es ampliamente utilizado (Lowenstein y Alldredge, 1998). Dosis de
0.2 mg/kg de peso corporal ha demostrado ser bien tolerada por los perros (Platt, 2000). La
administración de benzodiazepinas intrarrectal e intranasal se ha investigado en perros.
Estas vías de administración de medicamentos son ventajosas cuando la vía intravenosa es
de difícil acceso. Los propietarios de perros que tienden a experimentar convulsiones en
racimo o estatus epiléptico pueden administrar estos medicamentos en el hogar durante
actividad convulsiva. Entre las posibles desventajas de la administración intranasal frente a
la administración intrarectal incluyen factores técnicos (por ejemplo, pérdida de
medicamento al tragar o estornudar) y un mayor riesgo para el propietario a ser mordido
por su mascota durante un episodio de convulsiones. Diazepam (0.5 mg/kg de peso
corporal) y lorazepam (0.2 mg/kg de peso corporal) han demostrado alcanzar niveles
séricos en los perros dentro del rango terapéutico después de la administración intranasal
(Platt y McDonnell, 2000; Mariani et al, 2003). La administración intranasal de midazolam
para perros logra niveles séricos casi tres veces más rápido que la administración oral de
otros fármacos (Lui et al, 1999). El diazepam es bien absorbido después de la
administración intrarrectal; el rango de dosis recomendada es de 1 a 2 mg/kg de peso
corporal (Podell, 1995). Lorazepam y midazolam no parecen ser bien absorbidos después
de la administración intrarectal en perros. Sin embargo, esto se basa en la farmacocinética
de un solo perro (Court y Greenblatt, 1992). Los barbitúricos vía intravenosa se utilizan
comúnmente cuando las benzodiazepinas fallan. El objetivo en el manejo de animales con
estatus epiléptico es detenerlo, y tratar las consecuencias sistémicas o intracraneales
76
asociadas a la actividad convulsiva (Bagley, 2005). En el esquema de tratamiento de la
tabla 4 se enumera el procedimiento médico a seguir durante estatus epiléptico de
emergencia.
Tabla 4: Manejo de estatus epiléptico. Tomado de Bagley, 2005
1. Mantenerse en calma y colocar una vía de acceso periférico al paciente
2. Administrar diazepam (Valium) intravenoso o intrarectal 0.5-2 mg/kg
Perros pequeños: 5 mg
Perros medianos: 5-10 mg
Perros grandes: 10-20 mg
No tenga miedo de administrar diazepam siempre y cuando no se sospeche de
un problema hepático como puentes portosistémicos. Esperar 1 minuto a que
tenga efecto. Seguir dando dosis únicas cada minuto hasta que pare la
convulsión.
3. Si las convulsiones paran, administrar fenobarbital y proceder con diagnóstico
adicional.
Si el animal no ha recibido fenobarbital, dar 12 mg/kg intravenoso.
Si actualmente está recibiendo fenobarbital, parar hasta 12 mg/kg
4. Si las convulsiones regresan rápidamente volver a dar adicionalmente diazepam 0.5-
77
2 mg/kg. Si las convulsiones paran considerar una infusión de diazepam. Dar la
cantidad de diazepam que detuvo la convulsión y continuar con una infusión
durante una hora (aproximadamente 5-20 mg/perro/hora; cachorros, 5-10 mg/hora;
perros grandes 10-20 mg/hora. Mezclar la dosis en un pequeño volumen de NaCl
0.9% o dextrosa al 5% en una bureta. Evitar la luz. Administrar 5 mg de diazepam a
través de la línea de venoclisis de plástico para saturar los sitios de unión del
diazepam a la línea. Otra opción es usar bomba de infusión.
5. Si las convulsiones no responden al diazepam administrar propofol 1-2 mg/kg
intravenoso; ó infusión constante de 0.1-0.6 mg/kg/hora hasta efecto ó fenobarbital
3-6 mg/kg intravenoso ó si el animal no ha estado medicado con fenobarbital
previamente 12-15 mg/kg intravenoso ó intramuscular y esperar 20 minutos el
efecto. Dar 1 mg/kg de fenobarbital para elevar concentraciones en suero de 1
µg/ml. Pudiendo dar máximo 2-4 mg/kg/hora de fenobarbital intravenoso.
