Linfoma No Hodgkin -...

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Linfoma No Hodgkin Juan R. Labardini Méndez, Eduardo Cervera Ceballos, Carmen Corrales Alfaro, Micaela Balbuena Martínez, Arlee Araceli Barbosa Ibarra, José Ramiro Espinoza Zamora, Omar Genaro López Navarro, Cristal Medina Pérez, Juan Ojeda Tovar, Ana Florencia Ramírez Ibargüen, Silvia Rivas Vera, Sergio Arturo Sánchez Guerrero, Marianela Siñani Cárdenas, Nidia Paulina Zapata Canto, Gabriela Cessarman-Maus, Myrna Candelaria Hernández y Jorge Cortés-Franco Correspondencia: Juan Rafael Labardini Méndez Instituto Nacional de Cancerología. San Fernando #22. Col. Sección XVI, Tlalpan. C.P. 14080. México D.F. e-Mail: [email protected]

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Linfoma No HodgkinJuan R. Labardini Méndez, Eduardo Cervera Ceballos, Carmen Corrales Alfaro, Micaela Balbuena Martínez,

Arlette Araceli Barbosa Ibarra, José Ramiro Espinoza Zamora, Omar Genaro López Navarro, Cristal Medina Pérez, Juan Ojeda Tovar,Ana Florencia Ramírez Ibargüen, Silvia Rivas Vera, Sergio Arturo Sánchez Guerrero, Marianela Siñani Cárdenas,

Nidia Paulina Zapata Canto, Gabriela Cessarman-Maus, Myrna Candelaria Hernández y Jorge Cortés-Franco

Correspondencia:Juan Rafael Labardini MéndezInstituto Nacional de Cancerología. San Fernando #22. Col. Sección XVI, Tlalpan. C.P. 14080. México D.F.e-Mail: [email protected]

Oncoguía: Linfoma No Hodgkin

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IntroducciónLos Linfomas No Hodgkin (LNH) son más fre-cuentes en adultos que en niños y tienen un incre-mento gradual con la edad, sobre todo a partir de los 50 años. La edad promedio al diagnóstico es de 45 a 55 años. Hay diferencias clinicopatológicas importantes en los LNH de la infancia con los de la edad adulta. En niños la incidencia es rara, tiene predominio extranodal, el 50-70% presentan in-munofenotipo B, es agresivo y se cura en el 70 al 90% de los casos. En adultos la incidencia es alta, tiene predominio nodal, el 70 al 90% correspon-den a inmunofenotipo B, el curso clínico es varia-ble y la tasa de curación es alrededor del 30% (1).

Con base en el registro de la Organización Mun-dial de la Salud (OMS), Globocan 2002 la tasa de incidencia mundial de LNH en hombres fue de 5.6/100,000 y la tasa de mortalidad 3.2/100,000. En mujeres las tasas de incidencia y mortalidad mundiales fueron menores con respecto a las de los varones: 4.1/100,000 y 2.4/100,000 respec-tivamente. Para México, los datos de Globocan 2002 para en hombres fueron: tasa de incidencia 4.5/100,000, tasa de mortalidad 2.1/100,000; y para el género femenino incidencia de 3.3/100,000 y mortalidad de 1.6/100,000. (1-3)

ClasificaciónLa clasificación actual de la Organización Mundial de la Salud de los tumores de los tejidos hemato-poyéticos y linfoides en su cuarta edición (Lyon, Francia 2008), describe las diferentes categorías de las neoplasias linfoides (Cuadro 1).

Diagnóstico• Debe realizarse en tejido ganglionar o extraganglionar obtenido preferentemente por biopsia escisional y su revisión por un patólogo experimentado. Las biopsias por tru-cut pueden ser suficientes cuando no se tenga tejido accesible. La biposia por aspiración con aguja fina (BAAF) puede sugerir el diagnóstico.• Inmunohistoquímica mínima obligatoria: CD45, CD20 y CD3. Deberá complementarse con la sos-pecha diagnóstica.

Cuadro 1 ■Clasificación Neoplasias Linfoides OMS 2008

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Cuadro 2 ■Estudios recomendados para estadificación...continuación.

• Cuando sea posible deberá tomarse muestra adicional para estudios moleculares o de investigación.• El reporte histopatológico debe realizarse de acuerdo a la clasificación vigente de la OMS.

Estadificación y evaluación del riesgo• Determinación del desempeño funcional (ECOG o Karnofsky).• Se requieren los siguientes exámenes de laborato-rio y gabinete (comentados en el Cuadro 2).

