LINFOMAS NO HODGKIN Estrategia Global · Linfoma hepatoesplénico de células T gamma y delta....

LINFOMAS NO HODGKIN

Estrategia GlobalDr. José Gómez Codina

Oncología MédicaHospital Universitari i Politecnic La Fe Valencia

LNH: Índice de la presentación• Epidemiología• (Biología) • Diagnóstico

– Histopatología y Clasificación– (Biología Molecular y Genética)

• Pronóstico– Índices Pronóstico– (Perfiles Genéticos)

• Procedimientos de Estadificación– PET

• Tratamiento – Primera Línea

• L. Folicular• LDCGB

– Mantenimiento/Consolidación– Segunda línea…

LINFOMAS NO HODGKINIANOS:

• Tumores Frecuentes– USA: 5º Incidencia; 6º

Mortalidad; Tasa Bruta > 10; en aumento

– España: 8º Incidencia; 12ª

Mortalidad

• Elevada supervivencia (>

50 % a 5 años)

• Novedades terapéuticas y mejoría del pronóstico

• Heterogeneidad/Complejidad

• Reto profesional y compromiso ético

Clasificación OMS de los

Síndromes Linfoproliferativos

1 Linfomas de células B

Linfomas precursores de células B: Leucemia linfoblástica precursora agudade células B y linfoma linfoblástico precursor de células B

Linfomas periféricos de células B. Leucemia linfocítica crónica de células B y linfoma linfocíticopequeño de células B. Leucemia prolinfocítica de células B. Linfoma/inmunocitoma linfoplasmacítico. Linfoma de células de manto. Linfoma folicular. Linfoma extranodal de zona marginal de células B de tipo MALT. Linfoma nodal de zona marginal de células B (de células B ±monocitoide). Linfoma esplénico de zona marginal (linfocitos ± vellosos). Leucemia de células pilosas. Plasmacitoma y mieloma de células plasmáticas. Linfoma de células B grandes difuso.Linfoma de Burkitt .

2 Linfomas de células T y células NK

Linfomas precursores de células T: Leucemia linfoblástica precursora aguda de células T y linfoma linfoblástico precursor de células T.

Linfomas de células asesinas naturales (NK) y células T periféricas. Leucemia linfocítica y leucemia prolinfocítica crónicas de células T. Leucemia linfocítica granular de células T. Micosis fungoides y síndrome de Sezary. Linfoma periférico de célula T, sin alguna otra caracterización. Linfoma hepatoesplénico de células T gamma y delta. Linfoma de apariencia paniculítica subcutáneo de células T. Linfoma angioinmunoblástico de células T. Linfoma extranodal de células T y de células Nk, tipo nasal. Linfoma intestinal de células T, de tipo enteropático. Linfoma y leucemia de células T en adultos (HTLV 1+). Linfoma anaplásico de células grandes, tipo sistémica primario. Linfoma anaplásico de células grandes, tipo cutáneo primario. Leucemia agresiva de células NK.

3 Linfoma de Hodgkin

Linfoma de Hodgkin nodular rico en linfocitos. Linfoma de Hodgkin clásico. Linfoma de Hodgkin con esclerosis nodular. Linfoma de Hodgkin clásico rico en linfocitos. Linfoma de Hodgkin de celularidad mixta. Linfoma de Hodgkin con depleción de linfocitos

Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, Thiele J, Vardiman JW (edit.). WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Fourth Edition. Lyon: IARC Press, 2008

LNH B 85 %

LNH T 15 %

22%

35%43%

L. FOLICULARES 22 %

L. D. CEL. GRANDES 35 %

OTROS 43 %

0

1

2

3

4

5

6

7 L. "T" (no LBL)

L. Manto

L.L. C. Pequeñas

L. Linfoblástico

L. Burkitt

L. Zona Marginal

L. AnaplásicoCD30+

FRECUENCIA RELATIVA DE LOS LNH

JO Armitage.

JCO 1988; 16: 2780

THE INTERNATIONAL NHL PROGNOSTIC FACTORS PROJECT - 1993

VARIABLES:* EDAD (< > 60 años)* ESTADIO Ann Arbor (I-II vs. III-IV)* Nº A. Extragangl. (0-1 vs. >1)* Estado General (PS 0-1 vs. >1)* LDH (Normal vs. Anormal)

GRUPOS DE RIESGO SG a 5 años (%)

Bajo Riesgo: Puntuación 0-1 73%

Riesgo Intermedio/Bajo: " 2 51%

Riesgo Intermedio/Alto: " 3 43 %

Alto Riesgo: " 4-5 26 %

I.P.I. The International Non-Hodgkin's Lymphoma Prognostic Factors

Project. A predictive model for aggressive Non-Hodgkin's

Lymphoma. N Engl J Med 1993; 329: 987-994

Ajustado por edad ≤ 60 a

• Estadios III-IV

• ECOG ≥ 2

• LDH elevada

aaIPI

Bajo riesgo: 0

Riesgo intermedio-bajo: 1

Riesgo intermedio-alto: 2

Alto riesgo: 3

Índice Pronóstico: FLIPI*

Riesgo:

0-1: bajo

2: intermedio

3 ó +: alto

Edad <60 vs > 60

Hb >12 vs <12g/dL

Ann Arbor III -IV

LDH N o ↑

Nº áreas ganglionares 4 vs >4

0 vs 1

Solal-Céligny, et

al. Blood 2004;

104: 1258-1265

PET: Recomendaciones de uso en Linfomas (Consenso Internacional)

Estudio Basal y Al Final del Tratamiento de 1ª línea en: L. Difuso de Células Grandes B L. Folicular L. de Hodgkin

No existe indicación de uso de la PET en el seguimiento a largo plazo

Juweid ME, Stroobants S, Hoekstra OS, et al. Use of positron mission tomography for response assessment of lymphoma: consensus of the Imaging Subcommittee of International Harmonization Project in Lymphoma. J Clin Oncol. 2007; 25: 571-578

Jerez, 5 Mayo 2.012

Weiler-Sagie et al. J Nucl Med 2010; 51:25-30.

PET y LINFOMAS, según subtipo

Cheson Criteria 2007*

Juweid ME, Stroobants S, Hoekstra OS, et al. Use of positron emission tomography for response assessment of lymphoma: consensus of the Imaging

Subcommittee of International Harmonization Project in Lymphoma. J Clin Oncol. 2007;25:571–578.

Respuesta:

Respuesta Completa (RC):

Respuesta Casi Completa (Rcu):

Respuesta Parcial (RP):

Enfermedad Estable (EE):

Progresión Enfermedad/Recaída (PE):

International Working Group

(IWG, Cheson et al. 1999)

-Desaparición de todas las lesiones. -NL >1,5 cm que han disminuido >1,5 cm.

-LN >1,5 cm.

-Suma de los productos de los diámetros mayores disminuye >75%.

-MO indeterminada.

-Suma de los productos de los diámetros mayores disminuye >50%.

-Suma de los productos de los diámetros mayores disminuye <50% .

-Nuevas lesiones.

Incremento >50% de cualquier NL.

International Harmonization Project

(IHP, new Cheson Criteria, 2007*)

-RC, Rcu, RP o EE por IWG con PET negativo.

-Masas residuales con PET –se clasifican como RESPUESTA

COMPLETA

-RC, Rcu, RP o EE por IWG con PET + en al menos 1 localización previa.

-RP en IWG y PET + en localizaciones previamente afectas.

-PE por IWG y PET + en una nueva localización o una lesión aumenta >1,5 cm.

LNH

SUBTIPO HISTOLOGICO

PRESENTACION

GANGLIONAR

EXTRAGANGLIONAR

ASPECTOS QUE DEFINEN UN LINFOMA

TRATAMIENTO DE PRIMERA LINEA

CONSIDERAR 5 FACTORES:

+ Tipo Histológico

+ Presentación G. o ExtraG

+ Edad/Comorbilidad

+ Factores Pronóstico

+ (Experiencia del Centro)

LINFOMAS INDOLENTES(Linfoma Folicular)

HISTORIA NATURALHechos a Recordar

• Larga Historia Natural

• Comportamiento clínico inicialmente indolente

• Buena respuesta a los tratamientos oncológicos

• Curvas de supervivencia decayentes, sin aparentes curaciones a largo plazo.

* Un 15-30 % de los enfermos tienen remisiones espontáneas

* La transformación histológica hacia formas agresivas,ocurre con igual frecuencia, independientemente deltratamiento o no tratamiento administrado

LNH Folicular:

OBJETIVO DEL TRATAMIENTO

El objetivo a conseguir con el tratamiento, debe ser diferente en cada caso, en función de las características del mismo:

Pacientes sin factores adversos: Superv. mediana > 10 años

- Mayores: Calidad de Vida- Jóvenes: ¿Cantidad de Vida?; ¿¿Curación??

Pacientes con factores adversos: Superv. mediana 3-4 años

- Mayores/Frágiles: Paliativo- Jóvenes: Supervivencia (calidad de la respuesta)

TRATAMIENTO LNH IndolentesESTADIOS INICIALES

Los estadios I y II sin masas abultadas y sin factores adversos son el grupo menos numeroso: < 20 %

… existen pocos estudios“Puede valorarse la abstención terapéutica en casos seleccionados”

Soubeyran P. Ann Oncol 1996; 7: 713Advani R. J Clin Oncol 2004; 22: 1454-1459

El mejor tratamiento es la RADIOTERAPIA- Campos afectos y adyacentes (o irradiación nodal total)- RC > 80 % y > 50 % de curaciones a largo plazo

McManus MP et al. JCO 1996; 14: 1282-90

Wilder RB et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001; 51: 1219-27

No está aclarado el papel de la QUIMIOTERAPIA- COP o CHOP parecen mejorar los resultados al

ASOCIARSE a RT- Acudir a la experiencia previa- La QT nunca debe sustituir a la RT

Seymour JF et al. JCO 2003; 21: 2115-22

Son el grupo más numeroso (15 % Estadio III y 65 % Estadio IV)

