Linezolid en ir (1)

Vall d'HebronHospital

Servei de FarmàciaCentre d’informació de medicaments

IMD004 26/06/2006

DOCUMENT DE RESPOSTA ESCRITA

Facultatiu que consulta: XXX

Servei: XXX

Data: Juliol 2013

Consulta: Ajustament de dosi i precaucions en el tractament amb linezolid en pacients amb insuficiència renal (IR).

Resposta:

L’ajust de dosi de fàrmacs en insuficiència renal es realitza principalment en medicaments amb un interval terapèutic estret, quan la funció renal del pacient es troba deteriorada (ClCr < 50 ml/min) i en fàrmacs amb eliminació fonamentalment renal (>50%).

El linezolid és una oxazolidinona amb un ampli espectre d’actuació, que actua inhibint l’inici de la síntesi de proteïnes del bacteri. S’uneix al domini V de la subunitat 50S del ribosoma bacterià, i impedeix la formació del complex 70S bloquejant així l’ inici de la síntesi. Presenta un mecanisme d’acció singular que impediria teòricament l’aparició de reaccions creuades amb altres antibiòtics.

L’espectre d’acció d’aquest antibiòtic inclou bacteris grampositius, tant cocs (com Staphylococcus, Streptococcus o Enterococcus) com bacils (Clostridium, Bacillus, Listeria, entre d’altres). Entre les altres espècies en front les quals és també actiu destaquen Legionella, Bordetella pertussis, un alt percentatge d’espècies de Bacteroides, Mycobacterium tuberculosis i altres espècies de micobactèries no tuberculoses de creixement lent. Clínicament és un antibiòtic destacable per la seva activitat en front de soques d’Staphylococcus aureus meticilina resistents, Enterococcus vancomicina resistents i Streptococcus pneumoniae penicil·lina resistents.

Linezolid presenta un metabolisme principalment hepàtic en un 60-65%. Es dóna una oxidació no enzimàtica de l’anell de morfolina, per lo que no interfereix en l’activitat de les isoenzimes del citocrom P-450. L’eliminació d’aquests metabolits, és renal en un 80% (sent eliminat en un 30% inmodificat i en un 50% en forma dels seus metabolits) i fecal en un 10%. Al contrari dels antibiòtics hidròfils, com els β-lactàmics, la seva farmacocinètica no sembla alterar-se amb els canvis fisiopatològics relacionats amb la sepsis, shock sèptic, la insuficiència renal o hepàtica, o per la politeràpia.

Facultatiu que respon: Celia González Data: 17/07/2013Facultatiu responsable: JC JuárezTel: 934893464e-mail: [email protected]

Centre col·laborador de l’ISMP-EspanyaInstitute for Safe Medication Practices



IMD004 26/06/2006

Linezolid no és un fàrmac amb un interval terapèutic estret i tampoc presenta una eliminació renal considerable, de manera que “a priori” no semblaria necessari l’ajust de dosi en IR.

Per resoldre la consulta s’ha fet una cerca bibliogràfica a bases de dades, sobre tot PubMed, llibres i fitxa tècnica de linezolid.

A la fitxa tècnica, a la Guía de Terapéutica antimicrobiana1, i a les bases de dades Up to Date i Micromedex no es considera necessari l’ajustament de la dosi en cap grau d’insuficiència renal. En aquests casos s’haurà de valorar el benefici del tractament antibiòtic en front del risc d’acumulació dels dos metabòlits principals del linezolid, àcid aminoetoxiacètic (PNU-142300) i hidroxietil glicina (PNU-142586). Malgrat ser aquests dos pràcticament inactius, es desconeix encara la significació clínica de la seva acumulació. Cal destacar que hi ha la recomanació de la monitorització de les reaccions adverses hematopoètiques (anèmia, leucopènia, pancitopènia, i especialment trombocitopènia), ja que s’ha vist que els pacients amb insuficiència renal tenen un major risc de patir-les. Aquest risc també augmenta amb els tractaments perllongats i en els pacients d’edat avançada.