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• La estadificación debe realizarse de acuerdo al sis-tema de Ann Arbor (ver Cuadro 3)

Evaluación de la Respuesta• Después de 3 ó 4 ciclos y al final de último ciclo de tratamiento deben repetirse todos los estudios de imagen basales. El aspirado y la biopsia de médula ósea solo se repetirá al final de tratamiento si inicial-mente fueron positivos para la enfermedad.• El PET-CT está altamente recomendado al final del tratamiento para definir la remisión de acuerdo a los Criterios de Respuesta.

RespuestaEs importante determinar el tipo de respuesta. Exis-ten diferentes criterios, aquí se presentan los crite-rios más recientes (ver Cuadro 4).

En las siguientes secciones se especificarán algunas ca-racterísticas de diagnóstico y tratamiento para los lin-fomas no Hodgkin más frecuentes en nuestro medio.

Linfoma Difuso de Células Grandes B(LDCGB)

EpidemiologíaLos DCG de células B constituyen aproximadamen-te 48% del total de linfomas en México. De acuerdo al SEER (2002) se calcula una incidencia anual de 23,500 casos nuevos. La incidencia aumenta gra-dualmente a partir de los 50 años.

Diagnóstico• Debe realizarse en tejido ganglionar o extragan-glionar obtenido por biopsia escisional preferente-mente o revisión del material disponible siempre y cuando sea adecuado para diagnóstico histopato-lógico. Las biopsias por trucut pueden ser suficien-tes cuando no se tenga tejido accesible.• Inmunohistoquímica mínima obligatoria: CD45, CD20 y CD3; complementada con BCL-2, BCL-6, MUM-1, CD-10, CD-30 y ALK.• Cuando sea posible se deberá tomar muestra adi-cional para estudios moleculares o investigación.• El reporte histopatológico debe realizarse de acuerdo la clasificación vigente de la OMS (ver Cuadro 1).

Estadificación y evaluación del riesgoLa valoración del riesgo se calculará de acuerdo al Índice Pronóstico Internacional (IPI) e IPI ajustado a la edad Debido al éxito del uso de la inmunoterapia con rituximab asociada a la qui-mioterapia estándar (CHOP-21) para el trata-miento de los LDCGB CD20+, se cuestionó la utilidad del IPI para dar el pronóstico de estas entidades. Ver Cuadros 5-7.

En 2007 surge el Índice Pronóstico Internacional Re-visado (R-IPI) para R-CHOP respondiendo a tal ne-cesidad. Los puntos finales a evaluar fueron: super-vivencia libre de progresión a 4 años y supervivencia general a 4 años. Las variables fueron las mismas que en el IPI (5 en total), pero los grupos de riesgo cam-biaron a: muy bueno (0 factores de riesgo), bueno (1-2) y pobre (3-5 factores). Ver Cuadros 5-7.

Cuadro 3 ■Clasificación de Ann Arbor modificada en Costwolds

Estadio I

Estadio IE

Estadio II

Estadio IIE

Estadio III Estadio IIIE

Estadio IV

Una sola región ganglionar o un solo sitio extralin-fático localizado In�ltración localizada de un solo órgano o sitio extralinfático.Dos o más regiones ganglionares del mismo lado del diafragmaIn�ltración localizada de un solo órgano o sitio extralinfático y una o más regiones ganglionares del mismo lado del diafragmaRegiones ganglionares a ambos lados del diafragma.Regiones ganglionares a ambos lados del diafragma acompañadas de in�ltración localizada de un órgano o sitio extralinfático.In�ltración difusa o diseminada de uno o más órganos extranodales con o sin involucro de ganglios linfáticos. In�ltración localizada de un órgano o sitio extralinfático con involucro de regiones ganglionares no regionales al previo.

A) Sin síntomas sistémicosB) Con síntomas sistémicos (�ebre > 38°, diaforesis, pérdida de

peso de > 10% en los últimos 6 meses)X) Enfermedad voluminosa. Ganglio > 10 cm en el diámetro máximo o tumor mediastinal > de una tercera parte del diámetro

interno del tórax en la radiografía, medido entre T5/T6.La afección de hígado y/o MO se consideran estadio IV.

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Cuadro 4■Criterios de respuesta de LNH para estudios clínicos (4)

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Estudios recomendados• BH• B2M• TC anual

Linfomas FolicularesDefiniciónEs una neoplasia de células B del centro germinal (típi-camente centrocitos y centroblastos) con un patrón de crecimiento folicular. Es de bajo grado de agresividad.

EpidemiologíaCorresponde al 20% de todos los LNH. Afecta predominantemente a adultos, en edad promedio de entre 60 y 70 años con una relación Hombre – Mujer de 1:1.7.

Manifestaciones clínicasLa mayor parte se presentan con enfermedad en estadios clínicos avanzados y con infiltración a mé-dula ósea en 40 a 70% de los casos. Habitualmente

Cuadro 5■IPI ajustado a edad (< 60 años). Supervivencia libre de recaídas y supervivencia general a 5 años.