Existe una gran heterogeneidad: Edad, carga tumoral, f. pronóstico

Hay una enorme dispersión bibliográfica y hay pocas guías de consenso (“Guía de Práctica Clínica para el Tratamiento del Linfoma Folicular” GEL-TAMO/GOTEL)

ASPECTOS A CONSIDERAR

Tratamiento de 1ª línea: T. Inicial vs. "Watch and Wait“ Tratamiento QT

Inmunoterapia con AcMo y Quimio-Inmunoterapia

Radio-Inmunoterapia

Consolidación y Mantenimiento en Linfoma Folicular

Tratamiento de la Enfermedad Recidivante* De intención Paliativa

* De intención ¿Curativa?• QT Intensiva con soporte de p.h.

Tratamiento de la recaída con transformación histológica

Nuevas formas de tratamiento

TRATAMIENTO L. FOLICULARESTADIOS AVANZADOS

LINFOMA FOLICULAR: OPCIONES TERAPÉUTICAS

ASCO-2005

BENDA-R

Indicaciones para iniciar tratamiento(Criterios GELF):

• Sintomatología general (Síntomas B)

• Síntomas Locales por enfermedad voluminosa

• Compromiso visceral por compresión o infiltración

• Citopenias por infiltración medular

• Rápida progresión tumoral

• Transformación histológica

• (Preferencia/Insistencia del paciente)

LINFOMA FOLICULAR

ENFERMEDAD AVANZADA

Brice P, et al. J Clin Oncol 1997; 15: 1110-1117

TRATAMIENTO INICIAL versus "WATCH and WAIT"

Una polémica que debería estar superada…con matices

Existen 4 estudios aleatorizados: U. Stanford (Portlock CS. Ann Intern Med 1979; 90: 10-13)

NCI (Young RC. Semin Hematol 1988; 25 (Supl.2): 11-16)

GELF (Brice P. J Clin Oncol 1997; 15: 1110-1117)

BNLI (Ardeshna KM. Lancet 2003; 362: 516–22)

CONCLUSION: En los pacientes seleccionados por sus factores de buen pronóstico (enfermedad indolente), la supervivencia global es la misma tanto si se tratan desde el diagnóstico cómo si se demora el tratamiento hasta que éste es imperativo por la progresión o las complicaciones derivadas de la misma.

COMENTARIOS:

Todos los estudios son de la era pre-Rituximab

No conocemos cual es la utilidad de la QT-R en este grupo de pacientes

El nº de pacientes en que esto es posible es escaso

Los pacientes no tratados presentan otros problemas

COROLARIO: La ABSTENCION TERAPEUTICA puede estar indicada en pacientes sin factores pronóstico adversos

An intergroup randomised trial of Rituximab vs. a Watch &

Wait approach in patients with advanced stage,

asymptomatic, non-bulky follicular lymphoma (#6)

Kirit M Ardeshna et al.

University College London Hospitals, London (Gran

Bretaña) y otras instituciones

Ardeshna KM, et al . ASH 2010 (#6) Lancet Oncol 2014 ;15: 424-35.

Compulsory

CT scan

Compulsory

CT scanCT scan

only if

clinical CR

Bone marrow for histology and MRD only if CT shows CR

R

A

N

D

O

M

I

S

A

T

I

O

N

ARM A

Watch and Wait

ARM B

Rituximab Induction

ARM C

Rituximab Induction

& maintenance

Continued

follow up

Progressive disease

requiring therapy

stops protocol

treatment

Clinic visits


33 189

33 83108 181

Events Totals

W+W R4

R4 + M

Proportion

of

patients

progression-

free

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Years from randomisation

0 1 2 3 4 5

Progression-free survival

HR (Rituximab vs W+W) = 0.46, 95%CI = 0.33, 0.65, p<0.001

HR (Rituximab + M vs W+W) = 0.21, 95%CI = 0.15, 0.29, p<0.001

HR (Rituximab + M vs Rituximab) = 0.43, 95%CI = 0.24, 0.72, p=0.001

3yr PFS

W+W=33%

R4=60%

R4+RM=81%


8 1924 849 187

Events TotalsW+W R4 R4 + M

% of

patients

alive

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Years from randomisation0 1 2 3 4 5

Overall survival

3yr OS=95%

HR (Rituximab vs W+W) = 0.63, 95%CI = 0.21, 1.92, p=0.42

HR (Rituximab + M vs W+W) = 0.84, 95%CI = 0.32, 2.18, p=0.72

HR (Rituximab + M vs Rituximab) = 1.21, 95%CI = 0.37, 3.97, p=0.75


“La abstención terapéutica y la espera vigilante es una opción perfectamente válida”

LINFOMA FOLICULAR AVANZADO SIN CRITERIOS GELF

QUIMIOTERAPIA en LF

Una vez decididos a tratar, la QUIMIOTERAPIA es el armafundamental; la RADIOTERAPIA puede ser útil.

MonoQT: CLORAMBUCILO (Galton ¡¡¡¡ 1955 !!!!)

