LINFOMAS NO HODGKIN - Infomed, Portal de la Red de Salud ...de Hashimoto, que se observa en 16 –...

Manual de Prácticas Médicas - Hospital Hermanos Ameijeiras

LINFOMAS NO HODGKIN

Autores Dr. Jorge Muñio Perurena Dr. Guillermo Pérez Román Dra. Dayana Pérez Valiente Dr. José Carnot Uria

Servicio Hematología

Participan Anatomía Patológica, Laboratorio Clínico,

Microbiología, Banco de Sangre, Imagenología,

Medicina Nuclear, Farmacia, Inmunología, Biología

Molecular y Genética, Cirugía, Gastroenterología

INTRODUCCIÓN

Los linfomas comprenden dos grandes grupos de tumores: los linfomas no- Hodgkin (LNH) y la enfermedad de Hodgkin. Los LNH constituyen un grupo

heterogéneo de neoplasias linfoproliferativas, con diferentes patrones de conducta y diferencias en la morfología, inmunofenotipo, genética, etiología, epidemiología,

aspectos clínicos y respuesta al tratamiento. Generalmente se originan en el tejido linfoide, fundamentalmente ganglios linfáticos, pero tienen una gran inclinación a

la diseminación a sitios extranodales. El pronóstico de estas neoplasias depende del tipo histológico, el estadio y el tratamiento.

Frecuencia y epidemiología

La frecuencia se incrementa a través de la adultez y se señala un aumento de su incidencia en las últimas cuatro décadas, que es aproximadamente de 30 x

100,000 habitantes. A pesar de que este incremento ha sido atribuido a un diagnóstico más precoz y a los LNH asociados al VIH, algunos autores consideran

que realmente hay un verdadero incremento de la incidencia de LNH, de causa no bien explicada.

Los LNH son las neoplasias hematológicas de mayor prevalencia representan 4 % de todos los cánceres y ocupan el séptimo lugar entre todas las neoplasias. Los

LNH son 5 veces mas frecuentes que la enfermedad de Hodgkin. Existen zonas geográficas con un incremento de determinados tipos de linfomas como es el de Burkitt en el África central, el linfoma/leucemia de células T (LLCT) del adulto en el

sudoeste del Japón y el Caribe y el linfoma de intestino delgado en el mediterráneo. Los linfomas foliculares son más frecuentes en Norteamérica y

Europa, y más raros en el Caribe, África, China y medio Oriente.

Manual de Prácticas Médicas - Hospital Hermanos Ameijeiras 2

La incidencia de LNH varía con la raza, y es mayor en la raza blanca. En general la incidencia es mayor en el hombre que en la mujer, con una relación

masculino/femenino de 1.4 : 1, que puede variar de acuerdo al subtipo histológico. La edad media de presentación es de más de 50 años para todos los subtipos. El

linfoma linfoblástico y el linfoma de células pequeñas no-hendidas (Burkitt) son los únicos subtipos de LNH que son observados con más frecuencia en el niño.

Al momento del diagnóstico los linfomas de bajo grado representan 37 % de los LNH en pacientes de 35 – 64 años de edad, pero solo constituyen 16 % de los

linfomas en pacientes menores de 35 años. Los linfomas de bajo grado son extremadamente raros en los niños.

Sobrevida

Los LNH pueden ser divididos en 2 grupos pronósticos: los linfomas indolentes y los linfomas agresivos:

• La probabilidad de sobrevida a los 5 años entre todos los pacientes con LNH

es de aproximadamente 49 %.

• La probabilidad de cura varía entre los diferentes subtipos histológicos y se

relaciona directamente con la extensión de la enfermedad al diagnóstico y con la respuesta a la terapéutica inicial.

• En general los LNH indolentes o de bajo grado tienen una sobrevida media

de 5 – 10 años, pero no son curables en estadios avanzados.

• Los LNH agresivos (grados intermedio y alto) tienen una historia natural

corta, pero son más “respondedores” a la quimioterapia, lográndose la

curación en un numero importante de pacientes (30 % aproximadamente) con combinaciones quimioterápicas intensivas. La sobrevida global a los 5

años es de aproximadamente 50 %.

En el servicio de Hematología del HHA han sido tratados hasta el momento 700

pacientes con linfomas, lo que evidencia la experiencia del personal médico de la especialidad en el manejo de la misma.

OBJETIVOS

• Confirmar o realizar el diagnóstico preciso de los LNH

• Determinar la extensión (estadio) en cada paciente.

• Establecer en cada caso la estrategia terapéutica más adecuada que nos

permita lograr la curación del paciente o una sobrevida prolongada.


DESARROLLO

Se consideran las siguientes etapas:

• Diagnostico de certeza y clasificación histológica por el departamento de Anatomía Patológica de nuestro hospital.

• Determinación del estadio y del pronóstico.

• Definición y aplicación de la terapéutica

• Reevaluación al completar el tratamiento y definición de la conducta.

• Evaluación periódica.

Diagnostico

• Ello demanda biopsia quirúrgica adecuada de un ganglio periférico (o de la región más accesible), con el objetivo de evaluar la arquitectura general y

el tipo celular. Si no se puede obtener un ganglio, debe tomarse una buena muestra de tejido de un sitio extralinfático, aunque es menos deseable.

• La biopsia por aspiración con aguja fina (BAAF) es insuficiente para

establecer el diagnóstico inicial.

• Debe hacerse biopsia de sitios extranodales sospechosos de infiltración

linfomatosa. En 30 % de los casos los sitios extralinfáticos son los sitios

iniciales de presentación primaria.

• El diagnóstico de LNH es siempre histopatológico, requiriendo la demostra- ción de linfocitos malignos.

• Desde el punto de vista histológico los LNH son un grupo heterogéneo de

neoplasias linfoproliferativas con diversos rasgos morfológicos que

dependen del tipo específico de linfoma. El linfocito anormal en el ganglio, la médula ósea o los sitios extranodales pueden ser células pequeñas hendidas o no hendidas, intermedias o grandes y pueden tener un patrón

folicular o difuso. En contraste con la hiperplasia folicular reactiva, los linfomas generalmente alteran la arquitectura del ganglio y la cápsula a

menudo está afectada.