Cuadro 6■IPI ajustado a edad (> 60 años). Supervivencia libre de recaídas y supervivencia general a 5 años.

Cuadro 7■IPI

Cuadro 9 ■Tratamiento Primera Línea LNH DCGB

R-CHOP-21

Edad Estadio clínico

Sitios extranodales ECOG DHL

Grupos de Riesgo

<60 años vs. ≥ 60 añosI-II vs. III-IV

≤1 vs. >10 -1 vs. ≥ 2

Normal vs. > normalBajo

0Inter. Bajo

1Inter. Alto

1Alto≥3

Estadios clínicos I y II. Tumor NO voluminoso

Estadios clínicos I y II. Tumor voluminoso

Estadios clínicos III y IV. Tumor NO voluminoso

Estadios clínicos III y IV. Tumor voluminoso

Evaluación de la respuesta en los estadios I-IV

a) R-CHOP-21; 6 ciclos

a) R-CHOP-21; 6 ciclos + RT a campo involucradoa) R-CHOP-21; 8 ciclos

a) R-CHOP-21; 8 ciclos + RT a campo involucradoA la mitad de los ciclos planeados realizar TC (de intervalo), así como biopsia de hueso si fue positiva al inicioRC y RP. Completar ciclos planeados. Obtenida la RC vigilar cada 3 meses los primeros 24 meses, posterior-mente cada 6 meses por 3 años y luego anualmente de forma inde�nidaEstudios recomendados: BH, B2M y TC anualAl terminar QT y/o RT repetir estudios positivos y efectuar PET CT (preferente) (latencia mínima de 6 semanas) o TAC

EdadEstadio Clínico

Sitios GanglionaresHemoglobina

DHLGrupo de Riesgo

≥ 60 añosIII-IV

> 4< 12 g/dL> normal

Bajo0-1

Intermedio2

Alto≥3

Cuadro 8 ■Tratamiento Primera Línea LNH DCGBR-CHOP-21

Tratamiento (ver Cuadros 8 y 9)Tratamiento de pacientes con infiltración a SNC (LCR positivo o realce meningeo, o tumor en SNC):

Iniciar tratamiento intratecal con metotrexate 12 mg + citarabina 40 mg + dexametasona 4 mg, dos veces por semana hasta obtener 3 LCR negativos. Evaluar radioterapia o dosis altas de metotrexate.

VigilanciaObtenida la RC vigilar cada 3 meses los primeros 24 meses, posteriormente cada 6 meses por 3 años y luego anualmente de forma indefinida.

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los enfermos no tienen manifestaciones clínicas. El predominio es nodal, los sitios extranodales con mayor incidencia de infiltración son: bazo, médu-la ósea, anillo de Waldeyer, piel, duodeno, anexos oculares, mamas y testículos.

Diagnóstico • Debe especificarse el grado histológico de acuerdo al número de centroblastos por campo de alto poder (grado 1-2; ≤ 15 centroblastos, grado 3 >15 centroblastos). El linfoma folicular grado 3b (75% de patron difuso) se considera un linfoma agresivo y así debe ser tratado (5).• Se recomienda que la inmunohistoquímica in-cluya al menos CD20, BCL2, CD10.• Cuando sea posible de deberá tomar tejido adicional que debe ser almacenado y congela-do para estudios moleculares.

Estadificación y riesgo• Los estudios de laboratorio e imagen son los mis-mos para todos los linfomas. • Con fines pronósticos se utilizará el (FLIPI) índice Pronóstico Internacional para Linfoma Folicular.

Tratamiento (6) Son candidatos a recibir tratamiento los pacientes con cualquiera de los siguientes criterios:

• Masa nodal o extranodal mayor de 5 cm.• Síntomas B• DHL ó B2M elevada• Afectación de al menos 3 áreas ganglionares (cada una con un diámetro mayor de 3 cm).• Esplenomegalia• Derrame pleural o ascitis. Estos pacientes se tratarán con alguna de las siguientes opciones de tratamiento específicadas. La bendamus-tina combinada con rituximab parecer ser la mejor opción terapéutica para estos linfomas aunque la primera aún no está disponible en México. Ver Cuadros 10 y 11.

MantenimientoRituximab 375 mg/m2 cada 3 meses durante 2 años.

Evaluación y SeguimientoLos pacientes en los que se logró RC o RP deberán ser observados.

En caso de progresión, se deberá valorar quimiote-rapia de segunda línea previa biopsia de ganglio y BAMO ante la posibilidad de transformación.