En el cas particular de la insuficiència hepàtica no és necessari l’ajust de dosi amb un Child-Pugh A o B, i en el cas del Child-Pugh C no es disposa encara de dades per realitzar una recomanació.1,13,14

A la bibliògrafa s’ha trobat tant informació a favor com encontra de l’ajust de dosi de Linezolid. A la taula I, es mostren estudis clínics i casos de pacients on s’ha plantejat l’ajust de dosi en IR i a la taula II es mostren els estudis en contra d’ajust de dosi.





IMD004 26/06/2006

Estudi/Cas clínic Descripció ConclusióYasuhiro Tsuji et al2

Pharmacokinetics of repeated dosing of linezolid in a hemodialysis patient with chronic renal failure.

Pacient masculí de 64 anys amb hemodiàlisi. Presenta abscés abdominal per MARSA, que es tracta amb linezolid 600mg/12h IV. Presenta pancitopènia i insuficiència hepàtica.

Malgrat que la pancitopènia i l’alteració hepàtica són reaccions adverses clarament degudes al linezolid, es prioritza el tractament de la infecció i es decideix ajustar la dosi a linezolid 600mg/24h IV. Als 25 dies de tractament es resol la infecció.

Taguchi K. et al3 A reduced linezolid dosage maintains favorable efficacy with minimal hematologic toxicity in a methicillin-resistant Staphylococcus aureus-infected patient with renal insufficiency.

Pacient, dona de 87 anys amb IR, desenvolupa una infecció post-quirúrgica per MARSA. És tractada amb linezolid 600mg/12h IV, però presenta una trombocitopènia severa com reacció adversa.

S’ajusta la dosi a 600mg/24h IV, controlant-se la reacció adversa i resolent-se satisfactòriament la infecció.

Nukui Y. et al5 High plasma linezolid concentration and impaired renal function affect development of linezolid-induced thrombocytopenia.

Estudi observacional i prospectiu, que inclou a 30 pacients que reben linezolid 600mg/12h.

Pacients amb IR presenten concentracions plasmàtiques significativament més elevades de linezolid. S’ha observat que la insuficiència renal (ClCr<60mL/min) i les concentracions elevades de linezolid (>7.5mg/L) estan significativament relacionades amb l’aparició de la reacció adversa de la trombocitopènia.

Matsumoto K. et al8. Higher linezolid exposure and higher frequency of thrombocytopenia in patients with renal dysfunction.

Sèrie de casos. 9 pacients: 3 pacients amb linezolid 600mg IV /12h, 1 amb 600mg IV /24h i 4 amb linezolid oral 600mg /12h.

Una correlació estadísticament significativa s’estableix entre l’aclariment del linezolid i l’aclariment de creatinina. En els pacients que presenten la reacció adversa de la trombocitopènia s’observa una Cmín

(14.4-35.6mg/L) i una AUC24 (513.1-994.6 mg/L·h) molt per sobre dels que no la presenten (Cmín 6.9-7.2mg/L i AUC24 294.3-323.6 mg/L·h).

Taula I. Estudis y casos clínics a favor de l’ajust de dosi de linezolid en IR, i altres situacions clíniques.





IMD004 26/06/2006

Estudi/Cas clínic Descripció ConclusióBrier ME. et al4 Pharmacokinetics of Linezolid in Subjects with Renal Dysfunction.

24 pacients, amb funció renal des de normal fins a IR greu amb hemodiàlisi foren inclosos. Se’ls administra una única dosi de 600mg oral, i a les 48h i 96h se’ls pren mostra urinària i sanguínia.

L’aclariment del linezolid no varia amb la variació en la funció renal, no és necessari doncs l’ajust de la dosi de linezolid en IR. Només caldrà tenir en compte la fracció dialitzada si es fa hemodiàlisi.

Pea F. et al.Therapeutic Drug Monitoring of Linezolid: a Retrospective Monocentric Analysis1 6

Estudi retrospectiu i observacional, que inclou a 92 pacients admesos en Unitats de Cures intensives o en sales mèdico-quirúrgiques, a qui se’ls va administrar 600mg de linezolid/12h per una infecció per grampositiu multirresistent. Es realitza una monitorització de les concentracions plasmàtiques i dels paràmetres farmacodinàmics.