Monitorear depresión respiratoria y preparar ventilación mécanica. Si las
convulsiones retornan usar infusión continua de fenobarbital ó diazepam 2-4
mg/kg/hora. (120 mg de fenobarbital diluidos en 20 ml de volumen total= 6 mg/ml).
Si las convulsiones paran continuar con fenobarbital BID 3 mg/kg/intravenoso,
intramuscular u oral, es apropiado incrementar la dosis dependiendo de cuanto
fenobarbital ha recibido previamente el paciente.
78
6. Si todo lo demás falla anestesiar al paciente con isoflurano es lo indicado (menos
ideal pentobarbital 3 mg/kg/intravenoso hasta efecto). Esto detiene, las
manifestaciones motoras de la convulsión pero no la actividad eléctrica intracraneal.
7. También se ha administrado bromuro de sodio de forma intravenosa y rectal
8. Mantener la presión sanguínea con una adecuada terapia de líquidos.
9. Se puede administrar vitamina B (vitamina B1 25-50 mg/perro/intramuscular
10. Si las convulsiones han sido prolongadas, tratar el incremento de la presión
intracraneana con: manitol (0.25-1 g/kg/IV) y furosemida (0.07 mg/kg/IV) ó
solución salina hipertónica (3% solución, 5.3 ml/kg/IV).
11. Muchos animales son beneficiados con la administración de corticoesteroides
(succinato sódico de metilprednisolona ó succinato sódico de prednisona a 30
mg/kg/IV lentamente.
12. Dar terapia de soporte al paciente crítico y mantener la temperatura.
13. Como última observación todas las infusiones continuas deben detenerse después
de 2 a 4 horas de haberse presentado el último evento convulsivo.
79
CAPITULO III
JUSTIFICACIÓN
Debido a que la gabapentina es un fármaco con nulos efectos tóxicos, es necesario probar la
efectividad a dos diferentes dosis en el tratamiento de la epilepsia idiopática en el perro.
80
CAPITULO IV
HIPÓTESIS
La gabapentina es efectiva para el control de convulsiones como monoterapia a dosis de 60
mg/kg al día por vía oral en perros con epilepsia idiopática de reciente diagnóstico.
81
CAPITULO V
OBJETIVO GENERAL
Comprobar la efectividad de la gabapentina como monoterapia en epilepsia idiopática en
perros.
OBJETIVOS PARTICULARES
- Determinar la dosis efectiva capaz de controlar convulsiones en perros con epilepsia
idiopática por medio de la utilización de 2 diferentes dosis.
- Caracterizar los efectos adversos provocados por el uso de la gabapentina a corto y
mediano plazo de forma clínica y por medio de patología clínica (hemograma, química
sanguínea, urianálisis y electrólitos).
- Comparar la efectividad de gabapentina en el control de convulsiones respecto a la terapia
convencional con fenobarbital.
82
CAPITULO VI
MATERIAL Y MÉTODO
1. PACIENTES
Para la realización de este estudio se utilizaron 30 perros, que fueron remitidos al Hospital
Veterinario para Pequeñas Especies de la Facultad de Medicina Veterinaria y Zootecnia de
la Universidad Autónoma del Estado de México en un período de 2 años de diferentes
razas, sexos y pesos variables los cuales fueron diagnosticados clínicamente con epilepsia
idiopática por exclusión por medio de historia clínica, examen físico general y examen
neurológico. Así como exámenes de laboratorio (hemograma completo, urianálisis, química
sanguínea: urea, creatinina, FAS (fosfatasa alcalina), ALT (alanino amino transferasa),
AST (aspartato amino transferasa), albúmina, proteínas totales, glucosa, fósforo, colesterol,
triglicéridos y electrólitos. En todos los casos existió consentimiento firmado por parte de
los propietarios para la administración de los tratamientos. También un acuerdo de
compromiso con el tratamiento en donde se explico riesgos, beneficios y finalidad del
estudio.