LNH de Células del MantoDefiniciónEs una neoplasia de células B, compuesta de células peque-ñas a medianas monomórficas con contornos nucleares irregulares y que presentan la translocación t(11;14).

EpidemiologíaRepresenta 3 al 10% de todos los linfomas. Con edad promedio de 60 años e importante predominio en Hom-bres (Relación Hombre – Mujer de 2:1 o mayor). (1-2)

Manifestaciones clínicas (7)Pueden cursar con manifestaciones relacionadas a infiltración de medula ósea (pancitopenia y en oca-siones leucocitosis) e incluso afectación nodal o ex-tranodal (anillo de Waldeyer y tubo digestivo).

Cuadro 10 ■Tratamiento Primera Línea LNH foliculares grado 1, 2 y 3a

R-CVP

Cuadro 11 ■Tratamiento Segunda Línea LNH foliculares grado 3b

R-CHOP-21

Estadios clínicos I y II. Tumor NO voluminoso

Estadios clínicos I y II. Tumor voluminoso

Estadios clínicos III y IV. Tumor NO voluminoso

Estadios clínicos III y IV. Tumor voluminoso

a) Observación. Solo en caso de que el uso de RT o QT sea más tóxico que el efecto bené�co b) Radioterapia (RT) a campo involucrado, 30-40 Gy)a) R-CVP 6 ciclos + RT a zona voluminosa a) R-CVP 6 a 8 ciclos

a) R-CVP 8 ciclos + RT a zona voluminosa (evidencia 2B)b) R-CHOP-21 8 ciclosc) FCR (Fludarabina, Ciclofos-famida y Rituximab)

El tratamiento es igual que para LDCGB

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Diagnóstico• Deberá obtenerse tejido (ganglio linfático) o MO para identificar la translocación t(11;14)(q13;q32) (ciclina D1) de preferencia por FISH.• La inmunohistoquímica deberá incluir ciclina D1 ade-más de CD20, CD5, CD23 y FMC-7 cuando sea posible.• Debe especificarse la variante morfológica de que se trate (blastoide, pleomórfica, células pequeñas o tipo zona marginal).

Estadificación y riesgo• Los estudios de laboratorio e imagen son los mis-mos para todos los linfomas.• No se recomienda PET-CT.• Con fines pronósticos se utilizará el MIPI simplifi-cado (índice Pronóstico Internacional para Linfoma de células del Manto).

Tratamiento

Evaluación y SeguimientoLos pacientes en los que se logró RC o RP deberán ser observados.

En caso de progresión, se deberá valorar quimiote-rapia de segunda línea previa biopsia de ganglio y BAMO ante la posibilidad de transformación.

LNH Malt Gástrico y No GástricoDefiniciónEl linfoma de la zona marginal extranodal del tejido lin-foide asociado a mucosas (MALT) está compuesto de células B pequeñas, con morfología heterogénea que incluyen células de la zona marginal (similares a centro-citos), células monocitoides, linfocitos pequeños, inmu-noblastos y centroblastos. Infiltran las zonas marginales de los folículos reactivos y las zonas interfoliculares.

EpidemiologíaComprende del 7 al 8% de todos los LNH y más del 50% de los linfomas gástricos. La edad promedio de presentación es 61 años y con predominio en muje-res (relación Hombre – Mujer de 1:1.2).

EtiologíaEn el caso del linfoma gástrico hay relación estrecha con H. pylori. En linfomas de anexos oculares con C. psittaci, en linfomas de intestino delgado con C. jejuni y en linfomas cutáneos con B. burgdorferi. Hay lesiones precursoras que corresponden a sitios de inflamación crónica. La inflamación de origen autoinmune inducida por tiroiditis de Hashimoto o síndrome de Sjögren precede en algunos casos el desarrollo de linfoma MALT (8).

Manifestaciones clínicasLa mayor parte de los enfermos son diagnosticados en EC I y II. La infiltración medular oscila entre 2 y 20%. En ocasiones se documenta afección extra-nodal múltiple (25% de linfomas gástricos y 46% de linfomas extragástricos).