• El estudio histológico con hematoxilina-eosina puede ser complementado con otros estudios como el inmunofenotipo para determinar la célula de origen (Tabla 1) y el reordenamiento de los genes de las inmunoglobulinas

en las células B o de los loci de los genes de receptores de las células T para determinar la clonalidad.


• En presencia de derrame pleural o de ascitis importante está indicada la

toracocentesis o paracentesis respectivamente, lo cual puede ayudar a determinar la afectación linfomatosa de estas cavidades, que ocasionalmente puede ser de naturaleza quilosa. El proceder tiene tanto

valor diagnóstico como terapéutico, pues en el caso de grandes colecciones, puede aliviar la sintomatología del paciente.

• En los últimos años ha habido una verdadera explosión en las técnicas

citogenéticas y de biología molecular y ha sido demostrado que muchos linfomas, al igual que las leucemias, están asociados a anomalías cromosómicas recurrentes que reflejan reordenamientos moleculares que

afectan oncogenes específicos y uno de los genes de las inmunoglobulinas

(en los linfomas B).

Diagnóstico diferencial: las principales entidades con las cuales debe realizarse

el diagnóstico diferencial son:

• Enfermedad de Hodgkin

• Mononucleosis infecciosa

• Sarcoidosis

• Carcinoma de sitio primario desconocido, con adenopatías de mediastino y/o abdomen.

• Infecciones por micobacterias, especialmente en pacientes inmunodeprimidos: pueden dar cuadro de síntomas generales, fiebre y adenopatías.

• Infecciones fúngicas; por ejemplo, histoplasmosis y criptococosis en la fase

aguda. También pueden dar síntomas generales, fiebre y adenopatías

Etiología

• Virus. la causa de los linfomas no está bien definida pero algunos virus están implicados en su patogenia:

Inducción de una estimulación antigénica crónica

y disregulación de citocinas

Ð

Estimulación incontrolada de linfocitos B o T Ð

Proliferación Ð

“Linfomagenesis”


Los virus implicados en el desarrollo de LNHs son:

— Virus de Epstein-Barr (VEB): es un DNA virus que está asociado con el linfoma de Burkitt (especialmente la forma endémica en África), la

enfermedad de Hodgkin, los LNH de los pacientes inmunodeprimidos

(infección por VIH, trasplante de órganos) y el linfoma senonasal.

— Virus de la leucemia-linfoma T del adulto, tipo 1 (HTLV-1): es un

retrovirus que causa una infección latente mediante una trascripción reversa en células T auxiliadoras activadas. Es endémico de ciertas áreas del Japón y de las islas del Caribe, y 5 % de los portadores desarrollan

leucemia/linfoma de células T del adulto. También es el causante de un cuadro neurológico llamado paraparesia espástica tropical

— Virus de la Hepatitis C. está asociado con el desarrollo de una expansión clonal de linfocitos B y ciertos subtipos de LNH; por ejemplo,

linfoma plasmocitoide, enfermedad de Waldemstrom; especialmente en Italia y cuando hay cuadro de crioglobulinemia mixta esencial (Tipo II).

— Herpes virus asociado al sarcoma de Kaposi (Herpes Virus Humano tipo 8): está asociado con el desarrollo del linfoma de las cavidades

serosas, en pacientes con infección por VIH y en casos con enfermedad de Castleman.

• Bacterias

— Helicobacter pylori: está asociada con el desarrollo de linfomas primarios del tractus gastro intestinal (TGI), particularmente linfomas

gástricos del MALT.

— Campylobacter jejuni. ha sido encontrado en muestras de pacientes con enfermedad inmunoproliferativa de intestino delgado (enfermedad por cadenas α)

— Borrelia burgdorferi: se ha encontrado de forma bastante convincente una relación entre este agente y el LNH B cutáneo primario, al demostrar

la presencia del organismo en la piel afectada, en pacientes con este tipo de linfoma. Se plantea la posibilidad de que el proceso linfomatoso

se desarrolle por una estimulación antigénica crónica en la piel, en respuesta a la infección por B. burgdorferi.

— Chlamydia psittaci. hay estudios preliminares que sugieren que los

pacientes con linfomas de los anexos oculares (con un fenotipo de linfoma de la zona marginal) muestran una alta prevalencia de infección

con Chlamydia psittaci, la cual es altamente especifica.

• Factores ambientales


— Los factores ambientales que se han sugerido que se asocian al desarrollo de LNH incluyen los agentes químicos (pesticidas, herbicidas;

solventes químicos orgánicos, el polvo, los tintes de pelo); la quimioterapia y la exposición a radiaciones.

• Inmunodeficiencia y autoinmunidad

Los estados de inmunodeficiencia congénita, adquiridas (por ejemplo,

SIDA); o inducidas (por ejemplo, inmunosupresión) están asociadas con un incremento de la incidencia de LNH y están caracterizados por una relativa

alta incidencia de afectación extranodal; particularmente del tracto gastrointestinal (TGI); y con una histología agresiva.

Los LNH primarios del SNC se observan en 6 % de los pacientes con SIDA. Por otra parte, los pacientes con una variedad de trastornos autoinmunes, que incluyen artritis reumatoidea, psoriasis, síndrome de Sjögren y tiroiditis

de Hashimoto también tienen un riesgo incrementado para desarrollar LNH, sobre todo del MALT.

Por ejemplo, el riesgo de desarrollar LNH en asociación con síndrome de Sjögren está incrementada en aproximadamente 30 – 40 veces. La tiroiditis

de Hashimoto, que se observa en 16 – 23 % de las mujeres de mediana edad y ancianas; es una condición preexistente en 23 – 56 % de los linfomas primarios del tiroides. El sprue celiaco, otra enfermedad de base

inmune, está asociada con el desarrollo de un linfoma de mal pronóstico que en la actualidad se clasifica como linfoma de células T intestinal, tipo

enteropatía.

• Traslocaciones cromosómicas y reordenamientos moleculares

Tienen un importante papel en la patogénesis de muchos linfomas y se correlacionan con la histología y el inmunofenotipo:

— t(14;18)(q32;q21): esta traslocación es la anomalía cromosómica

más frecuente asociada con los LNH. Se observa en 85 % de los linfomas foliculares y 28 % de los linfomas de alto grado. Provoca la

yuxtaposición del oncogen bcl-2 (inhibidor de la apoptosis) en la banda cromosómica 18q21, con el locus de la región de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas (Ig) en la banda cromosómica 14q32. Esto

provoca un incremento de la proteína bcl-2 y la longevidad de los linfocitos linfomatosos.

