Servicio de Hematología Dra. Susana Cerana

Inmunidad Nativa

LB LT

CPAg

LT-NK

1ª línea de defensaBarrera cutáneo-mucosaNo restringida por MHC clase II Especificidad y memoria

Receptores específicos de AgPresentación de Ag a LT a través del MHC

Inmunidad Adaptativa

LLC

Es una neoplasia linfoide que se caracteriza por

presentar escasas células neoplasicas grandesmultinucleadas, la célula de Reed Stemberg,que es una célula de estirpe B que ha perdidosus marcadores de linaje, que está rodeada delinfocitos T no clonales

Adultos jóvenes. Edad media 30 años

2° pico más pequeño a los 50-55 años

Presentación nodal, generalmente cervical

Pueden presentar síntomas generales: fiebre, sudoración nocturna, pérdida de peso, prurito

Clasificación:

Hodgkin clásico CD30 y CD15 (+)

Predominio linfocítico nodular CD30 y CD15 (-) CD20 (+)

Examen Físico

T.A.C. de tórax abdomen y pelvis

Biopsia de médula ósea

Laboratorio

Estadio Compromiso

I 1 solo grupo ganglionar

II + de 1 grupo ganglionar del mismo lado del diafragma

III grupos ganglionares en ambos lados del diafragma

IV compromiso extranodal

A sin síntomas generales

Bcon síntomas generales fiebre

sudoración nocturnapérdida de peso

Estadío IV

Albúmina < 4g/dl

Hemoglobina < 10g/dl

Sexo masculino

Leucocitos > 15000/mm3

Linfocitos < 600/mm3

Eritrosedimentación aumentada

Edad >50 años

Estadíos tempranos

RadioterapiaQuimioterapia 2-4 ciclos (AVBD)

Estadíos avanzados

Quimioterapia (AVBD)Radioterapia en sitios con enfermedad voluminosa

Se debe evaluar respuesta con PET

Pacientes refractarios o recaídos

Quimioterapia de rescate y si responden consolidación con TAMO

Clasificación de Rappaport (1956)

Clasificación de Kiel (1974)

Working Formulation (1982)

Clasificación Real (1994)

Clasificación de la OMS (2001 – 2008)

Neoplasias de precursores linfoides

Leucemia - Linfoma Linfoblástico B

Leucemia - Linfoma Linfoblástico T

Neoplasias de Células B Maduras

Neoplasias de Células T Maduras

LLC / SLL

Leucemia prolinfocítica B

Leucemia de células vellosas

Linfoma linfoplasmocítico

Linfoma del Manto

Linfoma Folicular

Linfoma de la zona marginal MALT

Nodal

Esplénico

Linfoma difuso de células grandes

Linfoma de Burkitt

Neoplasias de células plasmáticas Mieloma múltiple

Plasmocitoma solitario

Leucemia prolinfocítica T

Leucemia de linfocitos T grandes granulares

Leucemia NK agresiva

Linfoma extranodal NK/T tipo nasal

Linfoma T periférico no especificado

Linfoma T angioinmunoblástico

Leucemia/linfoma de células T del adulto (HTLV I)

Linfoma anaplásico de células grandes

Linfomas T cutáneos

Linfoma T intestinal tipo enteropatía

Linfoma T hepato-esplénico

Adenopatías

Hepatoesplenomegalia

Síntomas B pérdida de peso

sudoración profusa

fiebre

Compromiso extranodal

Las punciones ganglionares no son de utilidad

Se debe realizar siempre biopsia ganglionar

Se debe resecar en lo posible un ganglio entero

Morfología

Inmunotipificación IHQ o C.F.

Alteraciones genéticas

Marcadores B

MarcadoresT

CD 20CD19CD22Igs/c

CD7CD2CD3CD4CD8

Examen Físico

T.A.C. de tórax abdomen y pelvis

Biopsia de médula ósea

Laboratorio

Estadio Compromiso

I 1 solo grupo ganglionar

II + de 1 grupo ganglionar del mismo lado del diafragma

III grupos ganglionares en ambos lados del diafragma

IV compromiso extranodal

A sin síntomas generales

Bcon síntomas generales fiebre

sudoración nocturnapérdida de peso

Dependientes del linfoma

Estirpe T de peor pronóstico que BTipo histológico linfomas agresivos / linfomas indolentesIndice proliferativoMasa voluminosa (bulky disease)Síntomas BEstadioAlteraciones genéticas

Dependientes del pacienteEdadPerformance statusComorbilidades

Dependientes del tratamiento

Relación eficacia/toxicidad

Tipo HistológicoIndice

PronósticoParámetros

LDCG-B I.P.I.