83
2. PROCEDIMIENTO
Criterios de Inclusión
Pacientes con historia clínica de convulsiones recurrentes tónico-clónicas generalizadas,
con al menos 1 año de presentación y 2 ó más eventos convulsivos por mes, progresión de
los eventos convulsivos, edad de presentación inicial, edad actual, mayores de 1 año y
menores de 5 años, ningún tratamiento prescrito anteriormente, sin antecedentes de
enfermedades infecciosas, trauma craneoencefálico, examen físico general y examen
neurológico interictal sin anormalidades
Criterios de Exclusión
Se excluyeron del estudio pacientes que desarrollaron estatus epiléptico de forma
imprevista, pacientes que presentaron otros padecimientos durante la duración del estudio y
aquellos que no dieron cumplimiento informado por parte de los propietarios.
Se abrió un expediente clínico completo por paciente el cual incluyó anamnesis según
criterios de inclusión antes mencionados, plan diagnóstico y plan terapéutico. También se
incluyeron al inicio del diagnóstico exámenes de laboratorio y hojas de progreso de cada
revisión consecutiva durante un período de 3 meses. Al inicio del diagnóstico a través de la
84
historia clínica, se registró el número, hora y duración de las convulsiones presentadas por
el paciente.
Una vez realizados los estudios de laboratorio sin existir alteraciones se procedió a la
prescripción del tratamiento de manera aleatoria a cada paciente a las dosis
correspondientes de gabapentina o fenobarbital.
A cada propietario se le otorgaron cuestionarios para el registro de las convulsiones de
forma semanal en donde se incluyeron la fecha del evento convulsivo, hora, duración,
última hora de administración de la gabapentina y/o fenobarbital, descripción del evento,
observaciones y grabación de video de los eventos convulsivos.
También se incluyó una hoja de escala de sedación basada en la evaluación de sedación por
(Carroll et al, 2005) Cuadro 1, y cuestionarios donde se registraron la aparición de vómitos,
anorexia, diarrea o cualquier anormalidad que el paciente presentara posterior a la
medicación con la finalidad de determinar efectos adversos.
85
Cuadro 1. Escala de sedación modificada (Carroll et al, 2005)
Puntaje de
Sedación
Nivel de Sedación Características del paciente
0 No sedado Actitud de alerta normal, mueve las
orejas en respuesta a un estímulo
(aplausos)
1 Sedación ligera Actitud deprimida, mueve las orejas
o tiene movimiento facial dirigido al
ruido
2 Sedación moderada Actitud deprimida, decúbito esternal;
puede ser consciente de ruido, pero
tiene respuesta mínima
3 Sedación marcada El paciente se encuentra en decúbito
lateral y no responde a estímulos de
ruido
Las puntuaciones de la escala de sedación fueron determinadas en respuesta a
aplausos y a signos clínicos presentados por el paciente.
El laboratorio (ALPHA CHEM, México) formuló tabletas genéricas de gabapentina a una
concentración de 50, 100, 300 y 400 mg respectivamente con lo cual se dosificó a los
pacientes de acuerdo al peso y de esta manera facilito la dosificación en cada paciente. El
fenobarbital utilizado fué de uso comercial (FENABOOTT Tabletas 100 mg, ABBOT,
México).
Cada propietario adquirió un frasco con el medicamento suficiente para 15 días el cual se
les volvió a surtir en cada revisión. El frasco fue identificado con el nombre del
medicamento, la presentación, dosificación, fecha, vía e intervalo de administración. De
86
forma mensual se realizó venopunción yugular para exámenes de laboratorio (hemograma
completo, urianálisis y química sanguínea completa para determinar efectos adversos.
3. GRUPOS EXPERIMENTALES
Los pacientes fueron divididos aleatoriamente en 3 grupos de 10 animales cada uno los
cuales se distribuyeron de la siguiente manera:
3.1 Grupo I (G GBP 30 mg/kg/día): Los pacientes pertenecientes a este grupo
fueron tratados a una dosis de 10 mg/kg por vía oral cada 8 horas.
3.2 Grupo II (G GBP 60 mg/kg/día): Los pacientes pertenecientes a este grupo
fueron tratados a una dosis de 20 mg/kg por vía oral cada 8 horas.
3.3 Grupo III (G FB 4 mg/kg/día): Grupo control positivo. Los pacientes
pertenecientes a este grupo fueron tratados a una dosis de 2 mg/kg por vía oral cada 12
horas.