— t(11;14)(q13;q32): esta tras locación tiene asociación con el linfoma

de células del manto. Provoca la sobrexpresión del gen bcl-1 (ciclina


D1/PRAD1), que es un regulador del ciclo celular situado en la banda cromosómica 11q13.

— Translocación 8q24: provoca la desregulación del gen c-myc. Es

frecuentemente observado en los linfomas de alto grado de células pequeñas no hendidas (tipo Burkitt y no-Burkitt); incluyendo los

asociados con la infección por VIH.

— t(2;5)(p23;q35): esta es una traslocación entre el gen de la nucleofosmina (NPM) y el gen de la kinasa del linfoma anaplástico

(ALK1), lo cual provoca la expresión de una proteína de fusión aberrante, encontrada en mas de 50 % de los LNH de células grandes

anaplásico sistémico, pero es rara en los primarios.

— t(11;18)(q21;q21) y t(1;14)(p22;132): estas dos traslocaciones han sido asociadas con los linfomas del MALT. La más frecuente t(11;18)(q21;q21); transloca el gen inhibidor de la apoptosis AP12 con el gen MALT1, provocando la expresión de una proteína de fusión aberrante. La otra traslocación t(1;14)(p22;132) provoca la

traslocación del gen bcl-10 hacia la región del gen de las inmuno globulinas.

Clasificación

Se han propuesto diversas clasificaciones para los LNH. La Fórmula de Trabajo del

Instituto Nacional del Cáncer de EU fue la más ampliamente utilizada en nuestro medio y en Europa la de Kiel. Sin embargo, en 1994 el Grupo Internacional de

Estudio de los Linfomas propuso una nueva clasificación de las neoplasias linfoides, que más que una clasificación es una lista de entidades bien definidas, que se

conoce como la clasificación REAL (del inglés Revised European American Lymphoma). En 1999 la OMS planteó una clasificación basada en algunas modificaciones de la REAL y en el momento actual es aceptada por la mayoría de

los patólogos y oncohematólogos. (Tabla 2).

La clasificación OMS/REAL reconoce 3 categorías mayores de neoplasias linfoides

basado en la morfología y la línea celular:

• Neoplasias de células B

• Neoplasias de células T/NK

• Enfermedad de Hodgkin


En la clasificación se incluyen tanto los linfomas como las leucemias linfoides debido a que muchas de las neoplasias linfoides tienen fases de tumor sólido y de

leucemia, y la distinción entre ambas es generalmente artificial.

Dentro de las categorías de células B y T se reconocen dos subdivisiones: l

• Neoplasias de precursores que se corresponden con estadios precoces de

diferenciación

• Neoplasias más maduras.

Algunas instituciones, por ejemplo el Instituto Nacional del Cáncer de EU, la

Agencia del Cáncer de Columbia Británica, Canadá) consideran que, desde el punto de vista de su utilidad práctica, para orientar la terapéutica, las neoplasias linfoides

deben mantenerse agrupadas en indolentes y agresivas, y hacen adaptaciones a la clasificación OMS/REAL. En la tabla 3 exponemos una adaptación pronóstica

de está clasificación.

Características clínicas generales

En el aspecto clínico los linfomas, como grupo heterogéneo de entidades, tienen distintas formas de presentación y evolución de acuerdo a la categoría y la

enfermedad específica.

Los LNH de histología favorable o indolentes se caracterizan, en sentido general, por:

• Presencia de adenopatías periféricas (síntomas mas frecuente de presentación):

— Localizadas o generalizadas — De aparición lenta,

— No muy voluminosas — No dolorosas — Ocasionalmente puede observarse un cuadro de regresión de las

adenopatías que puede confundir el diagnóstico con una enfermedad

infecciosa.

• La afectación extranodal y los síntomas generales son raros al momento del

diagnóstico, y se observan con frecuencia en pacientes con enfermedad avanzada o en estadios finales. Es rara la toma del SNC

• La infiltración de médula ósea es frecuente al debut, y puede manifestarse

por citopenias.


• Al examen físico, además de las adenopatías periféricas, puede observarse

esplenomegalia (en 40 % de los casos) y hepatomegalia.

Los LNH de histología agresiva con frecuencia se presentan de forma más rápida y tienen una mayor diversidad clínica.

• Muchos pacientes se presentan con adenopatías periféricas, localizadas, de

gran tamaño, que crecen rápidamente.

• El linfoma linfoblástico, el linfoma B mediastinal, y otros linfomas agresivos,

pueden manifestarse con una masa mediastinal anterior y un síndrome de vena cava superior. El linfoma de Burkitt americano (y otros LNH agresivos) pueden debutar con una gran masa abdominal y síntomas de obstrucción

de intestino delgado. También puede observarse en estos casos una hidronefrosis obstructiva, secundaria a la gran masa retroperitoneal, con

infiltración de uréteres.

• Más de un tercio de los casos presentan afectación extranodal. Los sitios

más frecuentes son:

— Tracto gastrointestinal (incluyendo el anillo de Waldeyer; la toma de este frecuentemente se asocia a la afectación del estomago)

— Piel

— SNC — Tiroides — Médula ósea

— Senos perinasales — Tracto genitourinario — La infiltración de la médula ósea es menos frecuente en los LNH

agresivos.

— Los linfomas primarios del SNC son agresivos o de alto grado, de células B y generalmente asociados a un estado de inmunodeficiencia.

• Los síntomas B son mas frecuentes, observándose en 30-40% de los casos.

• Al examen físico también puede constatarse hepato-esplenomegalia, masas

abdominales, masas testiculares y lesiones cutáneas. Estas últimas generalmente se asocian con los linfomas T cutáneos, el linfoma anaplásico

y el linfoma angioinmunoblástico

Estadios y estudios paraclínicos

• Después que se efectúa el diagnóstico debe determinarse la extensión (estadio) de la enfermedad, lo cual tiene un importante significado

terapéutico y pronóstico para el manejo de los LNH.