Las manifestaciones extranodales son: aparato di-gestivo en 50% de los casos estómago e intestino

Cuadro 12■Tratamiento Primera Línea LNH Células del MantoR-HiperCVAD/R-CHOP-21

Estadios clínicos I - IV a) R-HiperCVAD 4 ciclos, > 60 añosb) R-CHOP-21. (> 60 años)c) R-HiperCVAD ajustado 6 ciclos (>65 años)

Estadios clínicos I y II

Estadios clínicos III y IV

Estadios clínicos I y II (tumor voluminoso)

Estadios clínicos III y IV (tumor voluminoso)

a) RT locorregionalb) Cirugía en casos selectos (pulmón, mama, tiroides, intestino delgado, colon)

1) Con bordes positivos: RTa) R-CVP 8 ciclos + RT a zona voluminosa a) R-CVP 6 a 8 ciclos

Al terminar QT y/o RT repetir estudios positivos y efectuar PET CT (preferente) (latencia mínima de 6 semanas) o TAC

a) R-CVP 8 ciclos + RT a zona voluminosab) R-CHOP-21 6 a 8 ciclosc) FCR

Cuadro 13 ■Tratamiento Primera Línea LNH Malt No GástricosRT/R-CVP

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EpidemiologíaComprende de 1.5 al 1.8% de todos los linfomas. La edad promedio de presentación es 60 años. La rela-ción Hombre - Mujer es similar. En algunos estudios se ha documentado en 20 a 40% de los enfermos la infección por virus de la hepatitis C (VHC).

Clínica y sitios involucradosLos enfermos presentan en su gran mayoría adeno-megalias localizadas o generalizadas, sin manifestacio-

Cuadro 14 ■Tratamiento Primera Línea LNH Malt Gástricos

RT / R / R-CVP

delgado, glándulas salivales, pulmones, cabeza y cuello, anexos oculares, piel, tiroides y mamas.

Diagnóstico• Toma de biopsia del sitio afectado (mínimo 6 muestras, en caso de sospecha de linfoma gástrico).• Es obligatoria la búsqueda de H. pylori en la biop-sia gástrica y la antigenemia para H. pylori en heces.• La inmunohistoquímica deberá incluir ciclina D1 además de CD20, CD43, CD21, CD35 (antígenos asociados a células de la zona marginal) ya que ac-tualmente no existe un marcador específico.

TratamientoCuando se ha logrado demostrar la positividad de H pylori deberá darse tratamiento de erradicación. Ver Cuadros 12 y 13.

VigilanciaObtenida la RC vigilar cada 3 meses los primeros 24 meses, posteriormente cada 6 meses por 3 años y luego anualmente de forma indefinida

Estudios recomendados: • BH• B2M• TC anual

PronósticoNo hay un índice pronóstico validado para este tipo de linfomas; sin embargo los linfomas gástri-cos tienen mejor pronóstico que los extragástricos, la presencia de componente de células grandes confiere pronóstico pobre. La enfermedad dise-minada, ECOG alto, DHL elevada, tumor volumi-noso, B2M elevada y albúmina baja son factores de mal pronóstico. La t(11;18) correlaciona con resistencia a la erradicación de H pylori.

LNH de la Zona Marginal NodalDefiniciónEs una neoplasia de células B primaria de ganglios linfáticos de la zona marginal. En ella no hay eviden-cia de afección extranodal, ni enfermedad esplénica.

Estadio clínico I. H. pylori POSITIVO

Estadio clínico I. H. pylori NEGATIVO

Estadios clínicos II, III y IV

Estadio I. H. pylori POSITIVO

Estadio I. H. pylori NEGATIVO

Estadios II, III y IV

a) Esquema de erradicación

a) RT (preferida)b) Rituximab 6 ciclos con intervalos de 21 díasa) R-CVP 6 a 8 ciclos + RT en caso de tumor voluminoso

A los 3 meses de tratamiento de erradicación: endoscopía y biopsia:

a) H. pylori negativo y linfoma negativo: observaciónb) H. pylori negativo y linfoma positivo: RTc) H. pylori positivo y linfoma negativo: segunda línea de antibióticosd) H. pylori positivo y linfoma positivo: segunda línea de antibióti-cos y RT

A los 3 meses de tratamiento: endoscopía y biopsia:

a) RC: observaciónSin respuesta o recaída: tratamiento de segunda líneaA los 3 meses de tratamiento: endoscopía y biopsia:

a) RC: observaciónb) Falta de respuesta o progresión: Tratamiento de segunda línea

A los 3 meses de tratamiento: endoscopía y biopsia:

c) RC: observaciónd) Falta de respuesta o progresión: Tratamiento de segunda línea

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nes concomitantes. Los sitios involucrados son: gan-glios, en ocasiones médula ósea y sangre periférica.

Diagnóstico• Deberá utilizarse la Clasificación de la OMS 2008.• Debe confirmarse con la inmunohistoquímica, que tiene que incluir pan B, CD43 y BCL2.

Tratamiento

Europa Occidental y en Estados Unidos. 2) La variante endémica predomina en África Ecuato-rial. 3) La variante asociada a inmunodeficiencia predomina en pacientes con VIH.

EtiologíaEn la forma endémica el genoma del VEB (Virus Epstein Barr) se encuentra en la mayoría de células neoplásicas de todos los enfermos y se asocia a zo-nas de alta prevalecía de paludismo. En las variantes esporádica y asociada a inmunodeficiencia se obser-va el 30% y 25-40% de VEB respectivamente.

