Linfomas, nueva clasificación y tratamiento. Incidencia de ... · diastino, retroperitoneo y...

117Abril-Junio 2006

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ARTÍCULOS ORIGINALES

Linfomas, nueva clasificación ytratamiento. Incidencia de laslesiones en el Hospital San Joséde 1990 a 2004. Correlaciónclínico-radiológica

1 Del Departamento de Radiología e Imagen, 2 Del Departamento de Oncología Clínica y3 Del Departamento de Patología. Av. Ignacio Morones Prieto 3000 Pte., Col. Doctores,64710, Monterrey, N.L.Copias (copies): Dr. Ignacio Cano Muñoz E-mail: [email protected]

Anales de Radiología México 2006;2:117-136.

continúa en la pág. 118

RESUMEN

Introducción: Los linfomasson una variedad de lesionesmalignas que varían con respec-to a sus hallazgos genéticos,presentación clínica, abordajesterapéuticos y presentación. Conel paso de los años se han logra-do nuevas terapias con mejoresresultados como el rituximab. Asícomo nuevas quimioterapias conuso de bleomicina, etopsoside,doxorubicina, ciclofosfamida, vin-cristina, procarbazida y prednizo-na.

Objetivo: Conocer la inci-dencia de los linfomas, su estir-pe patológica, su clasificaciónanterior y la actual, así como lamodificación en los esquemasde terapéutica.

Dr. Ignacio Cano Muñoz,1

Dr. Adolfo Escobar Prieto,1

Dr. Adolfo Isassi Chapa,2

Dr. Manuel Treviño,1

Dr. Josué Vázquez Náñez3

Material y métodos: Se se-leccionaron 167 pacientes, 101del sexo masculino y 66 del sexofemenino, con diagnóstico de lin-foma estudiados y tratados en elHospital San José Tec de Mon-terrey de 1990 a 2005.

Resultados: La mayor inci-dencia se presentó entre la 6a.y la 7a. décadas de la vida con31 y 27 casos, respectivamen-te. El mayor volumen estadísti-co correspondió a los linfomasNo Hodgking con 92 pacientes.Las principales afecciones fueroncrecimientos ganglionares, me-diastino, retroperitoneo y regio-nes inguinales.

Conclusiones: La evoluciónen el diagnóstico de actividadtumoral de los linfomas, el ad-venimiento de la Tomografía

Computarizada y medicina nu-clear, su combinación comométodo PET-CT permiten iden-tificar lesiones pequeñas conactividad tumoral, mediante lacaptación de radioisótoposcomo el F18 a expensas deagregados con dextrosa permi-ten la identificación de actividadtumoral, aun en lesiones peque-ñas.

Palabras clave: linfomas,quimioterapias, hallazgos gené-ticos.

IntroducciónLos linfomas son una variedad de lesiones malignas

que varían con respecto a sus hallazgos genéticos, pre-sentación clínica, abordajes terapéuticos y presenta-ción. Con el paso de los años, el entendimiento de sucomportamiento biológico ha llevado a una adopciónde una clasificación por la Organización Mundial deSalud (WHO), logrando a su vez nuevas terapias conun gran resultado en la mejoría de los pacientes. El

Índice Pronóstico Internacional y los criterios de res-puesta estandarizados, hacen más interpretables larespuesta clínica de los nuevos medicamentos como:El rituximab, un anticuerpo monoclonal anti CD20 utili-zado en el tratamiento de los linfomas clasificados comodesórdenes tipo B, además de combinaciones de anti-cuerpos y quimioterapia y otros agentes biológicos,muestran resultados en el tratamiento de los diversostipos de linfomas.

Nuevos regímenes de quimioterapia con uso debleomicina, etopsoside, doxorubicina, ciclofosfami-da, vincristina, procarbazida y prednizona (BEACO-PP), así como otros agentes como gemcitabine yanticuerpos monoclonales dirigidos como el CD30

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viene de la pág. 117

ABSTRACT

Introduction: Lymphomasare a variety of malignant lesio-ns that differ according to itsgenetic findings, clinical pre-sentation, therapeutic manage-ment and presentation. Asyears go by, new therapies withbetter results have been ac-complished, such as rituximab,as well as new chemotherapiesusing bleomicine, etopsoside,doxorubicine, ciclofosfamide,vincristine, procarbazide andprednisone.

han empezado a utilizarse en el tratamiento de loslinfomas.

Los linfomas con la evolución de los tiempos hancambiado su clasificación de acuerdo con su estirpecelular; los conceptos actuales en su diagnóstico deacuerdo con su clasificación celular; presentación clí-nica, de manera focal o difusa; con predominio linfo-cítico, de Células B o T, de tipo folicular o linfoepite-loide, entre otras, han hecho que su clasificación seamás en esencia acorde a su tipo de celularidad y porende el tratamiento se ha modificado según el tipohistológico.

Material y métodosSe realizó una investigación de pacientes con diagnós-

tico de linfoma estudiados y tratados en el Hospital SanJosé Tec de Monterrey desde 1990 a 2005; donde se in-cluyeron los linfomas de tipo No Hodgking, los linfomas oenfermedad de Hodgking, linfoma de Burkitt e incluso susvariaciones en el tipo de celularidad encontrada.

Se revisaron los hallazgos clínicos, métodos de ima-gen efectuados, presentación y localización de las le-siones, su diagnóstico patológico y los esquemas detratamiento realizados.

ResultadosSe obtuvieron resultados de 167 pacientes, 101 del

sexo masculino y 66 del sexo femenino.Según la clasificación por grupos de edad, la mayor

incidencia se presenta entre las 6a. y 7a. décadas de la

vida con 31 y 27 casos, respectivamente, un pico altode 30 pacientes en la 3a. década, seguida de 27 en la7a. Existen grupos de edad en los extremos de la tablacon seis casos como corresponden a los menores deseis años y mayores de 80 años (Figura 1).

El mayor volumen estadístico corresponde a los lin-fomas No Hodgking con 92 pacientes, donde se inclu-yeron los de tipo folicular; difuso con 16 casos, de célu-las grandes con 12, identificando antígenosCD20,CD45RB; de esclerosis nodular de células pe-queñas siete casos, con antígenos CD79 y CD20; dealto grado difusos con células grandes cinco casos, lin-foblástico con tres casos, de celularidad mixta tres ca-sos, LNH de bajo grado anaplásicos dos casos conantígenos CD79 y CD45RB y dos casos anaplásicosde células grandes. Los otros 42 pacientes presentanla división antigua de linfomas no clasificados por tipohistológico (Figura 2).

Los linfomas o enfermedad de Hodgking con 75 ca-sos, con variedades de difuso folicular con 10 casos,presencia de antígenos CD20 y Bc12; de células gran-des B con ocho casos, antígenos CD20 y CD45; conesclerosis nodular ocho casos, antígenos CD15, CD30y CD79A, siete casos de celularidad mixta con antíge-nos CD30, depleción linfocitaria en tres casos con antí-genos CD15 y CD30; de células T con dos casos, decélulas reticulares en un caso, 36 casos están catalo-gados como linfomas de Hodgking sin especificar suorigen celular (Figura 3). Dos casos de linfosarcoma ydos tumor de Burkitt.

Objective: To acknowledgethe incidence of lymphomas,their pathological lineage, theirprevious and actual classifica-tion, as well as the modificationin their therapeutic strategies

Material and methods: 167patients were selected, 101males and 66 females with diag-nosis of lymphoma studied andtreated in the Hospital San JoséTec de Monterrey from 1990 to2005.

Results: The higher inciden-ce was shown between the 6thand 7th life decade with 31 and27 cases, respectively. Thegreater statistical volume mat-ched with Non-Hodgking lym-

phomas with 92 patients. Themain affections were ganglionargrowth, mediastine, retroperito-neum and inguinal regions.

Conclusions: The evolutionof lymphoma tumoral activitydiagnosis, the advent of Compu-ted Tomography and nuclearmedicine, its combination withPET-CT method allow to identi-fy small lesions with tumoral ac-tivity, by radioisotope-collectingsuch as F18 at the expense ofdextrose aggregates that allowto identify tumoral activity, evenin small lesions.

Key words: Lymphomas,chemotherapy, genetic findings.

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Las principales afecciones fueron: Crecimientos gan-glionares a nivel de cuello, mediastino, retroperitoneo y

regiones inguinales. Presencia de masas tumorales entórax y abdomen, afección gástrica y enteral.

Identificando la evolución de algunos de ellos, conremisión de la enfermedad y curación en algunos delos casos con los nuevos métodos de diagnóstico y

36 c

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Figura 3. Número de casos de linfoma Hodgking codifica-dos con la nueva clasificación W.H.O.

10

8

6

4

2

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108

3

7

3

2

LH Difuso tipo folicular��

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LH con esclerosis nodularLH de celularidad mixtaaaaaa

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LH con depleción linfocitaria

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Serie 1

Figura 1. Muestra el número de casos por grupos de edad y relación de hombres y mujeres.