Se registraron los efectos adversos presentados de forma clínica referidos por el propietario
así como los observados durante los exámenes, físico, neurológico y de laboratorio durante
el estudio y al final del mismo con el fin de correlacionar datos.
87
Los pacientes que no respondieron al tratamiento con gabapentina en un período de
evaluación de 15 días fueron rescatados con fenobarbital tomando como una respuesta
positiva aquellos pacientes en donde el número de convulsiones se reducía en un 50% con
referencia al número de convulsiones presentadas antes del tratamiento.
3. DISEÑO EXPERIMENTAL
Se realizó un estudio clínico, prospectivo, aleatorio, donde cada paciente fue asignado a
uno de los tres grupos de experimentación (n = 10).
4. ANÁLISIS ESTADÍSTICO
Los resultados obtenidos fueron expresados como media ± error estándar. El análisis
estadístico se realizó con el programa estadístico PrismStat 6.
Se utilizó la prueba de D’ Agostino-Pearson para determinar la normalidad en la
distribución de los datos.
Para evaluar el numero de convulsiones entre cada grupo se utilizo un análisis de varianza
(ANOVA) de una sola vía seguido de la prueba de Holm-Sidak para medidas repetidas.
Para comparar los analitos de química sanguínea antes y al final del tratamiento en cada
grupo se utilizó la prueba de Mann Whitney.
Para todas las comparaciones se consideró como estadísticamente significativa un valor de
p ˂ 0.05.
88
CAPITULO VII
RESULTADOS
1 ARTÍCULO CIENTÍFICO
89
90
ORIGI
91
92
93
94
a These patients was rescued with phenobarbital because during the first week of starting treatment the
patients had status epilepticus. b This patient was rescued with phenobarbital after the first month of treatment.
TABLE 1. Effect of gabapentin for dogs with idiopathic epilepsy. Patient information prior to entering the study and number of seizure episodes per month at study end.
Case Breed Weight
(Kg) Sex
Age at first
seizure (years)
Age at study entry
(years)
No. of seizure episodes per
month at study entry
No. of seizure episodes per
month at study end Adverse Effects Reported
Group I (GBP 30 mg/kg día)
1 Beagle 16 F 3 4 11 0 None
2 Rottweillera 40 M 2 2 4 - None
3 Siberian husky 35 F 3 5 5 0 None
4 Mongrel doga 30 M 4 5 8 - None
5 Dachshund 7.6 F 4 5 5 1 Mild sedation
6 Poodle 3 M 1.5 5 10 0 None
7 Schnauzer 9.4 F 3 5 6 0 None
8 Mongrel dog 20 M 1 5 1 0 None
9 Maltese 5.4 M 1 1 3 0 None
10 Yorkshire 3 M 1 5 9 0 Moderate sedation
Group II (GBP 60 mg/kg día)
11 Mongrel dog 12 F 2 5 8 2 Mild sedation
12 Mongrel dog 20.7 F 1 5 2 0 None
13 Schnauzer 8.3 M 1 1 12 1 Initial sleepiness
14 Cocker spaniel 11 F 2 5 2 1 None
15 Poodle 4.4 M 4 4 8 0 None
16 Pugb 7.5 F 4 4 8 13 Mild sedation
17 Mongrel dog 23.4 F 2 5 6 0 Mild sedation
18 Saint Bernard 56 M 4 4 4 3 None
19 Cocker spaniel 12.7 M 5 5 4 0 None
20 Fox terrier 5.7 F 2 2 3 2 None
Group III (FB 4 mg/kg/día)
21 Mongrel dog 11.3 M 3 4 2 0 Mild sedation
22 Pug 9.2 M 4 5 1 1 None
23 Schnauzer 8.5 M 1.5 1.5 3 0 None
24 Mongrel dog 5 M 1.5 2.5 11 4 None
