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Linfomas asociados a estados de inmunodepresión

José Tomás Navarro FerrandoInstitut Català d’Oncologia

Hospital Germans Trias i Pujol. Badalona

Linfomas asociados aLinfomas asociados a infección VIHinfección VIH

Linfomas asociados a infección VIH Clasificación OMSClasificación OMS

Linfomas que ocurren en pacientes inmunocompetentes

• Linfoma de Burkitt

• Linfoma difuso de célula B grandeLinfoma difuso de célula B grande

• Linfoma de Hodgkin

• Otros: MALT linfoma T periférico NK• Otros: MALT, linfoma T periférico, NK

Linfomas más específicos de VIH-positivos

Linfoma primario de cavidades• Linfoma primario de cavidades

• Linfoma plasmablástico

Li f d i E d C tl HHV8• Linfoma secundario a E de Castleman HHV8+

Linfomas que ocurren en otros estados de inmunodepresión

• Enfermedad linfoproliferativa postrasplante

LNHLNH--VIHVIH

LBDCG(40-60%)

LBDCG(40-60%) L Burkitt(20-40%)


L plasmablástico(<5%)


L plasmablástico(<5%) LPC(<5%)


88

L plasmablástico(<5%) LPC(<5%)

HHV8HHV8

Linfomas asociados a infección VIH Linfoma de HodgkinLinfoma de Hodgkin

Incidencia en VIH 8-11 veces superior

Neoplasia no definitoria de sida más frecuente

Frecuente afección extraganglionarFrecuente afección extraganglionar

Tipo histológico

Celularidad mixta (40-60%)Celularidad mixta (40-60%)

Depleción linfocítica (20%)

Esclerosis nodular (0 40%)Esclerosis nodular (0-40%)

VEB asociado en casi todos los casos

LMP1• LMP1

• EBER

EBERLinfoma de Hodgkin

Linfomas asociados a infección VIH Epidemiología Era TARGAEpidemiología. Era TARGA

Principal causa de muerte por neoplasia en pacientes VIH

Descenso de la incidencia inicial. Posterior estabilización

Cambios heterogéneos según el linfoma:Cambios heterogéneos según el linfoma:

Descenso

• Linfoma difuso de célula B grande• Linfoma difuso de célula B grande

• Linfoma primario del SNC

AumentoAumento

• Linfoma de Burkitt

Li f d H d ki• Linfoma de Hodgkin

Linfomas asociados a infección VIH Epidemiología Era TARGAEpidemiología. Era TARGA

Aumento de CD4 y disminución ARN-VIH

El TARGA disminuye la proporción de individuos con CD4

bajosbajos

Disminución de linfomas típicos de inmunodepresión grave

• Linfoma difuso de célula B grande – PSNC• Linfoma difuso de célula B grande – PSNC

• Linfoma plasmablástico

Linfoma primario de cavidades• Linfoma primario de cavidades

Aumento de CD4 favorece el desarrollo de algunos linfomas

Li f d B kitt• Linfoma de Burkitt

• Linfoma de Hodgkin

Linfomas asociados a infección VIH Presentación Era TARGAPresentación. Era TARGA

Aumento proporción de hombres que tienen relaciones

sexuales con hombres

Disminución proporción de UDVP

Edad mayor al diagnósticoEdad mayor al diagnóstico

Aumento de CD4 y disminución ARN-VIH

Características cada vez más parecidas a VIH negativosCaracterísticas cada vez más parecidas a VIH negativos

Linfomas asociados a infección VIH Presentación LNH Diferencias entre VIH + y VIH-Presentación. LNH. Diferencias entre VIH + y VIH-

Linfoma difuso de célula B grande

Mayor frequencia de signos B

Peor performance status

Mayor afección extraganglionar (controvertido)y g g ( )

Linfoma de Burkitt

No diferencias importantes entre VIH+ y VIH-No diferencias importantes entre VIH y VIH

Menor frecuencia de leucemia (Ribera JM et al. Cancer 2013)

Linfomas asociados a infección VIH Presentación LNH Afección de SNC según TARGAPresentación. LNH. Afección de SNC según TARGA

Navarro JT et al. Haematologica 2008

Linfomas asociados a infección VIH Presentación Linfoma de Hodgkin Era del TARGAPresentación. Linfoma de Hodgkin. Era del TARGA