2

4 8

420

9

7

5

14

6

14

16

19

10

12

11

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Figura 2. Número de casos de linfoma No Hodgking codifi-cados con la nueva clasificación de la World Healt Organiza-tion (Organización Mundial de la Salud) W.H.O.

16

14

12

10

8

6

4

2

0

16

32

5

7

12

32 2

LNH Difuso��

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LNH de células grandes difusoaaaaaaaa

LNH Linfoblástico

LNH Anaplásico de células grandesa a aa

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LNH de Celularidad mixta

LNH Nodular de células pequeñasaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaa

LNH Bajo gradoaaaaaaaaaaa a a

LNH Nodular de células grandesaaaaaaaaaaa a a

LNH Alto grado


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determinación de antígenos, mediante la aplicación dediversos esquemas de quimioterapia y radioterapia,usados en la actualidad.

DiscusiónClasificación evolutiva del linfomaDurante varias décadas y desde la reunión de Ann-

Arbor se clasificaban según la fase en que se encon-traban las lesiones, de la forma como se presentan enel cuadro I.

Sin embargo, la clasificación de Ann-Arbor no es tan útilpara linfomas no Hodgkin (ver tipos), para los cuales seutilizaba desde 1993 el estudio de las siguientes variables:

• Edad: Menores de 60 años frente a mayores de 60años.

• Estado general: ECOG 0-1 frente a más de 1.• Estadio Ann Arbor: I y II frente a III y IV.• Afectación extraganglionar: Menos de 2 frente a más

de 2.• LDH: Aumentada frente a no aumentada.

A partir de estas variables, los grupos pronósticosse catalogaron de la siguiente manera:

• Riesgo BAJO: Ninguno o uno de los factores anteriores.• Riesgo INTERMEDIO-BAJO: Dos factores.• Riesgo INTERMEDIO-ALTO: Tres factores.• Riesgo ALTO: Cuatro o más factores.

Tipos de linfomasEnfermedad de Hodgkin o linfoma de Hodgkin (LH):

Consiste básicamente en un agrandamiento de losganglios linfáticos de manera firme, no dolorosa ni mo-lesta. La persona tiene una inmunidad celular defec-tuosa, concretamente en los linfocitos-T.

Este tipo de linfoma se trata con radioterapia en lasfases AI y AII, radioterapia y quimioterapia en AIII yquimioterapia combinada en BIII y BIV.

Linfomas No Hodgkin (LNH)Este tipo de linfomas incluye al menos 30 enferme-

dades malignas linfoides. Se distinguen sobre todo enel tipo de células cancerosas.

Hay muchas formas de clasificarlos, aunque una delas más citadas es la Clasificación de Trabajo (Wor-king Formulation), a partir de 1982; que clasifica loslinfomas en las siguientes categorías de pronóstico (en-tre paréntesis el porcentaje habitual de cada catego-ría):

• Linfomas de bajo grado (38%): Linfocítico de célu-las pequeñas, folicular de células pequeñas hendi-das y folicular mixto de células pequeñas y gran-des.

• Linfoma de grado intermedio (40%): Folicular de cé-lulas grandes, difuso de células pequeñas hendi-das, difuso mixto de células pequeñas y grandes ydifuso de células grandes.

• Linfomas de alto grado (20%): Linfoma inmuno-blástico, linfoma linfoblástico y linfoma de célu-las pequeñas no hendidas (tipos Burkitt y noBurkitt).

• Otros linfomas (2%): Linfomas compuestos, mico-sis fungoide, histiocítico verdadero, otros y tipos in-clasificables.

En 1994 surgió una nueva clasificación basada ensu inmunofenotipo, genética y características clínicassegún la clasificación REAL (Revized European-Ame-rican Lymphoma) revisión Europea Americana de lin-fomas.

En la actualidad, la clasificación de los linfomas se-gún la Organización Mundial de la Salud (WHO) semuestra en el cuadro II.

Las Sociedades Americana y Europea de Hemato-patología, con participación adicional de un numerosogrupo de hematólogos y oncólogos de todo el mundohan llevado a cabo una tarea de reedición de las enti-dades descritas en la Clasificación REAL, dando así

Cuadro I. Fases del linfoma.

Fases Definición Fases Definición

I Un solo ganglio linfático afectado. A AsintomáticoII Dos o más ganglios linfáticos afectados, B Pérdida de peso, fiebre y sudoración

todos en el mismo lado del diafragma. profusa nocturna.III Regiones ganglionares linfáticas afectadas,

a ambos lados del diafragma; puede estarafectado el bazo.

IV Implicación diseminada de uno o varios órganoso tejidos fuera del sistema linfático, esté afectadoo no algún ganglio linfático.

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lugar a la Clasificación de la OMS, publicada en otoñodel año 2001. Esta nueva clasificación incluye tam-bién las leucemias, extendiendo de esta forma el con-senso a todo el campo de los tumores de origen he-mopoyético.

La integración de datos genéticos y moleculares hapermitido validar muchas de las entidades propuestasy al mismo tiempo matizar algunos aspectos, recono-ciendo también el valor práctico y potencial de marca-dores moleculares para prever la conducta clínica yrespuesta al tratamiento de las neoplasias hematológi-cas.

El valor potencial de estos marcadores molecula-res modificará a medio plazo nuestra forma de estu-diar y tratar los linfomas y leucemias. Eventualmenteesta clasificación de la OMS será actualizada, reco-giendo las aportaciones y los acuerdos de la comuni-dad científica y los progresos que se generen en elfuturo en diagnóstico y tratamiento de linfomas y leu-cemias.

En el cuadro III se muestran los cambios existentescon respecto a la clasificación real y la nueva clasifica-ción por la WHO.

Para efectos de clasificación se anota en el cuadroIII el cuadro diagnóstica y sus características principa-les de cada tipo.

Linfomas de células BLeucemia linfocítica crónica B (LLC-B)/Linfoma de

linfocitos pequeñosRasgos clínicos. Enfermedad asintomática, no cu-

rable y usualmente leucémica, en adultos de más de40 años con afectación constante de médula ósea yfrecuente de ganglios linfáticos (Figura 4a, b, c y d),bazo e hígado. Presencia ocasional discreta de com-ponente M en suero.

Inmunofenotipo y Genotipo. CD23, CD43, IgD,CD5 positivo. Débil CD20, fuerte BCL2. Ausencia deCiclinaD1, bcl6 y CD10. No existe una alteración cito-genética patognomónica de esta entidad. Algunas de

Cuadro II. Clasificación de los linfomas según la OMS.

I. Tipos y frecuencia del linfoma no Hodgkin

A) Linfomas de células B.1. Linfoma difuso de células B grandes (31%)2. Linfoma folicular (22%)3. Linfoma de tejido linfoide asociado a mucosas (TLAM) (7,5%)4. Linfoma linfocítico pequeño - Leucemia linfocítica crónica (7%)5. Linfoma de células del manto (6%)6. Linfoma mediastínico (tímico) de células B grandes (2.4%)7. Linfoma linfoplasmacítico-Macroglobulinemia de Waldenström (<2%)8. Linfoma nodal de células B de la zona marginal (< 2%)9. Linfoma esplénico de zona marginal (<1%)10. Linfoma extranodal de células B de zona marginal (< 1%)11. Linfoma intravascular de células grandes B (< 1%)12. Linfoma de efusión primaria (<1%)13. Linfoma de Burkitt - Leucemia de Burkitt (2.5%).14. Granulomatosis linfomatoide (< 1%)

B) Linfomas de células T y CN (~12%)1. Linfoma extranodal T o CN2. Linfoma cutáneo de las células T (síndrome de Sézary y micosis fungoide)3. Linfoma anaplásico de células grandes4. Linfoma angioinmunoblástico de las células T

C) Inmunodeficiencia-Trastornos linfoproliferativos asociados

II. Linfoma de Hodgkin (tipos especialmente designados de linfoma de las células B)

1. Tipo de predominancia nodular linfocítica2. Tipo clásico3. Tipo de esclerosis nodular4. Tipo de celularidad mixta5. Tipo clásico de abundancia de linfocitos6. Tipo de disminución de linfocitos


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las alteraciones que se pueden observar son: Trisomía12: 1/3 de los casos, con morfología atípica y mayoragresividad clínica. Deleciones de 13q14, dístales algen de retinoblastoma. Deleciones de 11q22-23 en 20%de los casos, asociados con marcadas adenomegaliasy supervivencia corta. Mutaciones de p53 (frecuente-mente asociadas con deleción de 17p13) le confierenmayor agresividad clínica, con resistencia a la quimio-terapia.

La ausencia de mutaciones somáticas del gen IgH,observada en 50% de los pacientes, se correlacionacon un peor pronóstico. La ausencia de mutacionessomáticas y la supervivencia más corta, frecuentementese asocia con expresión de CD38.

Leucemia prolinfocítica B (LPL-B)Rasgos clínicos. Esplenomegalia marcada (Fi-

gura 5), sin linfadenopatía. Edad > 60. Linfocitosisen sangre periférica, con frecuencia > 100,000/mm3.Frecuente anemia y trombocitopenia. Raro compo-nente M. Pobre respuesta a la quimioterapia con-vencional.