• El sistema de estadios de Ann Arbor utilizado en la enfermedad de Hodgkin (ver la sección correspondiente) también se aplica en los LNH. Sin embargo, tiene algunas limitaciones debido a que omite una serie de factores como es el sitio de la enfermedad, el grado de masa tumoral (algunos autores lo

adicionan) y la extensión de la afectación extraganglionar.

• Además la presencia de síntomas B tiene menos importancia en el pronóstico y en la toma de una decisión terapéutica.

Estadios de Ann Arbor

• Estadio I: afectación de una región ganglionar aislada(I) o afectación

localizada de un órgano o sitio extralinfático (IE)

• Estadio II: afectación de dos o más regiones ganglionares al mismo lado

de diafragma (II) o afectación localizada de un órgano o sitio extralinfático asociado a sus ganglios regionales con o sin afectación de otras regiones

ganglionares en el mismo lado del diafragma (IIE)

• Estadio III: afectación de ganglios linfáticos a ambos lados del diafragma

(III), lo cual puede estar acompañado por la afectación localizada de un órgano o sitio extralinfático asociado (IIIE) o del bazo (IIIS) o de ambos

(IIIE+S).

• Estadio IV: afectación diseminada (multifocal) de uno o más órganos extralinfáticos

Síntomas generales

— A: ausencia de síntomas generales

— B: presencia de síntomas generales (uno o más de los siguientes:

• Pérdida peso inexplicada: 10 % o más 6 meses previos al diagnóstico

• Sudoración nocturna

• Fiebre inexplicada con temperatura mayor de 38°C

Masa tumoral

— Gran masa tumoral (bulky): cualquier masa tumoral c/diámetro ≥ 10 cm

— No-gran masa tumoral (no-bulky): todas las masas ganglionares >10 cm

Estadios localizados y avanzados


Con el propósito de planear el tratamiento, hay autores que dividen a los pacientes, de acuerdo al estadio, en dos grupos:

• Estadios localizados: Estadio I o Estadio II circunscrito a ≤ 3 áreas ganglionares adyacentes. Ausencia de síntomas B. Ausencia de gran masa tumoral

• Estadios avanzados: Estadio II con mas de 3 regiones ganglionares

adyacentes, o Estadio III o IV, o presencia de síntomas B, o gran masa tumoral.

Estudios en la evaluación inicial y estadificación de los LNH

• Interrogatorio: presencia de síntomas B, factores predisponentes

• Examen físico: hígado, bazo, áreas ganglionares periféricas incluyendo las epitrocleares y postauriculares, anillo de Waldeyer (evaluación por ORL)

• Imaginología:

— Radiografía simple de tórax, AP y lateral.

— Radiografía de estomago y tránsito intestinal: si hay síntomas digestivos o toma del anillo de Waldeyer, amígdalas, base la lengua o nasofaringe; o

si hay toma primaria del TGI.

— Tomografía axial computarizada de tórax (TAC), abdomen y pelvis. en la actualidad es el estudio mas utilizado en la estadificación inicial, la

evaluación de la respuesta al tratamiento y la evolución de enfermedad.

— Ultrasonido de abdomen, pelvis y áreas ganglionares periférica.

— Gammagrafía pancorporal con gallium: da una información funcional más que anatómica, y tiene valor en determinar la respuesta a la

terapéutica. y para que sea de máxima utilidad deben administrarse altas dosis de gallium. Es mas precisa en evaluar la enfermedad supra

diafragmática que la infradiafragmática, debido a la captación de gallium por el colon.

— Tomografía por emisión de positrones. puede ser utilizada en la

evaluación inicial de los pacientes con LNH; sin embargo, es mas útil para la evaluación post-tratamiento para diferenciar la recaída precoz o

la enfermedad residual de lesiones de fibrosis o necrosis. La TEP tiene un gran valor en la predicción de la recaída, superior a la TAC.

— Gammagrafía ósea: estará indicada en pacientes con dolores óseos y/o

elevación de la fosfatasa alcalina sérica.


— Ecocardiograma: para evaluar la fracción de eyección del ventrículo

izquierdo

— RMN cerebral o de la médula espinal. En pacientes con linfoma primario del SNC, meningitis linfomatosa, linfoma paraespinal o afectación

linfomatosa de cuerpos vertebrales

• Estudios de laboratorio

— Estudios hematológicos: hemograma, eritrosedimentación, medulogra- ma, biopsia de médula ósea, coagulograma.

— Estudios genéticos: cariotipo en médula ósea

— Estudios biología molecular. inmunofenotipo en ganglios, médula ósea y/o sangre periférica (sí presencia de células linfomatosas). Ver tabla.

— Química sanguínea: glicemia, creatinina, uratos, albúmina, bilirrubina,

TGP, TGO, FAS, LDH, GGT, cobre, electroforesis de proteínas, calcio, fósforo, monograma.

— Estudios serológicos

• Todos los casos: VDRL, VIH, VHB, VHC, HTLV-I

• LNH del MALT de piel: Borrelia burgdorferi • LNH del MALT de tejido blando periorbitario: Chlamydia psittaci

— Otros estudios

• Prueba de Coombs • β2 microglobulina

• Grupo sanguíneo • Cuantificación de inmunoglobulinas • Gastroduodenoscopia en los casos con toma del anillo de Waldeyer,

amígdalas, base de la lengua o nasofaringe.

• Laparoscopia con biopsia hepática • Punción lumbar y estudio citológico del LCR en:

¾ LNH difusos agresivos con afectación de médula ósea, epidural, testicular, senos paranasales, o nasofaringe; o con más de una afectación extraganglionar.

¾ Linfoma linfoblástico ¾ LNH de células pequeñas no hendidas (tipo Burkitt y no-Burkitt) ¾ LNH relacionados con el VIH

¾ LNH primario del SNC ¾ Pacientes con signos y síntomas neurológicos, cerebrales o de

médula espinal.


• Examen oftalmológico en pacientes con linfoma primario del SNC • La laparotomía no está indicada en los estudios de estadificación

Principios de la terapéutica anti-linfomatosa

• Radioterapia: en los LNH la radioterapia tiene un papel limitado, debido a que los pacientes con frecuencia tienen una enfermedad diseminada. La misma puede utilizarse en estadios iniciales localizados y como consolida-

ción en pacientes con enfermedad avanzada que responden a la quimioterapia.