Edad >60 Est. III - IV

P.S.> 2 LDH alta

N° Sitios Extranodales > 2

Linfoma Folicular F..L.I.P.I

Edad >60 Est. III - IV

Hb <12g/dl LDH alta

N° sitios Extranodales > 4

Linfoma del Manto M.I.P.I.Edad P.S.

LDH Cifra de G.B.

Grupo de riesgo

Score

Bajo 0 - 1

Bajo –Intermedio

2

Intermedio– Alto

3

Alto 4 - 5

Solal-Celigny P, et al. Blood 2004

1.0

0.00

0.4

0.2

0.8

0.6

12 24 36 8448 60 72

p < 0.0001P

rob

abili

dad

de

sob

revi

da

Bueno

IntermedioPobre

Meses

Grupo de riesgo

Factores

Bajo 0 – 1

Intermedio 2

Alto 3 - 5

Quimioterapia con agentes únicos o combinados

Quimio-inmunoterapia: combinación de QT con Ac Monoclonales

Radioterapia

Transplante de progenitores hematopoyéticos

Cirugía es de utilidad para obtención de biopsias para diagnóstico

Neoplasia linfoide B madura

Leucemia más común en adultos

Edad media 70 años

50% de los pacientes asintomáticos al diagnóstico

Síntomas generales

Adenopatías

Hepatoesplenomegalia

Citopenias inmunes

Predisposición a infecciones

5000/mm3 linfocitos clonales en S.P

Inmunofenotipo: CD 5

CD19 CD20 CD23

Igs sup baja intensidad

Biopsia de Médula Osea >30% de linfocitos (no es requisito para diagnóstico)

Grupo de riesgo

Estadio Hallazgos clínicosSobrevida

media (años)

Bajo 0 Linfocitosis en S.P. y M.O. 10

Intermedio

I

II

Linfocitosis + adenopatías

Linfocitosis + hepato y/o esplenomegalia

7

7

AltoIII

IV

Linfocitosis + anemia

Linfocitosis + trombocitopenia

1.5 a 4

1.5 a 4

Estadio Hallazgos clínicosSobrevida media

(años)

ALinfocitosis en S.P. y M.O.

Compromiso <3 áreas nodales>10

BLinfocitosis S.P. y M.O.

Compromiso de >3 áreas nodales7

CLinfocitosis en S.P. y M.O.

Anemia y/o trombocitopenia2 - 4

Sexo (masculino peor pronóstico)

Estadio

Tiempo de duplicación de linfocitos

B2microglobulina

LDH

Expresión ZAP70

Estado mutacional de Igs

Alteraciones genéticas (deleción 17p y 11p)

Comorbilidades

La LLC es una enfermedad indolente, crónica e incurable

Hay un grupo de pacientes que no progresa y tiene una expectativa de vida igual a la de la población sana de la misma edad

No se puede predecir qué pacientes tendrán progresión de enfermedad y cuáles no

¿Qué pacientes requieren tratamiento?

Estadios avanzados

Síntomas B

Enfermedad voluminosa sintomática

Citopenias inmunes que no responden a corticoides

Tiempo de duplicación de linfocitos <6 meses

*FCR(fludarabina-ciclofosfamida-rituximab)*R Cl (rituximab-clorambucil)*R Fl (rituximab-fludarabina)

*R B (rituximab-bendamustine)

Paso rápido (go-go) Paso lento (slow go) Reposo (no go)