Inmunofenotipo y genotipo. Fuerte SIg, IgM/D.FMC7, CD79b+, CD23-, CD5-/+. Translocaciones afec-tando 14q32, algunas de ellas t11; 14. Cierto grado desolapamiento con formas blastoides leucémicas de lin-fomas del manto, actualmente no resuelto. Frecuentesmutaciones de p53, que en algunas series alcanzan50% de casos.

Cuadro III. Tabla comparativa de la terminología en la clasificación R.E.A.L. y la nueva clasificación de la OMS para loslinfomas No Hodgkin.

Clasificación R.E.A.L. (1994) Cambio Clasificación OMS (2001)

Linfoma de células precursoras Linfoma de células precursorasLinfoma linfoblástico, células T Linfoma linfoblástico, células Tcélulas B células BNeoplasias de Células B Periféricas Neoplasias de células B periféricasLeucemia linfocítica crónica B / linfoma de Leucemia linfocítica crónica B / linfoma de linfocitos pequeñoslinfocitos pequeños / leucemia prolinfocítica

Leucemia prolinfocítica BLinfoma linfoplasmocitoide Linfoma linfoplasmocíticoLinfoma de células del Manto Linfoma de células del MantoLinfoma de células del centro del folículo Linfoma folicularLinfoma B de la zona marginal: Linfoma extranodal B de la zona marginal o linfoma tipo MALT • Extranodal • Nodal (entidad provisional) Linfoma nodal B de la zona marginalLinfoma B esplénico de la zona marginal Linfoma B esplénico de la zona marginal(entidad provisional)Leucemia de células peludas Leucemia de células peludasLinfoma difuso de células grandes B Linfoma difuso de células grandes BLinfoma de Burkitt Linfoma de Burkitt (incluyendo al LinfomaLinfoma B de alto grado, linfoma similar al similar al Burkitt)Burkitt (entidad provisional)Plasmocitoma / Mieloma Plasmocitoma / Mieloma

Neoplasias de Células T periféricas y NK Neoplasias de Células T periféricas y NKLeucemia linfocítica crónica de células T / Leucemia prolinfocítica Tleucemia prolinfocíticaLeucemia de linfocitos grandes granulares Leucemia linfocítica granular de células T(células T o NK) Leucemia agresiva de células NKMicosis fungoides / síndrome de Sezary Micosis fungoides / síndrome de SezaryLinfoma periférico de células T Linfoma periférico de células T no caracterizado(no especificado)Linfoma angioinmunoblástico de células T Linfoma angioinmunoblástico de células TLinfoma angiopcéntrico Linfoma de células NK/T extranodal, nasal o tipo nasalLinfoma intestinal de células T Linfoma de células T tipo enteropatíaLinfoma hepatoesplénico δγ Linfoma hepatoesplénico δγ(entidad provisional)Linfoma T subcutáneo tipo paniculítico Linfoma T subcutáneo tipo paniculítico(entidad provisional)Linforma de células grandes T / null, Linfoma de células grandes T / null, anaplásico,anaplásico tipo sistémico primario

Linfoma de células grandes T / null, anaplásico,tipo cutáneo primario

Leucemia / linfoma de células T del adulto (HTLV1+) Leucemia / linfoma de células T del adulto (HTLV1+)

* El linfoma anaplásico de células grandes, similar al Hodgkin, considerado como una entidad provisional en la clasificación R.E.A.L. ha sido eliminado en la nuevaclasificación de la OMS (Tomado de Chan JCK, 2001).

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www.medigraphic.comLeucemia de células peludasRasgos clínicos. Pacientes adultos con esplenome-

galia, pancitopenia y usualmente linfocitosis tumoraldiscreta. Curso asintomático, con buena respuesta ainterferón, deoxicoformicina o 2-clorodeoxiadenosina.

Inmunofenotipo y genotipo. CD20+ CD5- CD10-CD23- CD11c+ CD25+ FMC7+ CD103+. En secciones

parafinadas, la inmunotinción con DBA44 es útil parareconocer las células neoplásicas.

Linfoma linfoplasmacítico/InmonocitomaTumor derivado de linfocitos B con diferenciación

plasmocitoide, frecuentemente asociado a síndromeclínico de macroglobulinemía de Waldenström.

Rasgos clínicos. Edad > 40 años, usualmente de-buta con afectación de la médula ósea, ganglios linfáti-cos y/o bazo. Característico componente M en suero(cuadro clínico de macroglobulinemia de Waldenström)y síntomas derivados de hiperviscosidad. Ocasionalcrioglobulinemia. Posible demostración de infección porvirus de la hepatitis C. Se trata de una enfermedad asin-tomática, no curable, que con frecuencia progresa atransformación a linfoma de célula grande.

Inmunofenotipo y genotipo. IgM, IgG, IgA de su-perficie y citoplasmática. CD23 -/+, CD5 -, CD43+/-. Unaalteración genética característica de alguno de estosprocesos es la translocación que afecta al gen Pax-5,localizado en 9; p13. Estos tumores tienen un modera-do grado de mutación somática.

Linfoma folicularTumor derivado de linfocitos del centro germinal,

caracterizado por sobreexpresión de la proteína bcl2secundaria a t14; 18.

Figura 5. Imagen de iomografía de abdomen donde se ob-serva esplenomegalia.

Figura 4. Imáge-nes que muestranla presencia decrecimiento gan-glionar, algunascon imagen gan-glionar normal (Ay B), con centroecogénico y otrascon centro linfáti-co heterogéneopor proceso infil-trativo (C y D).

A B

C D


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Rasgos clínicos. Edad media > 30 años. Frecuen-temente se trata de una enfermedad diseminada al diag-nóstico, con afectación ganglionar (Figura 6 a y b) y demédula ósea y/o bazo. Es un tumor indolente, no cura-ble. La probabilidad de supervivencia depende del es-tadio clínico y grado histológico. Remisiones prolonga-das pueden registrarse en grado 1b (folicular mixto ygrado 2). Hasta 60% de los casos llegan a mostrar trans-formación a linfoma de células grandes.

Inmunofenotipo y genotipo. CD10+, Bcl6+, CD23 -,CD43 -, CD5 -, IgD-. El 85% de los casos muestra altaexpresión de bcl2, en contraste con la imagen usual delos centros germinales reactivos. Esta expresión de bcl2permite identificar fases precoces de linfoma folicular.La inmunotinción para marcadores de células dendríti-cas revela la presencia de una malla densa de célulasdendríticas foliculares soportando las células tumora-les. La mayoría de los casos de linfoma folicular tieneuna translocación 14; 18 que conduce a una sobre ex-presión de bcl2. Es característica de estos tumores lapresencia de abundantes mutaciones somáticas y, encurso, del gen IgH.

Variantes. Casos con un patrón difuso son excep-cionales, a menos que muestren un feno y genotipocaracterístico, con expresión de bcl6, CD10 y bcl2. Lin-foma folicular cutáneo, desde un punto de vista de pre-sentación clínica y evolución se trata de un tumor simi-lar a linfomas cutáneos de la zona marginal, derivan decélulas del centro germinal. Es importante excluir lapresencia de t14; 18, ya que suele estar asociada conenfermedad diseminada.

Variantes morfológicas. La presencia de célulasmonocitoides no es rara en estos tumores y no justificapor sí misma un diagnóstico de linfoma B de la zonamarginal. También puede verse diferenciación plasmo-citoide y células en anillo de sello.

Linfoma de células del mantoTumor derivado de linfocitos vírgenes del manto, con

sobreexpresión de ciclina D1 secundaria a t11; 14.

Rasgos clínicos. En la mayoría de los casos se tra-ta de una enfermedad diseminada al diagnóstico o bre-vemente tras el mismo. Edad > 40 años. Aunque lamayoría de los casos debuta con afectación ganglio-nar, el debut puede ser extraganglionar (poliposis linfo-matosa amígdalas) (Figura 7a y b) o esplénico. Es unaenfermedad moderadamente agresiva, no curable.

Inmunofenotipo y genotipo. CD23-, CD10-, CD43+,CD5+, IgD+, bcl6-, CD10-.

La demostración de ciclina D1 nuclear presente enla mayoría de las células neoplásicas es muy caracte-rística de este tipo de linfoma. Estudios moleculareshan mostrado que la sobreexpresión de ciclina D1 essecundaria a t(11; 14), presente en 100% de estos ca-sos. También es típica la demostración de una mallalaxa de células dendríticas, que recuerda la presenteen el manto folicular no neoplásico. Ausencia de muta-ciones somáticas del gen IgH. Mutaciones o delecio-nes del gen ATM se están describiendo en un alto por-centaje de estos casos.

Variantes. Existe una variante agresiva, denomi-nada blastoide, con citología blástica o anaplásica opleomórfica, asociada con mutaciones de p53 e in-activación de p16, dotada de un curso clínico másagresivo. La demostración de la sobreexpresión deciclina D1 es crítica para este diagnóstico. Existe tam-bién una variante indolente (10-15% de los casos),en alguno de los casos asociada a un patrón tipo zonadel manto.