PoliQT:

COP/CVP

CHOP

BENDAMUSTINA

(Análogos de las Purinas y Combinaciones)

RESUMEN: La PoliQT produce mayor nº de respuestas,de modo más rápidoconsigue una mayor s.l.e., perola supervivencia global es similar

" El objetivo a conseguir con el tratamiento es crucialpara la toma de decisiones“ Horning SJ. JCO 2003; 21: 1-2

Paradigmas en Linfomas Foliculares: MonoQT versus poliQT

Peterson BA, et al. J Clin Oncol 2003;21:5–15

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

Pro

po

rtio

n d

isease

-fre

e

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

Pro

po

rtio

n s

urv

ivin

g

Cyclophosphamide

CHOP + bleomycin

Cyclophosphamide

CHOP + bleomycin

DFS OS

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18

Years from entry

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18

Years from entry

Bendamustina (Levact®)

La novedad más importante

QUIMIO-INMUNOTERAPIA (AcMo) en los LINFOMAS

FOLICULARES

“Estándar actual de tratamiento”

Rituximab más quimioterapia en el tratamiento de

primera línea del linfoma folicular avanzado

Autor Regimen p

Hiddemann et al CHOP (n=205) R-CHOP (n=223)

Respuestas 90% 96% 0,011

Mediana al fallo 31 meses No alcanzada <0,0001

Marcus et al CVP (n=159) R-CVP (n=162)

Respuestas 57% 81% <0,0001

Mediana al fallo 7 meses 27 meses <0,0001

Herold et al MCP (n=96) R-MCP (n=105)

Respuestas 75% 92% <0,001

Mediana al fallo 19 meses No alcanzada <0,0001

Salles et al CHVP (n=175) R-CHVP (n=184)

Respuestas 85% 94% <0,0001

Mediana al fallo No alcanzada No alcanzada <0,001

R-CVP vs CVP (n=321): OS

159CVP

R–CVP

Patients at risk:Study month

162

Eve

nt-

fre

e p

rob

ab

ilit

y

p = 0.0553

0

6 12 18 24 30 36 42 48 540 60

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

155

162

151

160

141

155

136

150

132

144

122

135

72

82

38

43

7

14

0

0

R-CVP: median not reached

CVP: median not reached

Marcus R. Blood 2005. 15; 105(4): 1417-1423

Median follow-up: 42 months

R-CHOP vs CHOP (n=428)

Tiempo al fallo del tratamiento Supervivencia global

96%

90%

p=0,011p<0,001

Mediana de seguimiento: 24 meses

Hiddemann W. et al. Blood 2005; 106: 3725-3732

Schulz H, et al. J Natl Cancer Inst 2007; 99: 706-14

QT + RITUXIMAB en 1ª Línea de Linfomas Foliculares

• Todos los estudios son positivos

• El Índice de respuestas aumenta un 10–40%

• El Índice de RC aumenta un 20–400%

• La SLP aumenta un 20–100%

• Aumenta la Supervivencia Global

• La Toxicidad no aumenta de modo significativo

• ¿QUE ESQUEMA DE QT EMPLEAR?

Federico M. J Clin Oncol 2013; 31: 1506-1513

R-CVP versus R-CHOP versus R-FM as first-line therapy for advanced-stage follicular lymphoma. Federico M. J Clin Oncol 2013; 31: 1506-1513

• 534 pacientes

• Mayor toxicidad (hematológica y 2as neoplasias) con R-FM

• TTF mejor para R-CHOP y R-FM: a 3 años, 45-63-59%

• Fludarabina “is dead”

• CHOP-R mejor relación eficacia/toxicidad

• CVP-R, válido en pacientes “unfit”

StiL: Bendamustina + Rituximab vs CHOP-R en primera línea de LNHi

1ª línea depacientes con

LNHi o LM

(N = 549)

CHOP-R q3w x 6(n = 253)

Bendamustina-Rituximab q4w x 6(n = 260)

(n = 513 pacientes evaluables)

Rituximab 375 mg/m2 día 1; (bendamustina 90 mg/m2 días 1-2 q28 días) o (CHOP estándar q21 días) x 6

Rummel MJ et al. Lancet 2013; 381: 1203-1210

Seguimiento (mediana)34 meses

Rummel. NHL 1ª línea: BR vs CHOP-R.

Respuesta

B-R CHOP-R

(n=260) (n=253)

RG 92,7 % 91,3 %

RC 39,6 % 30,0 % = 0.023

EE 2,7 % 3,6 %

Prog. / recaída n = 78 n = 111

Exitus n = 35 n = 33


B-R: 54,8 (NA)meses

CHOP-R:34,8 (40,9) m

SLP (meses, mediana)

P<0,002

Objetivo principal

Rummel. NHL 1ª línea: BR vs CHOP-R.

Supervivencia Libre de Progresión

B-R

CHOP-R

Pro

bab

ilid

ad

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

0 12 24 36 48 60 72 Meses


¿DEBE CAMBIAR EL ESTÁNDAR DE 1ª LÍNEA EN L. FOLICULAR?