Independiente

Sin comorbilidades

Expectativa de vida normal

Función orgánica alterada

P.S. >2

Expectativa de vida >6 meses

Comorbilidades importantes

Expectativa de vida <6 meses

Tratamiento intensivoFCR*

Tratamiento moderadoR Cl* – R Fl* – R B*

Cuidados paliativos

Neoplasias que se originan a partir de la

expansión clonal de células plasmáticas

que van a producir una Ig monoclonal

denominada componente M o paraproteína

Gammapatía Monoclonal de Significado Incierto

Mieloma Múltiple: Smoldering

Sintomático

No Secretor

Leucemia de Células Plasmáticas

Plasmocitoma Solitario: Oseo o Extraóseo

Amiloidosis

Mieloma Osteoesclerótico: Síndrome POEMS

Macroglobulinemia de Waldeström

Enfermedad de Cadenas Pesadas

Proliferación multifocal en MO de células plasmáticas

Producción de paraproteína monoclonal

10% de las neoplasias hematológicas

Edad media 66 años

Dolor por alteraciones óseas

Anemia

Hipercalcemia

Alteraciones renales

Predisposición a las infecciones

Aumento de la VES

Gammapatía monoclonal

Proteinograma por Electroforesis

Inmunofijación para caracterizar CM (Ig G, IgA, IgM, cadenas livianas κ y λ)

Cuantificación de Ig G, IgA, IgM

Proteína de Bence Jones e Inmunofijación en orina de 24hs

Cadenas livianas libres

Proteinograma por Electroforesis

Normal

Reacción Inflamatoria

Proteinograma por Electroforesis

Gammapatíamonoclonal

IgA : 20 mg % VR: 70-400 mg %IgM: 33 mg % VR: 40-230 mg %IgG: 4620 mg % VR:700-1600 mg %

K: 3250 mg % VR: 598-1329 mg %L: 180 mg % VR: 280- 665 mg %

Proteinograma por Electroforesis

Componente Monoclonal en

zona β

IgA 11 mg % VR: 70- 400 mg %IgM 48 mg % VR: 40- 230 mg %IgG 1133 mg % VR: 700-1600 mg %

Inmunofijación

PG A G M K L PGO K L

Inmunofijación

PG A G M K L PGO K L

Una vez identificado el CM se lo debe cuantificar y también al

resto de la Igs ya que las Igs normales pueden estar disminuidas

Valores Normales (mg/dl)

Ig G 700 - 1600

Ig A 70 - 400

Ig M 40 - 230

Kappa 598 – 1329

Lambda 280 - 665

Infiltración por células plasmáticas V.N. < 5%

Inmunotipificación por citometría de flujo

Anemia Hemograma con plaquetas

Alteración Renal Uremia

Creatininemia

Clearence de creatinina

Proteinuria de 24hs – Proteína de Bence Jones

Trastornos óseos Calcemia

Radiología: Cráneo

Columna

Pelvis

Huesos largos

Criterios diagnósticos de la GMSI

• Pico monoclonal < 3 g/dl proteína monoclonal en orina < 50 mg/día

• < 10% células plasmáticas en biopsia de médula ósea• •

• Sin evidencias de compromiso orgánico ni síntomas asociados

Criterios diagnósticos del MM Smoldering

� Pico monoclonal en sangre ≥ 3g/dl y/o

� ≥ 10% de células plasmáticas en médula ósea

• Sin evidencias de compromiso orgánico ni síntomas asociados

Criterios diagnósticos del MM sintomático

• Pico monoclonal en sangre y/u orina

• Infiltración de la médula ósea por células plasmáticas o plasmocitoma

• Afectación de órganos o tejidos: lesiones óseas, anemia, hipercalcemia, lesiones óseas líticas, insuficiencia renal, hiperviscosidad, amiloidosis o infecciones recurrentes

Estadío CriteriosSobrevida

Media

IB2microglobulina <3.5mg/dl

Albúmina >3.5g/dl62 meses

IINi EI ni EIII

44 meses

IIIB2microglobulina >5.5mg/dl

29 meses

Variante clínica

Estadío

Función renal

LDH

Morfología plasmoblástica

Citogenética : deleción 17p

t(4;14)

GMSI control clínico

Plasmocitoma Solitario radioterapia localizada

MM Smoldering control clínico

MM Sintomático tratamiento sistémico

Leucemia de Cél.Plasmáticas tratamiento sistémico

Paciente elegibles para TMO

Talidomida/lenalidomidaDexametasonaBortezomibConsolidación con TMO

Paciente no elegiblespara TMO

Talidomida/lenalidomidaPrednisonaMelfalanBortezomib

Hipercalcemia: hidratación

corticoidesbifosfonatos

Lesiones óseas: bifosfonatos

vertebroplastia

tto. quirúrgico de las fracturas patológicas

radioterapia local

Alt. Renal: hidratación adecuada

evitar AINE, contraste

plasmaféresis

Prevención de infecciones

Prevención de TEV