25 Pug 7.5 F 4 4 13 1 Initial hyperexitacion
26 Mongrel dog 5.4 M 1 3 2 0 None
27 Schnauzer 9.4 M 3 4 8 0 Mild sedation
28 Maltes 3.9 F 3 5 7 0 None
29 Great pyrenees 34.2 M 1.5 1.5 2 1 None
30 Great pyrenees 42 F 1 3 10 1 Mild sedation
MEDIAN 9.4
2 4 5.5 0
(25 - 75%
PERCENTILE) (5.6-21.3) (1.3-4.0) (2.8-5.0) (2.7-8.2) (0.0-1.0)
95
*Stadistically significant compared to before treatment (P<0.05)
TABLE 3. Concentrations of alkaline phosphatase, triglyceride and cholesterol (mean±SD) at baseline and endpoint for group of treatment. Analite Group I (GBP 30 mg/kg/day) P
Value
Group II (GBP 60 mg/kg/day) P
Value
Group III (FB 4 mg/kg/day) P
Value
Referenc
e Range
Baseline Endpoint Baseline Endpoint Baseline Endpoint
Alkaline phosphatas
e U/L
77.20±35.28 U/L 71.51±32.18 U/L 0.94 55.91±21.28 U/L 52.26±33.51 U/L 0.79 87.97±45.24 U/L * 210.4±92.47 U/L
0.007
(20-156 U/L)
Cholesterol mmol/L
3.57±1.21 mmol/L
3.80±1.48 mmol/L
0.74 5.72±1.61 mmol/L
4.99±1.60 mmol/L
0.3 5.20±1.21 mmol/L
5.53±1.07 mmol/L
0.46 (2.85-7.75 mmol/L)
Trygliceride 0.55±0.34 mmol/L
0.62±0.46 mmol/L 0.99
0.59±0.18 mmol/L
0.77±0.33 mmol/L 0.2
0.51±0.23 mmol/L
0.68±0.29 mmol/L 0.14
(0.1-1.4 mmol/L)
TABLE 2. Pooled number of seizures (mean ± SD) of all patients at baseline and each month of the study.
Number of seizures
Groups of treatment Before treatment First month Second month Third month
Group I (GBP 30 mg kg -1 day) 6.2±3.22 1.25±1.39 0.37±0.74 0.37±0.74
Group II (GBP 60 mg kg -1 day) 5.7±3.26 1.11±1.16 0.9±1.6 0.9±1.10
Group III (FB 4 mg kg -1 day) 5.9±4.43 1.4±1.35 1.7±2.1 0.8±1.2
96
CAPITULO VIII
DISCUSIÓN GENERAL
El tratamiento actual de la epilepsia en perros es limitado en términos de eficacia y
seguridad tanto en monoterapia como politerapia (Radulovic et al. 1995; Mattson, 1992).
Actualmente aún no se ha demostrado la función de muchos antiepilépticos, existen pocos
ensayos clínicos publicados en perros (Govendir et al. 2005) y muchos de los utilizados
como tratamiento convencional tienen estrechos márgenes de seguridad así como efectos
secundarios severos, la farmacocinética desfavorable; en donde existe un metabolismo
demasiado rápido y adicionalmente metabolismo hepático inductor de enzimas, contribuye
a interacciones farmacológicas que pueden complicar la terapia cuando los regímenes
multifármacos son necesarios para el control efectivo de convulsiones (Radulovic et al.
1995; Levy, 1989).
La semivida de eliminación corta, requiere una dosificación frecuente (Levy, 1989). Por lo
tanto, las propiedades farmacocinéticas son una consideración importante en la selección de
y el uso de un fármaco antiepiléptico.
Idealmente, los nuevos fármacos antiepilépticos deberían cumplir con los siguientes
requisitos: contar con una farmacocinética lineal, no unirse a proteínas, no metabolizarse
ampliamente; no inducir o inhibir las enzimas microsomales hepáticas que metabolizan el
97
fármaco y no presentar interacciones con otros fármacos (Radulovic et al. 1995; Hidalgo y
cañadillas, 2004).