Variantes morfológicas. La presencia de cordo-nes de células claras (a veces llamadas monocitoi-des), en ganglio linfático o bazo, no inválida el diag-nóstico de linfoma del manto. Aunque clásicamentese ha postulado la citología monomorfa de los linfo-mas de células del manto, estos tumores pueden mos-trar una discreta o moderada variabilidad citológica,más acentuada cuando las células tumorales infiltrancentros germinales, donde se encuentran célulasneoplásicas con mayor tamaño y ocasional citologíatipo centroblasto.

Figura 6. (A) Ima-gen de ultrasonidoque muestra creci-miento ganglionaren cadenas del cue-llo, además de cre-cimiento ganglionarretro e intraperito-neal (B).A B

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Linfoma de la zona marginal del tejido linfoide aso-ciado a mucosas (LZM-TLAM)

Linfoma extraganglionar derivado de linfocitos de lazona marginal que han sufrido alteraciones molecula-res convergentes en NF-kB, bloqueando así la ruta con-ducente a apoptosis.

Rasgos clínicos. Es una enfermedad de adultos,con ligero predominio de mujeres. Con relativa frecuen-cia, existe un antecedente de enfermedad autoinmuneo inflamatoria como síndrome de Sjogren, tiroiditis deHashimoto o gastritis asociada a Helicobacter pylori.La mayoría de los casos se presenta como enferme-dad localizada, aunque ha sido descrita como afecta-ción extraganglionar múltiple.

Inmunofenotipo y genotipo. Las células neoplá-sicas muestran un fenotipo CD20+ CD5- CD23-CD43-/+, CD10-, bcl6-, ciclinaD1-. Como en otros lin-fomas de baja fracción de crecimiento, el tumor es

bcl2+. Ausencia de t(11; 14) o t(14; 18). Relativa fre-cuencia de trisomía 3, aunque el hallazgo más ca-racterístico que ha sido descrito es la presencia det(11; 18), que podría distinguir un subgrupo de estospacientes. Más recientemente ha sido descrita unarara translocación afectando al gen bcl10, en 1q22.Ambas alteraciones convergen en producir activaciónde NF-kB, bloqueando así la ruta conducente a apop-tosis. La presencia de mutación somática de los ge-nes IgH es un hallazgo característico de estas neo-plasias.

Linfoma ganglionar de la zona marginal (LZM)Tumor ganglionar con similar morfología y fenotipo

que los linfomas de la zona marginal tipo MALT.Rasgos clínicos. Edad > 40 años. Es una enfer-

medad ganglionar, frecuentemente contigua con unalocalización mucosa (típicamente adenopatía cervical).Frecuente asociación con síndrome de Sjögren (Figu-ra 8 a, b y c).

Inmunofenotipo y genotipo. CD23, CD10, CD43,CD5, IgD, Ciclina D1. Ausencia de t(11; 14), o t(14;18). Relativa frecuencia de trisomía 3. La ausencia demarcadores moleculares o fenotípicos característicosdificulta el diagnóstico preciso, que descansa muy im-portantemente en los rasgos arquitecturales del tumor.Podría tratarse de una entidad heterogénea.

Linfoma esplénico de la zona marginalLinfoma de linfocitos pequeños, con sintomatología

derivada de la afectación esplénica.Rasgos clínicos. Edad > 50 años. Esplenomega-

lia, con grado variable de linfocitosis y pancitopenia(Figura 9 a, b, c, d y e). Enfermedad indolente, no cu-rable, con buena respuesta a la esplenectomía. Unporcentaje de 15-20% de los casos sufre transforma-

Figura 8. (A, B y C) Estudio de Tomografía Computarizada con material de contraste endovenoso, donde se identificaextenso crecimiento ganglionar desde la base del cráneo y la región cervical superior del lado derecho, que se extiende porlos espacios parafaríngeo, carotídeo, parotideo y masticador, principalmente.

A B C

Figura 7. (A y B) Imagen del colon descendente con presen-cia de defectos de llenado polipoides, mejor visibles con efec-to de doble contraste (A).

A B


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ción agresiva, ligada a mutaciones de p53 (Figura 6 a,b, c, d y e).

Inmunofenotipo y genotipo. CD23, CD10, CD43,CD5, IgD +, Ciclina D1. Patrón en diana de tinción conKi67. Ausencia de t(11; 14) o t(14; 18). Alteracionesgenéticas múltiples en los cromosomas 1, 3 y 7. Fre-cuentes pérdidas en la región 7q31-7q32, que diferen-cia esta enfermedad de otros linfoproliferativos. Pre-sencia de mutaciones somáticas de los genes IgVH en50% de los casos, caracterizados por una conducta másindolente.

Linfoma B difuso de células grandesMás que de una entidad precisa se trata de un grupo

de linfomas B agresivos, en el que no existen conoci-mientos precisos que permitan una subclasificación deeste frecuente grupo de linfomas. Así incluye localiza-ciones ganglionares y extraganglionares, enfermeda-des primarias y secundarias.

Rasgos clínicos. Edad > 50 años, aunque pue-den verse en niños y adultos jóvenes. Con relativafrecuencia el tumor tiene un estadio clínico limitado,especialmente en los de presentación extraganglio-nar. Enfermedad agresiva, curable después de trata-miento, con una esperanza de vida a los cinco añoscercana a 50% de los pacientes.

Inmunofenotipo y genotipo. Fenotipo B con oca-sional ausencia de algún antígeno Pan-B.

Expresión de Bcl6 hasta en 80% de estos casos. Laexpresión de bcl2 es más frecuente en los de origenganglionar, se asocia además a una menor superviven-cia global y especialmente a supervivencia libre deenfermedad más corta. La alta expresión de p53 seha encontrada asociada, a pobre respuesta a quimio-terapia y supervivencia más corta. Un alto índice pro-liferativo aparece, en numerosas series, asociado auna supervivencia global más corta. Translocación debcl2 con IgH es detectado en un porcentaje aproxima-

Figura 10. (A) reconstrucción multiplanar coronal, que muestra extensa lesión neoformativa, con patrón heterogéneo enmediastino superior con extensión a pared pleural del ápice izquierdo (B), que refuerza con el contraste endovenoso demanera asimétrica (C).

A B C

Figura 9. Imagen de ultrasonido que mues-tra una zona discretamente hipoecoica en laregión inferior del bazo (A). Imagen de Tomo-grafía Computarizada simple y contrastadaque muestra zona hipodensa en bazo, queno refuerza con el contraste (B y C). Piezamacroscópica del bazo que muestra una le-sión hipocromatica marginada (D), el estudiode microscopía muestra datos compatiblescon linfoma (E).

A

ED

CB

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do de 20% de casos. Un porcentaje mayor (alrededorde 30%) tiene translocaciones afectando la región 3q27(bcl6).

Variantes. Los linfomas B de célula grande de loca-lización extraganglionar, aunque no sean diferenciablesmorfológicamente, deben de identificarse como tales,ya que numerosos estudios confirman que estos tumo-res tienen características clinicopatológicas que sondependientes de la localización de la enfermedad. Asíla conducta clínica de los que se presenta en la piel esextremadamente indolente, lo cual contrasta con tumo-res de citología similar que se pueden presentar en elsistema nervioso central. Algunas de las localizacio-nes que se asocian con formas características de estaenfermedad son:

Mediastínico. Típicamente un tumor de adultos jó-venes (más mujeres que hombres), con sintomatolo-gía clínica derivada de su localización (ocasionalmentesíndrome de vena cava superior). Con frecuencia es-tos tumores tienen una esclerosis que deforma lascélulas neoplásicas, dificultando su reconocimiento.La presencia de ganancias del cromosoma 9 y ampli-ficación del oncogén rel soporta la existencia de ras-gos característicos de esta neoplasia. El curso clínicoes estrechamente dependiente del estadio clínico (Fi-gura 10 a, b y c).

Intravascular. El linfoma B intravascular tiene unadistribución histológica fundamentalmente limitada la luzde pequeños vasos, sobre todo capilares. Típicamenteel tumor afecta vasos del SNC o piel, aunque puedeverse en cualquier otra localización extraganglionar.Consecuentemente el cuadro clínico que produce es

bastante singular y muy dependiente del órgano afec-to. La enfermedad suele tener un curso clínico extre-madamente agresivo, que conduce rápidamente A lamuerte. Casos de similar morfología, pero fenotipo Tse observan ocasionalmente. Rasgos moleculares ofenotípicos relevantes de estos tumores no han sidoaún descritos.

Cutáneo. Linfomas con muy baja agresividad clíni-ca, en los que aún existe muy escasa documentaciónacerca de sus características moleculares o fenotípi-cas. Datos que muestran que la expresión de bcl2 escaracterística de los linfomas B cutáneos de célulasgrande originados en las piernas, con comportamientomás agresivo, esperan su confirmación por parte deotros grupos.

