LINFOPOYESISLINFOPOYESIS

HEMATOLOGIA CLINICAHEMATOLOGIA CLINICA20112011

SERIE LINFOIDESERIE LINFOIDE

Organos del sistema inmune

OrganosOrganos del sistema del sistema inmuneinmune

Órganos primarios TimoMédula ósea

Órganos secundarios Ganglios y amígdalas BazoMALT

ÓÓrganos primariosrganos primarios TimoTimo MMéédula dula óóseasea

ÓÓrganos secundariosrganos secundarios GangliosGanglios y amy amíígdalasgdalas BazoBazo MALTMALT

Ontogenia: Ontogenia: SERIE LINFOIDESERIE LINFOIDE

Elementos que participan

Célula progenitora pluripotencial

Mediadores solubles

Interacción entre las células linfoides con elementos del microambiente

Ontogenia: SERIE LINFOIDEOntogenia: Ontogenia: SERIE LINFOIDESERIE LINFOIDE Los linfocitos T, B y NK se

originan de un precursor linfoide común (CLP),

dará origen a: T, B y NK Los Destinados a originar

células B permanecen en la MO

Los Destinados a madurar como células T egresan de la MO y se ubican en el timo

IL-7 indispensable para el desarrollo de linfocitos T y B

Mientras IL-15 es requerida para el desarrollo de NK

Los linfocitos T, B y NK se Los linfocitos T, B y NK se originan de un precursororiginan de un precursor linfoide comlinfoide comúún (CLP), n (CLP),

dardaráá origen a: T, B y NK origen a: T, B y NK Los Destinados a originar Los Destinados a originar

ccéélulas B permanecen en lulas B permanecen en la MOla MO

Los Destinados a madurar Los Destinados a madurar como ccomo céélulas T egresan lulas T egresan de la MO y se ubican en de la MO y se ubican en el timoel timo

ILIL--7 indispensable para 7 indispensable para el desarrollo de el desarrollo de linfocitos T y Blinfocitos T y B

Mientras ILMientras IL--15 es 15 es requerida para el requerida para el desarrollo de NKdesarrollo de NK

NK

Desarrollo de las Desarrollo de las CelulasCelulas BB

Fase 1 : Generaciòn de Cèlulas B en MO

Fase 2 : Eliminaciòn de cel B autorreactivas en la MO

Fase 3 : Activaciòn de celulas B por el Ag extraño en los tejidos linfoides secundarios

Fase 4 : Diferenciaciòn en cel plasmàticas y cel B de memoria en los tejidos linfoides secundarios

Ontogenia de los linfocitosOntogenia de los linfocitos

El desarrollo de los linfocitos depende El desarrollo de los linfocitos depende de tres procesos bde tres procesos báásicos:sicos: MigraciMigracióón y proliferacin y proliferacióónn DiferenciaciDiferenciacióón: adquisicin: adquisicióón de fenotipos n de fenotipos

madurosmaduros SelecciSeleccióón del repertorio: cn del repertorio: céélulas lulas

especespecííficas a los antficas a los antíígenos (genos (AgAg) extra) extrañños y os y restringidas por las molrestringidas por las molééculas de culas de histocompatibilidad (MHC) propias.histocompatibilidad (MHC) propias.

Ontogenia de linfocitosOntogenia de linfocitos ¿¿CuCuáál es la razl es la razóón de la n de la

existencia de mecanismos existencia de mecanismos finos de regulacifinos de regulacióón del n del desarrollo de los linfocitos?desarrollo de los linfocitos?