• Discusor, Williams MW (ASCO-2012):

– Resultados pobres para CHOP-R

– No datos/beneficio en SG

– (Falta publicación definitiva *)

– Hay en marcha estudios confirmatorios

• Mezcla de histologías en estudio de Rummel (L. Folicular 54%)

• Probablemente cambiará el estándar, pero de momento…..PRUDENCIA!!!

RADIOINMUNOTERAPIA EN LINFOMAS

ZEVALIN ® BEXXAR ®

Cel-BCel-B

Cel-B Cel-BCel-BCel-B

Y90

No conjugado Conjugado

Efecto terapéutico de un AcMo nativo frente a un Radioconjugado

Cortesía del Dr. E. Conde

76 pacientes no tratados con L Folicular

Dosis única en monoterapia

95 % Respuestas Globales

75 % Respuestas Completas

• CHOP-R x 6 versus CHOP x 6 seguido de Bexxar

• NO DIFERENCIAS EN SLP Y SG (86 vs 92 a 5 años)

• Toxicidad similar (mas Trombocitopenia con Bexxar)

Tratamiento de la Enfermedad Mínima Residual

¿Es válida esta estrategia en LINFOMAS FOLICULARES?

Consolidation/Maintenance in follicular lymphoma ?

InductionConsolidation/

Maintenance

maintenance

C

=> MRD=> tumor reduction

Immuno-chemotherapy !

ESTRATEGIAS DE CONSOLIDACIÓN Y MANTENIMIENTO

• CONSOLIDACIÓN:

– QT INTENSIVA CON TASP

– RADIOINMUNOTERAPIA

• MANTENIMIENTO

– INTERFERÓN

– RITUXIMAB

QT INTENSIVA en los LNH Foliculares

• A pesar de los centenares de trabajos publicados…… no conocemos su utilidad real

• Problemas Metodológicos– Sesgos de selección (edad y comorbilidad)– Series heterogéneas– Tiempo de seguimiento corto– Estudios aleatorizados contradictorios (Schouten HC, et al. CUP Trial. J Clin Oncol 2003; 21: 3918-3927)

• Resultados variables– No se observa meseta en la supervivencia– Puede aumentar el ILP y Utilizada como parte de la estrategia de

rescate (2ª línea), parece ser superior al tratamiento convencional (CUP Trial)

QT Intensiva en LNH de Bajo Grado: Dudoso impacto sobre la supervivencia

Apostolidis J, et al. J Clin Oncol 1999;17:216–21

Freedom from recurrence

Perc

en

tag

e in

rem

issio

n

100

80

60

40

20

00 4 8 12 16 20 24

Time (years)

Pe

rce

nta

ge

su

rviv

al

100

80

60

40

20

00 2 4 6 8 10 12

Time (years)

TransplantationChemotherapy

(historical controls)

Transplantation

Chemotherapy

(historical controls)p<0.001 p=0.8

Survival after diagnosis

Rohatiner A, et al. J Clin Oncol 1994;12:1177–84

QT Intensiva el 1ª Línea de Linfomas Foliculares: Ensayos Fase III

Autor Inducción QT Intensiva Control EFS (EXP.) EFS SG (EXP.) SG

Lenz(GLGSG)

CHOP/MCP TBI/Cy(n= 153)

IFN-(n= 154

64.7% 33.3 % NA NA

Deconinck(GOELAM)

VCAP/CHVP-IFN TBI/Cy(n= 86)

IFN-(n= 80)

60 % 48 % 78 % 84 %

Sebban(GELA)

CHOP/CHVP-IFN TBI/Cy(n= 192)

IFN-(n= 209)

40 % 33 % 76 % 71 %

Lenz G, et al. Blood 2004; 104: 2667-2674Deconinck E, et al. Blood 2005; 105: 3817-3823Sebban C, et al. Blood 2006; 108: 2540-2544

Conclusiones QT Intensiva en 1ª Línea L. Foliculares

• La QT intensiva en 1ª línea puede prolongar la SLE

• El impacto sobre la SG es cuestionable (x Contradictorio)

• No hay estudios con rama control que incluya QT-AcMo

• Alta incidencia de 2as neoplasias (Brown JR, et al. JCO 2005; 23: 2208-2214)

• No puede ser considerado un tratamiento estándar

• Trasplante alogénico y Mini-Alo: Experimentales

RIT as consolidation treatment in indolent lymphoma

Morschhauser F. Phase III trial of consolidation therapy with yttrium-90-ibritumomab tiuxetan compared with no additional therapy after first remission in advanced follicular lymphoma. J Clin Oncol 2008; 26: 5156-5164

Morschhauser F. J Clin Oncol 2008; 26: 5156-5164

IFN y LNH de Bajo Grado: Rohantiner AZS, et al. Meta-analysis to evaluate the role of interferon in

follicular lymphoma. J Clin Oncol 2005; 23: 2215-2223

SUP. GLOBAL DURACION RESP.

