Linfomas Virus 2010

Istituto “Seràgnoli” - Bologna

DR BRADY BELTRAN GARATEDR BRADY BELTRAN GARATE

AGOSTO 2010AGOSTO 2010

LINFOMAS Y VIRUSLINFOMAS Y VIRUS


GENERALIDADESGENERALIDADES

Neoplasia que afecta a linfocitos maduros Neoplasia que afecta a linfocitos maduros condicionando tumores ganglionares y condicionando tumores ganglionares y extraganglionares (50%).extraganglionares (50%).

Entidad heterogénea que involucra a más Entidad heterogénea que involucra a más de 60 subtipos.de 60 subtipos.

Casi 2000 casos nuevos al año en el Perú.Casi 2000 casos nuevos al año en el Perú.



8/100000 casos nuevos por año en Perú .8/100000 casos nuevos por año en Perú .

Linfomas Hodgkin sólo 5-10% de todos los Linfomas Hodgkin sólo 5-10% de todos los linfomaslinfomas

Linfomas No Hodgkin son la mayoría Linfomas No Hodgkin son la mayoría dividiendo en agresivos e indolentes.dividiendo en agresivos e indolentes.( Linfomas agresivos corresponden al 85%.)( Linfomas agresivos corresponden al 85%.)

Casi 20% de linfomas T.Casi 20% de linfomas T.



Perú es endémico para subtipos muy agresivos Perú es endémico para subtipos muy agresivos asociados a virus ( HTLV-1, EBV, etc)asociados a virus ( HTLV-1, EBV, etc)

Sobrevida a 5 años está por debajo del 50% en Sobrevida a 5 años está por debajo del 50% en linfomas agresivos.linfomas agresivos.

Anticuerpos monoclonales han cambiado la Anticuerpos monoclonales han cambiado la historia natural de la enfermedad.historia natural de la enfermedad.


PATOGENIAPATOGENIA

Recientemente más virus y bacterias se Recientemente más virus y bacterias se enrolan en la lista de agentes causales de enrolan en la lista de agentes causales de Linfoma.Linfoma.

Enfermedades autoinmunes ( S. Sjogren , Enfermedades autoinmunes ( S. Sjogren , Tiroiditis de Hashimoto, etc). Tiroiditis de Hashimoto, etc).

Inmunodeficiencia congénitas o Inmunodeficiencia congénitas o adquiridas( SIDA, post-transplante, etc).adquiridas( SIDA, post-transplante, etc).

Exposición a pesticidasExposición a pesticidas Colorantes de cabelloColorantes de cabello??


DESORDEN DESORDEN LINFOMATOSOSLINFOMATOSOS

LINFOMA INTESTINALLINFOMA INTESTINAL MALT GASTRICOMALT GASTRICO SALTSALT LINFOMA ANEXO OCULARESLINFOMA ANEXO OCULARES ATLLATLL HODGKIN DISEASEHODGKIN DISEASE LINFOMA BURKITTLINFOMA BURKITT LINFOMA EFUSIÓNLINFOMA EFUSIÓN ENFERMEDAD CASTLEMANENFERMEDAD CASTLEMAN LINFOMA FOLICULARLINFOMA FOLICULAR SLVLSLVL LINFOMA NASAL T/NKLINFOMA NASAL T/NK HIDROA-LIKE LINFOMAHIDROA-LIKE LINFOMA LINFOMA CELULAS GRANDESLINFOMA CELULAS GRANDES B DIFUSOB DIFUSO

CAMPILOBACTER .J.CAMPILOBACTER .J. HELICOBACTER P.HELICOBACTER P. BORRELIA B.BORRELIA B. CLAMIDIA P.CLAMIDIA P. HTLV-1HTLV-1 EBV 1EBV 1 EBV 1EBV 1 HHV 8HHV 8 HHV 8HHV 8 SV40SV40 HEPATITIS CHEPATITIS C EBV-1EBV-1 EBV-1EBV-1 EBV-1EBV-1

AGENTE INFECCIOSO


EPIDEMIOLOGIAEPIDEMIOLOGIA

Linfomas con distribución geográfica.Linfomas con distribución geográfica.

Norte del país: Linfomas asociados Norte del país: Linfomas asociados al EBV( Hidroa-like, Hodgkin , nasal al EBV( Hidroa-like, Hodgkin , nasal T/NK, Burkitt, etc).T/NK, Burkitt, etc).