Asegurarse que el receptor Asegurarse que el receptor antigantigéénico (BCR, TCR) sean nico (BCR, TCR) sean úútiles (seleccitiles (seleccióón positiva) y los n positiva) y los receptores potencialmente receptores potencialmente peligrosos y peligrosos y autorreactivosautorreactivossean eliminados (seleccisean eliminados (seleccióón n negativa)negativa)

LinfopoyesisLinfopoyesis BB

Funciones de las Funciones de las celcel del estromadel estroma Contacto especifico con la Contacto especifico con la celcel B:VCAMB:VCAM--1/VLA1/VLA--44 Producen Producen FacFac de crecimiento :SCF ,IL7de crecimiento :SCF ,IL7

En las En las ccèèlulaslulas progenitoras B los genes de progenitoras B los genes de IgsIgs se encuentran se encuentran en la forma de series de segmentos en la forma de series de segmentos ggèènicosnicos diferentes que diferentes que pueden reordenarse en muchas combinaciones posiblespueden reordenarse en muchas combinaciones posibles

Las Las celcel B inmaduras (en MO) tienen B inmaduras (en MO) tienen IgsIgs especespecììficasficaspara todo el espectro de para todo el espectro de molmolèèculasculas que se encuentra que se encuentra en los sistemas en los sistemas biològicosbiològicos

El reordenamiento El reordenamiento GGèèniconico es controlado para que se es controlado para que se produzca solo un gen de cadena pesada funcional y un produzca solo un gen de cadena pesada funcional y un gen de cadena liviana funcional en cada gen de cadena liviana funcional en cada ccèèlulalula IgIgde una sola especificidad de una sola especificidad antigantigèènicanica

El reordenamiento El reordenamiento ggèèniconico ocurre en MO y es ocurre en MO y es independiente del encuentro del LB con su independiente del encuentro del LB con su AgAg

Orden de los reordenamientos que Orden de los reordenamientos que producen la producen la expresiònexpresiòn de las de las IgIg

La La ccèèlulalula expresa expresa IgMIgM

ReordenamiemtoReordenamiemtode los genes de K de los genes de K y lambday lambda

ReordenamiemtoReordenamiemtoVV--DJ en el 1DJ en el 1ªªcromosomacromosoma

ReordenamiemtoReordenamiemtoDD--J en ambos J en ambos cromosomascromosomas

ReordenamiemtoReordenamiemtocesacesa

ReordenamiemtoReordenamiemtode los genes de la de los genes de la cadena Lcadena L

ReordenamiemtoReordenamiemtode los genes de la de los genes de la cadena Hcadena H

ReordenamiemtoReordenamiemtode los genes de la de los genes de la cadena Hcadena H

CCèèlulalula B B imaduraimaduraCCèèlulalula PrePre BBCCèèlulalula Pro B Pro B TardTardììaa

CCèèlulalula Pro B Pro B TempranaTemprana

Las Las celcel B con receptores que se unen a B con receptores que se unen a autoAgautoAg (en MO) son (en MO) son eliminadas o inactivadas eliminadas o inactivadas

Las Las celcel B maduras B maduras virgenesvirgenes que no pasan a que no pasan a travestraves de los de los foliculosfoliculoslinfoides muerenlinfoides mueren

Las Las celcel B que pasan a B que pasan a travestraves de un de un foliculofoliculo tambientambienmoriranmoriran a menos que sean estimuladas por el a menos que sean estimuladas por el AgAgespecespecììficofico, , despuesdespues de lo cual proliferaran, se de lo cual proliferaran, se diferenciaran y diferenciaran y darandaran origen a la origen a la celcel B memoriaB memoria

Bisagra

Ontogenia de Linfocitos BOntogenia de Linfocitos BOntogenia de Linfocitos B

pro-B:pro-B:Reordenamiento genético de la cadena pesada de las inmunoglobulinas : cadena mu

Reordenamiento genético de la cadena pesada de las inmunoglobulinas : cadena mu

IL-7RIL-3RIL-7RIL-3R

Ontogenia de Linfocitos BOntogenia de Linfocitos B

pre-B:pre-B:

Linfocito Binmaduro:

Linfocito Binmaduro:

IgmIgm Linfocito Bmaduro:

Linfocito Bmaduro:

IgM/IgDIgM/IgD

CD79CD79

-Expresión de la cadena pesada de la Ig (), en el citoplasma y membrana (pre-BCR)-Reordenamiento genético de las cadenas livianas Ig

-Expresión de la cadena pesada de la Ig (), en el citoplasma y membrana (pre-BCR)-Reordenamiento genético de las cadenas livianas Ig

Función: Facilitan el trabajo de los linfocitos Sitios de encuentro entre células

presentadoras de antígeno (APC) y linfocitos

Proveen el microambiente adecuado para la expansión de linfocitos T

Optimizan la activación de linfocitos B “naive”

FunciFuncióón:n: Facilitan el trabajo de los linfocitosFacilitan el trabajo de los linfocitos Sitios de encuentro entre cSitios de encuentro entre céélulas lulas

presentadoras de antpresentadoras de antíígeno (APC) y geno (APC) y linfocitoslinfocitos

Proveen el microambiente adecuado para la Proveen el microambiente adecuado para la expansiexpansióón de linfocitos Tn de linfocitos T

Optimizan la activaciOptimizan la activacióón de linfocitos B n de linfocitos B ““naivenaive””

Órganos secundariosÓÓrganos secundariosrganos secundarios

MIGRACIÒN Y LOCALIZACIÒN DE MIGRACIÒN Y LOCALIZACIÒN DE LOS ORGANOS 2LOS ORGANOS 2ªª LINFOIDESLINFOIDES

ViasVias de de circulaciòncirculaciòn de las de las celcel B maduras B maduras virgenesvirgenes a a travestraves de un ganglio de un ganglio linflinfààticotico

LB (MO) LB (MO)

migra (sangre) migra (sangre)

Ganglio Ganglio linflinfààticotico

VVèènulasnulas endotelialesendoteliales

Si no Si no ecuentranecuentran el el AgAg especespecììficofico atraviesanatraviesanel el foliculofoliculo 11ºº

linfa eferente linfa eferente

sangresangre

ViasVias de de circulaciòncirculaciòn de las de las celcel B maduras B maduras virgenesvirgenes a a travestraves de un ganglio de un ganglio linflinfààticotico

El LB que entra en el ganglio El LB que entra en el ganglio linfaticolinfatico y encuentra su y encuentra su AgAg en la corteza (llega por la linfa aferente)en la corteza (llega por la linfa aferente)

El LB es activado por LTCD4+ El LB es activado por LTCD4+ formandoseformandose un foco 1un foco 1ººde de celcel en en divisiòndivisiòn

Algunas cel B migran a los cordonesmedulares y se diferencian a cel plasmàticas

Otras cel B migran a un folìculo 1ºPara formar un centro germinal

Las cel B activadas migran a la mèdula del ganglio linfàtico o a la MO para Completar su diferenciaciòn a cel plasmàticas

LINFOCITOS BLINFOCITOS B Representan el 10Representan el 10-- 20% de linfocitos 20% de linfocitos

circulantescirculantes Ubicados en centros germinales y folUbicados en centros germinales y folíículos culos

linfoides de ganglios, bazo, amlinfoides de ganglios, bazo, amíígdalas y tejido gdalas y tejido linfoide asociado a mucosas linfoide asociado a mucosas

Se transforman en cSe transforman en céélulas plasmlulas plasmááticas para la ticas para la secrecisecrecióón de inmunoglobulinasn de inmunoglobulinas

Reconocen especReconocen especííficamente a los antficamente a los antíígenos genos mediante su complejo receptor especmediante su complejo receptor especíífico BCR fico BCR compuesto por cadenas compuesto por cadenas µµ y cadenas y cadenas IgIg

Marcadores especMarcadores especííficos: CD19, CD21.ficos: CD19, CD21.

LINFOCITO B O TLINFOCITO B O T CELULA PLASMCELULA PLASMÀÀTICATICA

Linfocito BLinfocito B BCR: BCR: mIgmIg mmáás dos cadenas invariantes unidas s dos cadenas invariantes unidas

no no covalentementecovalentemente: : IgIgαα e e IgIgββ..