METAANALISIS SG MSG QT > AGRESIVA MSG QT < AGRESIVA

Estrategias de Mantenimiento con

Rituximab

Tras Inducción con Rituximab

Tras Inducción con Quimioterapia

Tras QT-Inmunoterapia

PRIMA: study design

PD/SDoff study

Rituximab maintenance375 mg/m2

every 8 weeks for 2 years‡

Observation‡

CR/CRuPR

Random 1:1*

Immunochemotherapy8 x Rituximab

+8 x CVP or

6 x CHOP or6 x FCM

High tumor burden

untreated follicular

lymphoma

INDUCTION

MAINTENANCE

Registration

Salles G. Lancet 2011; 377: 42-51

Primary endpoint: PFS

Rituximab maintenance significantly reduced the risk of progression by 50%

stratified HR=0.50 95% CI 0.39; 0.64p<.0001

Time (months)

Rituximab maintenanceN=505

ObservationN=513

60 12 18 24 30 36

Pro

gre

ssio

n-f

ree r

ate 0.8

0.6

0.4

0.2

0

1.0

82%

66%

Patients at risk

505

513

472 443 336 230 103 18

469 411 289 195 82 15

Salles G. Lancet 2011; 377: 42-51

PRIMA: Actualización a 6 años. Salles G et al. ASH 2013; Abstract 509.

Algoritmo de Tratamiento de los Linfomas

Foliculares en Estadios Avanzados (I)

L.F. ESTADIO

AVANZADO:

Prrmera línea

Rituximab +

Quimioterapia

R-CHOP

R-CVP

R-BENDA

Indicación de tratamiento

Criterios GELF?

SI NO

ESPERA VIGILANTEEE-PE RP-RC

T. 2ª LíneaMantenimiento con Rituximab

NUEVOS FÁRMACOS en LF:

• Oblimersen (Genasense®) –oligonucleótido antisentido anti-bcl-2-

• Bortezomib (Velcade®)–inhibidor del proteasoma• Lenalidomida (Revlimid®)• Temsirolimus, Everolimus –Inhibidor m-TOR-• Dinileukin-Diftitox (Ontak ) • Inhibidores de PI3K (Idelalisib; Copanlisib...)• Ibrutinib• Autovacunación con HSPP-96 • Nuevas moléculas: PCI-32765, CAL-101, navitoclax,

obatoclax…• Nuevos Anticuerpos Monoclonales: Ofatumomab,

Obinotuzumab (GA101), veltuzumab, inotuzumab ozogamicin, epratuzumab…

Tratamiento de los L. Foliculares

“Patiente is not a virtue but a necessity in theclinical investigation of the Follicular Lymphomas”Sandra J Horning; 1993

“ The art of the practice of medicine (as opposedto quasi-science) comes into play here…”

Ama Z. Rohatiner; 2006

LNH AGRESIVOS DEL ADULTO (*LDCGB)

TRATAMIENTO LNH Agresivos• Hace 40 años los LNH agresivos eran una enfermedad mortal con una expectativa de vida inferior al año.

• La QT es la base del tratamiento de los LNH agresivos avanzados. • La RT puede jugar algún papel complementario en casos seleccionados.

Lancet, 1 Febrero 1975

LNH AGRESIVOS LOCALIZADOS¿Qué sabemos?

La RT exclusiva no es un tratamiento adecuado

La QT (CHOP) es curativa

El tratamiento combinado con QT de corta duración y RT (campo afecto) es igual de eficaz, pero menos tóxica, que la QT estándar (Miller TP, et al. NEJM 1998; 339: 21-26)

La QT aislada (CHOP x 8), sin RT, es igual de eficaz en pacientes en RC (Horning SJ, et al. ECOG. J Clin Oncol 2004 22: 3032-8)

El valor de la RT complementaria está en entredicho: CHOP x 4 = CHOP x 4 + RT (Bonnet C, et al. J Clin Oncol 2007; 25: 787-792)

R-CHOP es superior a CHOP (Estudio MInT; Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2006; 7: 379-391)

LNH 93.4 study: IPI=0; >60yBonnet C, et al. J Clin Oncol 2007; 25: 787-792

R

CHOP X 4

CHOP X 4 +

IF RT

n = 318

n = 329

m f-up: 5.8 y

P= 0.4

CHOP+IF RT arm n=292

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Years

% survival

CHOP*4

CHOP*4 + RT

n=270

n=292m f-up: 5.8 y

P= 0.4

LINFOMAS AGRESIVOS LOCALIZADOS

• ¿QT de corta duración + RT local?

• ¿QT de larga duración sin RT?

• ¿QT de corta duración sin RT?

• ¿Siempre con Rituximab?

• CHOP-R x 3 + RT: Una opción aceptable

TRATAMIENTO DE LOS LNH AGRESIVOSCON FACTORES PRONOSTICOS ADVERSOS

Principios Generales Para que un esquema de QT sea curativo, debe alcanzar un elevado

nº de RC.

El esquema debe ser siempre administrado a las dosis máximas tolerables, en los plazos previstos y evitando los retrasos y las reducciones de dosis.

Los factores pronósticos del paciente deben tenerse en cuenta a la hora de elegir el esquema a emplear.