Sur y centro: linfomas asociados al Sur y centro: linfomas asociados al virus HTLV-1 (ATLL) ´Corresponde al virus HTLV-1 (ATLL) ´Corresponde al 6% de todos los linfomas.6% de todos los linfomas.


LINFOMAS CUTÁNEOSLINFOMAS CUTÁNEOS

Entidad que afecta primariamente a Entidad que afecta primariamente a piel.piel.

Corresponde a la sexta parte de todos Corresponde a la sexta parte de todos los linfomas extranodales.los linfomas extranodales.

Mayoritariamente Micosis fungoide, Mayoritariamente Micosis fungoide, sin embargo ATL cutáneo es frecuentesin embargo ATL cutáneo es frecuente

Sobrevida de muchos añosSobrevida de muchos años Manejo multidisciplinarioManejo multidisciplinario Nuevas drogas de terapia Nuevas drogas de terapia

dirigida( anticuerpos monoclonales,etc)dirigida( anticuerpos monoclonales,etc)


Cutaneous T-cell and NK-cell lymphomasCutaneous T-cell and NK-cell lymphomas

Mycosis fungoidesMycosis fungoides 3030 44.844.8

Sézary syndromeSézary syndrome 11 1.491.49

Adult T-cell leukemia/lymphomaAdult T-cell leukemia/lymphoma 1313 19.419.4

Primary cutaneous cd30-positive lymphoproliferative disordersPrimary cutaneous cd30-positive lymphoproliferative disorders

• • Primary cutaneous anaplastic large cell lymphomaPrimary cutaneous anaplastic large cell lymphoma 22 2.992.99

• • Lymphomatoid papulosisLymphomatoid papulosis 22 2.992.99

Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma1Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma1 22 2.992.99

Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal typeExtranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type 11 1.491.49

Primary cutaneous peripheral T-cell lymphoma, unspecifiedPrimary cutaneous peripheral T-cell lymphoma, unspecified 44 5.975.97

Cutaneous B-cell lymphomasCutaneous B-cell lymphomas

Primary cutaneous marginal zone B-cell lymphomaPrimary cutaneous marginal zone B-cell lymphoma 11 1.491.49

Primary cutaneous follicle center lymphomaPrimary cutaneous follicle center lymphoma 11 1.491.49

Primary cutaneous diffuse large B-cell lymphoma, leg typePrimary cutaneous diffuse large B-cell lymphoma, leg type 11 1.491.49

Primary cutaneous diffuse large B-cell lymphoma, otherPrimary cutaneous diffuse large B-cell lymphoma, other 33 4.484.48

• • Intravascular large B-cell lymphomaIntravascular large B-cell lymphoma 11 1.491.49

Cd4+/cd56+ hematodermic neoplasm (blastic nk cell lymphoma)Cd4+/cd56+ hematodermic neoplasm (blastic nk cell lymphoma) 00 00

No especificadoNo especificado 55 7.467.46

TOTALTOTAL 6767 100100

B. Beltrán ET AL . Acta médica 2008


LINFOMA/LEUCEMIA T LINFOMA/LEUCEMIA T DEL ADULTODEL ADULTO

LINFOMA/LEUCEMIA T LINFOMA/LEUCEMIA T DEL ADULTODEL ADULTO


ATLLATLL

Entidad linfoproliferativa T de muy Entidad linfoproliferativa T de muy mal pronósticomal pronóstico

Asociada al retrovirus HTLV-1Asociada al retrovirus HTLV-1 Perú es endémico para este virus.Perú es endémico para este virus. Entidad clínica con formas clínicas Entidad clínica con formas clínicas

diversas.diversas. Usualmente pobre pronóstico.Usualmente pobre pronóstico.

CLINICAL PRESENTATIONCLINICAL PRESENTATION

Acute Acute LymphomaLymphoma

ChronicChronic SmoulderingSmouldering Cutaneous :Cutaneous :

Tumoral formTumoral form Erythematous formErythematous form

High grade

Low grade

Pompholyx (dyshidrotic eczema)


ATLL Y FOXP3ATLL Y FOXP3 Foxp3 expression ocurred 24% ATLL and it is Foxp3 expression ocurred 24% ATLL and it is

not specific for ATLL .not specific for ATLL .