Gastrointestinal. En estos tumores, como en loscutáneos, con frecuencia se observa transición conun componente de célula pequeña, sugiriendo quealgunos de estos tumores derivan de linfomas de bajogrado preexistentes. También el que los linfomas decélula grande gastrointestinales compartan la frecuen-cia de trisomía 3 e inestabilidad de microsatélites, ras-gos ambos que se han encontrado en linfomas MALT,sugiere un origen MALT para estos linfomas (Figuras11 y 12).

El origen en tejido linfoide asociado a mucosaspuede explicar parcialmente la conducta clínica me-nos agresiva de muchos de estos casos. Asociado aefusiones: Linfomas más frecuentes en enfermosHIV+, aunque pueden verse sin inmunodepresión, concitología tipo plasmoblástico, asociados al virusKSHV.

Figura 11. Imágenes de linfoma intestinal, el ultrasonido identifica asas de intestino con paredengrosadas (A), la tomografía muestra engrosamiento irregular que afecta estómago e intestino(C y D). En estudio contrastado de serie gastroduodenal, se identifica también el patrón de engro-samiento mucoso del cuerpo del estómago y en asas de intestino (D).

A

D

CB


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Otras extraganglionaresVariantes citológicas. Algunas variedades morfo-

lógicas presentan correlación definida con característi-cas clínicas o moleculares de estos tumores. Así la for-ma de linfoma B rico en células T suele mostrar unapresentación clínica diseminada, con frecuente afecta-ción hepatoesplénica. Tumores de citología inmunoblás-tica tienen un comportamiento más agresivo, mientrasque linfomas en los que el tipo citológico está compuestopor células B multilobuladas con frecuencia expresanaltos niveles de bcl2 y derivan de células centro folicu-lares. También linfomas B de localización intrasinusoi-dal, con citología tipo inmunoblasto, se ha encontradoque pueden expresar la proteína ALK citoplasmática.No obstante, los intentos de crear una clasificación ba-sada en variedades morfológicas tropiezan con la difi-cultad de la existencia de formas intermedias y la bajareproducibilidad de la misma.

Linfoma de BurkittTumor derivado de células del centro germinal con

muy alta fracción de crecimiento secundaria a sobre

expresión de c-myc derivada de translocaciones afec-tando a 8q24.

Rasgos clínicos. Enfermedad más frecuente en ni-ños y adultos jóvenes, hombre > mujer. La forma noendémica suele manifestarse como enfermedad ab-dominal, con afectación intestinal, mesentérica y enocasiones genitourinaria. No obstante, la enfermedadpuede debutar en ganglio linfático, siendo esta pre-sentación más común en adultos. Linfomas de Burkittasociados a inmunodeficiencia (HIV y otros) se mani-fiestan con mayor frecuencia como enfermedad gan-glionar. La mayoría de las leucemias agudas de lasdenominadas en el pasado como de morfología L3 co-rresponden a linfoma de Burkitt (Figura 13).

Inmunofenotipo y genotipo. La mayoría de los ca-sos de linfoma de Burkitt tienen un fenotipo CD20+CD10+ bcl6+ bcl2- Tdt-. La negatividad para bcl2 yTdt es un criterio exigible en este diagnóstico. En lamayoría de los casos es posible encontrar transloca-ciones del gen c-myc con IgH, lambda o kappa. Elpunto de ruptura en el gen IgH en los casos endémi-cos afecta la región J, mientras que en los casos es-

Figura 13. Imágenes de ultrasonido y Tomografía Computarizada, donde se muestra la presencia de una masa sólida de tipoganglionar localizada en mesenterio por afección linfomatosa.

A B

Figura 12. Imágenes de transito in-testinal que muestran afectación delíleon terminal (A y B). La imagen deTomografía Computarizada muestradefectos de llenado en el contraste dela región ileocecal (C).A CB

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Figuras 14. Imagen de telerradiografía de tórax con presencia de masa mediastinal y derrame pleural (A). La TomografíaComputarizada delimita el extenso derrame y engrosamiento pleural del hemitórax derecho (B y C).

A B C

porádicos la translocación afecta la región switch. Lapresencia de EBV caracteriza los casos endémicos yun porcentaje de 25 a 40% de los asociados con in-munodeficiencia. La presencia de mutaciones somá-ticas del gen IgH confirma que estos tumores tienenun origen postfolicular.

Variantes. Algunos de los linfomas denominados enel pasado como Burkitt-like, especialmente en niños einmunodeficientes, deben de ser identificados como lin-fomas de Burkitt, ya que la conducta clínica, fenotipo ygenotipo se sobrepone por completo con esta enfer-medad. La negatividad para bcl2 y la fracción de creci-miento muy alta (100%) son criterios necesarios parael diagnóstico de linfoma de Burkitt.

Linfoma/leucemia linfoblástico BNeoplasia de linfoblastos B, que puede cursar de for-

ma exclusivamente leucémica o con formación de ma-sas tumorales en ganglio linfático, hueso, piel u otraslocalizaciones extra ganglionares.

Rasgos clínicos. La mayoría de los casos < 20 añosy con curso leucémico. De forma infrecuente, la enfer-medad puede debutar como tumores sólidos, sin com-promiso leucémico.

Inmunofenotipo y genotipo: Tdt+, CD19+, CD79a+,CD20-/+, CD10+/-, CD34+/-La demostración de Tdt escrítica en el diagnóstico. Algunos casos son CD99+.Además de reordenamiento IgH, se puede encontrartambién reordenamiento en los genes TCR. Algunastranslocaciones se asocian a cursos clínicos diferen-tes, y se recomienda incluir esta información en el in-forme del paciente, así:

Translocaciones afectando el gen MLL en 11q23conllevan un mal pronóstico. Hiperdiploidía y translo-cación 12; 21 (TEL/AML1) se asocian a un pronósticofavorable. Translocación 9; 22 (BCR/ABL) se asocia apronóstico desfavorable. Translocación 1; 19 (E2A-PBx), asociada a pronóstico desfavorable.

Variantes. Existe un consenso generalizado acer-ca de que las formas que cursan como tumorales y

las leucémicas son sustancialmente la misma enfer-medad en diferentes fases o con tropismo por diferen-tes órganos. No obstante, para evitar confusiones serecomienda mantener la denominación de leucemiapara aquellas caracterizadas por presentación leucé-mica. La terminología FAB no parece actualmenteadecuada, ya que muestra una pobre correlación conel fenotipo, genotipo o manifestaciones clínicas de laenfermedad.

Linfomas de células TLinfoma/leucemia linfoblastico TNeoplasia de linfoblastos T que agrupa formas leu-

cémicas y otras más tumorales.Rasgos clínicos. Frecuencia: 40% LNH en la infan-

cia. Edad: adultos jóvenes y adolescentes. Masa medias-tínica. Ocasionales adenopatías periféricas, derrame pleu-ral. Frecuente afectación medular (Figura 14).

Inmunofenotipo y genotipo. Genotipo: TCR r.11q11-14, 7q35, tal-1(1p32-34). Inmunofenotipo: Tdt+,CD7+, CD3e+, CD43+, CD1a+/-. TCRab o TCRgd. CD4,CD8 doble+ o -. CD16, CD57-/+. Estudios genéticoshan mostrado alteraciones complejas afectando 14q11y 7q34 con otros genes, como MYC, RBTN1, RBTN2,HOX11 y LCK. Frecuente desregulación de TAL1.

Linfoma T angioinmunoblásticoRasgos clínicos. El cuadro es clínicamente bas-

tante característico, afectando a pacientes adultos consíntomas sistémicos incluyendo fiebre, hipergamma-globulinemia, rash cutáneo, poliadenopatías, frecuentehepatoesplenomegalia. Ocasionales remisiones es-pontáneas. Puede progresar a linfoma de células gran-des, T o B.

Inmunofenotipo y genotipo. Genotipo: TCR r+/-, IgH-/+. EBV+. Trisomía en el cromosoma 3, 5 y alteracionesen el cromosoma X. Inmunofenotipo: CD4+, aumento decélulas dendríticas CD21+. TCRr. Con frecuencia, con-tienen B, alguno de los cuales puede eventualmenteprogresar a linfoma B.


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Linfoma T periféricoSe agrupan aquí tumores con diversas morfologías,

en los que no existe una evidencia clara acerca de laconveniencia de subclasificación.

Rasgos clínicos. Se trata de la forma más frecuentede linfoma T observada en Occidente. Los pacientes sue-len ser adultos, con cuadro clínico complejo que puedeincluir eosinofilia, prurito y/o síndrome hemofagocítico. Lamayoría de los casos tiene afectación ganglionar, esplé-nica o de médula ósea. Las formas extraganglionares fre-cuentemente son encuadrabais en entidades más preci-sas. Mayor agresividad que linfomas B.

Inmunofenotipo y genotipo. Fenotipo T maduro, Tdt,más frecuentemente CD4+, pero con múltiples variacio-nes. Frecuente expresión de CD30. TCR r en la mayoría

de los casos. Cariotipos complejos con frecuencia. Au-sencia de alteraciones citogenéticas características.