La curación debe conseguirse con el tratamiento de primera línea.

El tratamiento prolongado, una vez alcanzada la RC, no es necesario.

Debe asumirse que los esquemas de QT para los LNH son agresivos y, por tanto, llevan asociada una toxicidad no desdeñable.

Armitage JO, Cheson BD. J Clin Oncol 1988; 6: 1335-1347

Treatment of aggressive lymphomas

First and only rule

To cure the patient

with the first line of treatment

PUBLICACIÓN CITADA COMO

CHOP ORIGINAL

Cancer, 1976

1ª PUBLICACIÓN de CHOP

Cancer Research, 1973

ESQUEMAS DE 2ª Y 3ª GENERACION

ENSAYOS COMPARATIVOS

* ECOG: CHOP vs M-BACOD* PETHEMA: CHOP vs ProMACE-CytaBOM* Aust-NZ: CHOP vs MACOP-B

* SWOG: CHOP vs M-BACOD vs MACOP-Bvs ProMACE-CytaBOM

En todos los casos, los resultados no muestran

diferencias significativas entre CHOP y los

esquemas de 2ª y 3ª generación.

Fisher RI et al. N Engl J Med 1993;328:1002

SWOG 8516 randomised trial in advanced stage aggressive NHL

0

20

40

60

80

100

5 10 15Years after registration

N Death5-Year

Estimate

CHOP 225 150 46%MACOP-B 218 149 45%ProMACE-CytaBOM 233 150 46%m-BACOD 223 146 46%

Su

rviv

al

(%)

CÓMO MEJORAR EL CHOP?

• Adición:

– Inmunoterapia: R-CHOP– Citostáticos: CHOEP

• Aumento de intensidad de dosis:

– Menor intervalo: CHOP-14 “dosis densas”

– Aumento de dosis: ACVBP “dosis intensas”

• Quimioterapia altas dosis de consolidación

… se han necesitado casi 30 años para conseguir mejorar los resultados de CHOP…

R-CHOP en pacientes con LDCGB

Aumento estadísticamente significativo de:

• La supervivencia global

• La supervivencia exenta de acontecimientos

• El porcentaje de respuestas completas

• Sin aumento importante de los efectos 2º

R-CHOP en el LDCGB

¿A todos?¿Cuántos

ciclos?¿Cuándo dar radioterapia?

Hay algo más …..

CD20+ DLBCL

stages I–IV

61–80 years

Random

2x2

Factorial

design

RICOVER 60: trial design

6 x CHOP-14+ 36 Gy (Bulk, E)

8 x CHOP-14

+ 36 Gy (Bulk, E)


+ 8 x rituximab


+ 8 x rituximab

8 doses of rituximab regardless of

number of cycles of chemotherapy

Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncology 2008; 9: 105-116

p=0.088

p=0.284

78%

77%

78%

76%

Su

rviv

ing

(%

)

100

80

60

0

Months

Su

rviv

ing

(%

)

6/8 x R-CHOP-14

(n=414)

6/8 x CHOP-14

(n=414)

6 cycles vs 8 cycles

Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncology 2008; 9: 105-116

CHOP-14 vs R-CHOP-14

100

80

60

40

20

0

CHOP-14 vs R-CHOP-14

p=0.000025 -crit* = 0.031

57%

70%

Su

pe

rviv

en

cia

lib

re

de

reca

ída (

%)

6/8 x R-CHOP-14

(n=414)

6/8 x CHOP-14

(n=414)

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45

Meses

RICOVER 60: Objetivo primario: SLE

INTENSIDAD/DENSIDAD DE DOSIS EN LINFOMAS AGRESIVOS

JUSTIFICACIÓN:

– …añadiendo otros citostáticos a CHOP no se consigue mejorar los resultados

– ¿Aumentamos la dosis o la densidad de dosis de CHOP?

• Mega-CHOP

• CHOP-14

• Hiper-CHOP (Mega-CHOP-14)

INTENSIDAD DE DOSIS EN LINFOMAS

ESTUDIOS FASE III (CHOP/21 vs. Dosis altas/densas)

• Tilly H (GELA). Blood 2003; 102: 4284-4289. ACVBP vs CHOP (Linfomas agresivos de alto riesgo; 61-69 años). 635 pacientes. Mejor ACVBP

• Pfreundschuh M (GHGNHLSG). Blood 2004; 104: 626-633. CHOP/21 vs CHOEP/21 vs CHOP/14 vs CHOEP/14. (Linfomas agresivos, con LDN Normal; 18-60). 710 pacientes. Mejor SG en esquemas c/14 días; mejor SLP con CHOEP(mayor toxicidad en las ramas con E)

• Pfreundschuh M. (GHGNHLSG). Blood 2004; 104: 634-641. CHOP/21 vs CHOEP/21 vs CHOP/14 vs CHOEP/14. (Linfomas agresivos, > 60 años) 831 pacientes. Mejor CHOP/14

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Years

% survival

ACVBP=323

CHOP=312

P=0.036

GELA 93-5 studyoverall survival

H.Tilly et al. Blood 2003; 102: 4284-4289

Supervivencia Global (NHL-B1)

Pfreundschuh M. Blood 2004; 104: 626-633

LNH AGRESIVOS DE ALTO RIESGO: CHOP (NO SÓLO CHOP)

• CHOP estándar (cada 21 días) es claramente insuficiente

• Los esquemas más agresivos no parecen superiores

• CHOP/21 + Rituximab es superior a CHOP

• CHOP/14 parece superior a CHOP/21

• CHOP/14 + Rituximab superior a CHOP/14

• CHOP-R/14 No es superior a CHOP-R/21 Cunninghan D.