La gabapentina, un análogo del GABA, presenta propiedades anticonvulsivas en diversos
modelos animales. Dentro de sus características principales no se une a proteínas, no induce
o inhibe las enzimas microsomales hepáticas y no interactúa con otros fármacos entre ellos
la fenitoína, fenobarbital, ácido valproico y carbamazepina (Hooper et al. 1991). Su
excreción en esta especie es predominantemente renal y solo el 0.3%-0.8% de la dosis es
metabolizada a N-methylgabapentina (Radulovic et al. 1995). Por lo tanto, la gabapentina
presenta un perfil farmacocinético favorable. En seres humanos la gabapentina fue
aprobada por el FDA (food and drug administration) de Estados Unidos como un agente
coadyuvante para el tratamiento de las crisis focales con o sin generalización secundaria, en
pacientes mayores de 12 años de edad y para el tratamiento de convulsiones focales; como
un agente coadyuvante en varios ensayos clínicos doble ciego y controlados con placebo,
también se ha comprobado su eficacia en estudios control como monoterapia los cuales han
documentado su eficacia y seguridad considerable en aproximadamente 2 millones de
exposiciones (Morris, 1999).
En este estudio se observa la eficacia de la gabapentina oral como monoterapia en perros de
raza pequeña con epilepsia idiopática. Considerando que aunque la gabapentina tiene un
corto período medio de vida, y requiere dosificarse al menos 2 o 3 veces al día, esta
reportado que presenta muy pocos efectos adversos en perros y así lo comprobamos
98
(Boothe, 1998; Podell, 1998). Dos estudios han examinado el uso de gabapentina en perros
con epilepsia refractaria, el primero incluye 11 perros a los cuales se les administró una
dosis de 10 mg/kg tres veces al día en adición a fenobarbital y bromuro de potasio
observándose una respuesta positiva en 6 de 11 perros con una reducción mayor al 50% en
la frecuencia de convulsiones. El segundo estudio evaluó 17 perros con epilepsia refractaria
a los cuales se les administró una dosis de 35-50 mg/kg/día dividido en dos o tres tomas y
conjuntamente a fenobarbital y bromuro de potasio. En este estudio no hubo diminución
significativa en el número de convulsiones, sin embargo en tres de ellos se resolvieron las
convulsiones durante la medicación. Los efectos adversos reportados en ambos estudios
fueron sedación y ataxia (Platt et al. 2006; Govendir et al, 2005).
En perros con epilepsia idiopática usualmente la edad de presentación de la primera
convulsión ocurre entre 1-5 años y más comúnmente entre 1 y 3 años (Holliday, 1980;
Heynold et al, 1997). En nuestro estudio observamos que la edad de presentación del
padecimiento fue en promedio de 2,5 años de edad y, la edad al diagnóstico promedio fue
de 3,9 años, lo que indica que los pacientes tenían al menos 1,4 años de evolución de la
enfermedad. Esto coincide según Monteiro et al. 2012 donde la edad media de diagnóstico
fue de 4 años. Las razas pequeñas fueron las más frecuentemente afectadas con 63,30% de
los pacientes, razas medianas 6.7% y las razas grandes 30%, relacionado con el factor
económico social de México. Siendo los poodles y maltes los más frecuentemente
presentados a consulta. Los machos fueron predominantemente afectados (60% de los
casos) siendo esto descrito por la literatura y algunos estudios indican que las proporciones
99
entre machos y hembras es de 3.5:1 y hasta 5:1.8 (Knowles, 1998; Heynold et al, 1997;
Thomas, 2000).
En lo referente a la frecuencia de convulsiones inicial y al final del estudio se presentó una
diminución considerable en los tres grupos de tratamiento después de recibir la terapia; en
el grupo I (80%) de los casos, en el grupo II (60%) y en el grupo III (80%). Esto es > a 50%
de reducción de las crisis convulsivas por mes sin presentar intoxicación por el fármaco lo
cual es un control ideal para un paciente que padece epilepsia (Fambach 1984, Fenner
1986) considerando que en el grupo I hubo dos pacientes un Rottweiller y un Mestizo de
talla grande tabla I, los cuales presentaron estatus epiléptico, posiblemente relacionado con
el factor perros de talla grande lo cual es sabido son difíciles de controlar con medicación
(Holliday et al. 1970). Algunas razas en especial Pastor Alemán, Setter Irlandés y San
Bernardo frecuentemente tienen convulsiones en racimo y dificultad para su control aún
con medicación (De Lahunta, 2009; Jaggy y Bernardini, 1998).