Diagnóstico durante primeros meses de iniciar TARGA

Linfoma de Hodgkin clásico celularidad mixtag

VEB casi constante

Edad mayor y proporción mucho más elevada de varones queEdad mayor y proporción mucho más elevada de varones que

en VIH-

Características clínicas más agresivas que VIHCaracterísticas clínicas más agresivas que VIH-

Linfomas asociados a infección VIH Pronóstico HistoriaPronóstico. Historia

Década de 1980. Mal pronóstico. No tratamiento

Finales de la década de 1980

1. Inhibidores de la TI

2. Aparición de los FEC

Se tratan grupos seleccionados de pacientes

1996. Aparición de los inhibidores de la proteasa

TARGA disminuye la incidencia de IO y neoplasias

2000. Evidencias de mejoría en el pronóstico equiparándose a j p q p

los VIH negativos

Linfomas asociados a infección VIH Pronóstico Era del TARGAPronóstico. Era del TARGA

Equiparable a los VIH- en prácticamente todos los tipos de

linfoma

Mejores condiciones clínicas de los pacientes VIH cuando se les

diagnostica el linfomadiagnostica el linfoma

Control adecuado de las infecciones oportunistas

Empleo de FECEmpleo de FEC

Empleo de los mismos esquemas terapéuticos que VIH-

F t ó ti idé ti l bl ió VIHFactores pronósticos idénticos a la población no VIH

inmunodeprimida + CD4

Evolution of the therapy and outcomes of patients with HIV-related non-Hodgkin’s lymphomas (A) and Hodgkin’s lymphoma (B) in Spain before and

after the widespread use of highly active antiretroviral therapy

Ribera JM , Navarro JT Haematologica 2008;93:1129-1132©2008 by Ferrata Storti Foundation

Linfomas asociados a infección VIH Tratamiento LDCBG Era del TARGATratamiento LDCBG. Era del TARGA

Mismos esquemas terapéuticos que los VIH-

R CHOP EPOCH R l á tili dR-CHOP y EPOCH-R los más utilizadosR-CHOP: rituximab, ciclofosfamida, adriamicina, vincristina, prednisona

EPOCH-R: etopósido prednisona vincristina ciclofosfamida adriamicinaEPOCH-R: etopósido, prednisona, vincristina, ciclofosfamida, adriamicina,

rituximab

Respuestas y supervivencia similares a no infectados por el VIHRespuestas y supervivencia similares a no infectados por el VIH

Linfomas asociados a infección VIH Tratamiento LDCBG R-CHOP + TARGA

Supervivencia libre de progresión. VIH+ vs VIH-

Tratamiento LDCBG. R CHOP + TARGA

Baptista MJ et al. ASH 2013

Linfomas asociados a infección VIH Tratamiento LDCBG R-CHOP + TARGA

Supervivencia global . VIH+ vs VIH-

Tratamiento LDCBG. R CHOP + TARGA

Baptista MJ et al. ASH 2013

Linfomas asociados a infección VIH Tratamiento Linfoma de Burkitt Era del TARGATratamiento Linfoma de Burkitt. Era del TARGA

Pautas específicas para LB empleadas en los VIH-

Ef ti li i i f i t t i id dEfectivas, complicaciones infecciosas y muertes por toxicidad

CODOX-M-IVAC +/- R

HyperCVAD +/- R

BURKIMAB

EPOCH-R (Dunleavy K et al. N Engl J Med 2013)

Alta eficacia (SG > 90%) ( )

Sin mortalidad relacionada con el tratamiento

Linfomas asociados a infección VIH Tratamiento LNH Rituximab (anti-CD20)Tratamiento LNH. Rituximab (anti-CD20)

¡Atención a las infecciones!¡Atención a las infecciones!

R-CHOP vs CHOP (Kaplan et al. Blood 2005)

Tendencia a mayor efectividad de R-CHOP (RC 58% vs 47% p: 0 1)Tendencia a mayor efectividad de R-CHOP (RC 58% vs 47%, p: 0,1)

Mayor mortalidad por infecciones en R-CHOP (15/16 vs 1/16)

especialmente con CD4 < 50/µLespecialmente con CD4 < 50/µL

Diversos estudios indican su eficacia y seguridad cuando se

administra a pacientes con CD4 > 50/ µL

R-CHOP. Boué F et al. J Clin Oncol 2006

R-CHOP. Ribera JM et al. Br J Haematol 2008

R-EPOCH. Sparano JA et al. Blood 2010

BURKIMAB. Ribera JM et al. Cancer 2013

Linfomas asociados a infección VIH Tratamiento Linfoma de Hodgkin Era del TARGATratamiento Linfoma de Hodgkin. Era del TARGA

Emplear mismas pautas que en los VIH-

T t i t tá d ABVDTratamiento estándar ABVD

Adriamicina, bleomicina, vinblastina, dacarbacina

Similares resultados que en VIH negativos

Linfomas asociados a infección VIH Tratamiento Linfoma de Hodgkin ABVD + TARGA

Overall survival of the 62 patients in the series.