Linfoma T anaplásico de célula grande, sistémicoNeoplasia sistémica de linfocitos T grandes CD30+

con frecuente expresión de ALK.Rasgos clínicos. Más característicamente una

enfermedad de la segunda y tercera décadas, aun-que puede verse en cualquier edad. La mayoría de loscasos cursa con afectación ganglionar y aunque hayformas extraganglionares, es muy raro que se pre-sente como enfermedad cutánea exclusiva. Aque-llos casos de linfomas cutáneos CD30+ sin afecta-ción sistémica se encuadran mejor en la entidad delinfoma T anaplásico cutáneo. Diversas series coin-

Figura 16. Imágenes en radiografías de tórax PA y lateral donde se identifica gran masa mediastinal que ocupa parte delápice derecho (A y B). En estudios subsecuentes se observa la disminución y prácticamente sin evidencia de lesión despuésde los ciclos de quimioterapia (C).

A CB

Figura 15. Imagen de tórax donde se observa masa mediastinal paravertebralderecha y dispositivo de quimioterapia (A). Las imágenes de Tomografía Com-putarizada muestran crecimiento ganglionar y dilatación venosa en entrada torá-cica derecha y masa paravertebral mediastinal (B, C y D).

A

D

CB

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ciden en que, tras un tratamiento adecuado y pesea tratarse de una neoplasia agresiva, la probabili-dad de supervivencia a los cinco años es cercana a80%. Esto es especialmente cierto para aquellostumores ALK+.

Inmunofenotipo y genotipo. CD30+ EMA+ TIA1+.Frecuente expresión de ALK, aunque ésta puede fal-tar. La demostración de antígenos T maduros (CD2,CD3, CD4, CD8) puede ser difícil y algunos casos sólotienen CD43 o CD45RO. La expresión de ALK en es-tos tumores es más frecuentemente consecuencia dela translocación 2p23; 5q35. No obstante, otras trans-locaciones afectando el gen ALK están siendo descri-tas. Hay una tendencia a limitar esta entidad a los ca-sos ALK+, ya que ellos muestran un cuadro clínicomás recortado.

Linfoma extraganglionar T/NKLinfoma de células NK con presentación extragan-

glionarRasgos clínicos. Raro, más frecuente en Asia,

América Central y del Sur. Aunque la presentación típi-ca es como una lesión nasal o de la cavidad bucal, tu-mores con rasgos similares pueden ser vistos en otraslocalizaciones, sobre todo extraganglionares. Cuandoel tumor asienta en una localización extranasal, se hapropuesto la denominación de tipo nasal. Curso clínicovariable, existiendo un porcentaje significativo de en-fermos que responden favorablemente. Otros progre-san a pesar del tratamiento, sin que se hayan identifi-cado factores predictivos de respuesta al tratamientootros que el estadio clínico.

Inmunofenotipo y genotipo: Genotipo: TCR r-. EBV+.Inmunofenotipo: CD2+, CD3superficie-, CD3e+, CD56+,CD4-, CD8-, TIA1+. La demostración de gránulos cito-tóxicos y EBER+ facilita el diagnóstico.

Linfoma T gd hepatoesplénicoRasgos clínicos. Más frecuente en adultos jóvenes

o adolescentes. Hombre > mujeres. Clínica: Hepatoes-plenomegalia. Infiltración medular y periférica común.Agresivo, recidiva.

Inmunofenotipo y genotipo. La mayoría de los ca-sos tienen un fenotipo CD3+, TIA1+, TCRdg, aunquehay casos ocasionales de fenotipo TCR ab. Isocromo-soma 7q. EBV.

Linfoma/leucemia T del adulto (HTLV-I)Proceso linfoproliferativo T maduro asociado a

HTLV-I.Rasgos clínicos. Enfermedad endémica en Caribe

y Suroeste de Japón, que afecta a adultos. Variabilidaden las formas clínicas, incluyendo una forma aguda conenfermedad diseminada, hepatoesplenomegalia, hiper-calcemia. Altamente agresivo. Hay, además, formas lin-fomatosa, crónica y quiescente.

Inmunofenotipo y genotipo. La mayoría de los ca-sos tiene un fenotipo T maduro CD4+, aunque hay va-riaciones en algunos casos. Frecuente CD25+. Genoti-po: TCR r. HTLV-I+.

Leucemia de células T grandes granularesDesorden heterogéneo con expansión de células

grandes granulares

Figura 17. Imagen de estudios con PET-CT, muestran solamente la presenciade una pequeña zona de hipercaptación del F18 en la región axilar derecha, laimagen de PET la muestra evidente (A) y en la tomografía se representa comoun pequeño ganglio de aspecto dentro de lo normal (B y C), el hallazgo y sucaptación del isótopo representan positividad (D).

A B C

D


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Rasgos clínicos. Frecuencia: Rara. Edad: Adultos.Clínica: Asintomática. Linfocitosis, anemia y neutrope-nia. Curso indolente y no progresivo. Los pacientes sue-len tener una linfocitosis discreta de este tipo celular,en la mayoría de las ocasiones de forma clonal. Lamayoría de estos procesos cursa de forma indolente.

Inmunofenotipo y genotipo. La mayoría de los ca-sos tiene un fenotipo T maduro CD8+, aunque hay va-riaciones. La expresión de CD11b, CD56, con ausen-cia de TCRab y CD3 es más característica de leucemiaNK. Genotipo: TCR r.

Linfoma T intestinal, asociado a enteropatíaLinfoma intestinal derivado de linfocitos T intraepite-

liales.Rasgos clínicos. La mayoría de los casos se pre-

senta sin historia previa de enteropatía, aunque unafracción de ellos muestra lesiones de la mucosa veci-na. Frecuencia: Raro. Edad: Adultos. Clínica: Dolorabdominal, masa o mala absorción; múltiples úlcerasduodenales con o sin perforación. Enfermedad agresi-va, con pobre respuesta a quimioterapia en la mayoríade los casos.

Inmunofenotipo y genotipo. Genotipo: TCR r. EBV-.Inmunofenotipo: CD3+, CD4-, CD8-/+, CD103+,CD56-/+, con gránulos citotóxicos. Raro EBV+.

Linfoma T cutáneoIncluye tres entidades claramente diferenciadas: Lin-

foma T epidermotrópico (micosis fungoide), Desordenlinfoproliferativo primario cutáneo CD30+ y linfoma Tsubcutáneo paniculítico.

Desorden linfoproliferativo primario cutáneo CD30+.Incluye:

Linfoma T cutáneo primario de células grandes ana-plásico. Papulosis linfomatoide.

Formas intermediasLinfoma T cutáneo primario de células grandes ana-

plásico: Linfoma T de células grandes CD30+ con en-fermedad restringida a la piel al diagnóstico inicial y enlos seis primeros meses después del mismo.

Rasgos clínicos. Adultos y ancianos. En la mayoríade los casos, enfermedad limitada la piel, con cursoquiescente, que puede incluir remisiones espontáneas.Pronóstico favorable, aunque en una minoría de casospuede desarrollarse enfermedad sistémica.

Inmunofenotipo y genotipo. Las células neoplási-cas son CD30+ CD4+, EMA-/+, ALK-, TIA1-/+. Extre-madamente rara presencia de t2;5.

Papulosis linfomatoide. Enfermedad cutánea re-currente, con pápulas que tienen regresión espontá-nea, compuesta por un infiltrado T polimorfo con célu-las grandes, a veces sternbergoides, CD30+. Existe

una división morfológica entre lesiones tipo A (polimor-fas, con células RS y células inflamatorias) y lesionestipo B (predominio de células con núcleos cerebriformes,escasez de células inflamatorias). La mayoría de los ca-sos, especialmente lesiones tipo B, tienen TCR r.

Linfoma T subcutáneo tipo paniculíticoTumor de linfocitos T citotóxicos, que afecta funda-

mentalmente el panículo adiposo.Rasgos clínicos. Muy raro, afecta adultos, de am-

bos sexos. Clínica: Nódulos cutáneos profundos. Másfrecuente afectación de extremidades. Baja tendenciaa diseminación extracutánea. Frecuente asociación consíndrome hemofagocítico. Curso agresivo, aunque ini-cialmente puede cursar de forma tórpida.

Inmunofenotipo y genotipo. Genotipo: TCR r. EBV.Inmunofenotipo: CD8+, TIA1+. Más frecuente TCRab,pero algunos casos TCRgd.

Linfoma de HodgkinPredominio linfocítico, nodular (paragranuloma)Rasgos clínicos. Puede presentarse en cualquier

edad, aunque es más frecuente en la 2a y 3a décadas.Usualmente localizado, rara vez se presenta como en-fermedad diseminada, con afectación visceral genera-lizada o de médula ósea. Curso indolente, que aun sintratamiento muestra una muy lenta progresión. Puedeasociarse con o progresar a linfoma B de células gran-des. En la mayoría de los casos, estos linfomas B decélulas grandes tienen un curso indolente.