Otros marcadores: MHCOtros marcadores: MHC--II, Receptores para II, Receptores para complemento, Receptor para complemento, Receptor para IgGIgG exexóógena.gena.

BCR+BCR+AgAg: Selecci: Seleccióón y proliferacin y proliferacióón n clonalclonal, que , que termina en 3termina en 3--4 d4 díías con la diferenciacias con la diferenciacióón en n en dos dos subpoblacionessubpoblaciones: : CCéélula Plasmlula Plasmáática tica secretora de anticuerpos y otra csecretora de anticuerpos y otra céélula B de lula B de memoria.memoria.

LINFOCITOS BLINFOCITOS BMarcadores de superficie

Uno de los objetivos fundamentales de la ontogenia:

Formación de receptor antigénico funcional en linfocitos B (BCR) Y T (TCR)

Uno de los objetivos fundamentales de la Uno de los objetivos fundamentales de la ontogenia:ontogenia:

FormaciFormacióón de receptor antign de receptor antigéénico funcional en linfocitos nico funcional en linfocitos B (BCR) Y T (TCR)B (BCR) Y T (TCR)

BCRBCR TCRTCR

ONTOGENIA SERIE LINFOIDE TONTOGENIA SERIE LINFOIDE T

TimoTimo ÓÓrgano linfoide rgano linfoide Primario, Primario, localizado en el localizado en el ttóórax. Posee una rax. Posee una regiregióón cortical y n cortical y una regiuna regióón n medular .medular .

A la corteza A la corteza llegan los llegan los precursores de precursores de los linfocitos T y los linfocitos T y allallíí se dividen y se dividen y se diferencian a se diferencian a linfocitos T linfocitos T maduros en la maduros en la mméédula.dula.

ONTOGENIA SERIE LINFOIDEONTOGENIA SERIE LINFOIDE TT

Reordenamiento de genes del receptor T TimoReordenamiento de genes del receptor T Timo

Las diferencias en los reordenamientos Las diferencias en los reordenamientos ggèènicosnicos en los en los LT en desarrollo llevan a la LT en desarrollo llevan a la formaciònformaciòn de dos linajes de dos linajes distintos , que expresan receptores distintosdistintos , que expresan receptores distintos

Los LT maduros sangre ingresan a los tejidos Los LT maduros sangre ingresan a los tejidos linfoides 2linfoides 2ºº linfa vuelven a la sangrelinfa vuelven a la sangre

En ausencia de En ausencia de activaciònactivaciòn por el por el AgAg especifico los LT especifico los LT maduros maduros continuancontinuan recirculandorecirculando

MaduraciònMaduraciòn de los de los timocitostimocitos La La maduraciònmaduraciòn de los de los

timocitostimocitos ocurre en ocurre en estadios bien estadios bien diferenciados que se diferenciados que se caracterizan por caracterizan por cambios en el nivel de cambios en el nivel de los genes del receptor los genes del receptor de las de las celcel T y en la T y en la expresionexpresion de la de la proteinaproteina de ese de ese receptor y por la receptor y por la producciònproducciòn de otras de otras glucoproteinasglucoproteinas(CD4,CD8 y CD3)(CD4,CD8 y CD3)

Desarrollo de los LTDesarrollo de los LT11ºº fase :fase :ProducciònProducciòn de receptoresde receptores

La La diferenciaciòndiferenciaciòn final en el linaje de final en el linaje de celcelT T alfa:betaalfa:beta o o gama:deltagama:delta es es consecuencia del orden en que tengan consecuencia del orden en que tengan lugar los reordenamientos lugar los reordenamientos ggèènicosnicosexitososexitosos

La La celcel PrePre T detiene el reordenamiento T detiene el reordenamiento ggèèniconico y prolifera , luego su y prolifera , luego su descendencia entra en una 2descendencia entra en una 2ºº fase de fase de reordenamientos reordenamientos