• Quimioterapia: la quimioterapia constituye la piedra angular de la tera-

péutica de los LNH, y puede tener un papel curativo o paliativo. Los detalles de los diversos esquemas utilizados se exponen en la tabla 4.

• Terapéutica biológica: en la misma se incluye el interferón y los

anticuerpos monoclonales:

— El interferón fue el primer tratamiento biológico que se estudió en los LNH. Es ampliamente utilizado en Europa para los LNH indolentes, pero

se utiliza muy poco en EU. Los estudios iniciales reportaron un incremento de la sobrevida libre de enfermedad y sobrevida global, en

los casos con quimioterapia más interferón, comparados con los que utilizaron solamente quimioterapia. Sin embargo, estudios posteriores no

evidenciaron estas diferencias. Algunos estudios en los que se utiliza el interferón como mantenimiento reportan una prolongación de la sobrevida libre de enfermedad, pero señalan beneficios en la sobrevida

global. En la actualidad el papel del interferón en la terapéutica de los LNH indolentes permanece aún en evaluación.

— Los anticuerpos monoclonales constituyen el último armamento

terapéutico adicionado al tratamiento de los LNH. En la tabla 5 se exponen los principales anticuerpos monoclonales utilizados en la

práctica clínica o aún bajo investigación.

Tratamiento de subtipos específicos de LNH

Linfomas foliculares

• Estadios I y II

— Radioterapia con técnica de campo afecto 30 – 40 Gy

— Quimioterapia asociada.: resulta polémica la opción de quimioterapia

asociada en estos pacientes pero se recomienda siempre que no existan elementos potencialmente perjudiciales tales como longevidad (> 75


años), comorbilidades, sin embargo siempre debe aplicarse en casos con gran masa tumoral.

• Pacientes > de 70 años: leukeran + prednisona o ciclofosfamida + prednisona o COP (6 – 8 ciclos, si gran masa extender a 10

• Pacientes < de 70 años : CHOP 4 - 6 ciclos.

• Estadios III y IV

Las opciones de tratamiento varían de acuerdo a cada caso en particular:

— Esperar y observar: esta postura abstencionista puede seguirse según lo demostrado por grandes series como de la U. de Stanford y

el NCI en pacientes con edad avanzada ,histología grado I, factores pronósticos favorables.

— Poliquimioterapia:

• Pacientes < 65 años: esquemas FND, CFD, CHOP-R

• Pacientes > 65 años: COP, leukeran + P, ciclofosfamida + P; radio terapia coadyuvante.

Linfoma difuso de células grandes B y otros LNH-B agresivos

• Estadios localizados: estadios I y II sin gran masa tumoral

— 1ra opción: CHOP - R + radioterapia en campo afecto: tres ciclos de CHOP + rituximab, el día 1ro de cada ciclo, y RT en campo afecto al

finalizar la quimioterapia. El intervalo entre un ciclo y otro será de 3 semanas. La dosis de RT - CA es entre los 30 - 45 Gy.

• Otras opciones:

¾ CHOP - R x 4 ciclos ¾ CHOP x 6 ciclos

Un mes después de concluir el tratamiento se evaluara la respuesta

según los siguientes criterios:

• Remisión completa (RC): desaparición de los síntomas y signos de la enfermedad sin que existan manifestaciones residuales del tumor.

• Remisión parcial (RP): reducción de las masas tumorales en más de 50 % del tamaño inicial.

• No respuesta terapéutica (NR):

¾ Cuando no se alcanza como mínimo una RP después de concluido el tratamiento.


¾ Cuando la RC o la RP tuvo una duración menor de un mes después de haber concluido el tratamiento.

Conducta a seguir

• Resistencia o progresión: si al tercero o cuarto ciclo de tratamiento no se constata elemento alguno de respuesta favorable o

se detecta la presencia de enfermedad en sitios no involucrados al diagnóstico. Según el nivel de respuesta obtenido se tomará la conducta consecuente:

¾ Remisión completa: suspender tratamiento y seguimiento evolutivo periódico.

¾ Remisión parcial: administrar 3 ciclos más de CHOP-R y valorar respuesta:

• Si se logra la RC: suspender tratamiento y seguimiento evolutivo periódico.

• Si pe r s iste en RP : utilizar quimioterapia intensiva

con trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (TCPH) autólogo.

¾ No-respuesta, resistencia o progresión: pasar a esquemas de segunda línea y posteriormente poliquimioterapia intensiva

seguida de TCPH autólogo.

— Esquemas de segunda línea o “de rescate”

• Hay varias opciones ( ESHAP, MiMac, DHAP, Hyper – CVAD) que se exponen en la Tabla 4

• Estadios avanzados: estadios: II (con gran masa tumoral), III y IV

— Inducción

• 1ra opción

¾ CHOP - R : 6

El intervalo entre un ciclo y otro de tratamiento será de 3

semanas. El apoyo con factor de estimulación de crecimiento de granulocitos (FEC-G) debe realizarse siempre que sea necesario, incluso hasta de forma profiláctica en casos que así lo requieran.

• Otras opciones

¾ MACOP - B ¾ ACVBP x 6 ciclos


Un mes después de concluir el tratamiento se evaluará la respuesta y la conducta a seguir se basará en los resultados del tratamiento y el grupo del IPI al

diagnóstico:

• Pacientes en grupo pronóstico bajo y bajo-intermedio

— Remisión completa

• Suspender tratamiento y seguimiento evolutivo periódico.

— Remisión parcial

Valorar 2 posibilidades:

• Tratamiento con 2-3 ciclos de esquemas de segunda línea y a

continuación quimioterapia intensiva con TCPH autólogo.

• Quimioterapia intensiva con TCPH autólogo.

— No respuesta terapéutica, resistencia o progresión:

• Esquema de segunda línea y tan pronto se logre respuesta favorable (RC o RP), quimioterapia intensiva con TCPH autólogo.

• Pacientes en grupo pronóstico alto-intermedio y alto

— Remisión completa o remisión parcial

Quimioterapia intensiva seguida de un TCPH autólogo.

— No respuesta terapéutica, resistencia o progresión

Esquema de segunda línea y si se logra una respuesta favorable (RC o RP), quimioterapia intensiva con TCPH autólogo.