No es troba una relació significativa entre la Cmin i l’aclariment renal. Els autors ho atribueixen a que el principal metabolisme no renal. Es conclou que amb la dosi de 600mg/12h s’assolirien els nivells adequats en el 60-70% dels pacients (independentment de la funció renal), i en el 30-40% restant caldria monitoritzar les concentraciosn plasmàtiques del fàrmac degut a una elevada variabilitat interindividual.

Pea F. et al.7Therapeutic drug monitoring may improve safety outcomes of long-term treatment with linezolid in adults patients.

Estudi retrospectiu que inclou a 45 pacients a qui se’ls havia determinat la Cmín i la Cmàx durant el seu tractament amb linezolid. S’ajustava la dosi si la Cmín≥10mg/L i/o si la AUC24≥400mg/L·h.

Per tal de minimitzar l’aparició de les reaccions adverses hematològiques del linezolid cal mantenir una Cmín entre 2 i 7mg/L, i una AUC24 entre 160 i 300 mg/L·h.

Wu VC et al.9High frequency of linezolid-associated thrombocytopenia and anemia among patients with end-stage renal disease.

Estudi cas-control retrospectiu, que compara un grup amb IR avançada amb un grup control. Inclou a 91 pacients a qui se’ls administra linezolid IV 600mg/12h durant al menys 7 dies, amb possible teràpia seqüencial a via oral posteriorment.

Trombocitopènia severa i anèmia van ser significativament més freqüents en el grup amb IR avançada que en el grup control. Cal tenir present que aquests pacients ja tenen un risc augmentat d’anèmia i trombocitopènia per la seva insuficiència renal, i el linezolid agreujaria aquest risc. En aquests caldrà monitoritzar l’aparició de les reaccions adverses, però l’ajust de dosi no estaria justificat.

Cattaneo D. et al.15 Linezolid plasma concentrations and occurrence of drug-related haematological toxicity in patients with gram-positive infections.

Estudi prospectiu observacional que inclou 50 pacients, dels quals 9 pacients varen desenvolupar toxicitat hematològica.

Els pacients que van presentar toxicitat hematològica tenien una concentració sanguínia de linezolid significativament més elevada. S’estableix una relació significativa entre les concentracions sanguínies de linezolid i la toxicitat hematològica. Es conclou que la monitorització terapèutica de les concentracions plasmàtiques de linezolid és important per garantir la seguretat.

Taula II Estudis i casos clínics en contra de l’ajust de dosi en IR i altres situacions clíniques

Concretament, en el cas de l’hemodiàlisi caldrà tenir en compte que aproximadament es dialitza el 38% del fàrmac, motiu pel qual s’aconsella l’administració d’una de les



http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Wu%20VC%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=16323094



IMD004 26/06/2006

dosis de linezolid després de l’hemodiàlisi. En el cas de l’hemofiltració continua vena-vena l’eliminació del fàrmac és evident, però el percentatge d’eliminació varia considerablement entre els casos publicats a la literatura, des d’un 8% a un 47.1%. Així doncs en la hemofiltració continua vena-vena és important monitoritzar els paràmetres farmacocinètics / farmacodinàmics per tal que es mantinguin dintre dels intervals terapèuticament correctes. 1, 10-12

Conclusió:

A l’evidència trobada actualment es comprova un augment significatiu del risc d’aparició de reaccions adverses hematològiques, especialment la trombocitopènia severa, en els pacients amb IR. Cal tenir en compte, que aquest tipus de pacients ja tenen de base el risc de patir anèmia i trombocitopènia per la seva malaltia renal. Així doncs semblaria que el linezolid precipitaria l’aparició d’aquest efecte advers.

Per altra banda, l’aclariment del linezolid no varia amb la funció renal, ja que el metabolisme del linezolid és majoritàriament hepàtic (60%). Tampoc s’ha trobat una relació entre la Cmin i la ClCr.

La monitorització terapèutica de les concentracions plasmàtiques de linezolid en pacients amb IR no està recomanada en les fonts bibliogràfiques de referència, però als estudis hi ha dades controvertides. Seria recomanable el disseny de més estudis farmacocinètics en aquesta població de pacients, per establir definitivament si la toxicitat hematològica podria estar relacionada amb la Cmin de linezolid.