Manifestaciones clínicasLa presentación habitualmente es extranodal. En la variante endémica la mandíbula y otros huesos faciales corresponden al 50% de casos. En algunas ocasiones se presenta en: íleon distal, ciego, me-senterio, gónadas, riñones, huesos largos, tiroides, glándulas salivales y mamas. En la variante espo-rádica, la mayor parte de casos se presentan como tumores abdominales. En la variante asociada a inmunodeficiencia, los sitios afectados son: gan-glios y médula ósea .

Diagnóstico• La inmunohistoquímica deberá incluir pan B, IgM, BCL6, CD38 , c-MYC y Ki67, cuya expresión deberá ser mayor a 90%.• Es conveniente realizar estudio citogenético y mo-lecular para:

t(8;14)t(8;22)t(2;8)

Tratamiento

Cuadro 15 ■Tratamiento Primera Línea LNH de La Zona Marginal NodalR-CVP

Cuadro 16 ■Tratamiento Primera Línea LNH Burkitt

R-HiperCVAD

Estadios clínicos I y II. Tumor NO voluminoso

Estadios clínicos I y II. Tumor voluminoso

Estadios clínicos III y IV. Tumor NO voluminoso

Estadios clínicos III y IV. Tumor voluminoso

R-CVP 6 ciclos

R-CVP 6 ciclos + RT a campo involucradoR-CVP 8 ciclos

R-CVP 6 a 8 ciclos + RT a campo involucrado

Vigilancia:Obtenida la RC vigilar cada 3 meses los primeros 24 meses, posteriormente cada 6 meses por 3 años y luego anualmente de forma indefinida

Estudios recomendados: • BH• B2M• TC anual

Linfoma de Burkitt DefiniciónEs un linfoma de células B de crecimiento rápido, que frecuentemente se presenta con infiltración extranodal o leucemia aguda. Se compone de cé-lulas monomórficas de tamaño mediano con pre-sencia de vacuolas. En esta patología se ha encon-trado la translocación que involucra al gen c-myc, sin que sea característica.

EpidemiologíaExisten 3 variantes clínicas conocidas, 1) la más frecuente en nuestro hospital es la esporádica que representa del 1 al 2% de todos los linfomas en

VigilanciaObtenida la RC vigilar cada 3 meses los primeros 24 meses, posteriormente cada 6 meses por 3 años y luego anualmente de forma indefinida

Estadios clínicos I a IV R-HiperCVAD 4 ciclos*Ver esquema en Oncoguía LAL.

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Estadio I

Estadio II

Estadio III

Estadio IV

Un solo tumor (extranodal) o un área anatómica solo (nodal), con la exclusión de mediastino o abdomenUn solo tumor (extranodal) con afectación nodal regionalDos o más áreas nodales en el mismo lado del diafragmaDos tumores (extranodales) solos con o sin afectación nodal regional, en el mismo lado del diafragmaUn tumor tracto digestivo primario, usualmente en el árela ileocecal, con o sin afectación de los ganglios mesentéricos asociadosDos tumores solos (extranodales) en lados opuestos del diafragmaDos o más áreas nodales a ambos lados del diafragmaTodos los tumores intratorácicos primarios (mediastino, pleura, timo)Toda la enfermedad intraabdominal primaria extensaCualquiera de los previos con afectación de SNC y/o MO (mas de 25%)

Cuadro 17■Estadios

Estudios recomendados• BH• B2M• TC anual

Pronóstico y factores predictivosEn las variantes endémica y esporádica, el tumor es altamente agresivo pero potencialmente curable. La estratificación se realiza de acuerdo al esquema pro-puesto por Murphy y clasifica a los pacientes con en-fermedad limitada y pacientes con enfermedad exten-dida (10). Ver Cuadro 17.

La afección a médula ósea, SNC (sistema nervioso central) tumor no resecable mayor de 10 cm, niveles de DHL elevados se consideran como pobres fac-tores pronósticos particularmente en la variante es-porádica. Los regímenes de quimioterapia intensiva proporcionan promedios de cura de más de 90% en pacientes con enfermedad de bajo grado y de 60 a 80% en pacientes con enfermedad avanzada.

Linfoma/Leucemia Linfoblástico (11)DefiniciónEs una neoplasia de células precursoras de linaje B o T que pueden afectar a la médula ósea, sangre, sitios nodales y extranodales. El término linfoma se dife-

rencia de LAL por su presentación clínica con masa tumoral y la presencia o no de infiltración en la mé-dula ósea (MO) de células con cromatina madura.