En el grupo II un cocker spaniel solo redujo en un 50% la frecuencia, otro paciente un san
Bernardo presento reducción de solo 25% y un fox terrier del 33% por lo cual no tuvieron
una reducción aceptable. En un paciente pug se observó un incremento a 13 convulsiones
dentro del primer mes de tratamiento. Este número de pacientes que no tuvieron un control
adecuado corresponden al 20-40% en cada grupo lo cual coincide con el 20-50% reportado
de pacientes refractarios al tratamiento con fenobarbital (Podell and Fenner 1993). Cabe
mencionar que en este grupo no hubo pacientes con estatus epiléptico. Se observó un
100
paciente San Bernardo el de menor respuesta positiva lo cual es una raza de difícil control
según la literatura.
La eficacia de la gabapentina fue comparable a la de fenobarbital este último resultando una
efectividad esperada del 60-80% (Schwartz-Porsche et al. 1985). Gabapentina es
recomendada en dosis de 10 mg/kg de peso corporal por vía oral cada 8 horas. Se sospecha
que el rango terapéutico para los perros es de 4 to 16 mg/L (Bazil, 2002, Dewey et al.
2004). En nuestro estudio encontramos que no existe diferencia estadística significativa
entre el rango de dosis 30 mg/kg/día y 60 mg/kg/día de gabapentina sin embargo se
observaron más pacientes con evolución desfavorable en el segundo grupo. Esto podría
estar relacionado primeramente con el número de perros de raza pequeña en el grupo I y en
segundo lugar con la farmacocinética lineal de la gabapentina; en seres humanos posee una
cinética lineal hasta la dosis media de 1.800 mg/día. A partir de esa cifra, las
concentraciones séricas son inferiores a las esperadas, pues disminuye la cantidad absorbida
a la cantidad administrada y desciende su biodisponibilidad, del 60-70% con menos de
1.800 mg/día al 35% con más de 3.600 mg/día. Esta peculiaridad se debe a que el
mecanismo de transporte digestivo es saturable (Sivenius et al. 1991). Este transportador es
también el encargado del paso de la gabapentina a través de la barrera hematoencéfalica, y
de aminoácidos como la L-leucina, L-isoleucina, L-valina, L-fenilalanina en la pared
intestinal, este hecho implica la necesidad de incrementar la dosis para conseguir el efecto
terapeútico esperado (Anhut et al. 1994). En los perros la farmacocinética se mantiene
lineal en el intervalo de dosificación de 4-500 mg/kg (Radulovic et al. 1995) por lo tanto en
101
estos pacientes sería interesante realizar un aumento de la dosis y observar la respuesta
terapéutica, porque además esta saturabilidad del transportador permite evitar la toxicidad
añadida ante una ingesta masiva del fármaco (Hidalgo-Cañadillas, 2004).
Las importantes interacciones de antiepilépticos que se observan con frecuencia en la
práctica clínica se pueden anticipar con el conocimiento de los mecanismos subyacentes.
Siempre que sea posible estas interacciones se deben prevenir al evitar el uso innecesario de
la politerapia y seleccionar drogas concomitantes que sean menos propensas a interactuar.
Si el uso de fármacos que podrían interaccionar no se puede evitar las consecuencias
clínicas adversas pueden minimizarse según corresponda por medio de los ajustes de dosis
individualizadas guiadas por una cuidadosa monitorización de la respuesta clínica y
medición de las concentraciones séricas del fármaco (Perucca et al. 2005). Basado en esto
consideramos que gabapentina es un fármaco de elección para el tratamiento a largo plazo
como monoterapia en pacientes de reciente diagnóstico.
Según Dewey (2006) y Platt et al (2006) corroboramos la presencia de sedación leve como
único efecto adverso clínico en perros siendo bien tolerada en todos los casos y resuelto en
las primeras dos semanas de inicio del tratamiento, lo que coincide con los seres humanos
donde los efectos secundarios más frecuentes son somnolencia, sedación leve, náuseas,
vómitos, mareo, irritabilidad, fatiga y ganancia de peso lo cual usualmente también
resuelve en la primeras semanas de iniciado el tratamiento (Letterman and Markowitz,
1999; La Roche y Helmers, 2004). Dewey (2006) refiere la presencia de polifagia y
102
aumento de peso relacionado con la medicación lo cual no ocurrió en nuestro caso. La
presencia inicial de ataxia de miembros pélvicos demostrada por Govendir (2005) no fue
presentada, probablemente porque en nuestro caso se utilizo como monoterapia y tal vez
este efecto adverso fue resultado de la combinación de fenobarbital y bromuro de potasio.