Bibliografia

1- Guía de Terapéutica Antimicrobiana 2013. Mensa J. et al. Editorial Antares 2013.2- Yasuhiro Tsuji et al. Pharmacokinetics of repeated dosing of linezolid in a

hemodialysis patient with chronic renal failure. J Infect Chemother 2008; 14:156–160.

3- Taguchi K. et al. A reduced linezolid dosage maintains favorable efficacy with minimal hematologic toxicity in a methicillin-resistant Staphylococcus aureus-infected patient with renal insufficiency. Scand J Infect Dis 2013; 45(1):77-80.

4- Brier ME. et al. Pharmacokinetics of Linezolid in Subjects with Renal Dysfunction. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2003; 2775–2780.

5- Nukui Y. et al. High plasma linezolid concentration and impaired renal function affect development of linezolid-induced thrombocytopenia. J Antimicrob Chemoter 2013. [Epub ahead of print]

6- Pea F. et al. Therapeutic Drug Monitoring of Linezolid: a Retrospective Monocentric Analysis. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2010; 4605-4610.

7- Pea F. et al. Therapeutic drug monitoring may improve safety outcomes of long-term treatment with linezolid in adults patients. J Antimicrob Chemoter 2012: 67(8): 2034-42.

8- Matsumoto K. et al. Higher linezolid exposure and higher frequency of thrombocytopenia in patients with renal dysfunction. International Journal of Antimicrobial Agents 2010; 36:179-181.





IMD004 26/06/2006

9- Wu VC et al. High frequency of linezolid-associated thrombocytopenia and anemia among patients with end-stage renal disease. Clin Infect Dis 2006; 42(1):66-72.

10- Carcelero E. et al. Linezolid Pharmacokinetics in Patients With Acute Renal Failure Undergoing Continuos Venovenous Hemodiafiltration. Journal of Clinical Pharmacology 2012;52:1430-1435.

11- Mauro LS. et al. Clearance of Linezolid via Continuos Venovenous Hemodiafiltration. American Journal of Kidney Diseases 2006: 47:E83-E86.

12- Meyer B. Et al. Multiple-dose pharmacokinetics of linezolid during continuos venovenous haemofiltration. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2005; 56:172-179.

13- Up to Date [en línia]. Consultat “linezolid”, el dia 19/07/2013. http://www.uptodate.com/contents/linezolid-drug-information?detectedLanguage=en&source=search_result&translation=linezolid&search=linezolid&selectedTitle=1~146&provider=noProvider

14- Micromedex [en línia]. Consultat “linezolid”, el dia 19/07/2013. http://www.micromedexsolutions.com/micromedex2/librarian/ND_T/evidencexpert/ND_PR/evidencexpert/CS/2205DE/ND_AppProduct/evidencexpert/DUPLICATIONSHIELDSYNC/3769CA/ND_PG/evidencexpert/ND_B/evidencexpert/ND_P/evidencexpert/PFActionId/evidencexpert.DisplayDrugpointDocument?docId=925206&contentSetId=100&title=Linezolid&servicesTitle=Linezolid&topicId=dosingAndIndicationsSection&subtopicId=adultDosingSection

15- Cattaneo D. et al. Linezolid plasma concentrations and occurrence of drug-related haematological toxicity in patients with gram-positive infections. Inf J Antimicrob Agents 2013; 41(6):586-9.



http://www.micromedexsolutions.com/micromedex2/librarian/ND_T/evidencexpert/ND_PR/evidencexpert/CS/2205DE/ND_AppProduct/evidencexpert/DUPLICATIONSHIELDSYNC/3769CA/ND_PG/evidencexpert/ND_B/evidencexpert/ND_P/evidencexpert/PFActionId/evidencexpert.DisplayDrugpointDocument?docId=925206&contentSetId=100&title=Linezolid&servicesTitle=Linezolid&topicId=dosingAndIndicationsSection&subtopicId=adultDosingSection



http://www.uptodate.com/contents/linezolid-drug-information?detectedLanguage=en&source=search_result&translation=linezolid&search=linezolid&selectedTitle=1~146&provider=noProvider



http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16323094

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Wu%20VC%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=16323094



IMD004 26/06/2006

1



Linezolid en ir (1)

Health & Medicine

Transcript of Linezolid en ir (1)