Tratamiento Linfoma de Hodgkin. ABVD + TARGA

Xicoy B et al. Haematologica 2007;92:191-198©2007 by Ferrata Storti Foundation

Linfomas asociados a infección VIH Tratamiento Linfoma de Hodgkin ABVD + TARGA

Event-free survival of the 54 patients in the series who survived induction therapy.

Tratamiento Linfoma de Hodgkin. ABVD + TARGA

Xicoy B et al. Haematologica 2007;92:191-198©2007 by Ferrata Storti Foundation

Linfomas asociados a infección VIH Linfoma plasmablástico Era del TARGALinfoma plasmablástico. Era del TARGA

Linfoma agresivo CD20 negativo

Af ió t li f t t di dAfección extraganglionar frecuente y estadio avanzado

Afección frecuente fuera de la cavidad oral

MYC reordenado (40%) confiere mal pronóstico

Mal pronóstico en la era TARGA

Linfomas asociados a infección VIH Linfoma plasmablástico Era del TARGA

H i d fi i i i t d l bl ti l h

Linfoma plasmablástico. Era del TARGA

Human immunodeficiency virus‐associated plasmablastic lymphoma

Castillo JJ et al. Cancer 2012Volume 118, Issue 21, pages 5270-5277, 17 APR 2012 DOI: 10.1002/cncr.27551http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cncr.27551/full#fig2

Linfomas asociados a infección VIH Linfoma plasmablástico Era del TARGA

H i d fi i i i t d l bl ti l h

Linfoma plasmablástico. Era del TARGA

Human immunodeficiency virus‐associated plasmablastic lymphoma

Castillo JJ et al. Cancer 2012Volume 118, Issue 21, pages 5270-5277, 17 APR 2012 DOI: 10.1002/cncr.27551http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cncr.27551/full#fig4

Linfomas asociados a infección VIH Linfoma primario de cavidadesLinfoma primario de cavidades

Asociado al HHV8 en 100% (requisito para el diagnóstico)

A i d l VEB (70%)Asociado al VEB (70%)

Mal pronóstico en la era TARGA

Evacuar los derrames como medida paliativa

Linfomas asociados a infección VIH Tratamiento con TARGATratamiento con TARGA

Concomitante a la quimioterapia

Asociado a mejor tasa de RC y SG

Puede reducir el riesgo de muerte durante el tratamiento

Secuencial a la quimioterapia

Evita superposición de toxicidad con los quimioterápicos

Algunos antirretrovirales pueden aumentar la toxicidad de QT

Ritonavir aumenta neurotoxicidad de alcaloides de la vinca

Antirretovirales que utilizan P450 pueden aumentar la q p

hepatotoxicidad de quimioterápicos

Linfomas asociados a infección VIH Tratamiento Medidas adicionalesTratamiento. Medidas adicionales

Administración de G-CSF después de cada ciclo

Profilaxis de SNC siguiendo las normas para VIH negativos

Incluir examen del LCR en el estudio inicial de los Linfomas

Linfomas asociados a infección VIH Tratamiento Segunda líneaTratamiento. Segunda línea

Pautas de rescate idénticas a LNH y LH en VIH –

ESHAP, DHAP, ICE, GDP,...

TASPE

Alo-TPH: experimental

Síndromes linfoproliferativosSíndromes linfoproliferativos postrasplantepostrasplante

Síndromes linfoproliferativos postrasplante Definición y clasificaciónDefinición y clasificación

Proliferaciones linfoides o plasmocíticas consecuencia de la

inmunodepresión en receptores de órgano sólido o precursores

hematopoyéticos

Clasificación

Lesiones tempranas. Suelen ser policlonales

SLPT polimorfosSLPT polimorfos

SLPT monomorfos. Linfomas indistinguibles de los que suceden en

individuos inmunocompetentes La mayoría son LDCBGindividuos inmunocompetentes. La mayoría son LDCBG