Lancet 2013; 381: 1817-1826 Delarue R. Lancet Oncol 2013; 14:525-33

QT INTENSIVA EN LINFOMAS AGRESIVOS

• Escasa homogeneidad de los estudios

• Resultados negativos o marginalmente positivos

• Todos los estudios son de la era pre-Rituximab

• Uso intensivo del “data torturing”

QUIMIOTERAPIA INTENSIVA

CONSOLIDACION EN 1ª R.C. (ESTUDIOS ALEATORIAZADOS)

• Haioun C (GELA). J Clin Oncol 1994; 12: 2543-2551 (Consolidación estándar vs. QT intensiva): NO dif. en SG; SI dif. para alto riesgo en el análisis a posteriori de subgrupos)

• Santini G. J Clin Oncol 1998; 16: 2796-2802 (VACOP-B +/- QT intensiva): Aumento de la SG (No significativa por el tamaño muestral)

• Kluin-Nelemans HC (EORTC). J Natl Cancer Inst 2001; 93: 22-30 (CHVmP/BV +/- QT Intensiva): NO dif. en SG

• Gianni AM. N Engl J Med 1997; 336: 1290-1297. (MACOP-B vs. Tratto. Secuencial a altas dosis): SI diferencias (SG 81 vs. 55% a 7 años)

• Gisselbrech C (GELA). J Clin Oncol 2002; 20: 2472-2479 (ACVBP vs. ECVBP int. + BEAM +TASP): NO diferencias

• Kaiser U (GHGNHLSG). J Clin Oncol 2002; 20: 4413-4419 (CHOEP vs CHOEP + TASP): NO diferencias

• Milpied N (GOELAM). N Engl J Med 2004; 350. 1287-1295 (CHOP vs. QT intensiva Precoz): NO dif. en SG; SI dif. en SLE; SI diferencias para alto riesgo en el análisis a posteriori de subgrupos.

Kaiser U (German High Grade NHL Study Group)

J Clin Oncol 2002; 20: 4413-4419

CHOEP vs CHOEP + TASP

TRATAMIENTO DE 1ª LÍNEA LNH Agresivos: RESUMEN

1. OBJETIVO CURATIVO

2. Localizados: CHOP-R/21 x 3 + RT

3. Avanzados o Alto Riesgo:

QT CHOP-R/21 x 6 (8)

(Valorar RT sobre masas “bulky” iniciales)

4. No Consolidación ni Mantenimiento

5. Mantener intensidad de dosis programada

6. Tratamiento de Soporte

7. (Objetivo Paliativo: Individualizar)

TRATAMIENTO DE LOS LINFOMAS

AGRESIVOS EN LOS PACIENTES

ANCIANOS

Los LNH del anciano parecen clínica y biológicamente similares a

los que aparecen en jóvenes

El peor pronóstico de los ancianos está relacionado con la mayor frecuencia de efectos adversos graves por la QT y con el mayor número de enfermedades debilitantes asociadas

Los esquemas de QT diseñados para pacientes mayores son menos tóxicos, pero mucho menos eficaces que CHOP

En ancianos con buen estado general:

Intención Curativa: CHOP-R o similar

En ancianos con mal estado general:

Intención paliativa: Esquemas de baja toxicidad

LNH e INMUNODEFICIENCIA

LNH y SIDA:

Los nuevos tratamientos antirretrovirales (TARGA) han cambiando el pronóstico del SIDA

Conocemos mejor los factores pronóstico

En pacientes con buena situación inmunológica el tratamiento (y el pronóstico) es similar a los LNH en inmunocompetentes

I. Remitir a los pacientes (*) a centros de referencia con

experiencia (“Saber lo que se puede tratar y lo que no”)

II. Individualizar el tratamiento (subtipo, presentación, F.

pronóstico, comorbilidad, experiencia)

III. Intentar la inclusión de los enfermos en Ensayos Clínicos

IV. Fuera de E.C.: Tratar con esquemas adaptados al paciente

concreto y con los que el grupo tenga mayor experiencia

V. Intercambiar información (“preguntar a los que saben”)

ALGUNAS RECOMEDACIONES PRACTICAS

TRATAMIENTO DE LOS LINFOMAS

“ Administrar CHOP es muy fácil, pero

tratar linfomas es muy difícil “

J. Gómez Codina

LINFOMAS NO HODGKIN Estrategia Global · Linfoma hepatoesplénico de células T gamma y delta....

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