Las Las celcel en las que no hay en las que no hay un reordenamiento un reordenamiento productivo apoptosisproductivo apoptosis

La La diferenciaciòndiferenciaciòn en uno en uno u otro linaje depende de u otro linaje depende de que el receptor funcional que el receptor funcional de la de la celcel T sea T sea alfa:betaalfa:betao gama : deltao gama : delta

Receptor de la Receptor de la celulacelula TT

Desarrollo de los LTDesarrollo de los LT22ºº fase : Seleccifase : Seleccióón + y n + y –– del repertorio del repertorio deLTdeLT

Esta fase consiste en Esta fase consiste en un un exexààmenmen crcrììticotico de de los receptores los receptores producidos y la producidos y la selecciònselecciòn de aquellos de aquellos que pueden funcionar que pueden funcionar eficazmente con las eficazmente con las moleculasmoleculas de CMH de CMH propias para el propias para el reconocimiento de reconocimiento de patògenospatògenos

SelecciònSelecciòn +: selecciona +: selecciona los LT que pueden los LT que pueden reconocer reconocer ppèèptidosptidospresentados por una presentados por una molmolèèculacula CMH propioCMH propio

SelecciSeleccióón + y n + y –– del repertorio de del repertorio de dede LTLT

Procesos de Procesos de selecciònselecciòn +/+/-- En la corteza ,las En la corteza ,las celulascelulas

doblemente positivas son doblemente positivas son sometidas a la sometidas a la selecciònselecciòn+ a + a travestraves de las de las celcelepiteliales corticalesepiteliales corticales

Las Las celulascelulas seleccionadas seleccionadas + encuentran + encuentran macrofagosmacrofagosy y celcel dendriticasdendriticas e n la e n la uniònuniòn corticomedularcorticomedular, , sitio en que tiene lugar la sitio en que tiene lugar la selecciònselecciòn ––

Los LT maduros que Los LT maduros que sobreviven deja el timo sobreviven deja el timo circulaciòncirculaciòn sanguineasanguinea

Linfocitos TLinfocitos T Se diferencian en el Se diferencian en el Timo, Timo, poseen un poseen un

receptor de membrana llamado receptor de membrana llamado TCRTCR asociado asociado no no covalentementecovalentemente al complejo al complejo CD3CD3 lo que en lo que en conjunto se denomina receptor de cconjunto se denomina receptor de céélulas T.lulas T.

El modo de reconocimiento antigEl modo de reconocimiento antigéénico de TCR nico de TCR es por interaccies por interaccióón con el antn con el antíígeno dispuesto geno dispuesto en la superficie de cen la superficie de céélulas del propio lulas del propio organismo: el antorganismo: el antíígeno es geno es ““procesado y procesado y presentadopresentado”” al linfocito T asociado a al linfocito T asociado a molmolééculas culas MHC.MHC.

Ontogenia de los linfocitos TOntogenia de los linfocitos T

Linfocito T maduro

TCR: cadenas y ( y ) asociados con CD3 (,,) y otras dos moléculas que permiten la comunicación intracelular

TCR: cadenas y ( y ) asociados con CD3 (,,) y otras dos moléculas que permiten la comunicación intracelular

CD4 o CD8

TCR

Linfocitos TLinfocitos T Existen dos tipos de linfocitos T:Existen dos tipos de linfocitos T: Linfocitos Linfocitos T T citolcitolííticosticos que son portadores de que son portadores de

la molla moléécula CD8 y los linfocitos cula CD8 y los linfocitos T T cooperadorescooperadores que expresan CD4.que expresan CD4.

Los Tc detectan los pLos Tc detectan los pééptidos presentados por ptidos presentados por molmolééculas MHC clase I, su funciculas MHC clase I, su funcióón es lisar las n es lisar las ccéélulas que presentan plulas que presentan pééptidos extraptidos extrañños al os al organismo.organismo.