AcuteAcute LymphLymphoo

mama

Other Other formsforms

PositivePositive 22 66 00 33 00

NegativNegativee

99 1111 55 55 66

ATLLPeripheral T lymphoma

MYCOSISFUNGOIDES

D. Morales, B. E. Beltran, et al. Treg phenotype in T-cell lymphomas. Journal of Clinical Oncology, 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol 25, No. 18S (June 20 Supplement), 2007: 18513.B. Beltran et al. FOXP3 Expression in Diverse T-Cell Lymphomas. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2006; 108: 4760

BACKGROUND

Adult T-cell leukemia/lymphoma (ATLL) is associated with human T-cell lymphotropic virus type-I (HTLV-1) described in Southern Japan, Europe, Caribbean and South America.

Risk-stratification tools for ATLL have not been adequately evaluated. This study attempts to define prognostic factors for patients with ATLL.

METHODS

A total of 102 cases were collected between January 1997 and September 2008. Diagnosis was based on clinical history and histological findings consistent with ATLL and either positive HTLV-1 serology.

Survival curves were estimated using the Kaplan-Meier method. Univariate and multivariate analyses were evaluated using log-rank and Cox regression tests, respectively.

RESULTS (1)

Clinical types were:• Acute (n=45)• Lymphomatous (n=43)• Cutaneous (n=10)• Smoldering (n=3)• Chronic (n=1)

CONCLUSIONS

This retrospective series represents the largest Latin-American experience on ATLL, which is a heterogeneous disease with distinct clinical features and outcomes.

The IPI ant PIT scores, used for risk-stratification of aggressive B-cell and peripheral T-cell lymphomas, respectively, appear to be good prognostic indicators for ATLL as well.

Further research is needed to better risk-stratify this unique lymphoma.

18016815614413212010896847260483624120

OS (months)

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

Cum

Sur

viva

l

Overall Survival

12010896847260483624120

OS (months)

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

Cum

Sur

viva

l

Cutaneous-censored

Lymphomatous-censored

Acute-censored

Cutaneous

Lymphomatous

AcuteATLL

Overall Survival according to type of ATLL

12010896847260483624120

OS (months)

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

Cum

Sur

viva

l TIPI 4-censored

TIPI 3-censored

TIPI 2-censored

TIPI 0-1-censored

TIPI 4

TIPI 3

TIPI 2

TIPI 0-1t-IPI

Overall Survival according to t-IPI

12010896847260483624120

OS (months)

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

Cum

Sur

viva

l

IPI 0-2-censored

IPI 3-5-censored

IPI 0-2

IPI 3-5IPI

Overall Survival according to IPI

RESULTS (2)

Median age was 61 years; F:M ratio was 1.15:1.

Median overall survival (OS) for acute, lymphomatous, smoldering and cutaneous subtype were 2, 11, 17 and 39 months, respectively (p<0.00001).

In the univariate analysis, presence of B symptoms, ECOG performance status 2, clinical stage II or higher, elevated LDH level and bone marrow (BM) involvement were independent factors for survival with p<0.05.

In multivariate analysis, BM involvement and elevated LDH were significant for survival.

The International Prognostic Index (IPI) score was available in 92 patients; 13 (14%), 12 (13%), 29 (32%) and 38 (41%) patients were low, low-intermediate, high-intermediate and high-risk, respectively.

Median OS by IPI risk group was 40, 13, 6 and 2 months, respectively (p<0.005 for trend).

The prognostic index for T-cell lymphoma (PIT) score was determined in 80 patients; 20 (25%), 17 (21%), 33 (41%) and 10 (13%) patients had scores of 0–1, 2, 3 and 4, respectively.

Median OS by PIT risk group was 19, 5, 3 and 2 months, respectively (p<0.005 for trend).

Analysis of prognostic factors in patients with adult T-cell leukemia/lymphoma B. E. Beltran (1), D. Morales (2), P. Quiñones (2), R. Salas (1), J. Castillo (3)

Department of Oncology and Radiotherapy, Edgardo Rebagliati Martins Hospital, Lima, Peru; (2) Department of Pathology, Edgardo Rebagliati Martins Hospital, Lima, Peru; (3) Brown University Warren Alpert Medical School, Division of Hematology and Oncology, The Miriam Hospital, Providence, RI, USA

ATLL AND CHEMOTHERAPYATLL AND CHEMOTHERAPY

2

1

5

3 1 1 1 7

CHOP CNOP INF-AZT CVP MTX ALL REGIMEN

Complete response Parcial response Progression disease

B. Beltran et al .Adult T cell Leukemia/Lymphoma (ATLL) in Peru. B. Beltran et al .Adult T cell Leukemia/Lymphoma (ATLL) in Peru. Poster Next questions Ford Lauderlau 2004Poster Next questions Ford Lauderlau 2004

EPSTEIN BARR VIRUSEPSTEIN BARR VIRUSEPSTEIN BARR VIRUSEPSTEIN BARR VIRUS

IntroducciónEBV es un DNA virus conocido como

herpesvirus 4, presente en el 90% de la población mundial.