Inmunohistoquímica. Las células neoplásicas tie-nen aquí un fenotipo CD45+ CD30- CD15- EMA+CD20+, EBV, apareciendo rodeadas por collaretes decélulas CD57+. Las inmunotinciones para CD20 o CD23revelan también la presencia de folículos preexisten-tes, en cuyo seno se disponen las células neoplásicas.A diferencia de la mayoría de los casos de Hodgkinclásico, las células tumorales muestran expresión deOCT2, OCT1 y BOB1, factores de transcripción impli-cados en regulación de la transcripción de los genesde inmunoglobulina.

Esclerosis nodularRasgos clínicos. Frecuente afectación mediastíni-

ca. Mayor frecuencia en adolescentes y jóvenes. Po-tencialmente curable

Morfología. Patrón nodular, al menos parcialmen-te, con bandas fibrosas. En ocasiones necrosis, concontorno geográfico rodeada por nidos de célulasneoplásicas. Abscesos de eosinófilos. Células deReed-Sternberg abundantes, tipo lacunar y diagnósti-cas. Células momificadas. Fondo con linfocitos, his-tiocitos, plasmáticas y eosinófilos.

La graduación histológica usando los criterios delBNLI se ha revelado como un factor predictivo útil en

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algunos estudios, aunque esto no ha sido reproducidoen todas las publicaciones. Consecuentemente no seconsidera necesaria la graduación histológica para eltratamiento clínico de los pacientes.

Algunos casos de EN muestran nidos de célulasgrandes, cohesivos, simulando el linfoma anaplásico.No obstante, el estudio geno y fenotípico de estos ca-sos revela un fenotipo de Hodgkin clásico CD30+CD15+ ALK- EMA-/+ EBV+/- CD20-/+ con ausencia dereordenamiento T o expresión de antígenos T. La con-ducta clínica de estos pacientes es más próxima a ladel LH, clásico, por lo que se recomienda que los ca-sos anteriormente clasificados como linfoma anaplá-sico, Hodgkin-like sean redistribuidos, de acuerdo alfenotipo, bien como Hodgkin clásico o bien como lin-fomas anaplásicos.

Inmunohistoquímica. El fenotipo clásico de las cé-lulas RS en esta enfermedad es CD45- CD30+ CD15+EMA- EBV-/+ CD20-/+, aunque se encuentran variacio-nes. Raramente pueden verse formas EMA+ o casoscon expresión de CD20 por todas las células neoplási-cas. Estudio de PCR puede mostrar clonas IgH.

Celularidad mixtaRasgos clínicos. Mayor frecuencia en adultos. Se

suele diagnosticar en estadios más avanzados que PLy EN. Moderadamente agresivo, pero potencialmentecurable.

Morfología e inmunohistoquímica. Patrón difusoo vagamente nodular. En ocasiones fibrosis intersti-cial. Células RS diagnósticas conspicuas. Fondo conlinfocitos, histiocitos, plasmáticas y eosinófilos. Oca-sionalmente algunos casos pueden mostrar un patróninterfolicular de afectación ganglionar. El inmunofeno-tipo suele ser similar al de la esclerosis nodular, si bienla presencia de EBV es más constante.

Hodgkin clásico rico en linfocitosNo existen datos clínicos que avalen esta variedad,

aunque se ha sugerido que estos pacientes se presentancon enfermedad ganglionar en estadios clínicos localiza-dos, sin sintomatología sistémica. No obstante, estos ca-sos, caracterizados como simulando formas de pre-dominio linfocítico nodulares, pero con fenotipoCD30+ CD15+, deben de ser diferenciados de la for-ma nodular de predominio linfocítico, ya que los pa-cientes con formas clásicas de LH muestran un cursomás agresivo. Algunos de estos casos muestran célu-las RS de fenotipo clásico en un contexto de folículoslinfoides B, en un patrón que se ha denominado comoHodgkin folicular.

Hodgkin clásico pobre en linfocitosSe trata de una enfermedad agresiva, potencialmente

curable. Se observa más frecuentemente en ancianos,

pacientes inmunodeprimidos y países no industrializa-dos. Se diagnostica en estadios avanzados, frecuente-mente sin linfadenopatía periférica. La morfología suelemostrar un patrón difuso e hipo celular, frecuentementecon fibrosis intersticial y necrosis. Abundantes célulasRS y variantes de tipo sarcomatoso, con pobreza deotros elementos inflamatorios. Algunos casos muestrannidos confluentes de células RS.

PronósticoEl pronóstico de los linfomas no Hodgking varía se-

gún su tipo histológico, su presentación y agresividad,que de acuerdo con su agresividad se consideran indo-lentes, agresivos y muy agresivos.

En 1993 se publicó el llamado Índice PronósticoInternacional utilizando los datos de un gran númerode pacientes con diagnóstico similares en estadio ymedicamentos, basados en edad, modo de presen-tación, deshidrogenada láctica sérica (DHL), núme-ro de sitios de afección extranodular, así como suestadio. Incluso con las nuevas tecnologías de estu-dio genético del ADN, haciendo una presentacióncelular con diferentes representaciones como, porejemplo, los linfomas de células B con células gran-des y difusas, divididas en células B con centro ger-minal y las de tipo celular B activadas, ambas tienendiferente comportamiento de la enfermedad.

El linfoma de Hodgking según las guías clínicas desu diagnóstico u tratamiento, incluyen el siguiente or-den de estadiaje:

Estadio I. Afección de una sola región ganglionar olocalizada involucrando a un solo órgano o sitio extral-infático.

Estadio II. Afección de dos o más regiones ganglio-nares en el mismo lado del diafragma o localizado conafección a un órgano o localizada con afección a otrositio extralinfático y sus ganglios regionales, con o sinafección a otras regiones ganglionares en el mismo ladodel diafragma.

Estadio III. Afección de sitios ganglionares en am-bos lados del diafragma, que pueden acompañarse conafección localizada de un órgano extralinfático con afec-ción al bazo o a ambos.

Estadio IV. Afección diseminada (multifocal), afectaa uno o más órganos extralinfáticos con o sin afecciónganglionar asociada o afección de un órgano extralin-fático con afección ganglionar distante (no regional).

a) Sin síntomas sistémicos presentes.b) Fiebre inexplicable > 38 ºC, sudoración noctur-

na o pérdida de peso > de 10% de peso corpo-ral.

El tratamiento de la enfermedad de Hodking es ac-tualmente la siguiente:


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Estadios I y II a. Cuatro ciclos de doxorubicina,bleomicina, vinblastina y dacarbazina (DBVD) y dosisde radiación en un campo afectado de 20-30 Gy (grays)en ocasiones de una combinación de cuatro dosis deDBVD asociadas con mecloretamina, etoposide y pre-dnizona (Stanford V), régimen por ocho semanas, aso-ciados a tres semanas o ciclos de radioterapia, logran-do remisión.

Estadios I y II b. Tratamiento con quimioterapia se-gún esquema de DBVB por cuatro a seis ciclos y com-binación de Stanford V por 12 semanas, logrando uncompleto restablecimiento al completar este esquemade quimioterapia.

En casos que estudios de evaluación subsecuentecon PET y CT, se han efectuado combinaciones de tra-tamiento con uso de bleomicine, etoposide, adramici-na, ciclofosfamida, vinCristina, procarbazina y predni-zona (BEACOPP). Esta combinación muestra notablesresultados en enfermedad de Hodgking avanzada .

Estadios III y IV. El uso solo de quimioterapia conDBVD no ha mostrado resultados satisfactorios, inclu-so la combinación de Stanford V y radioterapia. Se hanmanejado esquemas combinados u alternantes usan-do DBVD o BEACOPP por cuatro ciclos, dos esque-mas de radioterapia, si la respuesta es favorable serecomienda dos ciclos más de DBVD y en casos selec-cionados radioterapia en sitios de crecimiento tumoral,repitiendo esquema de dos ciclos de BEACOPP oDBVD; para complementar el tratamiento en un totalde seis a ocho ciclos de DBVD o BEACOPP.

Avances en el tratamiento del linfoma folicular NoHodgking

El linfoma folicular constituye 30% de los linfomasNo Hodgking, es el subtipo más común que puede pa-sar inadvertido, pueden evolucionar con cuadro clínicono evidente, con una sobrevida media de seis a 10 años.Sólo 10 a 15% de estos pacientes son diagnosticadosen etapa I o II, por lo que la radioterapia en estos pa-cientes puede prolongar la vida sin evidencia de enfer-medad, pero no muestran curación y pueden presentarrecurrencia después de 10 o 20 años.

En estos pacientes su evolución estuvo regida me-diante la observación clínica, sin tratamiento, al menosque se manifestaran nuevamente con adenopatía ma-siva o hepatoesplenomegalia, compromiso a órganoso bien alteraciones citopénicas en estudios de sangreperiférica que se relacionan con la afectación medularósea.

La investigación clínica sobre la utilización de agen-tes terapéuticos en estadios tempranos del linfoma foli-cular no ha sido bien establecida, pero las combinacio-nes de vincristina y prednizona (VCP) y en asociacióncon doxorubicina (VCPDO) ofrecen una evidente me-joría en la sobrevida de estos pacientes.