Los Linfocitos Th reconocen los pLos Linfocitos Th reconocen los pééptidos ptidos cuando estcuando estáán unidos a MHC clase II.n unidos a MHC clase II.

LINFOCITO T LINFOCITO T MoleculasMoleculas de de superficiesuperficie

Linfocito T

LINFOCITOS TLINFOCITOS T

Marcadores comunes: Marcadores comunes: CD2, CD7, CD3, CD28CD2, CD7, CD3, CD28 CD4+: linfocitos T CD4+: linfocitos T

cooperadores/inductores cooperadores/inductores CD8+: linfocitos T CD8+: linfocitos T

citotcitotóóxicos/supresoresxicos/supresores CD4 y CD8 son mutuamente excluyentesCD4 y CD8 son mutuamente excluyentes RelaciRelacióón CD4 : CD8 = 2 : 1n CD4 : CD8 = 2 : 1

LINFOCITOS TLINFOCITOS T

Representan el 60Representan el 60--70% de los linfocitos 70% de los linfocitos perifperifééricos.ricos.

Ubicados en regiones Ubicados en regiones paracorticalesparacorticalesde ganglios linfde ganglios linfááticos y manguitos ticos y manguitos periarteriolaresperiarteriolares del bazo.del bazo.

GenGenééticamente programados para ticamente programados para reconocer un antreconocer un antíígeno especgeno especíífico por fico por medio de su receptor especmedio de su receptor especíífico (TCR).fico (TCR).

Linfocito T maduro:Linfocito T maduro:

TCRTCR

TCR/CD3TCR/CD3 CD4CD4

Ontogenia de Linfocitos TOntogenia de Linfocitos TOntogenia de Linfocitos T

TCR/CD3TCR/CD3 CD8CD8

MCH-IMHC-II

•Representan el 5 a 10% de linfocitos periféricos •Marcadores: CD2, CD56 y CD16 (receptor para Fc de IgG)•No presentan receptores específicos para los antígenos ni inmunoglobulinas de superficie•Capacidad de lisar de células neoplásicas, células infectadas por virus y algunas células normales por citotoxicidad directa o dependiente de anticuerpos que se fijan a sus receptores para Fc de IgG (ADCC)

LINFOCITOS NK

CCéélulas Natural lulas Natural KillerKiller Son linfocitos con actividad citotSon linfocitos con actividad citotóóxica xica

innata, no expresan TCR ni maduran en innata, no expresan TCR ni maduran en el Timo.el Timo.

Poseen receptores capaces de detectar Poseen receptores capaces de detectar ausencia de molausencia de molééculas MHC. culas MHC.

LINFOCITO NKLINFOCITO NK

LINFOBLASTOSLINFOBLASTOS

LinfocitosLinfocitos Los linfocitos T y B son Los linfocitos T y B son

los responsables de la los responsables de la respuesta inmunerespuesta inmune

Se producen en los Se producen en los óórganos linfoides rganos linfoides primarios a razprimarios a razóón de n de 1000 millones al d1000 millones al díía, a, desde alldesde allíí migran a los migran a los óórganos linfoides rganos linfoides secundarios y a espacios secundarios y a espacios tisulares tisulares

LINFOCITOSLINFOCITOS

pertussis

mononucleosismononucleosis

CELULA DENDRITICACELULA DENDRITICA

Se originan a partir de precursores hematopoyéticos CD34+.

Hay 3 subtipos:

Celulas dendríticas mieloides o DC1

Células dendríticas plasmocitoides o DC2

Células de Langerhans o CL

Cada subtipo presenta un origen, marcadores de superficie y funciones distintas.

Su función principal el la presentación de Ag, la regulación de la respuesta inmune y, posiblemente, el control de los fenómenos de tolerancia inmunológica.

CELULA DENDRITICACELULA DENDRITICA

Muchas graciasMuchas gracias