• Tratamiento de la enfermedad refractaria o recaída

— Los tratamientos de la refractariedad o recaída son desalentadores, con reportes de 20-40 % de RC y menos de 15 % sobrevida prolongada,

incluso con esquemas muy agresivos y con alta toxicidad. La recaída antes de un año de finalizado el tratamiento, denominada precoz, entraña un pronóstico aún más reservado en cuanto a respuesta y

sobrevida a largo plazo.

— Los medicamentos que con mayor frecuencia conforman los esquemas llamados “de rescate” incluyen

• Cisplatino • Ifosfamida

• Etopósido • Arabinósido de citosina • Metotrexate

• Mitoxantrone


• Carboplatino, en combinación o no con el Rituximab • Inhibidores de topoisomerasa I (topotecan), paclitaxel, gemcitabina

Entre los esquemas más utilizados (Tabla 2) se encuentren el ESHAP, el DHAP y el ICE por solo mencionar algunos de ellos, no habiendo suficientes argumentos que evidencien la superioridad de uno sobre

otro.

— De lograrse en estos pacientes una respuesta favorable (RC o RP) con alguno de estos esquemas, debe valorarse de inmediato su

incorporación a un protocolo de quimioterapia intensiva seguida de un TCPH pues esta es la posibilidad terapéutica con la que se obtienen

mejores resultados. Existen reportes que plantean que, ante el fallo de un TCPH autólogo, la realización de uno alogénico puede prolongar la

sobrevida.

Linfoma de Burtkitt

• 1ra opción. esquema Hyper – CVAD

• Otras opciones de 1ra línea: MegaCHOP + dosis intermedias interciclos

• De lograrse respuesta favorable (RC o RP): altas dosis de poli

quimioterapia seguida de un TCPH

Linfoma del manto

• Estadios localizados: estadios I y II sin gran masa tumoral (IPI

bajo y bajo - intermedio)

— Tratamiento de primera línea

• Esquema Hyper - CVAD x 4 ciclos.

— Otras opciones de primera línea

• CHOP - R + RT: 4 ciclos de COP – R y radioterapia en campo afecto a una dosis de 30 - 45 Gy.

• CHOP - R x 6 ciclos sin radioterapia.

Al concluir la terapéutica se procederá a evaluar los resultados obtenidos:

— Si remisión completa

• Suspender tratamiento y seguimiento evolutivo periódico.

— Si remisión parcial

• Completar 8 ciclos de Hyper-CVAD o 3 ciclos más de CHOP-R según el caso y realizar nueva evaluación.


Si persisten elementos de enfermedad: pasar a esquemas de segunda línea o valorar poliquimioterapia intensiva seguida de un TCPH.

— Si no respuesta, resistencia o progresión

• Pasar a esquemas de segunda línea y, si logramos respuesta

favorable, imponer poliquimioterapia intensiva seguida de TCPH autólogo, conociendo que el nivel de respuesta que se reporta con este proceder aún no es del todo satisfactorio.

• Como esquema de segunda línea o ¨de rescate” para los pacientes

con estas características pueden utilizarse el ESHAP, MiMac, DHAP,

conociendo la pobre respuesta que se obtienen con los mismos.

• Estadios avanzados : Estadios II con gran masa tumoral, III y IV

(IPI 3-4)

— Inducción

• Esquema Hyper - CVAD.

• Otra opción: CHOP – R ( 6 ciclos)

¾ Si respuesta favorable: valorar casuísticamente la realización de un TCPH.

¾ Si resistencia, progresión o recaída. valorar casuísticamente

la conducta a seguir (esquemas de segunda línea) y de lograrse respuesta favorable, quimioterapia intensiva seguida de un TCPH.

Linfoma linfoblástico

Como esquema terapéutico a utilizar se recomiendan que sea similar a los Protocolos de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) incluso en pacientes que

presenten solamente una masa mediastinal aislada

Tabla 1. Inmunofenotipo característico de los principales subtipos de linfomas.

Linfoma Inmunofenotipo

Folicular CD20+, CD3-, CD10+, CD5-

Linfocítico pequeño CD 20+, CD3-, CD10-, CD5+, CD23+

MALT CD20+, CD3-, CD 10-, CD5-, CD23-

Zona Marginal CD20+, CD3-, CD 10-, CD5-, CD23-

+, CD3-, CD10-, CD5+, CD23-, CD Linfoma del manto

CD20

43+, PRAD1+


Difuso de células grandes B CD20+, CD3-, CD5-, CD45+

Mediastinal de células B CD20+, CD3-, CD45+

Burkitt CD20+, CD3-, CD10+, CD5-, Tdt-

Linfoblástico T CD20-, CD3+, Tdt+

Células T periférico CD20-, CD3+

Células grandes anaplásico CD20-, CD3+, CD30+, CD15-, EMA+, ALK+

Tabla 2. Clasificación OMS/REAL de las neoplasias linfoides (excepto la

enfermedad de Hodgkin)

Neoplasias de células B

• Neoplasias de células B precursoras

— Leucemia linfoblástica /linfoma linfoblástico de células B precursoras

• Neoplasias de células B maduras (periféricas)

— Leucemia linfoide crónica células B/linfoma linfocítico células pequeñas — Leucemia prolinfocítica de células B — Linfoma linfoplasmocitoide/inmunocitoma

— Leucemia de células peludas — Mieloma/plasmocitoma — Linfoma B ganglionar de la zona marginal (± células B monocitoide) — Linfoma B esplénico de la zona marginal (± linfocitos vellosos)

— Linfoma B extraganglionar de la zona marginal de tipo MALT — Linfoma folicular — Linfoma del manto

— Linfoma difuso de células grande • Linfoma B mediastinal de células grandes • Linfoma de las cavidades serosas

• Linfoma de Burkitt/leucemia de células de Burkitt

Neoplasias de células T y NK

• Neoplasias de células T precursoras

— Leucemia aguda linfoblástica células T/Linfoma linfoblástico células T.

• Neoplasias de células T y NK maduras (periféricas)

— Leucemia linfocítica crónica de células T — Leucemia prolinfocítica de células T — Leucemia linfocítica de células T granulares


— Leucemia/linfoma de células T del adulto (HTLV1+) — Leucemia de células NK agresiva — Linfoma extraganglionar de células T/NK, tipo nasal

— Linfoma de células T intestinal, tipo enteropatía — Linfoma hepatoesplénico de células T gamma/delta — Linfoma subcutáneo de células T, tipo paniculitis — Linfoma células grandes anaplásico, de células T/nula tipo sistémico 1rio. — Linfoma células grandes anaplásico, de células T/nula tipo cutáneo 1rio.