En el tratamiento de los linfomas con células B, ladisponibilidad de anticuerpos monoclonales activoscomo el RITUXIMAB y el CD20 un anticuerpo mono-clonal quimérico, también han sido usados en el tra-tamiento del linfoma folicular y en los denominadoslinfomas de bajo grado, su uso en dosis de 375 mg/m2 semanalmente por cuatro semanas han logradoresultados en más de 50% de los pacientes, inclusocon remisión del linfoma en algunos de ellos, se men-ciona alrededor de 10% en 11 meses de tratamiento.

Otros anticuerpos monoclonales activos han sidocomo se muestra en el cuadro V.

El uso de rituximab en cuatro dosis semanales y pos-teriormente cada mes por 10 meses o en esque-mas utilizados por diversos autores con el uso de dosissemanal por dos meses y una dosis mensual por ochomeses han logrado extender la sobrevida hasta por másde ocho años en pacientes con primer tratamiento.

Además el uso de anticuerpos combinado con es-quemas de quimioterapia, con vincristina, prednizonay doxorubicina, también han logrado grandes avan-ces y prolongar la evolución de la enfermedad en másde 93% e incluso con remisión de la misma mediante elesquema de R-VCPDO.

El uso combinado con los otros anticuerpos especí-ficos contra antígenos de diversas patologías de linfo-ma y leucemias, mostrados en el cuadro V, también halogrado resultados satisfactorios en el tratamiento com-binado con quimioterapia para la mejoría y remisión enalgunas de ellas.

Tratamiento específico por patología específicaLinfomas folicularesTratamiento de primera línea. Rituximab, cloram-

bucil, ciclofosfamida, combinación DBVD; fluodaribina+ rituximab; FMD-fludaribina, mitoxantrone, dexameta-zona + rituximab o combinación R-CVPDO.

Tratamiento de segunda línea. Radio inmunotera-pia, trasplante autólogo, trasplante alogénico, quicio-inmunoterapia.

Linfomas difuso de células B grandesTratamiento de primera línea. R-CVPDO en cate-

goría I de 3 a 4 ciclos; rituximab + EPVCD (etoposide,prednizona, vincristina, ciclofosfamida y doxorubicina)en categoría II de 6 a 8 ciclos.

Tratamiento de segunda línea. ICE (ifosfamide, car-boplatin, etoposide); DHCP (dexametazona, cytarabina,cisPlatino), MIME (mesna, ifosfamide, mitoxantrone yetoposide) usando combinaciones de R-CVPDO y losde segunda línea hasta ocho ciclos.

Linfoma de BurkittTratamientos en casos de bajo riesgo. CODOX-

M (ciclofosfamida, vincristina, doxorubicina y alta dosis

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www.medigraphic.comde metotrexato); Hyper CVDO (ciclofosfamida, vincris-tina, doxorubicina y dexametazona) alternando conmetotrexato + cytarabine.

Tratamiento en casos de alto riesgo. CODOX-M/IVAC (ifosfamide, etoposide y alta dosis de cytarabi-ne); Hyper CVDO + metotrexato + rituximab.

La combinación DBVB no es una terapia adecuada.Linfoma linfoblástico. Los diferentes estadios de I

a IV son considerados sistémicos y se tratan de mane-ra general:

Hiper CVDO alternando con metotrexato + cytarabi-ne; combinación de vincristina y prednizona de induc-

Cuadro IV. Clasificación de la organización mundial de la salud.

Linfomas de células B:Células precursoras: Linfoma/leucemia linfoblástico BCélulas maduras: Leucemia Linfocítica crónica B / linfoma de linfocitos pequeñosLeucemia Prolinfocítica BLinfoma B esplénico de la zona marginal (+/- linfocitos vellosos)Leucemia de células peludasLinfoma linfoplasmaciticoLinfoma de células del mantoLinfoma folicularLinfoma B de la zona marginal, del Tejido Linfoide asociado a mucosasLinfoma ganglionar de la zona marginalLinfoma B difuso células grandes: No EspecificadoLinfoma B de células grandes mediastínicoLinfoma B de células grandes intravascularLinfoma primario de efusionesLinfoma de BurkittGranulomatosis linfomatoideNeoplasias de plasmáticas: Mieloma múltiplePlasmocitomaGammapatía monoclonal de significado inciertoEnfermedades por depósito de inmunoglobulinaAmiloidosis y otras.

Linfomas de células TCélulas precursoras Linfoma/leucemia linfoblástico TCélulas maduras Leucemia Prolinfocítica TLeucemia de células T grandes granularesLeucemia agresiva de células NKLinfoma extraganglionar NK/T, tipo nasalMicosis fungoide / Síndrome de SezaryDesórdenes linfoproliferativos cutáneos de células CD30Linfoma anaplásico primario cutáneoPapulosis linfomatoideLinfoma T cutáneo primario de células grandes anaplásicoLinfoma T subcutáneo tipo-paniculiticoLinfoma T gd hepatoesplenicoLinfoma T intestinal, tipo asociado a enteropatíaLinfoma blástico de células NKLinfoma T angioinmunoblásticoLinfoma T periférico no especificadoLinfoma/leucemia T del adulto (HTLV-1+)Linfoma anaplásico de célula grande, sistémico

Linfoma de Hodgkin (Enfermedad de Hodgkin)Predominio linfocítico, nodularHodgkin, clásico: Esclerosis NodularRico en linfocitosCelularidad MixtaPobre en linfocitos

Desórdenes linfoproliferativos asociados con inmunodeficienciaLinfoma primario de efusionesLinfoma plasmoblástico de cavidad oral y tubo digestivoDesorden linfoproliferativo polimorfo postransplante


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ción seguida con combinación DBVD; altas dosis decytarabine + rituximab o altas dosis de metotrexato +rituximab.

Linfomas No HodgkingLinfoma linfocitico pequeñoCombinación de un agente alkilante, un análogo de

purina con o sin rituximab o combinación de la misma.El tratamiento de primera línea incluye fludarabine cono sin rituximab; combinación de DBVD o una mezclaCF-R (ciclofosfamida, fludarabina, rituximab).

En pacientes refractarios a anteriores tratamientos,la combinación PC-R (pentostatina, ciclofosfamida yrituximab) han mostrado mayor efectividad.

Linfoma folicularEl tratamiento depende de cada individuo y por lo

tanto debe ser individual su manejo de acuerdo con larespuesta del mismo, mediante un solo agente o com-binación de quimioterapia, radioterapia local, la combi-nación DBVD muestra buenos resultados, incluso encombinación con rituximab. Combinación de FMD-ri-tuximab ha mostrado mejores resultados incluso conremisión de la enfermedad.

Linfoma de zonas marginalesDiferentes combinaciones de EPVCD o hiper CVAD-

Rituximab son utilizados, ya que los esquemas simplesse muestran con resultados limitados.

Linfoma difuso de células B grandesEn estadios I y II la respuesta es favorable con es-

quemas de ciclos de DBVB o combinadas con ciclosde radioterapia, el beneficio del uso de rituximab esdesconocido, pero la combinación de DVBD+R en seisa ocho ciclos incluso combinada con radioterapia hanmostrado mejores resultados.

En pacientes que han mostrado respuesta inicialcompleta al tratamiento y que presentan enfermedad

refractaria con candidatos a altas dosis de quimiotera-pia tales como ICE-R, MINE, PC-R o incluso hiperCVAD-R

Linfomas altamente agresivosTratamiento con altas dosis de quimioterapia en com-

binación con rituximab y altas dosis de metotrexato.

ConclusionesLas nuevas clasificaciones basadas en genética, bio-

logía, genoma y la alta tecnología en el diagnóstico delas enfermedades, han logrado el desarrollo de tera-pias específicas que pueden ser utilizadas en pacien-tes con anticuerpos y antígenos específicos.

La administración de estos nuevos agentes de qui-mioterapia contra esos antígenos, solos o en combi-naciones de terapia biológica específica optimizan suactividad con reducida dependencia y mayor toxici-dad.

El manejo terapéutico con medicamentos onco-lógicos dirigidos al tratamiento de los linfomas hamejorado acorde con la nueva clasificación, logran-do resultados de remisión de las lesiones con me-nor número de ciclos de quimioterapia y mejor so-brevida de los pacientes, previniendo recurrenciasy efectuando la cura de los mismos en varios de loscasos.

En la actualidad, la evolución en el diagnósticode actividad tumoral de los linfomas, en aparenteremisión, el advenimiento de la Tomografía Com-putarizada y Medicina Nuclear, su combinacióncomo método de Imagen PET-CT, permiten identifi-car lesiones pequeñas con actividad tumoral, me-diante la captación de radioisótopos específicoscomo el F18 a expensas de agregados con dextro-sa, que son metabolizadas por células tumorales yque permiten la identificación de actividad tumoral,aun en lesiones pequeñas, que pueden pasar des-apercibidas o subvaloradas.

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Linfomas, nueva clasificación y tratamiento. Incidencia de ... · diastino, retroperitoneo y...

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