DiagnósticoEl abordaje por inmunofenotipo, cariotipo y biolo-gía molecular en la médula ósea (MO) es similiar a realizado en LAL (véase capítulo de LAL) y en te-jidos se deberá realizar inmunohistoquímica para CD19, CD79a, CD22, CD10, CD2 y TdT.En el caso de origen en células T: Generalmente presentan tumor mediastinal, adenomegalias y hepato-esplenomegalia y puede infiltrar el sistema nervioso central y testículos. El diagnóstico se debe realizar por medio de biopsia de ganglio, tejido o aspirado de MO. Sin embargo es-tos pacientes cursan con mayor carga tumoral por lo cual su pronóstico es adverso.

TratamientoEl tratamiento es similar al del las Leucemias agudas (véase capítulo de LAL). Solo se agrega Rituximab a 375 mg/m2 en pacientes que expresan CD20 por inmunohistoquímica o expresan CD20 en más del 10% por inmunofenotipo.

Linfoma asociado a VIHDefiniciónHabitualmente son linfomas agresivos de células B: Burkitt, DCGB, primario de efusión (LPE), plasma-blástico y enfermedad de Hodgkin. Corresponden a entidades patológicas definitorias de VIH/ SIDA y ocasionalmente son la primera manifestación.

EpidemiologíaLa incidencia de todos los subtipos de LNH se incre-menta de 60 a 200 veces en los pacientes con VIH. Con el inicio de la terapia antirretroviral altamente activa (TARAA) ha mejorado el curso clínico de los pacientes y mejorado la supervivencia en un 75%.

EtiologíaEs heterogénea e incluye: estimulación antigénica crónica, anormalidades genéticas, desregulación

Oncoguía: Linfoma No Hodgkin

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Cuadro 18■Tratamiento Primera Línea LNHAsociados A VIH

Cuadro 19■Supervivencia general a 5 años de acuerdo a TIPI

LDCG, linfoma primario de efusión, linfoma plasmablástico. EC I a IVLinfoma Burki�. EC I a IV

EPOCH dosis ajustada RT a zona voluminosaR-HiperCVAD 4 ciclosConsiderar que pacientes con antiretrovirales y cuenta de LT CD4+ persistentemente < 100 presenta mayor riesgo de infección y peor pronóstico con la adición de rituximab.

A partir de los esfuerzos en investigación, el mejor tratamiento para este tipo de linfoma está por de�nirse. Requiere de un buen control y apego a la TA�A.

El seguimiento y la evaluación global �nal son iguales a los de LDCG

de citocinas e infecciones por VEB y HVH8. El VEB se encuentra en 40% de los casos (80-100% de linfomas primarios de SNC y LPE, 80% LDCGB y 30-50% de linfomas Burkitt).

Manifestaciones clínicasLa mayor parte de los pacientes se presentan en etapas avanzadas, con tumores voluminosos y de crecimiento rápido. El LDCGB se documenta en pacientes con VIH con niveles de linfocitos T CD4+ menores a 100x106 L.

DiagnósticoMorfología, inmunohistoquímica y citogenética. Depende del tipo específico del linfoma. El trata-miento se describe en el Cuadro 18.

Linfomas T PeriféricosLinfoma anaplásico de células grandes y los no espe-cificados en otras categorías.

DefiniciónCorresponde a una categoría heterogénea de linfo-mas de células T maduras nodales y extranodales, la cual no se ajusta a ninguna entidad específica de estos linfomas en la clasificación actual de la OMS.

EpidemiologíaRepresentan aproximadamente 30% de los linfo-mas T periféricos en los países occidentales. La mayoría son adultos, son raros en niños y tienen una relación Hombre – Mujer de 2:1.

Manifestaciones clínicasLa mayoría presenta adenomegalias y síntomas B. Pueden documentarse características paraneo-plásicas como: eosinofilia, prurito o síndrome he-mofagocítico. Puede tener presentación sistémica con participación extranodal.

Diagnóstico• Con biopsia ganglionar.• Es indispensable la inmunohistoquímica que de-muestre marcadores de células T (CD4+/CD8- se documenta en los casos nodales).• Ocasionalmente se pueden encontrar CD4+/CD8+, CD30, CD56 y gránulos citotóxicos. Es re-comendable la determinación de Ki67.

RiesgoPuede utilizarse el IPI, aunque originalmente fue diseñado para LDCG. Se ha propuesto también el Índice Pronóstico Internacional para Linfomas T(TIPI) con el objeto de evaluar la supervivencia general a 5 años. Las variables incluidas fueron: edad, ECOG, infiltración medular (positiva vs. ne-gativa) y DHL (normal vs. más de lo normal). Se dividió a los pacientes en 4 grupos de riesgo: bajo (0 factores), intermedio bajo (1 factor), intermedio alto (2 factores) y alto (>3 factores). La superviven-cia a 5 años se señala en el Cuadro 19.