— Linfoma angioinmunoblático de células T — Linfoma T periférico (no caracterizado de otro modo)

— Micosis fungoide/Síndrome de Sézary

Tabla 3. Clasificación OMS/REAL (solo LNH) de acuerdo a agresividad (adaptado)

Grado LNH de células B LNH de células T/NK

Indolentes • Linfocítico pequeño/LLC

• Linfoplasmocitoide

• Folicular células pequeñas hen-

didas (tipo I) y mixto (tipo II) • De la zona marginal:

— Ganglionar: B monocitoide — Esplénico: velloso esplénico

— Extraganglionar (del MALT)

Agresivos • Linfoma folicular de células grandes (tipo III)

• Linfoma del manto • Linfoma difuso células grande y

todos los subtipos:

• Mixto difuso

• Células grandes difuso • Inmunoblástico

• B mediastinal primario • B rico en células T • De las cavidades serosas

• Asociado al SIDA • Primario del SNC • Síndrome linfoproliferativo post

trasplante

• Intravascular células grandes • Angiocéntrico células B pulmón

(granulomatosis linfomatoide)

• Micosis fungoide. Síndro-

me de Sézary

• Células grandes anaplásico

primario de piel /papulosis linfomatoide

(CD30+)

• Extraganglionar de células

T/NK, tipo nasal • De células T intestinal, tipo

enteropatía • Hepatoesplénico de células

T gamma/delta • Subcutáneo de células T,

tipo paniculitis

• Anaplásico de células grandes (CD 30+), T /nulas tipo sistémico primario

• Angioinmunoblático cél. T

• T periférico específico

• T periférico inespecífico • Linfoma histiocítico verda-

dero

Muy agresivos

• Linfoblástico B • Burkitt/Burkitt like (células peque-

ñas no hendidas)

• Linfoblástico T • Leucemia/linfoma T del

adulto


Tabla 4. Esquemas de quimioterapia utilizados los LNH

Esquema Drogas Dosis y vía de administración Día Ciclofosfamida 750 mg/m2 vía EV 1

CHOP Cada 21 días

CHOP - R Cada 21 días

ACVBP

Cada 21 días

Adriamicina 50 mg/m2 vía EV 1

Vincristina 1,4 mg/m2 vía EV (no más de 2 mg) 1

Prednisona 100 mg vía oral 1 al 5

Ciclofosfamida 750 mg/m2 vía EV 1


Vincristina 1, 4 mg/m2 vía EV ( no más de 2 mg) 1

Prednisona 100 mg vía oral 1 al 5

Rituximab 375 mg/m2 vía EV 1


Ciclofosfamida 750 mg/m2 vía EV 1

Vindesina 3 mg/m2 vía EV 1 y 5

Bleomicina 15 mg/ IM 1 y 5

Prednisona 60 mg/m2 vía oral 1 al 5

Metotrexate 15 mg/ Intrataecal 3

FEC- G 5 μg/kg SC 6 - 13

Adriamicina 50 mg/m2 IV 1, 3, 5, 7, 9, 11

Ciclofosfamida 350 mg/m2 IV 1, 3, 5, 7, 9, 11

Oncovin 1.4 mg/m2 IV (máximo 2 mg) 2, 4, 6, 8, 10 2 IV (100 mg/m2 en bolo;

MACOP-B

Metotrexate* 400 mg/m

300 mg/m2 IV en 4 horas) 2, 6, 10

En las

semanas que se señalan

Bleomicina 10 Uds./m2 IM 4, 8, 12

Prednisona 75 mg/m2 PO 1-12 2/ IV 1ra dosis; continuar con

*Ácido folínico 30 mg/m

15 mg/m2/ IV, IM o PO c/6 h x 6 dosis 2, 6, 10

MEGACHOP

Cada 21 días

F N D*

Cada 21 días

C F D

Cada 21 días

COP

Cada 21 días

Sulfaprim 2 tabletas cada 12 horas 1-12

Nizoral 1 tableta diaria 1-12

Ciclofosfamida 1500 mg/m2 IV (+ MESNA) 1

Adriamicina 65 mg/ m2 IV 1

Vincristina 1.4 mg/m2 IV (máximo 2 mg) 1

Prednisona 100 mg/m2 PO 1 - 5


Fludarabina 25 mg/m2 SC 1 - 3

Mitoxantrone 10 mg/m2 SC 1

Dexametasona 10 mg/m2 SC 1 - 5

Ciclofosfamida 200 mg/m2 SC 1- 3

Fludarabina 25 mg/m2 SC 1 – 3

Dexametasona 10 mg/m2 SC 1- 5

Ciclofosfamida 750 mg. / m2 vía EV 1

Vincristina 1,4 mg/ m2 vía EV (no más de 2 mg) 1

Prednisona 100 mg. vía oral 1 al 5

*Profilaxis: Sulfaprin 480 mg/12 h/14 d + Nizoral 200 mg/dia/14 d **Rescate folínico a las 24 h


Esquemas de quimioterapia segunda linea (“de rescate”)

Esquema – Drogas Dosis y vía de

administración

Día Frecuencia

ESHAP Cada 21 días

Etopósido 60 mg/m2 EV 1 –4

Metilprednisolona 500 mg EV 1 – 4

Citosina arabinósido 2 g/m2 EV en 2 h 5to. día

Cisplatinum 25 mg/m2 IC 1- 4


DHAP C/21-28 días

Dexametasona 40 mg/m2 EV 1 - 4

Citosar 2 g/m2 EV en 3 h c/12 h 2

Cisplatino 100 mg/m2 IC 1


MiMAC

Mitoxantrone 10 mg x m2 EV 1

Carboplatino 100 mg x m2 EV 1 - 4

Ara C 2 g x m2 EV 5

Metilprednisolona 500 mg x m2 EV 1 - 5


ASHAP C/21-28 días

Adriamicina 10 mg/m2 IC 1- 4

Metilprednisolona 500 mg/IV 15 min 1 – 5

Citosina arabinósido 1.5 g/m2 IV en 2 h 5to. día

Cisplatinum 25 mg/m2 IC 1- 4


ICE

Ifosfamida 5 g/m2 IC 1

Mesna 5 g/m2 IC 1 2 EV; máx.