Un caso de hiperexitabilidad paradójica fue observado en un paciente del grupo III lo cual
es un efecto adverso ocasionalmente esperado del fenobarbital (Thomas, 2010).
No se encontraron cambios por patología clínica en los grupos medicados con gabapentina
que fueran de importancia para el paciente al menos durante tres meses a pesar de que la
gabapentina en perros se excreta por vía urinaria y tiene cierto metabolismo hepático ya que
es metabolizada a N-methylgabapentina (Radulovic et al. 1995). Solamente un incremento
de 122.43 puntos sobre el nivel basal de la fosfatasa alcalina en el caso de fenobarbital fue
encontrado (Dayrell-Hart et al. 1991).
Los 7 pacientes que continuaron con un seguimiento de 2 años han manifestado un control
adecuado sin efectos adversos clínicos indeseables coincidimos que la prolongada
exposición estable a la gabapentina puede proporcionar beneficios clínicos, como una
mayor eficacia, la duración prolongada de la acción, y una incidencia reducida de efectos
adversos relacionados con niveles pico del fármaco (Stevenson et al. 1997, Kriel et al.
1997, Cundy et al. 2004). Se requiere que administración de gabapentina sea tres veces al
día para obtener una exposición estable y ser efectiva, este corto intervalo de dosificación
103
es complicado para los propietarios lo cual se puede resolver con la formulación de una
tableta de liberación prolongada (Rhee et al. 2008).
Pudimos demostrar que a diferencia de la terapia convencional de primera elección con
fenobarbital que es un fármaco de uso controlado y que además presenta muchos efectos
adversos como poliuria, polidipsia, polifagia, sedación, ataxia, elevaciones de enzimas
microsomales hepáticas y hepatotoxicidad con concentraciones séricas arriba de 35 µg /ml
(Dayrell-Hart et al. 1991), la gabapentina es un fármaco con pocos o nulos efectos adversos
En un estudio por Chang and Mellor (2006), demostraron que desde la perspectiva del
propietario, la calidad de vida del perro, frecuencia de las crisis aceptable y efectos
secundarios aceptables de los antiepilépticos fueron las tres mayores preocupaciones para
los dueños, la preocupación por el costo del control de las convulsiones y el impacto del
cuidado de un perro epiléptico así como la influencia en su estilo de vida fueron
significativamente menos preocupantes. Además los dueños manifestaron que el hecho de
estar medicando al perro continuamente no sería un problema. Por lo cual debemos
considerar a la gabapentina como una excelente opción como monoterapia ya que tiene
pocos efectos adversos, un bajo costo para los casos de razas pequeñas y carece de
restricciones para su venta.
104
CAPITULO IX
CONCLUSIONES
De los resultados obtenidos y en las condiciones determinadas en nuestro estudio, del
tratamiento con gabapentina para el control de epilepsia idiopática en perros, podemos
concluir lo siguiente:
1.- La gabapentina es efectiva y segura como monoterapia anticonvulsiva con mínimos
efectos adversos a corto y mediano plazo con respecto a la terapia convencional. Teniendo
la ventaja de carecer de restricciones para su venta.
2.- La desventaja de la utilización de gabapentina indudablemente es el corto intervalo de
dosificación así como la dosificación en perros de talla grande.
105
CAPITULO X
SUGERENCIAS
1.- Se sugiere tipificar el procedimiento adecuado para la medición de niveles séricos de la
gabapentina por cromatografía de líquidos de alta resolución con la finalidad de
correlacionar niveles terapéuticos y plasmáticos.
2.-Continuar realizando estudios aumentando la dosis de gabapentina para observar efectos
terapéuticos.
3.- Continuar realizando estudios utilizando gabapentina como monoterapia en perros de
talla grande para valorar su efectividad.
4.- Realizar estudios para el manejo de epilepsia idiopática con gabapentina por un mayor
período de tiempo para observar y valorar efectos a largo plazo.
106
CAPITULO XI
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