SLPT tipo linfoma de Hodgkin clásico

Síndromes linfoproliferativos postrasplante EpidemiologíaEpidemiología

R t d ó ólidReceptores de órgano sólido

Correlación con la intensidad de la inmunodepresión

Riesgo elevado (5-10%): corazón-pulmón, intestino

Riesgo intermedio (1-2%): corazón, hígado

Riesgo bajo (<1%): riñón

Receptores de precursores hematopoyéticos

Bajo riesgo (≈1%)

Riesgo mayor con donantes mismatched, depleción T y uso de

ATG (≈20%)

Raros en trasplante autólogop g

Síndromes linfoproliferativos postrasplante EtiologíaEtiología

Receptores de órgano sólido

>90% se originan de las células del receptor

Origen de donante. Hígado y pulmón (suelen afectar al órgano)

Factores de riesgo: grado de inmunodepresión, infección primaria

tras el trasplante

La mayoría en el primer año. Si más tarde VEB-

Receptores de precursores hematopoyéticos p p p y

Se originan de células B del donante

Durante los primeros 6 meses postrasplante (más tarde en muyDurante los primeros 6 meses postrasplante (más tarde en muy

inmunodeprimidos)

Factores de riesgo: grado de diferencia entre donante y receptorFactores de riesgo: grado de diferencia entre donante y receptor,

depleción T, grado de inmunodepresión

Síndromes linfoproliferativos postrasplante Diagnóstico Determinación de DNA-VEBDiagnóstico. Determinación de DNA-VEB

Cuantificación de carga de VEB por PCR Prueba de alta sensibilidad de ayuda para el diagnóstico

No es específica

L té i tili CMSP l á ibl iLas técnicas que utilizan CMSP son las más sensibles pero no siempre

reflejan la presencia de un SLPT

Estudios en receptores de TPH con depleción T demuestran que valoresEstudios en receptores de TPH con depleción T demuestran que valores

elevados de D-VEB son altamente predictivos de SLPT

Monitorización semanal de ADN VEB los 3 meses postrasplanteMonitorización semanal de ADN-VEB los 3 meses postrasplante Permite distinguir casos con elevación estable de casos con incremento

persistente que puede indicar aparición de SLPTpersistente, que puede indicar aparición de SLPT

Considerar la clínica: fiebre, linfadenopatía, TC

C id l fil d i EICR d l ió TConsiderar el perfil de riesgo: EICR grave, depleción T

Síndromes linfoproliferativos postrasplante TratamientoTratamiento

1. Disminución de la inmunodepresión al mínimo imprescindible

para preservar el órgano trasplantado

Puede conducir a la RC

2. Rituximab (monoterapia)( p )

Casos que no respondan a la disminución de ID

Remisión: 44-65%Remisión: 44 65%

3. Rituximab + QT basada en antraciclinas

Progresión o recaídas tras los tratamientos anterioresProgresión o recaídas tras los tratamientos anteriores

Tratamiento inicial en linfomas clínicamente agresivos

Síndromes linfoproliferativos postrasplante Tratamiento del SLPT asociado a VEB

Monitoring and treatment algorithm

Tratamiento del SLPT asociado a VEB

Heslop H E Blood 2009;114:4002-4008©2009 by American Society of Hematology

Agradecimientos

Servicio de HematologíaInstitut Català d’Oncologia gBadalonaDr. Josep Maria RiberaMireia Morgades

Instituto de investigacióncontra la leucemia Josep Carrerasg

Dr. Juan Manuel SanchoDr. Albert OriolDra. Blanca Xicoy

Mª Joao BaptistaOlga GarcíaDr. Evarist Feliu

Dr. Javier GrauDr. Jordi JuncàDra. Fuensanta Millá

Unidad VIH H. Germans Trias i Pujol Badalona

Dr. Evarist Feliu

Servicio de Anatomía Patológica H. Germans Trias

Dra. Cristina TuralDr. Guillem SireraDr. Bonaventura Clotetg

i Pujol BadalonaDr. José Luis MateDr. Gustavo Tapia

Can Ruti CampusTHE INSTITUTE

«At ICO/GTiP Campuswe make research every

d i h

HUGTP

day to improve the health of citizens»

Guttmann

ICO BadalonaBST

« Today’s research istomorrow’s survival »

IGTP

IMPPC

IrsiCaixa

CEEISCAT

UAB

IMPPC

IJC

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