Carboplatino 400 mg/m 2

800 mg

Etopósido 100 mg/m2 IV 1 - 3


Hiper – CVAD

Ver la descripción a continuación de la tabla


Esquema Hiper - CVAD

El esquema Hiper – CVAD consiste en un total de 8 ciclos, 4 ciclos del esquema A y 4 ciclos del esquema B, administrados de forma alterna. Cada ciclo se inicia después de la recuperación hematologica, generalmente a las 3 semanas.

• Esquema A (CVAD): ciclos 1, 3, 5, 7

— Ciclofosfamida: 300 mg/m2 SC, vía EV, a durar 3 h, cada 12 h: días 1 al 3 (6 dosis; dosis total 1 800 mg/ m2)

— MESNA: 600 mg/m2 SC, vía EV, en infusión continua de 24 h: días 1 al 3 (se comienza 1 hora antes de la ciclofosfamida y continúa por 12 h

después de la última dosis de ciclofosfamida).

— Adriamicina: 25 mg/m2 SC, vía EV, en infusión continua de 24 h: días

4 y 5.

— Vincristina: 1 mg, vía EV, en infusión continua de 24: días 4 y 5.

La adriamicina y la vincristina comienzan después de terminada la última dosis de ciclofosfamida

— Dexametasona: 40 mg diarios, vía oral: días 1 al 4 y 11 al 14.

— Vincristina: 2 mg, vía EV, directo: día 11.

— G-CSF: 5 µg/kg de peso, vía SC, diariamente; se comienza a las 24 h

de concluida la última dosis de la adriamicina y se continúa hasta que el conteo de granulocitos sea > 30 000/µL o en su defecto hasta el día 21.

• Esquema B (Metotrexate/AraC/Metilpred): ciclos 2, 4, 6, 8

Se comienza un día después de completar el tratamiento con G - CSF.

— Metotrexate: (día 1): 200 mg/m2 SC vía EV a pasar en 2 h, seguido de

600 mg/m2 SC vía EV a pasar en 22 h. — Leucovorin: 50 mg vía EV u oral (comenzar a las 12 h de terminada la

infusión metotrexate y se continúa con 15 mg vía EV u oral c / 6 h a

completar 8 dosis).

— Citosar: 3 g/m2 vía EV a pasar en 2 h, cada 12 h, días 2 y 3 (4 dosis).

— Metilprednisolona: 50 mg vía EV cada 12 h, días 1 al 3 (6 dosis).

— G - CSF: 5 µg/kg de peso, vía SC, diariamente (se comienza a las 24 h de concluida la última dosis de la adriamicina y se continúa hasta que

el conteo de granulocitos sea > 30 000/µL o en su defecto, hasta el día

21, día que comienza con el ciclo 3).

— Colirio esteroideo oftálmico: diariamente.

Alternar esquemas A y B c/3 semanas hasta completar 8 ciclos (4 de c/u)


Profilaxis del SNC

• Metotrexate: 12 mg, vía IT, día 2 de cada ciclo.

• Citosar: 70 mg, vía IT, día 8 de cada ciclo.

Profilaxis a todos los pacientes durante los 4 primeros ciclos (8 dosis)

Profilaxis a todos los pacientes con riesgo alto de infiltración del SNC:

8 ciclos de tratamiento (16 dosis).

Profilaxis antibiótica

• Ciprofloxacina: 500 mg, vía oral, diario.

• Fluconazol: 200 mg, vía oral, diario.

• Acyclovir: 200 mg, vía oral, 2 veces al día.

Medidas generales

• Cateterismo venoso profundo.

• Prevención del síndrome de lisis tumoral.

— Hidratación amplia ( 100 - 150 mL/ hora) — Mantener diuresis amplia.

— Alcalinizar la orina. — Mantener equilibrio hidro - electrolítico.

• Alopurinol: 600 mg, v/o diario por 2 días y continuar con 300 mg por v/o diario, hasta que cese el riesgo de síndrome de lisis tumoral.

Tabla 5. Principales anticuerpos monoclonales para el tratamiento de los LNH

Anticuerpo Antígeno Conjugado

Rituximab (Rituxan) CD20 No

CAMPATH-1H CD52 No

Tositumomab (Bexxarr) CD20 131I*

Ibritumomab tiuxetan (Zevalin) CD20 90Y**

Hu1D10 HLA-DR No

*Yodo I 131 **Ytrium Y 90

Coordinaciones con otros servicios

• Se establecerán las coordinaciones con los distintos servicios para la realización de las investigaciones que permitan diagnosticar la enferme-

dad, su variedad morfológica, el estadio y la decisión del tratamiento


• Ingresos: los pacientes se ingresaran en el servicio de Hematología y procederán de los otros servicios del hospital, de los hospitales del segundo nivel de atención y de la consulta intrahospitalaria.

Consulta

• Los pacientes serán seguidos ambulatoriamente en la consulta de

hemopatías malignas del servicio de hematología. La quimioterapia se le administra en el área designada para esta función en el hospital. La radioterapia se le aplicará en el departamento de medicina nuclear

EVALUACION Y CONTROL

Estructura

Los recursos humanos fundamentales estarán integrados por los especialistas de

hematología en coordinación con el responsable del protocolo. Los recursos materiales son los disponibles en el hospital para el estudio y tratamiento de estas neoplasias.

Procesos

Incluir a todos los pacientes en la base de datos de hemopatías del servicio.

Resultados

Lograr la cura en > 50 % de los casos. Evaluar la sobrevida global y libre de

enfermedad a los 3 y 5 años de haber concluido el tratamiento.

Información a pacientes y familiares

Al ingreso se le informará al paciente y familiares sobre los procedimientos a los cuales será sometido con el fin de arribar al diagnóstico y/o estadio o extensión

de la enfermedad. Cuando estos procedimientos impliquen algún riesgo se le solicitará al paciente y familiares el consentimiento para la realización del mismo. Concluidos los estudios se le brindará una información sobre la enfermedad, el

tratamiento a seguir, el pronóstico y el correspondiente seguimiento. Esta información se hará con la mayor claridad y prudencia.

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