Asociado a Linfoma s en inmunocompetentes e inmunocomprometidos.

Su asociación a linfomas es como agente de la dentro de la célula tumoral o en microambiente tumoral.

IntroduccionLinfoma mas frecuente LCGBD que

representa el 60% de todos los linfomasEl 13% de los LCGBD estan asociados al EBV

y constituyen el LNH CGBD EBV positivo del anciano.

Correponderia LNH CGBD EBV positivo del anciano es subtipo de linfoma mas prevalente asociado a virus.

Gp 350/220

Cd 21Saliva

Tc

NK↓ Cél. Infectadas

1 x 105 1 x 106

Cel B Latentes

CD 21

LCK

CA++

↑RNA m ↑ ↑ CD23 Transf. Blástica IL - 6

NUCLEO

EBNALMPEBER

BCRF-1

(84%IL-10)Simula Fs

IL-10

Mononucleares

IFN δBARF-1 R- CSF-1 CSF-1

↑IFNα

LINFOMA CELULAS GRANDES B LINFOMA CELULAS GRANDES B DIFUSO EBV POSITIVO DEL ANCIANODIFUSO EBV POSITIVO DEL ANCIANO

EBV-1

EVASION INMUNE

PROLIFERACION INHIBICIÓN APOPTOSIS

RECIENTES INVESTIGACIONESRecientemente se han descubierto varios

Micro RNA involucrado en la patogénesis de Linfoma asociado al EBV.

Se describe una regulación negativa de microRNA inducidos por el EBV y Bcl6.

TH1 TH2(-)(-)

INMUNOSENENCIA

REACTIVACION EBV

LINFOCITOS B MEMORIAACTIVADOS

PROLIFERACION VIRUS

REPLICACION TUMORAL

SUSCEPTIBILIDADINMUNE

FACTORES EXTERNOS

Virus?

EBV-DLBCL IN ELDERLY

POSITIVIDAD EBER

NroNro EBER+EBER+

nronroEBER+EBER+

%%

Kuze Kuze JapónJapón

101101 1313 11%11%

Yoshino Yoshino JapónJapón

5050 44 8%8%

Park-Park-KoreaKorea

380380 3434 9%9%

Oyama-Oyama-JaponJapon

15001500 9696 8%8%

Gibson-Gibson-USAUSA

9595 55 5%5%

Hoeller-Hoeller-EuropaEuropa

258258 88 3%3%

Morales/Morales/Beltrán-Beltrán-PerúPerú

134134 1717 12.8%12.8%

LINFOMA CELULAS GRANDES B DIFUSO EBV +


EBV(+) Linfoma células EBV(+) Linfoma células grandes B difuso en viejosgrandes B difuso en viejos

CLINICACLINICA

Pacientes mayores de 70 añosPacientes mayores de 70 años Estado general maloEstado general malo Compromiso extenso de enfermedadCompromiso extenso de enfermedad Usualmente compromiso extranodal ( Usualmente compromiso extranodal (

pulmón, piel etc.)pulmón, piel etc.) Mueren en población peruana 2 Mueren en población peruana 2

mesesmeses

100,0080,0060,0040,0020,000,00

Tiempo (meses)

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

Cu

m S

urv

iva

l

EBER (+)

EBER (−)

p = 0.001

ANALISIS GLOBAL DE SOBREVIDA ESTUDIO PERUANO VS ESTUDIO JAPONES

PERU JAPON

CARGA VIRAL DNA EBV

Se evaluaron 59 pacientes : 48 DLBCL 2 ATLL 3 Hodgkin 1 Hidroa like 1 T paniculitico 1 PTCL 3 T/NK

CARGA VIRAL DNA EBV10 casos positivos para carga viral detectada por

PCR.

5 DLBCL 5 EBER CISH en tejido tumoral2 T/NK1 Hodgkin1 Hidroalike2 ATLLConclusion: carga viral sangre puede ser util

identificar desordenes EBV

TRATAMIENTO Modelo pronóstico: síntomas B / edad>70ª

0 factor 56 m 1 factores 25 m 2 factores 9 m

DLI en linfomas post-transplante Logran RR 25-50% a costa de linfocitos CD8

citotóxicos del donante.

Vacuna??


GRACIAS!

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