Linfoma Angioinmunoblasticode Células T

DefiniciónEs un linfoma caracterizado por enfermedad sistémica con un infiltrado polimórfico que afecta ganglios linfáticos con una alta prolife-ración de células dendríticas foliculares y el en-dotelio de las vénulas.

Labardini et al, Cancerología 6 (2011): 139 - 152

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EpidemiologíaRepresenta 1-2% de todos los LNH y aproxima-damente 15-20% de los LNHT periféricos. Es característico de la edad adulta y no tiene predo-minio de sexo.

Manifestaciones clínicasTípicamente se presenta con enfermedad avanzada: linfadenopatia generalizada, hepatoesplenomegalia, afección a piel y medula ósea, síntomas sistémicos e hipergamaglobulinemia policlonal. Cursan con poli-serosistis por lo que ocasionalmente son confundidas con enfermedades de la colágena. El curso es agresivo con una media supervivencia menor a 3 años.

Linfoma Anaplásico de Células Grandes ALK negativo y ALK positivo (12)

DefiniciónEs un linfoma de células T, con células linfoides grandes y abundante citoplasma, pleomórficas con núcleo en forma de herradura que puede involucrar translocación del gen ALK y expresión de la proteína ALK así como de CD30.

EpidemiologíaCorresponde a 3% de todos los LNH del adulto. Se pre-senta en las primeras tres décadas de la vida, con predomi-nio en hombres a razón 1.5:1 (relación Hombre- Mujer)

Manifestaciones clínicas.La mayor parte de los pacientes se encuentran en estadios clínicos avanzados, con adenomegalias periféricas y/o abdominales, además de infiltrados extranodales y afección en la médula ósea. Se ob-servan frecuentemente síntomas B.

Afecta ganglios linfáticos y otros sitios extranodales: piel, médula ósea, tejidos blandos, pulmón, hígado, sistema nervioso central e intestino.

DiagnósticoSe han reconocido 5 patrones morfológicos: 1) Común 62%; 2) Linfohistiocíticos 10%; 3) Célu-las pequeñas 5-10%; 4) Parecido a Hodgkin 3%; 5) Compuesto 15%.

La inmunohistoquímica es positiva para CD30 en membrana celular y región de aparato de Golgi, ALK en núcleo y citoplasma, EMA, CD2, CD5, CD4, CD25, CD43, CD45RO, granzima, perfo-rina y ocasionalmente CD3. Generalmente VEB y CD15 son negativos.

Los estudios citogenéticos y/o moleculares a reali-zar son: t(2;5)(p23;q35) NPM/ALK (84%), t(1;2)(q25;p23) y TPM3/ALK (13%).

Los pacientes que son ALK negativos, tienen un peor pronóstico.

TratamientoEn nuestro instituto usamos como primera línea CHOP. Hasta el momento no existe un tratamien-to estándar para los linfomas T periféricos, inclu-yendo el anaplásico, por lo que en caso de recaída o refractariedad los pacientes deben ingresar a proto-colos de investigación.

Linfoma T/NK Tipo NasalDefiniciónEs un linfoma predominantemente extranodal, ca-racterizado por daño vascular, necrosis, fenotipo ci-totóxico y asociación con VEB.

EpidemiologíaEs más prevalente en asiáticos y en indígenas de México, América Central y Sudamérica. Es mas frecuente en adultos, con predominio en hombres. En estos enfermos se ha reportado baja frecuencia del alelo HLA-A*0201.

EtiologíaAsociación alta con el VEB.

Diagnóstico (13)Debido a la extensa necrosis que acompaña la lesión, se recomienda tomar de 6-8 muestras en diferentes sitios del tumor.

La inmunohistoquímica deberá incluir marcadores CD2, CD56, CD3 citoplásmico, granzima y perforina.

Oncoguía: Linfoma No Hodgkin

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Siempre que sea posible se deberá obtener una muestra de tejido para identificación de EBV por medio de la técnica de FISH (EBER).

Se debe realizar RMN de nariz y senos paranasales.

Tratamiento (13)Hasta el momento no existe un estándar de oro para el tratamiento de este tipo de linfomas. En nuestro Instituto a los pacientes con enfermedad localizada se les administra radioterapia. La quimioterapia a menudo es administrada por el alto riesgo de recaída utilizándose el esquema CHOP.

PronósticoHasta el momento no se cuenta con indicadores pre-cisos. La OMS considera pronostico desfavorable: Enfermedad avanzada (EC III y IV), IPI desfavorable, invasión a piel o hueso y presencia de VEB en MO

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